47.

Antiulceroasele

n aceast grup terapeutic sunt incluse substane utilizate, n principal, n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. Medicamentele antiulceroase acioneaz patogenic, combtnd dezechilibrul dintre factorii agresivi asupra mucoasei gastro-duodenale hipersecreie gastric clorhidro-peptic, reflux biliar, infecia cu H. pylori i factorii protectori ai mucoasei gastroduodenale barier de mucus, secreia de bicarbonat, capacitate de rennoire a celulelor mucoasei i de cicatrizare a leziunilor mucoasei. Fiziologic stomacul secret o cantitate mare de acid clorhidric la un pH n jur de 1. Secreia acid este rezultatul activitii celulelor parietale ale epiteliului fundic. Celulele parietale sunt prevzute cu canalicule secretorii cu microviloziti, ncorpornd un sistem transportor specific H +/K+ATP-aza. Aceast ATP-az funcioneaz ca pomp protonic, transportnd ioni de hidrogen din citosol n lumenul stomacului, n schimb stoichiometric cu ioni de potasiu. Activitatea secretorie a celulelor parietale este stimulat fiziologic prin intervenia, n principal, a trei mecanisme: control nervos vagal, control endocrin prin intermediul gastrinei eliberat din celulele antrele de tip G i control paracrin de exemplu prin intermediul histaminei eliberat din celulele enterocromafine -. Rolul principal l are histamina care prin intermediul receptorilor specifici H 2 activeaz sistemul adenilat ciclaz/AMPc. Vagul i gastrina stimuleaz secreia acid la nivelul celulelor parietale att printr-o intervenie direct asupra acestora, intervenie ce implic receptori M i respectiv receptori pentru gastrin, iar ca mesager secund ionii de Ca, ct i indirect prin intermediul creterii eliberrii histaminei din celulele paracrine i din mastocite. Att creterea AMPc ct i cea a Ca++ la nivelul celulelor parietale determin activarea H+/K+-ATP-azei cu creterea secreiei de H+ n canalicul. Ionii de H+ necesari acestui proces provin, cel puin patial, din disocierea acidului carbonic produs la nivel citosolic sub aciunea carboanhidrazei prin reacia dintre CO2 i H2O. Concomitent, activitatea pompei protonice este acompaniat de o cretere a permeabilitii membranei apicale a celulei parietale pentru K+ i Cl-, ceea ce are ca rezultat final formarea unei mari cantiti de HCl n lumenul secretor. Cu rol inhibitor asupra secreiei acide intervin prostaglandinele, mai ales cele din seria E, i somatostatina. Intervenia reglatoare a acestora se realizeaz prin intermediul unei cuplri negative cu adenilat ciclaza ceea ce are ca urmare scderea disponibilului de AMPc la nivelul celulei parietale. Att prostaglandinele ct i somatoatatina intervin pozitiv n reglarea secreiei de mucus, bicarbonat, precum i n meninerea troficitii mucoasei prin reglarea fluxului sanguine local. Dezechilibrul dintre factorii agresivi i cei protectori duce la apariia bolii ulceroase. Ulcerul gastric cu localizare nalt (tip I) este asociat mai rar cu o hipersecreie acid uoar, n acest caz incapacitatea factorilor protectori prnd s aib o importan major. Spre deosebire, n ulcerul gastric cu localizare antral i n ulcerul duodenal hipersecreia acid este mereu prezent i are probabil rol determinant n producerea bolii. H. pylori, prin influenarea negativ a factorilor protectori ai mucoasei, poate contribui la apariia ulcerului gastric sau duodenal. n tratamentul bolii ulceroase sunt folosite: substane antiacide; inhibitoare ale secreiei gastrice acide;

protectoare ale mucoasei; asociaii antimicrobiene anti H. pylori. Aceste medicamente grbesc vindecarea leziunii ulceroase, scad incidena complicaiilor i reduc frecvena recurenelor episoadelor active. Multe dintre substanele folosite ca antiulceroase sunt utile i n tratamentul esofagitei de reflux i n sindromului Zollinger Ellison.

47.1. Antiacidele

Antiacidele sunt baze slabe a cror aciune const n neutralizarea aciditii gastrice. Secundar creterii pH-ului gastric la valori mai mari ca 5 are loc i o inhibare a activitii proteolitice a pepsinei. Ca urmare, antiacidele linitesc durerea ulceroas i grbesc vindecarea ulcerului, fiind eficace n special n ulcerul duodenal. Cele mai folosite sunt hidroxidul de aluminiu i magneziu, bicarbonatul de sodiu i carbonatul de calciu precum i ali carboni, silicai i fosfai. Eficacitatea antiacidelor depinde de capacitatea de neutralizare a HCl, de hidrosolubilitatea compusului, de timpul de contact dintre antiacid i secreia acid gastric i posibil i de efectele fiziologice ale cationilor folosii. Reacia chimic rapid ntre antiacid i HCl din stomac determin un efect intens dar trector, n timp ce reacia lent produce un efect de tamponare durabil. Reacioneaz rapid cu acidul clorhidric antiacidele cu hidrosolubilitate mare, cum este bicarbonatul de sodiu, care ns dispar repede din stomac. Carbonatul de calciu neutralizeaz rapid aciditatea gastric, dar este posibil ca ionii de calciu s determine o stimulare a secreiei de gastin i de acid clorhidric. Hidroxidul de aluminiu acioneaz lent i are efect ndelungat. Timpul de golire a stomacului limiteaz efectul antiacidelor la 15 - 60 min. n condiiile administrrii pe nemncate. Prezena alimentelor sau asocierea cu substane care scad viteza de golire a stomacului (de exemplu: parasimpatolitice) mresc timpul de contact meninnd efectul antiacid pe o durat de 1-2 ore. Consecutiv creterii pH-ului antiacidele diminueaz activitatea proteolitic a pepsinei precum i transformarea pepsinogenului n pepsin, efecte ce intervin n determinarea beneficiului terapeutic. n schimb, creterea pH-ului gastric determin o cretere n continuare a secreiei gastrice acide ceea ce este dezavantajos. Pe lng efectul de tamponare a aciditii gastrice antiacidele pot produce i modificri ale motilitii gastrice i intestinale. Astfel, compuii de magneziu cresc motilitatea gastro-intestinal iar cei de aluminiu o scad. Creterea motilitii gastrice este datorat n parte i unei creteri a secreiei de gastrin ca urmare a alcalinizrii coninutului antral. n funcie de gradul n care antiacidele sunt absorbite, n form nemodificat, la nivel intestinal acestea se impart n antiacide sistemice i nesistemice. Antiacidele nesistemice, la dozele uzual folosite, nu modific echilibrul acidobazic deoarece formeaz n intestin sruri insolubile care nu se absorb. n doze mari chiar i antiacidele nesistemice se pot absorbi. Ele nu determin alcaloz dar pot alcaliniza urina. Antiacidele sistemice, datorit absorbiei intestinale de bicarbonat de sodiu, pot produce alcaloz metabolic i alcalinizarea urinei. Alcaloza metabolic este favorizat de dozele mari de antiacid i de prezena insuficienei renale. n condiiile ingestiei unor cantiti mari de calciu i fosfai antiacidele sistemice pot produce sindromul calciualcalii, caracterizat prin alcaloz, hipercalcemie, retenie de fosfai, precipitare a calciului la nivel renal i insuficien renal. Alcalinizarea urinei, ca urmare a administrrii excesive de antiacide, poate favoriza dezvoltarea nefrolitiazei. Antiacidele pot produce interaciuni medicamentoase. Prin modificarea pH-ului gastrointestinal pot modifica biodisponibilitatea unor medicamente administrate oral iar prin modificarea pH-ului urinar pot influena viteza epurrii renale a acizilor sau bazelor slabe. n plus, compuii care modific viteza tranzitului

gastrointestinal influeneaz absorbia la acest nivel a unor medicamente administrate concomitent. Pentru evitarea acestor interaciuni este recomandabil ca ntre administrarea antiacidului i a altor compui medicamentoi s fie lsat un interval de aproximativ 2 ore. Pe lng utilizarea antiacidelor n tratamentul ulcerului duodenal aceti compui pot fi utili i n tratamentul refluxului gastroesofagian (se folosesc mai ales preparate care asociaz ageni spumogeni), n tratamentul sindromului Zollinger-Ellison (ca medicaie adjuvant) i pentru profilaxia pneumoniei de aspiraie n cazul pacienilor anesteziai, comatoi sau supui examenelor endoscopice. Antiacidele se administreaz, obinuit, associate ntre ele, sub form de comprimate, pulberi sau suspensii apoase. Asocierea antiacidelor urmrete obinerea unui efect rapid i persistent i, totodat, diminuarea posibilitii unor reacii adverse cum ar fi modificrile de tranzit intestinal. Frecvent antiacidele sunt associate cu anticolinergice sau cu ageni spumogeni, acetia avnd rolul de a mri timpul de retenie gastric al antiacidelor. Antiacide sunt folosite uzual n doze cu o capacitate de neutralizare a aciditii gastrice de 500 1000 mEg/zi. Diferenele ntre cantitile administrate zilnic din diferite preparate antiacide sunt datorate diferenelor de mas molecular ntre compuii folosii. Administrarea raional a antiacidelor presupune administrarea unei prime doze de antiacid la o or dup ingestia alimentelor, o a doua doz se administreaz dup alte 2 ore, urmnd ca, dup o or, s se reia ciclul mas-antiacid. O ultim doz se administreaz seara, la culcare. Dac se administreaz raional antiacidele sunt considerate medicamente cu eficacitate egal cu a celorlalte antiulceroase considerate eficace n ulcerul obinuit. Eficacitatea lor este ns slab n ulcerele produse de secreii clorhidropeptice foarte abundente cum ar fi spre exemplu sindromul Zollinger-Ellison. Modul de administrare este relativ incomod i compliana este redus. Din aceste considerente antiacidele au n ultima vreme o utilizare relativ limitat. Adesea ns aceste medicamente se utilizeaz simptomatic, n asociere cu alte antiulceroase. Compuii de aluminiu. Hidroxidul de aluminiu este cel mai folosit. Este un antiacid nesistemic cu aciune slab i lent. La beneficiul terapeutic contribuie i legarea acizilor biliari din bila refluat, agresivi pentru mucoasa gastric i esofagian. Ca reacii adverse hidroxidul de aluminiu poate fi cauz de constipaie datorit inhibrii motilitii gastrointestinale, srurile insolubile de aluminiu pot forma concreiuni obstructive, datorit formrii de fosfai neabsorbabili, tratamentul ndelungat, poate fi cauz de caren fosfatic i osteoporoz. Compuii de aluminiu mai pot produce, n condiiile insufucienei renale, encefalopatie i miopatie proximal. Pe lng interaciunile medicamentoase produse prin alcalinizarea coninutului gastric i a urinei, trebuie avut n vedere c hidroxidul de aluminiu micoreaz disponibilitatea pentru absorbie a multor medicamente: izoniazida, unele sulfamide, tetraciclin, indometacin, clorpromazin, digoxin, propranolol, anticolinergice (administrarea acestora se face la distan de priza de antiacid). Hidroxidul de aluminiu se folosete ca gel n suspensie apoas, cte 5-30 ml, sau ca gel uscat, cte 0,5 g o dat. Compuii de magneziu. Hidroxidul de megneziu este un antiacid predominant nesistemic, cu aciune rapid, intens i de durat medie. La persoanele fr insuficien renal, nu se produce alcaloz, dar urina poate deveni alcalin. Ionii de magneziu au proprieti laxative (a se vedea 53.2. Purgativele saline). Pentru mpiedicarea acestui efect este avantajoas asocierea preparatelor de magneziu cu antiacide constipante. n prezena insuficienei renale, magneziul absorbit din intestin n cantiti mici n condiii normale se poate acumula atingnd nivele toxice i provocnd fenomene de deprimare central. Pentru aciunea antiacid, se folosete suspensia apoas (laptele de magneziu), cte 5-15 ml, sau pulbere de hidroxid de magneziu, 500 750 mg o dat. Oxidul de magneziu formeaz n ap hidroxid de magneziu avnd proprieti similare cu acesta. Se folosete, ca antiacid, n doze de 0,25 1 g o dat. Carbonatul de magneziu i trisilicatul de magneziu au effect antiacid mai slab, mai lent dar mai

durabil. Compuii de calciu. Carbonatul de calciu sau creta preparat este un antiacid predominant nesistemic cu aciune relativ rapid, intens i de durat medie. Ionii de calciu, la nivel antral, stimuleaz secreia de gastrin, provocnd un rebound al secreiei acide (fenomenul poate fi mpiedicat prin administrarea frecvent a antiacidului). Calciul precipit n intestin, cu consecine constipante i uneori poate duce la formarea de concreiuni fecale. Calciul absorbit din intestin duce la creterea cronic a calcemiei care poate deveni periculoas n prezena insuficienei renale. Utilizarea excesiv poate fi cauz de hipercalcemie cu alcaloz i calcinoz. Produce, de asemenea, o cretere a calciuriei care favorizeaz formarea calculilor renali. Dozele uzuale de carbonat de calciu sunt de 1 2 g o dat. Bicarbonatul de sodiu. Este un antiacid sistemic cu aciune rapid, intens i de scurt durat. Administrarea bicarbonatului de sodiu determin o cretere rapid a pH-ului gastric la 7 -8, realiznd un beneficiu therapeutic imediat. Dup ncetarea efectului se produce ns un rebound moderat al secreiei acide. Bicarbonatul de sodiu este o sare alcalin solubil, din acest motiv riscul alcalozei este semnificativ atunci cnd preparatul este administrat timp ndelungat n doze mari. Uneori poate duce la sindrom calciualcalii. Pentru evitarea acestor reacii adverse este recomandat s nu fie folosit cronic. Sodiul absorbit poate duce la creterea natremiei i a volemiei, ceea ce face ca preparatul s fie contraindicat la bolnavii care asociaz insuficien cardiac, hipertensiune arterial sau/i insuficien renal. Bicarbonatul de sodiu alcalinizeaz urina. Ca antiacid este folosit n doze de 0,5 -4 g o dat, maxim 16 g zilnic (8 g/zi la vrstnici).

47.2. Inhibitorii secreiei gastrice

Numeroase medicamente determin reducerea secreiei gastrice acide intervenind fie la nivelul mecanismelor de reglare a acesteia fie asupra metabolismului celulei parietale. Aceast grup cuprinde: blocante H2-histaminergice (cimetidina, ranitidina, famotidina, etc.); inhibitori ai pompei protonice (omeprazol, etc.); substane parasimpatolitice (pirenzepina); substane antigastrinice (proglumida); inhibitori ai carboanhidrazei (acetazolamida); analogi ai prostaglandinelor (misoprostol, enprostil); analogi ai somatostatinei (octreotid).

47.2.1. Blocantele H2-histaminergice

Blocantele receptorilor H2 au adus o important transformare n tratamentul bolii ulceroase. Ele mpiedic efectul excitosecretor gastric al histaminei, autacoid, care reprezint o verig final indispensabil n controlul activitii secretorii a celulelor parietale. Secreia acid stimulat prin gastrin i, mai puin, prin agoniti muscarinici, este de asemenea inhibat de compuii din aceast clas. Aceti compui au o selectivitate crescut pentru receptorii H2 i nu au deloc sau au efecte foarte slabe la nivelul receptorilor H 1. Dei receptori H2 exist i la nivelul altor esuturi (musculatur neted vascular sau bronhiolar) aceste substane nu produc modificri funcionale importante la nivelul acestora.

Beneficiul terapeutic este datorat n principal scderii secreiei acide bazale i a celei nocturne. De asemenea este inhibat i secreia gastric acid stimulat prin diverse mecanisme (alimente, prnz fictiv, distensie fundic, etc.). Antagonitii receptorilor H2 produc scderea volumului, a activitii peptice, ct i a aciditii secreiei gastrice. O scdere a secreiei de factor intrinsec este de asemenea produs, dar, fr a avea importan n ceea ce privete absorbia vitaminei B12. La bolnavii cu ulcer peptic antagonitii receptorilor H 2 produc uurarea simptomatologiei, scad necesarul de antiacide, reduc frecvena complicaiilor i grbesc vindecarea. Administrarea timp ndelungat este util pentru profilaxia recderilor. Administrarea profilactic este util pentru prevenirea ulcerului de stres, a celui produs prin administrarea de antiinflamatorii nesteroidiene (de tipul acidului acetilsalicilic), prin ligatur piloric, prin parasimpatomimetice, etc. Din puct de vedere structural compuii folosii actual, pot fi mprii n: - derivai imidazolinici (ca i histamina): cimetidina, - derivai furanici: ranitidina, - derivai tiazolici: famotidina, nizatidina. Biodisponibilitatea dup administrare oral este n general bun, un maxim al concentraiei plasmatice atingndu-se dup 1-2 ore. Pentru majoritatea compuilor, exceptnd nizatidina, datorit unei metabolizri la primul pasaj hepatic valorile biodisponibilitii dup administrare oral sunt de aproximativ 50%. Eliminarea se face att renal sub form nemodificat, ct i prin metabolizare hepatic. Insuficiena renal sau hepatic fece, n general, necesar scderea dozelor sau ajustarea intervalului dintre administrri. Blocantele receptorilor H2, la fel ca toate substanele care cresc pH-ul gastric, modific absorbia digestiv i biodisponibilitatea a numeroase alte medicamente (a se vedea 2. Farmacocinetic general). Cimetidina inhib activitatea citocromului P450, determinnd scderea metabolizrii hapatice a altor medicamente administrate concomitent. Ranitidina, famotidina sau nizatidina produc nesemnificativ sau nu produc deloc un astfel de afect. Prin acest mecanism cimetidina produce creterea timpului de njumtire a numeroase medicamente printre care: fenitoina, teofilina, fenobarbital, unele benzodiazepine, ciclosporin, carbamazepin, blocante ale canalelor calciului, propranolol, warfarin, antidepresive triciclice, .a. atunci cnd acestea sunt administrate concomitent cu inhibitorul secreiei gastrice. De asemenea, cimetidina crete concentraia plasmatic a procainamidei prin scderea secreiei tubulare a acesteia. Utilizarea terapeutic a blocantelor H2, mai ales a cimetidinei, poate determina apariia unor reacii adverse. Frecvena producerii acestora este n general mic iar gravitatea lor este minor deoarece receptorii H2 au importan redus la nivelul altor organe i, n plus, blocantele H 2 traverseaz puin bariera hematoencefalic. Mai frecvent pot apare: cefalee, grea, ameeal, mialgii, rash cutanat, prurit, tulburri de lactaie. La vrstnici sau la bolnavii cu insuficien renal pot apare somnolen i stri confuzive. Administrarea ndelungat a cimetidinei poate produce impoten, scderea libidoului i ginecomastie. Aceste efecte adverse sunt datorate creterii secreiei de prolactin, acionrii receptorilor androgenici de ctre medicament i inhibrii hidroxilrii estradiolului de ctre sistemul citocromului P450. Cu frecven redus au mai fost raportate: pancitopenie, deprimarea sistemului imunitar, hepatit, oc anafilactic, creterea creatininei serice prin inhibarea secreiei tubulare. Administrarea intravenoas rapid poate produce bradicardie. Dup cum s-a mai artat principala indicaie terapeutic a blocantelor receptorilor H 2 o reprezint tratamentul curativ sau pentru profilaxia recderilor n ulcerul duodenal. n acest caz sunt necesare uzual 800 mg/zi cimetidin sau ali compui H2 blocani n doze echipotente (300 mg/zi ranitidin sau nizatidin, 40 mg/zi famotidin), pentru o durat de 4 8 sptmni. Doza se administreaz obinuit intern o dat pe zi, seara nainte de culcare, sau mprit n dou administrri dimineaa i seara. Blocantele H 2 sunt condiionate i pentru administrare injectabil. n ulcerul gastric H2 blocantele sunt de asemenea active dar mai puin ca n ulcerul duodenal. Durata tratamentului n acest caz este mai lung. Asocierea cu chimioterapice anti H. pylori este avantajoas. Pe lng aceste utilizri terapeutice medicamentele din aceast grup mai sunt utile n tratamentul refluxului gastro-esofagian (n acest caz este mai avantajoas administrarea fragmentat n dou prize dimineaa i seara), n tratamentul sindromului Zollinger Ellison (se administreaz doze mai mari), n

preanestezie pentru diminuarea riscului aspirrii coninutului gastric acid, precum i n alte situaii n care reducerea aciditii gastrice este necesar (sindromul de ans scurt, mastocitoza sistemic cu hiperhistaminemie, etc.).

47.2.2. Inhibitorii pompei protonice (H+/K+-ATP-aza)

n aceast grup sunt cuprinse substane care blocheaz pompa protonic de la nivelul membranei apicale a celulelor parietale. Inhibitorii H+/K+-ATP-azei au efecte specifice (deoarece H+/K+-ATP-aza se gsete numai la nivelul celulei parietale) i marcate de scdere a secreiei acide gastrice. Volumul secreiei gastrice, secreia de pepsin, factor intrinsec i viteza de golire a stomacului nu sunt modificate. Principalii reprezentani ai acestei clase sunt derivaii de benzimidazol, omeprazolul fiind primul medicament din aceast serie. Din punct de vedere farmacologic i terapeutic proprietile acestor compui sunt foarte asemntoare, existnd ns i unele diferene. Inhibitorii H+/K+-ATP-azei ajuni, din snge, n canaliculii secretori ai celulei parietale, sub aciunea mediului intens acid, sufer un proces de protonare, se acumuleaz local i sunt transformai ntr-o sulfenamid, forma activ biologic. Din acest motiv aceste substane pot fi considerate prodroguri. Sulfenamida se leag covalent de gruprile tiol ale resturilor de cistein de la nivelul subunitii (de pe suprafaa canalicular) a H+/K+-ATP-azei. Consecutiv pompa protonic este blocat ireversibil n cazul omeprazolului. Refacerea acivitii secretorii implic sinteza de noi molecule de protein enzimatic. Deoarece timpul de njumtire al H+/K+-ATP-azei este de 18 ore activitatea secretorie a celulelor parietale este inhibat pentru mai mult de 24 de ore dei timpul de njumtire al omeprazolului este de numai 60 minute. n cazul lansoprazolului blocarea pompei protonice pare s fie reversibil prin intervenia glutationului. Inhibitorii pompei protonice sunt condiionai sub form de preparate enterosolubile (sunt inactivai de aciditatea gastric) pentru administrare oral sau n forme pentru administre injectabil. Dup administrare oral a primelor doze biodisponibilitatea este bun dar atinge un maxim abia dup cteva zile, datorit inhibrii secreiei gastrice acide prin aciunea medicamentului. Este avantajoas asocierea cu antiacide. n snge sunt transportate legat de proteinele plasmatice. Epurarea se face prin metabolizare hepatic i eliminare renal a metaboliilor. Inhibitorii pompei protonice sunt indicai n tratamentul ulcerului duodenal i n tratamentul ulcerului gastric. n aceste situaii sunt de ales la bolnavii care nu au rspuns la tratamentul cu blocante H2. Asocierea chimioterapiei anti H. pylori este avantajoas. Omeprazolul se administreaz uzual n doze de 20 mg/zi iar lansoprazolul 15 30 mg/zi. Esofagita de reflux reprezint o alt indicaie a a acestei grupe. n acest caz eficacitatea fiind mai mare comparativ cu H2 blocantele. Omeprazolul i celelalte medicamente din grup reprezint prima alegere n tratamentul sindromului Zollinger Ellison, n acest caz dozele folosite sunt mai mari ca cele folosite n tratamentul antiulceros. Omeprazolul i lansoprazolul sunt n general bine tolerate chiar i la doze mari folosite n tratamentul sindromului Zollinger Ellison. Printre reaciile adverse raportate se numr tulburri gastrointestinale (grea, diaree, colici abdominale), tulburri nervos centrale (cefalee, ameeli, somnolen), erupii cutanate, creteri temporare ale nivelului plasmatic al aminotransferazelor hepatice. Datorit creterii pH-ului gastric, tratamentul ndelungat, poate favoriza dezvoltarea infeciilor de tract digestiv sau a pneumoniilor nosocomiale. Prin creterea secreiei de gastrin, datorat lipsei acidului clorhidric, pot duce la hiperplazia celulelor parietale i chiar la dezvoltarea de tumori carcinoide, efecte care au fost evideniate la animale de laborator. Dei la om nu au fost semnalate astfel de reacii, tratamentul de lung durat trebuie fcut

cu pruden i sub supraveghere atent considernd riscurile tumorale legate de hipergastrinemie i de valorile crescute de nitrozamine formate la nivel gastric n condiii de aclorhidrie. Att omeprazolul ct i lansoprazolul inhib sistemul citocromului P450 hepatic i diminu metabolizarea unor medicamente administrate asociat. Prin acest mecanism omeprazolul produce interaciuni cu fenitoina, diazepamul i warfarina. Administrarea asociat a acestora cu omeprazol necesit scderea dozelor i o atent supraveghere clinic.

47.2.3. Substanele parasimpatolitice

Parasimpatoliticele (antagonitii receptorilor muscarinici) scad secreia bazal i secreia stimulat prin mecanisme nervoase (faza cefalic, gastric, intestinal, etc.) de acid clorhidric paralel cu scderea volumului secreiei gastrice. De asemenea, antagonitii muscarinici inhib secreia de pepsin i gastrin (a se vedea 7.2. Parasimpatolitice). Aceste efecte au fcut ca parasimpatoliticele neselective (amine sau derivai cuaternari de amoniu) s fie utilizate n tratamentul bolii ulceroase. Parasimpatoliticele scad viteza de golire a stomacului ceea ce constituie un avantaj n ulcerul duodenal, dar nu i n ulcerul gastric. Acest efect este util n condiiile asocierii parasimpatoliticelor cu antiacide, crescnd perioada de contact a antiacidului cu sucul gastric i implicit beneficiul terapeutic. Parasimpatoliticele determin i scderea secreiei de mucus i bicarbonat ceea ce constituie un dezavantaj n condiiile folosirii lor ca antiulceroase. Antagonitii muscarinici neselectivi (atropina i compuii nrudii) sunt eficace n tratamentul ulcerului duodenal i al ulcerului gastric, potnd fi folosii att n tratament curativ ct i profilactic. Aceti compui sunt dezavantajoi la bolnavii cu esofagit de reflux deoarece datorit scderii vitezei de golire a stomacului i relaxrii sfincterului esofagian inferior favorizeaz refluxul gastroesofagian. n sindromul Zollinger Ellison, n care trebuiesc administrate doze mari, parasimpatoliticele neselective sunt, de asemenea, dezavantajoase datorit reaciilor adverse sistemice importante. n astfel de situaii pot fi folosii antagonitii M1 selectivi cum sunt pirenzepina i telenzepina. Atropina, alcaloid cu structur aminic din Atropa belladona i alte solanacee, are un efect antisecretor gastric puin selectiv i de scurt durat, este actual rar indicat n boala ulceroas. Ca antiulceros se administreaz oral 0,5 1 mg de 3 4 ori pe zi. Pot fi folosite i preparatele de belladon n doze echivalente. Reaciile adverse sunt frecvente i determin o complian redus la tratament. Printre efectele adverse mai frecvente se numr: uscciunea gurii, tulburri de vedere (fotofobie, incapacitate de acomodare), constipaie, dificulti de miciune, tahicardie. Glaucomul, adenomul de prostat, stenoza piloric reprezint situaii care contraindic administrarea atropinei sau a antagonitilor muscarinici neselectivi nrudii. Pirenzepina i telenzepina sunt compui cu aciune anticolinergic mai selectiv pentru secreia gastric acid. Aceasta se datoreaz blocrii selective, la dozele uzuale, a receptorilor M 1 la nivelul celulelor ganglionare din plexul intramural gastric i n terminaiile colinergice presinaptice (a se vedea 7.2. Parasimpatolitice). Dei reduc secreia acid mai puin dect blocantelele H 2 determin o uurare simptomatologic i o vindecare a ulcerului duodenal sau gastric similar cu acestea. De asemenea eficacitatea n profilaxia recurenei bolii ulceroase este comparabil ntre cele dou grupe terapeutice. Terapeutic, pirenzepina i telenzepina, sunt utile n ulcerul duodenal sau gastric, 50 mg administrate oral de 2 3 ori pe zi pentru pirenzepin i 3 mg/zi, oral, pentru telenzepin. Alte indicii sunt esofagita de reflux i n sindromul Zollinger Ellison (se folosesc doze mari care pot duce la pierderea selectivitii M1). Datorit caracterului hidrofil al acestor compui absorbia digestiv este limitat, se leag puin de proteinele plasmatice, trec nesemnificativ bariera hematoencefalic (nu produc reacii adverse nervos centrale). Eliminarea pirenzepinei se face lent prin secreie biliar, scaun i renal n form neschimbat.

Efectele nedorite sunt mai rare i mai puin importante. Pot apare uscciunea gurii, tulburri de acomodare, erupii cutanate. Glaucomul cu unghi ngust, insuficiena renal, adenomul de prostat reprezint contraindicaii.

47.2.4. Substanele antigastrinice

n acest grup sunt cuprinse substane cu aciune antigastrinic mai mult sau mai puin selectiv. Datorit blocrii receptorilor gastrinei la nivelul celulelor parietale, compuii din aceast clas au proprieti antisecretorii gastrice, n general de intensitate modest. Sunt utilizai limitat n tratamentul ulcerului activ, n gastrite, pentru combaterea iritaiei gastrice iatrogene, de obicei n asociere cu preparate antiacide. Proglumida, derivat de acid izoglutamic, este un antagonist al receptorilor gastrinei i al colecistokininei. Este folosit limitat, administrat oral cte 400 mg de 3 ori pe zi, nainte de mese.

47.2.5. Inhibitorii carboanhidrazei

Compuii din aceast grup se caracterizeaz prin capacitatea de a inhiba carboanhidraza, enzim implicat n formarea ionilor de hidrogen necesari producerii de acid clorhidric la nivelul celulelor parietale. Prin acest mecanism aceti compui ar putea inhiba secreia gastric acid bazal i pe cea stimulat prin histamin, insulin sau pentagastrin. La bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal duc la ameliorarea durerii i grbesc vindecarea leziunii. Eficacitatea n tratamentul bolii ulceroase este mai slab comparativ cu cea a H 2 blocantelor sau a parasimpatoliticelor iar riscul de reacii adverse severe este mai mare. Acetazolamida este o sulfonamid heterociclic cu proprieti antiulceroase care are i efect diuretic slab i alcalinizeaz urina (a se vedea 43 Diureticele), scade presiunea intraocular (este indicat n glaucom), are proprieti antiepileptice (poate fi util n micul ru epileptic, a se vedea 21 Antiepilepticele). Toate aceste proprieti sunt datorate capacitii compusului de a inhiba carboanhidraza. Ca antiulceros se administreaz oral, 20 25 mg/kg i zi. n cursul tratamentului cu acetazolamid pot apare ca reacii adverse: parestezii ale extremitilor, astenie, somnolen, dureri musculare, rareori reacii alergice i discrazii sanguine. La diabetici sau la cei cu acidoz administrarea trebuie fcut cu pruden, sub supraveghere atent, sau evitat. Acetazolamida este contraindicat la cei cu insuficien renal sau suprarenal grav i la cei cu alergie la compui sulfonamidici.

47.2.6. Analogii prostaglandinelor

Mucoasa gastric secret n principal prostaglandine E 2 i I2 care, ca i prostaglandinele E1, inhib secreia gastric acid i au proprieti citoprotectoare datorate creterii secreiei de bicarbonat i de mucus. Sub aciunea acestor autacoizi este, n plus, mbuntit capacitatea protectoare a mucusului i capacitatea de

regenerare a mucoasei datorit ameliorrii circulaiei locale. Efectul antisecretor este datorat acionrii receptorilor specifici de la nivelul celulelor parietale, avnd drept consecin inhibarea adenilatciclazei i scderea AMPc celular. Analogii sintetici ai acestor prostaglandine scad secreia acid stimulat i, mai puin, secreia acid bazal. Compuii din aceast clas sunt utili n tratamentul ulcerului duodenal, n ulcerul gastric, n hemoragiile secundare ulcerului, gastritei sau esofagitei. Principala utilizare terapeutic este ns n profilaxia ulcerului iatrogen determinat de administrarea ndelungat de antiinflamatorii nesteroidiene. Dup administrare oral absorbia se produce rapid, concentraia plasmatic maxim atingndu-se dup aproximativ 30 minute. Ca reacii adverse ce pot apare n cursul administrrii derivailor sintetici de prostaglandine se pot meniona: diareea, greaa, meteorism, dureri abdominale, uneori colici, cefalee, ameeli. Deoarece aceti compui au i efecte ocitocice (a se vedea 60 Ocitocicele) sunt contraindicai la femei gravide sau posibil gravide. Ateroscleroza cerebral avansat i boala coronarian impun pruden n administrare datorit efectului hipotensiv al derivailor de prostaglandin E 1. n insuficiena renal i n insuficiena hepatic este de asemenea necesar pruden. Misoprostolul este un derivat de PGE1. Se administreaz intern n doz de 0,4 0,8 mg/zi fragmentat n 2 4 prize. Enprostilul este un derivat de PGE2 cu proprieti asemntoare misoprostolului. Nu trebuie asociat cu cimetidin deoarece i scade concentraia plasmatic.

47.2.7. Analogii somatostatinei

Somatostatina, hormon secretat de hipotalamus i de celulele D pancreatice, inhib secreia peptidelor sistemului endocrin gastroenteropancreatic (gastrin, serotonin, VIP, glucagon, insulin), secreia hormonului de cretere i a hormonului eliberator al hormonului de cretere. Terapeutic se folosete octreotidul, o octapeptid sintetic, analog al somatostatinei. Octreotidul este indicat ca tratament simptomatic n acromegalie i n diferite tumori endocrine gastroenteropancreatice (vipom, glucagonom, gastrinom sindrom Zollinger Ellison). n sindromul Zollinger Ellison, n care caz este avantajoas asocierea cu H 2 blocante, diminu hipersecreia acid, nltur diareea i alte simptome datorate hipersecreiei de gastrin. La beneficiul terapeutic, pe lng inhibarea secreiei de gastrin, contribuie i inhibarea activitii secretorii a celulelor parietale (care prezint receptori membranari pentru somatostatin, cuplai negativ cu sistemul adenilatciclaz/AMPc). Administrarea octreotidului se face injectabil subcutanat. Absorbia se produce rapid, maximul concentraiei plasmatice se atinge dup 30 minute. Eliminarea se face biliar sub form nemodificat, timpul de njumtire plasmatic este de aproximativ 1,5 ore. Ca efecte adverse pot apare anorexie, grea, vom, meteorism, dureri abdominale, diaree. Poate modifica tolerana la glucoz, la bolnavii diabetici insulino-dependeni poate produce hipoglicemie, este necesar controlul glicemiei. Rar pot apare hepatit, creterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, creterea incidenei calculozei biliare. Local, la locul injectrii, produce iritaie cu durere i inflamaie. Octreotidul micoreaz biodisponibilitatea dup administrare oral a cimetidinei i a ciclosporinei.

47.3. Protectoarele mucoasei gastro-duodenale

Aceast grup cuprinde medicamente al cror beneficiu terapeutic antiulceros este datorat n principal unei aciuni citoprotectoare i favorizrii factorilor de protecie i aprare la nivelul mucoasei gastrice sau duodenale. n aceast grup sunt incluse: srurile de bismut; sucralfatul; carbenoxolona. Srurile de bismut nu au efecte de neutralizare a aciditii gastrice importante dar determin creterea secreiei de mucus i bicarbonat, scad activitatea proteolitic a pepsinei i formeaz n mediu acid un depozit cristalin aderent de resturile proteice de pe suprafaa leziunii ulceroase care mpiedic retrodifuzia ionilor de hidrogen i agresiunea peptic. Un rol important este atribuit aciunii antibacteriene fa de H. pylori. A fost descris i o aciune de stimulare a secreiei de prostaglandine cu efecte citoprotectoare. Prin toate aceste mecanisme srurile de bismut se fac utile ca medicaie curativ n special n ulcerul duodenal i mai puin n cel gastric. Unii derivai pot fi utili i n tratamentul esofagitei de reflux precum i ca antidiareice. Actual sunt folosii derivai cu un coninut mic de bismut cum sunt subcitratul de bismut coloidal i subsalicilatul de bismut, administrate oral n 2 sau 4 prize, cu jumtate de or naintea meselor. Asocierea cu antiacide este dezavantajoas. O mic parte din bismutul administrat se absoarbe, majoritatea ns rmne n intestin i este excretat ca sruri insolubile n fecale. Bismutul absorbit se elimin prin saliv, urin sau bil. Compuii de bismut nu trebuiesc asociai cu tetraciclin deoarece i scade biodisponibilitatea dup administrare oral. Reaciile adverse severe ca ataxia, encefalopatia mioclonic sau osteodistrofia sunt rare n cazul compuilor folosii actual. Pot apare nnegrirea scaunului sau, uneori, i a limbii, grea, vom, modificri de tranzit. Preparatele de bismut sunt contraindicate la bolnavii cu insuficien renal (exist risc de acumulare a bismutului n organism) i n timpul sarcinii. Subsalicilatul de bismut este contraindicat la persoanele alergice la salicilai. Sucralfatul are o molecul complex foramt din sucroz octasulfat cuplat cu hidroxid de aluminiu. Substana, insolubil n ap, n mediu acid elibereaz aluminiu i polimerizeaz tridimensional formnd un gel vscos, aderent de suprafaa mucoasei i mai ales la nivelul leziunii ulceroase. Capacitatea de aderare este mai mare n cazul leziunilor ulceroase duodenale dect n cele gastrice. Acesta reprezint mecanismul principal de producere a efectului antiulceros. Pe lng acesta au mai fost descrise stimularea formrii de prostaglandine citoprotectoare, adsorbia pepsinei, creterea secreiei de mucus i mbuntirea compoziiei acestuia, favorizarea formrii factorului de cretere epitelial, mecanisme a cror influenare de ctre sucralfat este ns incert. Beneficiul terapeutic se mai datoreaz ns i fixrii de ctre sucralfat a srurilor biliare care reflueaz din duoden i a cror importan n patogenia ulcerului gastric este cert. Sucralfatul este indicat n principal n ulcerul duodenal dar i n cel gastric ca tratament curativ sau pentru profilaxia recurenelor. n profilaxia ulcerului de stress este de asemenea indicat i poate aduce beneficii terapeutice la bolnavii cu reflux gastroesofagian. Efectele adverse care pot apare n cursul tratamentului sunt rare i puin importante. Cel mai frecvent poate produce constipaie. Mai rar apar uscciunea gurii, grea vom, cefalee, erupii cutanate. Intoxicaia cu aluminiu poate apare n cazul tratamentelor prelungite, cu doze mari , la bolnavii cu insuficien renal. Riscul hipofosfatemie este n general mic. Administrat concomitent cu alte medicamente sucralfatul le poate reduce biodisponibilitatea datorit adsorbiei acestora. Dintre medicamentele cu care produce astfel de interaciuni se pot nota: tetraciclinele, cimetidina, fenitoina, digoxina, teofilin, amitriptilin, fluorochinolone. ntre administrarea unor astfel de substane i momentul administrrii sucralfatului trebuie lsat un interval liber de 2 ore. n tratamentul ulcerului activ sucralfatul se administreaz n doz de 1 g cu o or naintea fiecrei

10

mese. Ca tratament profilactic sunt suficiente dou doze a cte 1 g administrate cu o or naintea meselor. Antiacidele ca i alimentele, datorit scderii aciditii gastrice, mpiedic activarea sucralfatului. ntre administrarea sucralfatului i cea a antiacidelor trebuie lsat un interval de minim 30 minute. Carbenoxolona, un derivat al acidului gliceretinic (enoxolon), este activ n tratamentul ulcerului mai mult comparativ cu placebo dar mai puin comparativ cu H2 blocantele. Mecanismul de aciune este incert dar pare s fie n legtur cu capacitatea compusului de a mbunti capacitatea protectoare a mucusului, de a inhiba pepsina i de a stimula secreia gastric de glicoproteine. Beneficii terapeutice maxime sunt obinute n ulcerul gastric. n ulcerul duodenal i n esofagita de reflux eficacitatea carbenoxolonei este mai mic. Principala problem terapeutic o reprezint efectele mineralocorticoide ale substanei (retenie hidrosalin, edeme, hipertensiune, slbiciune muscular, hipokaliemie, scderea toleranei al glucoz). Spironolactona i alte diuretice antialdosteronice mpiedic att efectele mineralocorticoide ct i efectul antiulceros al carbenoxolonei. Carbenoxolona este contraindicat la vrstnici, la femei gravide, n caz de hipokaliemie. Bolile cardiace, hipertensiunea, afectarea hepatic sau renal impun pruden. Ca antiulceros carbenoxolona se administreaz oral, cte 100 mg de 3 ori pe zi. Dup prima sptmn de tratament dozele pot fi reduse la jumtate.

47.4. Asociaiile antibacteriene anti H. pylori

H. pylori este un bacil gram negativ care frecvent colonizeaz mucusul de la suprafaa epiteliului gastric. Bacilul produce gastrit inflamatorie i scade capacitatea de aprare a mucoasei factori ce sunt incriminai n patogenia bolii ulceroase, a limfomului gastric i adenocarcinomului gastric. Prezena infeciei cu H. pylori poate fi dovedit prin cultur sau prin anticorpii circulani. Deoarece majoritatea bolnavilor ulceroi prezint infecie cu H. pylori, eradicarea bacilului este considerat o modalitate util de tratament i profilaxie a ulcerului. nlturarea bacilului favorizeaz vindecarea leziunii ulceroase, crete beneficiul terapeutic realizat prin administrarea de H2 blocant sau blocante ale pompei protonice i, mai ales, scade riscul recurenelor ulceroase. Deoarece bacilul dezvolt rapid rezisten tratamentul antibacterian se face folosind asociaii terapeutice. Triterapia, din punct de vedere al reuitei efectului antibacterian, este cea mai avantajoas. Sunt asociate: sruri de bismut (crora li se atribuie i proprieti anti H. pylori), metronidazol sau tinidazol i tetraciclin sau amoxicilin sau claritromicin (a se vedea 67. Chimioterapicele antimicrobiene). Asociaiile anti H. pylori sunt administrate pe durata a 2 sptmni n asociere cu medicaie antisecretorie, de obicei H 2 blocante sau blocante ale pompei protonice. Dup aceast perioad se poate continua tratamentul antisecretor pe o durat de pn la 6 luni. Utilizarea triterapiei este limitat de compliana redus, costul ridicat al medicamentelor i de apariia reaciilor adverse (grea, ameeli, diaree a se vedea 67. Chimioterapicele antimicrobiene). n cazul n care triterapia nu poate fi utilizat se poate recurge la sheme mai simple care asociaz un antisecretor (de ex.: omeprazol sau ranitidin) i un antibiotic (de ex.: claritromicin sau amoxicilin) la care se poate aduga eventual i un preparat de bismut (de ex.: bismut subcitrat).

11