64.

Analgezicele, antipireticele i antiinflamatoarele nesteroidiene

Aceast grup terapeutic cuprinde o gam larg de substane active, cu structuri foarte variate, dar care au proprieti farmacodinamice i farmacotoxiologice relativ asemntoare. Medicamentele din aceast clas au 3 efecte majore: analgezic, antipiretic i antiinflamator. Efectul lor analgezic difer de cel al opioidelor, deoarece ele acioneaz prin scderea pragului sensibilitii dureroase, i nu prin creterea suportabilitii. Intensitatea efectului lor analgezic este comparabil cu a codeinei. Influeneaz mai bine durerea fazic dect durerea tonic i, datorit faptului c au i aciune antiinflamatoare, au efect n special asupra durerilor de cauz inflamatorie. Eficacitatea lor este simptomatic, iar spectrul de afeciuni n care sunt indicate este larg, avnd n vedere aciunile lor variate: dureri de intensitate mic sau moderat, n special de natur inflamatorie, de diverse etiologii (cefalee, nevralgii, mialgii, artralgii, dismenoree, dureri postoperatorii). Aciunea lor antiinflamatorie este evident n diferite boli reumatice: reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoietic etc. In afara acestor indicaii majore, unele medicamente din aceast clas inhib funciile plachetare, avnd efect antiagregant plachetar, util clinic n profilaxia pe termen lung a afeciunilor trombotice arteriale. De asemenea, nrudit cu proprietile antiinflamatoare este efectul protector fa de arsurile solare i prin ultraviolete, folosirea lor naintea expunerii la soare putnd mpiedica apariia eritemului dureros. Mecanismul lor de aciune face ca aceast grup de substane s prezinte i alte aciuni terapeutice considerate indicaii secundare, n afara primelor trei, principale. Astfel, micoreaz motilitatea intestinal i reduc micarea apei i electroliilor spre lumenul intestinal, putnd fi utile, sub form injectabil, la bolnavii cu diaree consecutiv iradierii intestinului. De asemenea, inhib contraciile uterine, avnd efect tocolitic, utilizat terapeutic n dismenoree sau pentru prevenirea naterii premature. Datorit favorizrii nchiderii canalului arterial (comunicare ntre artera pulmonar i aort, caracteristic circulaiei fetale) sunt indicate la nou-nscuii la care persist acest canal arterial. Evident sunt contraindicate n preajma naterii, moment n care, pe lng ntrzierea declanrii travaliului, pot favoriza nchiderea prematur a canalului arterial. Aceast multitudine de efecte benefice decurge din mecanismul principal de aciune al acestor substane, comun pentru ntreaga clas. Ele reduc sinteza de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX), enzim ce catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului arahidonic, cu formarea de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) i tromboxanilor (Tx) (a se vedea 25. Influenarea sistemului eicosanoid). Aspirina (acidul acetilsalicilic), care poate fi considerat capul de serie al acestei clase i standardul dup care au fost msurate efectele

antiinflamatorii ale altor ageni sintetizai ulterior, inhib ireversibil ciclooxigenaza plachetar, n comparaie cu celelalte substane, care o inhib reversibil. Ciclooxigenaza exist n 2 izoforme: ciclooxigenaza 1 (COX-1) i ciclooxigenaza 2 (COX 2), cu funcii diferite. COX-1 este o enzim constitutiv, prezent n multe esuturi, favoriznd producia tonic de prostanoizi necesari unor procese fiziologice (protecia mucoasei gastrointestinale, funcia renal, plachetar, homeostazia vascular). COX-2 este o enzim inductibil sub aciunea citokinelor eliberate n cadrul unui proces inflamator sau a unor reacii febrile de diferite cauze. Consecutiv acestor stimuli proinflamatori, n esutul supus agresiunii COX-2 acioneaz fazic producnd cantiti mari de prostaglandine, n special PGE1 i PGE2, care contribuie la apariia congestiei i edemului din inflamaii, precum i a durerii i febrei. Aspirina i alte substane cu efecte similare (sintetizate cu mai mult timp n urm), inhib ambele tipuri de ciclooxigenaz. Prin inhibarea COX-2 se explic efectul analgezic, antipiretic i antiinflamator, iar prin inhibarea COX-1 apar unele reacii adverse comune acestei clasei de substane. Recent, sau descris o serie de inhibitori selectivi ai COX-2 (celecoxib, rofecoxib) cu efecte benefice similare cu preparatele clasice, dar fr reaciile adverse legate de inhibarea COX-1. n schimb, aceste ultime substane nu au efecte antiagregante plachetare. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) tind s se acumuleze n esuturile inflamate, chiar sub form legat de proteinele plasmatice, datorit permeabilitii mai mari a capilarelor la acest nivel. Efectul antiinflamator este cu att mai intens cu ct medicamentul respectiv se leag mai mult de proteinele plasmatice. Aa cum s-a menionat anterior, inhibarea neselectiv a COX, cu reducerea sintezei de prostaglandine, unele cu funcii benefice organismului, poate cauza multiple reacii adverse. Pe primul loc se afl fenomenele de iritaie gastric i intestinal, care sunt mult mai puin frecvente i mai puin grave n cazul produilor care inhib selectiv doar COX-2. Mai ales dup un tratament prelungit poate aprea o gastrit difuz, uneori cu sngerri n suprafa, cu eroziuni superficiale i chiar cu ulcere gastrice. Cel mai pronunat risc ulcerigen l are fenilbutazona, urmat de indometacin, naproxen, piroxicam. Efectul ulcerigen este crescut dac nghiirea preparatelor se face pe stomacul gol, datorit aciunii iritante locale, i redus de ingestia de preparate enterosolubile sau de administrarea injectabil sau intrarectal. n aceste cazuri, riscul nu este exclus total, deoarece efectul ulcerigen apare prin inhibarea formrii unor prostaglandine, n special de tip E, care au efect citoprotector, prin micorarea secreiei clorhidropeptice i creterea secreiei de mucus. Din aceste motive, preparatele ce inhib neselectiv COX sunt contraindicate la bolnavii cu ulcer activ i se administreaz sub protecie de antiacide, antihistaminice H 2, inhibitori ai pompei protonice sau misoprostol (analog de PGE1) la bolnavii cu antecedente ulceroase. O alt categorie de reacii adverse comune clasei o reprezint efectele pe rinichi, datorate n parte inhibrii sintezei de prostaglandine, cu rol vasodilatator la nivel arterial renal, precum i cu rol de stimulare a secreiei de renin i aldosteron. Astfel, pot determina fenomene de retenie hidrosalin, prin scderea clearance-ului ionilor de sodiu i a creatininei. Aceste fenomene sunt marcate pentru fenilbutazon i tind s se estompeze dup 2-3 sptmni de tratament prin intervenia unor procese compensatorii. Retenia hidrosalin poate avea consecine nedorite la bolnavii cu insuficien cardiac sau ascit. n plus, scderea fluxului sanguin renal i a filtrrii glomerulare poate fi cauz de insuficien renal la bolnavii cu afeciuni renale cronice. Uneori, fenomenele pot fi mai grave, prin apariia chiar a unor leziuni renale dup tratament ndelungat cu unele produse din aceast clas, n special derivai de paraaminofenol (fenacetin). Poate aprea aa-numita nefropatie fenacetinic cu fenomene de nefrit interstiial, sindrom nefrotic i chiar necroz papilar.

Datorit implicrii n funcionalitatea spermatozoizilor, produsele din aceast clas pot afecta fertilitatea masculin. Un alt fenomen comun i ncruciat pentru substanele inhibitorii ale sintezei PG sunt reaciile de tip anafilactoid, cu spasm bronic, edem laringian, ajungnd pn la fenomene de oc-colaps. Sindromul este mai frecvent la bolnavii astmatici i la alergici, n general, iar mecanismul su nu este de natur alergic. Se datoreaz faptului c inhibarea ciclooxigenazei deviaz metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de leucotriene (LT), ceea ce poate duce la apariia astmului bronic sau la agravarea acestuia. Antileucotriene de tipul montelukast sau zafirlukast sodic inhib specific receptorii pentru LTC4 i LTD4, avnd efect antiastmatic, cu eficacitate maxim pe astmul produs de antiinflamatoarele nesteroidiene (n special astmul produs de aspirin). Aa cum s-a menionat anterior, medicamentele inhibitoare neselective ale COX au i efect antiagregant plachetar, prin inhibarea sintezei de tromboxani, cunoscui ca proagregani. Cresc astfel timpul de sngerare i riscul de hemoragii, mai ales gastrointestinale. Produii care inhib selectiv COX-2 nu ar trebui s aib efect antiagregant plachetar, deoarece doar COX-1 este implicat n funcionalitatea trombocitelor. Deci, ele nu pot fi utilizate ca antitrombotice i nici nu cresc timpul de sngerare, aa cum o fac inhibitoarele neselective de COX. Totui, se pare c sinteza de prostaciclin este legat de activitatea COX-2, iar prostaciclina este cunoscut a avea efect antiagregant plachetar. Deci, inhibitoarele specifice ale COX-2 ar putea crete agregabilitatea plachetar, cu favorizarea trombozelor arteriale. Semnificaia clinic a acestei teorii nu este nc elucidat. Alte reacii adverse, specifice unei anumite substane medicamentoase, vor fi analizate detaliat n cele ce urmeaz. n prezent, exist o gam foarte larg de substane active care asociaz, cu intensiti diferite, efecte analgezice, antipiretice i antiinflamatorii. Dup structura lor chimic, acestea se pot grupa n mai multe familii, dar, n afara acestora, exist i alte substane cu structuri diferite, care se pot asocia n funcie de caracteristicile lor farmacodinamice. Astfel, principalele familii chimice sunt: - salicilaii, reprezentai n principal de acidul acetilsalicilic; - derivaii de paraaminofenol, cum sunt fenacetina i paracetamolul; - derivaii de pirazolon i pirazolidindion, ca aminofenazona i respectiv fenilbutazona; - acizii indolacetici i analogii, ca indometacina i sulindacul; - acizii arilalifatici, grup din care fac parte mai muli acizi cu efect antiinflamator; - fenamaii (acizii antranilici), cum ar fi acidul flufenamic, acidul mefenamic sau acidul niflumic; - oxicamii, ca de exemplu piroxicamul i tenoxicamul. Dintre acestea, salicilaii i derivaii de paraaminofenol (paracetamolul) i de pirazolon (metamizolul sodic) se folosesc n special pentru efectul lor analgezic i antipiretic, n mod ocazional i pe perioade scurte de timp. Medicamentele din celelalte clase se folosesc mai ales pentru aciunea lor antiinflamatoare, n diferite afeciuni reumatice.

64.1. Salicilaii

Reprezentantul principal al clasei este acidul acetilsalicilic (aspirina), ester al acidului acetic cu acidul salicilic. Este printre cele mai vechi (utilizat de peste 100 de ani) i posibil mai des utilizate substane cu efecte analgezice, antipiretice i antiinflamatorii de intensitate moderat. Folosirea sa larg se datoreaz att multiplelor indicaii, ct i faptului c este n grupa substanelor ce se pot elibera fr prescripie medical (OTC over the counter drugs) i, n plus, are un pre foarte redus. Totui, n ultimul timp s-a restrns utilizarea sa ca antiinflamator, fiind nlocuit n special de ibuprofen sau naproxen, la fel de eficiente i cu un profil de siguran superior. n acelai timp, s-a extins utilizarea sa ca antiagregant plachetar, n profilaxia de durat a afeciunilor trombotice arteriale. Administrat oral, acidul acetilsalicilic prezint aciuni diferite n funcie de doz. Astfel, la doze mici, de aproximativ 100-150 mg/zi, are efecte antiagregante plachetare de lung durat, aproximativ 8-10 zile, ct reprezint viaa unui trombocit. Aceasta se datoreaz faptului c aspirina inhib ciclooxigenaza plachetar prin acetilare ireversibil, cu inhibarea consecutiv a sintezei tromboxanilor, care au proprieti agregante plachetare. n doze de 300-500 mg o dat, aproximativ 2 g/zi, aspirina are efecte analgezice i antipiretice, cu durat de 4-6 ore. Aspirina este eficient n special n reducerea durerii de intensitate mic sau moderat (cefalee, mialgii, nevralgii, dureri dentare, dismenoree, dureri reumatice variate). Acioneaz periferic, prin reducerea inflamaiei generatoare de dureri, dar este posibil i o intervenie central, cu inhibarea la nivele subcorticale a stimulilor dureroi. Efectul antipiretic este legat tot de inhibarea sintezei de PG, n special PGE 2, la nivelul hipotalamusului, sintez care se afl sub influena pirogenilor endogeni i a citokinelor (interleukine, interferoni, factor de necroz tumoral alfa - tumor necrosis factor alfa TNF. n doze mai mari, ce depesc 3 g/zi la adult, are efect antiinflamator. Astfel, se folosete cu efecte favorabile n reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoid, precum i n alte afeciuni reumatice acute sau cronice. Acidul acetilsalicilic interfer i cinetica acidului uric. n doze medii (analgezice) scade eliminarea acidului uric prin inhibarea secreiei sale urinare, deci nu este indicat folosirea sa ca analgezic la pacienii cu gut. n doze mari ns, de ordinul celor antiinflamatorii, are efect uricozuric prin scderea reabsorbiei acidului uric n tubii contori proximali. Aspirina are i efect tocolitic (relaxeaz uterul), fiind util n tratamentul dismenoreei. Se administreaz cu pruden la femeile gravide, dar se oprete tratamentul naintea naterii, datorit riscului de sngerare. n plus, aspirina are i efecte asupra sistemului nervos central. Influeneaz respiraia la doze medii o crete, iar la doze mai mari o deprim. Determin excitaie, convulsii, confuzii, psihoz toxic, desigur la doze mari, precum i grea i vrsturi de origine central. Are i o serie de efecte metabolice i endocrine, cum ar fi favorizarea eliberrii de ACTH i inhibarea sintezei hepatice de protrombin. Din punct de vedere farmacocinetic, acidul acetilsalicilic este un acid organic cu un pKa de 3,5, care se absoarbe rapid n stomac i intestinul proximal, iar creterea pH-ului gastric i mrete solubilitatea, cu favorizarea absorbiei. Este avantajoas administrarea sa sub form de preparate tamponate (asociere cu antiacide, alcalinizante) sau sub form de comprimate dizolvate n ap att datorit faptului c aceste forme grbesc i cresc absorbia, ct i faptului c reduc aciunea iritant gastric a salicilatului.

n plasm, acesta circul legat n proporie medie (50%) de albumine, dar legarea este saturabil, fracia nelegat crescnd pe msura creterii concentraiei plasmatice. Acidoza favorizeaz difuziunea n creier i n alte esuturi, respectiv riscul toxic, prin mrirea proporiei formei neionizate, liposolubile. Alcaloza, din contr, crete proporia formei ionizate, hidrosolubile, deci favorizeaz eliminarea. Astfel, alcalinizarea urinii este utilizat n caz de intoxicaie acut cu acid acetilsalicilic. Se metabolizeaz hepatic, n principal prin conjugare cu glicina, rezultnd acid saliciluric. Se epureaz dup o cinetic dependent de doz, clearance-ul su diminund odat cu creterea concentraiei plasmatice. Astfel, la doze de 600 mg/zi timpul de njumtire este de aproximativ 3-5 ore i poate ajunge la 12-16 ore la doze mai mari de 3,6 g/zi. Se elimin pe cale renal, prin filtrare glomerular i secreie tubular. Se administreaz oral, sub form de comprimate obinuite, care se desfac n ap i se iau pe stomacul gol dac se dorete un efect rapid, n aproximativ 30 de minute. Exist i comprimate de aspirin tamponat (asociat cu baze cu rol de tamponare a aciditii) care pot reduce efectul iritant gastric direct. Preparatele enterosolubile pot fi superioare celor tamponate prin faptul c previn dizolvarea substanei active n stomac. Din punct de vedere al interaciunilor medicamentoase, este important de reinut c, datorit efectului antiagregant plachetar, aspirina se asociaz cu mult grij cu anticoagulante i cu alte antiagregante plachetare, sub controlul coagulabilitii. De asemenea, n doze medii este contraindicat asocierea sa cu medicamente uricozurice. Reaciile adverse in n principal de afectarea gastric, efectele nedorite fiind de intensiti variabile, de la simple epigastralgii, cu grea i vom, pn la sngerri digestive uoare sau uneori grave. Poate determina creterea enzimelor hepatice i foarte rar hepatit. Poate afecta funcia renal, provoac sngerri diverse i induce reacii alergice sau anafilactoide, care pot avea caracter ncruciat pentru toate antiinflamatoarele nesteroidiene. Utilizarea sa la copiii cu diverse viroze a fost asociat cu o cretere a incidenei sindromului Reye, complicaie grav dar a crei corelaie cu administrarea aspirinei nu este cert n prezent. Totui se recomand nlocuirea acesteia cu paracetamolul n scop analgezic i antipiretic la copiii cu afeciuni virale. Aspirina poate produce afectri parenchimatoase hepatice i renale, reversibile, i poate provoca reacii alergice (2% din cazuri). n doze mari, poate aprea salicism caracterizat prin grea, vom, tinitus, ameeli, tulburri de vedere, hipertermie, fenomene reversibile la reducerea dozajului. Dozele toxice provoac o stare de acidoz prin acumularea metaboliilor acidului salicilic i deprimarea centrului respirator, fapt ce favorizeaz reinerea salicilatului n organism, cu creterea toxicitii sale. Tratamentul intoxicaiei acute se face prin combaterea hipertemiei, rehidratare, corectarea acidozei i alcalinizarea urinii, perfuzii cu bicarbonat de sodiu, corectarea hipoglicemiei prin administrare de glucoz, combaterea hemoragiilor prin transfuzii de snge i fitomenadion etc.

64.2 Derivaii de paraaminofenol

n aceast grup sunt cuprinse fenacetina i metabolitul su activ, paracetamolul (acetaminofen). Ambele au efecte analgezice i antipiretice moderate, comparative aspirinei, dar nu au efect antiinflamator. Au o aciune slab de inhibare a ciclooxigenazei din esuturile periferice, efectul fiind predominant la nivelul sistemului nervos central. Fenacetina practic nu mai este utilizat ca atare datorit toxicitii sale, fiind ns nc prezent n unele asociaii antinevralgice. Astfel, n doze mari are efect

methemoglobinizant i poate genera hemoliz prin oxidarea glutationului din eritrocite. De asemenea, tratamentul ndelungat, timp de mai muli ani, poate determina apariia unei nefrite interstiiale cu necroz papilar i insuficien renal. Aceste efecte adverse pot fi datorate metaboliilor toxici ai fenacetinei. Folosit abuziv, poate dezvolta chiar un grad de dependen psihic i fizic. Paracetamolul, principalul produs de metabolizare al fenacetinei, este n prezent foarte utilizat ca analgezic n dureri uoare sau moderate, precum i ca antipiretic. Se prefer la pacienii crora nu li se poate administra aspirin: alergie sau intoleran la salicilai, hemofilie, antecedente de ulcer gastric, bronhospasm declanat de aspirin, artrit gutoas, copii cu infecii virale. Nu se utilizeaz n manifestri inflamatorii deoarece nu posed efect antiinflamator la concentraiile realizate de dozele terapeutice. Paracetamolul este mai bine tolerat dect fenacetina. Poate provoca reacii alergice, trombocitopenie, dar nu produce dect excepional anemie hemolitic sau methemoglobinemie. Poate afecta toxic rinichiul (nefrit interstiial) i ficatul (creterea transaminazelor). n intoxicaia acut, pe lng ameeli, stare de excitaie, dezorientare temporo-spaial, poate aprea o citoliz hepatic masiv, uneori fatal. Deoarece toxicitatea hepatic este probabil datorat metabolitului su toxic, care este inactivat de ctre glutation, se administreaz doze mari de compui tiolici de tip acetilcistein care sunt surs de glutation pentru ficat. Paracetamolul se administreaz oral, avnd o biodisponibilitate bun, atingerea vrfurilor plasmatice (ntre 30 i 60 minute) fiind dependent de viteza de golire a stomacului. Se leag n proporie mic de proteinele plasmatice i se metabolizeaz de ctre enzimele microzomiale hepatice. Are un metabolit toxic (acetil-benzochinona) responsabil de afectarea renal i hepatic. Dozajul variaz ntre 325- 500 mg de 4 ori/ zi, maxim 2,5 g/ zi, iar la copii dozele utile sunt de 125-250 mg o dat, n funcie de vrst.

64.3. Derivaii de pirazolon

Derivaii de pirazolon, capul de serie fiind aminofenazona, au proprieti analgezice i antipiretice moderate i efecte antiinflamatorii mai reduse. Derivaii de pirazolidindion, cu structur asemntoare, reprezentai de fenilbutazon, oxifenbutazon i altele, au aciune n principal antiinflamatorie, fiind utilizate ca antireumatice. Fenazona (antipirin) intr n compoziia unor asociaii antinevralgice, fiind folosit foarte rar n prezent ca analgezic i antipiretic de intensitate medie. Se administreaz oral, 300-500 mg o dat (maxim 4 g n 24 de ore). Sub form de soluie 25% se folosete n aplicaii nazale, pentru tratamentul epistaxisului, deoarece poate opri hemoragiile capilare. Datorit faptului c produce hipoestezia mucoaselor poate fi aplicat local, n poiuni calmante gastrice sau picturi otice. Ca i ali compui pirazolici, poate produce agranulocitoz de natur alergic, cu risc mortal. Aminofenazona este foarte rar folosit n prezent datorit gravitii reaciilor adverse pe care le poate produce. Poate provoca fenomene alergice, din care cel mai grav este reprezentat de agranulocitoz. Aceasta este cu att mai grav cu ct nu este dependent de doz, iar evoluia sa este letal n 20-50% din cazuri. n plus, are potenial

cancerigen, doarece poate forma compui azotai (nitrozamine). Se administreaz oral n doze de 300-600 mg o dat, fr a depi 2 g/zi. Se elimin renal i poate colora urina n rou. Metamizolul sodic (noraminofenazon, algocalmin) este un derivat de aminofenazon bine solubil n ap, ceea ce permite prepararea de soluii injectabile. Are toate proprietile aspirinei, efectul analgezic fiind mai intens decat cel antipiretic, dar efectul su antiinflamator este slab. n comparaie cu aminofenazona, nu prezint risc cancerigen dar poate declana agranulocitoz la bolnavii cu alergie la derivai de pirazol sau cu antecedente de agranulocitoz, la care administrarea sa este total contraindicat. Fenilbutazona i oxifenbutazona au n principal aciune antiinflamatorie, antireumatic, putnd calma durerea i scdea fenomenele inflamatorii n poliartrit reumatoid, spondilit anchilopoietic, reumatism cronic, tromboflebit, criz gutoas. n aceast ultim situaie, au efect favorabil i datorit aciunii uricozurice slabe a dozelor terapeutice. Fenilbutazona se absoarbe foarte bine dup administrarea oral i se leag n proporie mare (98%) de proteinele plasmatice. Pot aprea astfel interaciuni prin deplasarea de pe proteinele plasmatice a altor medicamente, cum ar fi anticoagulantele orale (risc de accidente hemoragice), sulfamidele antidiabetice (reacii hipoglicemice), sulfamidele antibacteriene, crora le crete astfel efectul. Metabolizarea hepatic genereaz doi metabolii activi: oxifenbutazona, cu proprieti similare fenilbutazonei i gamahidroxifenilbutazona, cu proprieti uricozurice. Fenilbutazona are un timp de njumtire lung, de circa 56 de ore. Prezint multiple reacii adverse, pe primul loc ca frecven situndu-se iritaia gastric, cu manifestri variate, pn la riscul activrii bolii ulceroase latente, cu favorizarea complicaiilor: melen, perforaii gastrice. La nceputul tratamentul poate provoca retenie hidrosalin, cu creterea volemiei i uneori cu edeme. Prezint risc de leucopenie, anemie aplastic, chiar agranulocitoz i aplazie medular. Datorit multiplelor sale reacii adverse, fenilbutazona i derivaii sunt contraindicai la vrstnici, ulceroi, cardiaci, hipertensivi, bolnavi cu afeciuni renale, hepatice, hematologice sau cu alergie la pirazoli. n SUA si multe ri europene utilizarea sa a fost interzis. Se administreaz oral, n doze de 600 mg/ zi, divizate n 3 prize, dup mese, timp de 7-10 zile. n general, datorit riscului acumulrii, nu se administreaz pe perioade lungi de timp. Se poate administra intrarectal, intramuscular sau sub form de unguente 4%.

64.4. Acizii indolacetici i analogii

Indometacina este principalul derivat de acid indolacetic utilizat n special ca antiinflamator. Este cel mai puternic inhibitor al ciclooxigenazei, mpiedicnd formarea de prostaglandine att n esuturile periferice ct i n creier. Efectul su antiinflamator este mai puternic dect cel antipiretic i analgezic. Fiind un antiinflamator cu aciune marcat este eficace n spondilit anchilopoietic, poliartrit reumatoid, coxartroz, artrit acut gutoas i alte boli reumatice.

n doze terapeutice de 75 mg/ zi este bine suportat, dar intensitatea i frecvena reaciilor adverse crete odat cu doza, aproximativ o treime din pacieni necesitnd ntreruperea tratamentului. Determin tulburrile digestive specifice clasei. La 15-20% din pacieni poate aprea cefalee asociat sau nu cu ameeli, stri confuzionale i depresie. Foarte rar au fost raportate psihoze cu halucinaii, posibil datorit asemnrii structurale dintre indometacin i serotonin. Poate da reacii hematologice serioase, incluznd trombocitopenie i anemie aplastic. Tulburrile de vedere se manifest prin nceoarea vederii sau dureri orbitare, iar dup o terapie pe termen lung pot aprea opaciti corneene. Au fost semnalate cazuri izolate de hepatit cu icter. Indometacina este contraindicat la ulceroi, psihotici, epileptici (poate agrava boala), bolnavi de maladia Parkinson, precum i la copii i n timpul sarcinii. Se administreaz oral, n doze de 25 mg de 3-4 ori/ zi, dup mese. Ketorolacul este un derivat de acid pirolizincarboxilic nrudit cu indometacina. Este utilizat sistemic, ca analgezic, fiind indicat i n durerile postoperatorii. Totui, n utilizare pe o perioad de peste 5 zile determin o cretere semnificativ a incidenei ulcerelor peptice i afectrii renale. Se utilizeaz i topic n soluii oftalmice, ca antiinflamator activ la nivelul ochiului.

64.5. Acizii arilalifatici

n aceast grup sunt cuprini o serie de acizi arilpropionici i arilacetici, folosii mai ales pentru aciunea lor antiinflamatorie. Ca reacii adverse mai frecvente, compuii din aceast clas pot determina tulburri digestive i nervos centrale. ntre acetia, menionm ibuprofen i naproxen care sunt, ca i aspirina, medicamente din clasa OTC (se elibereaz fr prescripie medical). Diclofenacul, un derivat arilacetic, este un antiinflamator activ, cu eficacitate asemntoare indometacinei, dar cu o toleran mai bun dect a acesteia. Datorit frecvenei de 20% a reaciilor adverse gastrointestinale exist n uz un preparat care asociaz diclofenac i misoprostol (analog de PGE 1) cu rol de reducere a incidenei ulcerului gastric i duodenal. De asemenea, prezint un risc mai mare dect alte antiinflamatoare nesteroidiene de cretere a transaminazelor serice. n plus fa de condiionarea sa sub form de comprimate sau fiole, exist i soluii oftalmice care sunt indicate pentru prevenirea inflamaiei oculare postoperatorii, precum i creme sau geluri pentru aciune local, antireumatic. Nabumetona este un antiinflamator nesteroidian non-acid fiind convertit la nivel hepatic n derivatul acid, care este activ. Are un timp de njumtire lung, de 24 de ore, ceea ce permite administrarea unei singure doze zilnice. Concentraia sa plasmatic crete cu aproximativ 30% i timpul de njumtire se dubleaz la pacienii cu insuficien renal. Eficacitatea antireumatic este similar altor antiinflamatoare nesteroidiene din aceeai clas.

64.6. Fenamaii

n aceast grup sunt cuprini acizii antranilici, utilizai tot ca antiinflamatoare n diferite afeciuni reumatice. Astfel, sunt de menionat: acidul flufenamic, cu poten antiinflamatorie mare, dar efect analgezic mai slab, acidul mefenamic i acidul niflumic.

64.7. Oxicamii

Cel mai cunoscut i utilizat dintre oxicami este piroxicamul, un inhibitor neselectiv de COX, care la concentraii mari inhib i funcionalitatea limfocitelor. Are proprieti antiinflamatoare marcate, similare indometacinei, i este un analgezic i un antipiretic activ. Caracteristica sa farmacocinetic const n timpul de njumtire lung (50-60 de ore), ceea ce permite administrarea sa ntr-o singur priz zilnic. Este metabolizat hepatic n compui inactivi i are o circulaie enterohepatic, cu posibilitatea utilizrii sale la bolnavi cu insuficien renal. Este relativ bine suportat, dar reaciile adverse, n special cele gastrointestinale, cresc mult n caz de utilizare n doze mai mari de 20 mg/ zi i pe perioade mai lungi de timp. Tenoxicamul are proprieti similare piroxicamului, cu un timp de njumtire de 72 de ore, fiind relativ bine suportat. Meloxicamul este nrudit cu piroxicamul i pare s fie mai selectiv pe COX-2 n comparaie cu acesta. Ca atare, riscul de afectare digestiv este mult mai mic, la fel i efectul antiagregant plachetar.

64.8. Antiinflamatorele inhibitoare selective ale COX-2

O grup relativ recent introdus n practica clinic este cea a inhibitoarelor selective ale COX-2, denumite n mod generic coxibi. Dintre acetia, cei mai cunoscui sunt celecoxib i rofecoxib, n 2002 fiind autorizate i alte molecule din aceast clas: etoricoxib, parecoxib (produs administrat injectabil). Aa cum s-a menionat i n partea introductiv, avantajul major al inhibitoarelor selective de COX-2 const n reducerea frecvenei i a gravitii reaciilor adverse

digestive, att de frecvente n cazul antiinflamatoarelor clasice, neselective. Aceasta are valoare cu att mai mare, cu ct este demonstrat faptul c inhibarea selectiv a COX-2 se asociaz cu efecte antiinflamatorii, analgezice i antipiretice comparative cu ale celorlalte antiinflamatoare nesteroidiene. La efectul antiinflamator contribuie i legarea relativ mare de proteinele plasmatice (peste 80%). Deoarece nu inhib COX-1, aceast clas de medicamente nu are efect antiagregant plachetar, deci nu pot fi utilizate ca antitrombotice, i nu prezint risc de sngerri, cu creterea timpului de sngerare. Din punct de vedere al reaciilor adverse, dei este clar c prezint un risc mult redus de ulcere gastrice sau duodenale comparativ cu alte antiinflamatoare nesteroidiene, totui studiile pe termen lung privind incidena acestora sunt n curs de desfurare, rezultatele lor urmnd a fi publicate. n rest, prezint reacii adverse comune altor antiinflamatoare nesteroidiene, cum ar fi nefrotoxicitatea, hepatotoxicitatea, alergiile cutaneomucoase etc. Medicamentele din aceast clas au timpi de njumtire lungi (celecoxibul 11 ore, rofecoxibul 17 ore, etoricoxibul 22 ore), ceea ce permite administrarea lor ntr-o singur priz zilnic. Dup oprirea tratamentului, medicamentele persist n organism o perioad de timp aproximativ egal cu de patru ori timpul lor de njumtire, deci efectul lor se menine i dup ce nu mai sunt administrate.