68.

Chimioterapicele antivirale

Virusurile sunt parazii intracelulari constituii dintr-un acid nucleic, care poate fi ADN sau ARN, nconjurat de o capsid, iar uneori i de un nveli lipidic. Capsida i nveliul lipidic, atunci cnd exist, conine antigene specifice i de obicei se constituie ntr-un aparat specializat pentru ptrunderea virionului n celula gazd. Anumite componente ale acestui aparat se leag specific de anumite structuri ale membranei celulare cu rol de receptori pentru virusul respectiv, fenomen care se constituie n primul pas pentru ptrunderea virionului n celula gazd. Odat ptruns n interiorul celulei gazd virusul se multiplic cu ajutorul mecanismelor metabolice proprii celulei gazd, formnd noi virioni care se vor elibera din celula gazd i vor infecta noi celule. Unele virusuri au efect citopatic, distrugnd celula gazd, ali virui nu prezint ns un astfel de efect. Infeciile produse de virui care prezint efect citopatic sunt de obicei autolimitate (se vindec spontan) pe cnd infeciile cu virui care nu prezint efect citopatic pot fi persistente. La procesul de multiplicare viral particip, n funcie de virus, i unele componente proprii virusului. Virusurile ADN de obicei se inser n genomul celular i sub influena polimerazelor celulare se formeaz noi molecule de ADN viral i molecule de ARN mesager (ARNm) care vor determina sinteza de componente ale nveliului viral la nivelul ribozomilor celulari. Componentele nveliului viral se asambleaz n jurul ADN-ului viral n citoplasma celulei gazd formnd noi virioni i n acest fel virusul se multiplic. Virusurile ARN dispun de 2 strategii diferite n funcie de virus. Unele din virusurile ARN posed pe lng acidul nucleic i o ARN polimeraz care, pe modelul ARN-ului viral sintetizeaz un ARNm. Acesta, la nivelul ribozomilor celulei gazd, determin sinteza de proteine virale i sinteza unei ARN polimeraze ARN dependente care va multiplica ARNul viral. ARN-un viral astfel multiplicat, mpreun cu proteinele virale sintetizate de celula gazd, se asambleaz n celula infectat formnd noi virioni i astfel virusul se multiplic. O a doua categorie de virusuri ARN o constituie ns aa-numitele retrovirusuri. Acestea posed o reverstranscriptaz specific virusului care, pe modelul ARN-ului viral sintetizeaz un lan ADN numit provirus. Acest provirus se inser n genomul celulei gazd i, prin intermediul enzimelor proprii celulei gazd, sintetizeaz noi molecule de ARN viral i molecule de ARNm care la nivelul ribozomilor celulei gazd vor determina sinteza de proteine componente ale virionului. Uneori aceste proteine componente ale capsidei virale sunt sintetizate sub forma unor precursori de dimensiuni mari care se transform n proteine virale sub influena unei proteaze virale sintetizat de celula gazd tot sub influena provirusului. Componentele virionului se asambleaz n citoplasma celulei gazd formnd astfel noi virioni. Astfel funcioneaz, spre exemplu, virusul HIV care produce SIDA i care este un retrovirus. Exist i situaii oarecum intermediare. Astfel, spre exemplu, virusul hepatitei B este un virus ADN (un hepadnavirus) dar ADN-ul coninut n virion este incomplet. Virionul conine ns de asemenea un fragment de ARN i o polimeraz (n fapt o reverstranscriptaz). Dup ptrunderea virionului n celul, sub

efectul polimerazei virale, se completeaz ADN-ul viral pe modelul ARN-ului viral. ADNul viral astfel ntregit se inser n ADN-ul celulei gazd la fel ca orice virus ADN sau la fel ca un provirus. ADN-ul viral astfel inserat n genomul celular comand sinteza, cu ajutorul mecanismelor proprii celulei gazd, a proteinelor virale, a ADN-ului viral, a ARN-ului viral i a polimerazei, care se asambleaz n citoplasma celulei gazd formnd noi virioni. Neavnd metabolism propriu, practic nu este posibil omorrea virusurilor, dect cu ajutorul unor substane antiseptice care denatureaz proteinele virale, dar care au o aciune att de nespecific, nct nu pot fi utilizate ca medicamente. Exist ns posibilitatea mpiedicrii ptrunderii virusului n celula gazd, posibilitatea mpiedicrii multiplicrii acestuia, i, uneori, posibilitatea mpiedicrii eliberrii virionilor din celul. Astfel medicamentele antivirale disponibile la ora actual au de fapt numai efect virustatic. Ele mpiedic difuzarea infeciei virale de la o celul la alta i n acest fel este mpiedicat progresia bolii. Dac este o viroz autolimitat, cum este spre exemplu gripa, simptomatologia devine mai puin spectaculoas, scade frecvena complicaiilor, iar, uneori, este redus durata bolii. Dac viroza nu este autolimitat, se poate produce de asemenea o diminuare a simptomatologiei bolii, uneori pn la dispariia oricror semne i simptome ale acesteia, dar nu se poate conta pe dispariia virusului din organism dect n msura n care intervin mecanismele proprii de aprare ale organismului. Medicamentele antivirale nu acioneaz spre exemplu n nici un fel asupra ADN-ului viral (virus ADN sau provirus) inserat n genomul celular. Mai mult dect att, o celul n al crei genom s-a inserat un virus sau un provirus, prin diviziune transmite descendenilor si ntregul su bagaj genetic, inclusiv ADN-ul viral. Aceasta face ca, n ciuda evoluiei clinice favorabile, infecia viral s persiste n organism i, frecvent, la oprirea tratamentului, s apar recderi ale bolii. Mecanismul molecular prin care acioneaz medicamentele antivirale este foarte diferit de la un medicament la altul. Unele antivirale mpiedic ptrunderea virionului n celula gazd. Spre exemplu, amantadina i rimantadina, dou antivirale antigripale, inhib unele proteine speciale, numite proteine M, situate pe suprafaa intenrn a nveliului lipidic al virionului i care sunt implicate n ptrunderea virionului n celula gazd. Alte medicamente antivirale mpiedic eliberarea virionilor din celula gazd. Astfel, spre exemplu, oseltamivirul i zanamivirul, dou antivirale antigripale nhib neuraminidaza, o enzim viral implicat n eliberarea virionilor din celula gazd. Receptorul pentru fixarea virusului gripal de celula gazd este acidul sialic coninut n mod normal n membrana celulei gazd. Pentru a putea fi eliberai virionii din celula gazd o enzim de origine viral, numit neuraminidaz, lizeaz acidul sialic membranar. Dac neuraminidaza este inactivat viruii se leag de acidul sialic din membrana celulei gazd i nu mai pot fi eliberai din aceasta. Unele medicamente antivirale mpiedic asamblarea virionilor. Astfel, spre exemplu, unele medicamente anti HIV-SIDA inhib proteaza viral, o enzima de origine viral care lizeaz precursorii proteinelor de nveli ale virusului HIV transformndu-i n componentele obinuite ale capsidei. n felul acesta nu se mai formeaz proteine de nveli i nu se mai pot asambla viruii n citoplasma celulei gazd, ca urmare a lipsei unor componente eseniale. Toate aceste medicamente acioneaz asupra unor molecule specific virale, ceea ce asigur selectivitatea de aciune. Cele mai multe medicamente antivirale inhib ns formarea acizilor nucleici virali. De obicei, aceste medicamente sunt analogi ai unor baze azotate sau, uneori, analogi nucleozidici. Sinteza acidului nucleic presupune alungerea lanului de acid nucleic prin adugarea succesiv de baze azotate astfel nct, ntotdeauna, o baz azotat nou se leag prin poziia 5 a sa de poziia 3 a bazei azotate precedente. Pentru aceasta este imperios necesar ca baza azotat s conin un rest glucidic (riboz sau dezoxiriboz, dup caz) ntro form trifosfat, iar restul glucidic s prezinte att un oxidril n poziia 3 ct i un oxidril n poziia 5. Unele din medicamentele antivirale, cum sunt multe din cele active fa de

virusul herpetic, conin un analog de baz azotat legat de un alt radical dect un rest glucidic. Molecula respectiv este transformat n forma trifosfat n organism, se leag de lanul de acid nucleic n formare, dar, lipsind restul glucidic, nu este posibil alungirea n continuare a lanului de acid nucleic (comand stop). Alte medicamente antivirale, cum sunt multe medicamente anti-HIV-SIDA, conin n molecula lor att un analog de baz azotat ct i un rest glucidic, dar la restul glucidic lipsete oxidrilul din poziia 3. Medicamentul este transformat n organism n forma trifosfat, se leag de lanul de acid nucleic n formare, dar lipsind oxidrilul din poziia 3 nu este posibil alungirea acestui lan n continuare (comand stop). n acest fel se oprete sinteza de acid nucleic i n acelai timp este inhibat i polimeraza responsabil de sinteza respectivului lan de acid nucleic. Fixarea unui astfel de analog de lanul de acid nucleic n formare este posibil numai n msura n care structura sa este recunoscut corespunztor de ctre polimeraza responsabil de sinteza respectivului lan de acid nucleic. Extrem de important este ca medicamentul antiviral s nu inhibe polimerazele umane. Exist mai multe tipuri de polimeraz la om cu funcii specifice, iar inhibarea lor ar putea avea consecine uneori foarte grave, chiar de neacceptat. Spre exemplu, polimeraza este implicat n iniierea replicrii ADN-ului n procesul de multiplicare celular, polimeraza este implicat n repararea erorilor care pot s apar n cursul replicrii ADN-ului, polimeraza este implicat n replicarea ADN-ului mitocondrial, telomeraza este o polimeraz implicat n completarea lanului de ADN al telomerului pe modelul unui ARN specific, etc. Inhibarea polimerazei ar putea avea drept consecin influenarea organelor caracterizate printr-o vitez mare de multiplicare, inhibarea polimerazei ar putea avea drept consecin efecte cancerigene, mutagene, sau teratogene, etc. Un medicament antiviral prezint cu att mai mare siguran cu ct inhib mai specific polimeraza viral, fr s inhibe polimerazele umane. n general analogii bazelor azotate care nu prezint resturi glucidice, cum sunt antiviralele eficace fa de virusurile herpetice, au mai mare selectivitate dect analogii nucleozidici activi fa de virusul HIV. Totui i selectivitatea medicamentelor antiretrovirale este considerat corespunztoare unei utilizri clinice n condiii de siguran. Pentru tratamentul infeciei HIV-SIDA exist de asemenea inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptaz, care inhib polimeraza legndu-se de aceast enzim probabil la un alt nivel dect locul de legare a bazelor azotate, n orice caz fr s se insere n lanul de acid nucleic n formare. n toate situaiile medicamentele antivirale se leag specific i inhib activitatea unei anume proteine care este fie viral, fie de origine viral, adic sintetizat de celula gazd prin intermediul ca urmare a informaiei nscris n genomul viral. Aceasta asigur specificitatea de aciune a medicamentelor antivirale. Asemenea molecule specific virale difer ns de obicei de la un virus la altul, ceea ce face ca spectrul de activitate al medicamentelor antivirale s fie n general ngust. Practic nu exist medicamente antivirale active fa de foarte multe tipuri de virusuri. Totui uneori se ntmpl ca un medicament antiviral s fie eficace pe mai multe tipuri de virusuri, chiar aparent complet nenrudite ntre ele. Spre exemplu, relativ frecvent medicamentele inhibitoare de reverstranscriptaz eficace fa de virusul HIV sunt active in vitro, i fa de virusul hepatitei B, deoarece inhib i polimeraza virusului hepatitei B, fr ns s se utilizeze n mod obinuit pentru tratamentul hepatitei B. n fond polimeraza virusului hepatitei B este tot o reverstranscriptaz, n sensul c este o ADN polimeraz ARN dependent (sintetizeaz ADN pe modelul ARN) i probabil c sunt asemntoare din punct de vedere structural. Legarea medicamentelor antivirale de locul specific de aciune se face stereospecific. Prin mutaii genetice exist posibilitatea selectrii de tulpini virale ale cror proteine int pentru medicamentele antivirale s i modifice conformaia steric, astfel nct aceste tulpini s fie rezistente. De obicei rezistena este ncruciat pentru medicamentele care au exact acelai mecanism de aciune. Spre exemplu, n cazul

antiviralelor active fa de virusul gripal rezistena la oseltamivir poate fi ncruciat cu rezistena la zanamivir, ambele medicamente acionnd prin inhibarea neuraminidazei, dar de obicei nu este ncruciat cu rezistena la amantadin care acioneaz prin inhibarea proteinelor M. La fel n cazul medicamentelor anti HIV-SIDA, rezistena poate fi ncruciat pentru inhibitorii de reverstranscriptaz nucleozidici, dar tulpinile rezistente la inhibitorii de reverstranscriptaz nucleozidici pot fi sensibile la inhibitorii de reverstranscriptaz non-nucleozidici sau la inhibitorii de proteaz. Nu ntotdeauna rezistena este ncruciat ns pentru toate medicamentele cu acelai mecanism de aciune, iar, pe de alt parte, exist i situaii de polirezisten, cnd un virus este rezistent la mai multe medicamente antivirale cu mecanisme de aciune diferite. n fine, n afara chimioterapicelor antivirale, n tratamentul i profilaxia infeciilor virale se pot utiliza i alte mijloace. Astfel, spre exemplu, o metod curent de profilaxie a infeciilor virale este vaccinarea care se practic sistematizat pentru anumite virusuri, n general n funcie de gravitatea i importana epidemiologic a infeciilor produse de aceste virusuri. n unele situaii programele naionale sau chiar mondiale de vaccinri au redus foarte mult frecvena bolilor respective n populaie pn la fenomene sporadice sau chiar pn la eradicare a unor boli cum este cazul variolei i va fi, probabil, cazul n viitorul apropiat pentru poliomielit. O alt modalitate de tratament n viroze const n administrarea de anticorpi specifici fa de virusul care produce infecia respectiv. Se pot utiliza sub diferite forme mai bine sau mai puin bine suportate de bolnav. Se poate utiliza ser provenit de la animale care au venit n contact cu antigenele virale specifice, sau imunoglobuline izolate i purificate, nespecifice sau specifice, de origine animal sau de origine uman. Imunoglobulinele specifice sunt desigur mai active dect imunoglobulinele nespecifice. Acestea din urm sunt eficace numai n msura n care donatorul a venit n contact cu antigenele specifice virusului care a produs infecia ce trebuie tratat. Principalul inconvenient este reprezentat de reaciile alergice, mai ales boala serului, riscul fiind mai mare pentru produsele de origine animal dect pentru produsele de origine uman i fiind mai mare pentru ser dect pentru imunoglobuline. i, n fine, o alt modalitate de abordate terapeutic a infeciilor virale o reprezint administrarea de interferoni, care aparin mijloacelor naturale de lupt a organismului mpotriva infeciilor virale, dar care astzi se pot reproduce la scar industrial prin mijloace de inginerie genetic i pot fi astfel utilizai ca medicamente.

68.1. Antiviralele active fa de virusul gripal

O serie de medicamente antivirale sunt active fa de virusurile gripale. Unele din aceste medicamente, cum sunt amantadina i rimantadina, mpiedic ptrunderea virusurilor gripale n interiorul celulei gazd. Mecanismul de aciune const probabil n inhibarea activitii proteinelor M, proteine situate pe suprafaa intern a nveliului lipidic al virusului. Aceste proteine sunt implicate n eliberarea materialului genetic viral n interiorul celulei gazd dup ce virusul s-a fixat de acidul sialic, o component normal a membranei celulei gazd i care este totodat receptorul pentru virusul gripal. Alte medicamente, cum sunt zanamivirul i oseltamivirul, mpiedic eliberarea virionilor din celula gazd. Mecanismul de aciune const n inhibarea activitii unei enzime virale numit neuraminidaz. Aceast enzim lizeaz acidul sialic din membrana celulei gazd,

ceea ce faciliteaz eliberarea virionilor din celul. Prin inhibarea activitii neuraminidazei, acidul sialic membranar fixeaz virionii n celula gazd astfel nct acetia nu se mai elibereaz pentru a infecta noi celule. Aceste medicamente mpiedic evoluia gripei, ceea ce are drept consecin diminuarea simptomatologiei, scderea frecvenei complicaiilor i diminuarea riscului de transmitere a bolii la alte persoane (scad contagiunea). Pentru oseltamivir s-a demonstrat de asemenea c dac se administreaz din a doua zi de boal poate scurta evoluia bolii, n medie cu o zi. Amantadina i rimantadina sunt eficace numai fa de virusul gripal de tip A, iar oseltamivirul i zanamivirul sunt active att fa de virusul gripal de tip A ct i fa de virusul gripal de tip B. Medicamentele sunt relativ puin utilizate. Se pot folosesc pentru tratamentul gripei la bolnavii cu risc (prezint boli asociate) pentru a diminua riscul complicaiilor, sau n scop profilactic la persoanele bolnave de grip care lucreaz n comuniti, pentru a limita rspndirea bolii. n nici un caz ns nu reprezint o alternativ la vaccinarea antiviral, iar efectul profilactic se manifest numai pe perioda tratamentului i numai fa de virusurile fa de care sunt active (virusul gripal de tip A pentru amantadin i rimantadin i virusurile gripale de tip A i B pentru oseltamivir i zanamivir). Au fost comunicate cazuri de rezisten a virusurilor la aceste medicamente. Relativ frecvent rezistena este ncruciat pentru amantadin i rimantadin, pe de o parte, i pentru zanamivir i oseltamivir, pe de alt parte. O problem delicat legat de terapia gripei o constituie faptul c gripa se diagnosticheaz clinic, ceea ce presupune o oarecare probabilitate a diagnosticului, nu un diagnostic de certitudine. Izolarea virusului gripal este numai o problem de diagnostic epidemiologic la nivel populaional nu de diagnostic la nivel de individ. n sezonul rece ns circul n mod obinuit multe viroze, altele dect gripa, cu simptomatologie relativ apropiat de a gripei. De aceea, de obicei se consider c aceste medicamente pot fi administrate numai la bolnavii care prezint simptomatologie tipic de grip aprut ntr-o perioad i ntr-o zon n care s-a demonstrat din punct de vedere epidemiologic c exist o circulaie a virusurilor gripale n populaie, astfel nct probabilitatea de diagnostic pozitiv s fie maxim. Amantadina este activ i fa de virusul rubeolei i fa de unele virusuri tumorale, dar de obicei nu se utilizeaz pentru aceste indicaii. De asemenea amantadina favorizeaz transmisia dopaminergic la nivel nigrostriat fiind util ca antiparkinsonian, dar avnd i reacii adverse care deriv de aici (a se vedea 20. Antiparkinsonienele). Oseltamivirul este un medicament foarte nou aprut. Aparent principalele reacii adverse constau n iritaie gastric cu eventuala producere de greuri, vrsturi, discomfort abdominal. Principala modalitate de profilaxie a gripei rmne vaccinarea antigripal. O problem delicat o reprezint marea variabilitate antigenic a virusurilor gripale care genereaz n fiecare iarn un numr mare de mbolnviri pe ntreg globul (populaia nu este protejat prin anticorpii dobndii n iarna precedent). Nu este posibil cunoaterea structurii antigenice a virusurilor gripale care vor produce mbolnviri n sezonul urmtor. De aceea Organizaia Mondial a Sntii (OMS) realizeaz anual o predicie a structurii antigenice a virusurilor gripale care vor circula n sezonul urmtor, n funcie de structura antigenic a virusurilor care au circulat n anii precedeni. Aceast predicie este transmis tuturor productorilor de vaccin antigripal i autoritilor naionale de supraveghere i control i, pe baza acestei informaii, productorii fabric vaccinurile antigripale pentru sezonul urmtor. n acest fel toate vaccinurile antigripale care se administreaz ntr-un anume sezon au aceeai structur antigenic stabilit de OMS. Cel mai adesea prediciile OMS se confirm i vaccinarea este eficace. Exist ns i ani (ierni) n care prediciile OMS nu se confirm i vaccinarea antigripal este lipsit de efect. Vaccinul antigripal de obicei este foarte bine suportat. Uneori poate determina ns uoar stare de discomfort care mimeaz o grip n miniatur. Extrem de rar poate produce unele tulburri

neurologice de obicei reversibile. n majoritatea cazurilor vaccinul antigripal se prepar pe ou embrionat i, n funcie de gradul de purificare realizat de productor, poate determina fenomene alergice la persoanele cu alergie la proteine din ou.

68.2. Antiviralele active fa de virusul herpetic.

O serie de medicamente antivirale sunt active fa de virusul herpetic, virusul varicelo-zosterian i virusul citomegalic. Ele acioneaz n general prin inserarea in lanul de acid nucleic n formare oprind elongarea acestuia i inhibnd n mod specific polimeraza viral. Unele sunt mai active fa de virusul herpetic, altele fa de virusul citomegalic, fiind utilizate corespunztor eficacitii lor. De asemenea se pot utiliza topic, n herpesul facial sau genital, sau sistemic, n forme severe de boal, inclusiv meningita herpetic. Aciclovirul este unul din primele antivirale antiherpetice fiind de aproximativ 10 ori mai activ fa de virusurile herpetice dect fa de virusul varicelo-zosterian i virusul citomegalic. Se absoarbe puin din tubul digestiv, aproximativ 10-20%, dar un precursor al su, valaciclovirul se absoarbe mult mai bine i se transform n organism n aciclovir. Administrat pe cale sistemic, injectabil sau pe cale oral, ca atare sau sub form de valaciclovir, aciclovirul este mai eficace dect administrat pe cale local. Se utilizeaz n administrare topic n herpesul facial sau genital. n forme severe, inclusiv meningita herpetic, se poate administra pe cale sistemic, intravenos sau pe cale oral. Aciclovirul diminu intensitatea simptomelor i mai ales scurteaz evoluia bolii. Cele mai importante reacii adverse constau n fenomene de iritaie digestiv, greuri sau vrsturi, foarte rar insuficien renal sau neurotoxicitate, iar n aplicare local iritaie la locul administrrii, uneori cu senzaie de prurit. Famciclovirul i penciclovirul au acelai spectru de activitate antiviral ca i aciclovirul. Penciclovirul are o biodisponibilitzate de 5%, dar famciclovirul se absoarbe bine i se transform n organism n penciclovir. Famciclovirul administrat pe cale oral sau penciclovirul administrat pe cale intravenoas sau n administrare topic sunt indicate pentru tratamentul infeciilor herpetice fiind considerate de eficacitate asemntoare aciclovirului. Reduc n mod semnificativ durata durerii postherpetice. Ganciclovirul este oarecum asemntor cu medicamentele precedente, dar este mai activ fa de virusul citomegalic dect fa de virusurile herpetice sau virusul varicelozosterian. Absorbia digestiv este redus i de obicei se utilizeaz n administrare intravenoas. Este utilizat n tratamentul sau profilaxia infeciilor cu citomegalovirus la bolnavii imunodeprimai i la bolnavii cu transplant de mduv osoas sau cu transplant de organe. Foscarnetul este un medicament care nu este un analog de baz azotat, dar care inhib ADN polimeraza virusurilor herpetice, virusului varicelo-zosterian i virusului citomegalic, dar i reverstranscriptaza virusului HIV. Eficacitatea pare egal fa de virusurile herpetice, varicelo-zosterian i citomegalic i este activ i fa de tulpini rezistente la aciclovir. Este de preferat pentru tratamentul infeciilor herpetice, zonei zoster sau infeciilor cu citomegalovirus la bolnavii de SIDA. Este de asemenea util n tratamentul infeciilor herpetice sau cu citomegalovirus la cei cu tulpini rezistente la aciclovir.

68.3. Antivirale active fa de virusul HIV

O serie de medicamente antivirale sunt active fa de virusul HIV care produce SIDA. Ele mai sunt cunoscute i sub numele de medicamente antiretrovirale. Unele din aceste medicamente sunt inhibitoare nucleozidice ale reverstrancriptazei cum ar fi zidovudina, didanozina, stavudina, zalcitabina i lamivudina. Ele se inser n lanul de acid nucleic n formare cruia i oprete elongarea i inhib de asemenea activitatea reverstranscriptazei. Altele sunt inhibitoare non-nucleozidice ale reverstranscriptazei cum ar fi nevirapina i efavirenzul. Acestea se fixeaz de reverstranscriptaz i i inhib activitatea fr s se insere n lanul de ADN n formare. O a treia categorie acioneaz ca inhibitoare ale proteazei virale, cum sunt saquinavirul, indinavirul, ritonavirul i nelfinavirul. Acestea mpiedic lizarea precursorilor proteici ai componentelor nveliului viral mpiedicnd n acest fel asamblarea virionilor n citoplasma celulei gazd. Unele din medicamentele nhibitoare de reverstranscriptaz sunt active in vitro i fa de virusul hepatitei B, dar nu se folosesc n mod obnuit pentru aceast indicaie. Toate aceste medicamente au efect virustatic i mpiedic propagarea infeciei de la o celul la alta ngreunnd n acest fel evoluia infeciei virale. Administrate la bolnavii cu SIDA aceste medicamente ncetinesc evoluia bolii, scad frecvena infeciilor intercurente i prelungesc durata de supravieuire a bolnavilor. Tratamentul trebuie efectuat n mod continuu, oprirea tratamentului putnd conduce la recderi ale bolii. Rezistena viral este relativ frecvent. Cel mai adesea aceast rezisten este ncruciat pentru antiviralele cu acelai mecanism de aciune dar exist numeroase situaii n care rezistena nu este ncruciat pentru medicamentele cu acelai mecanism de aciune, precum exist i situaii de polirezisten. Reaciile adverse ale acestor medicamente sunt frecvente i serioase. Unele produc fenomene hematologice severe cum ar fi anemia sau neutropenia produse de zidovudin n proporie de 30-40%, fenomene neurotoxice, cum este cazul stavudinei, zalcitabinei i didanozinei, afectarea toxic a pancreasului ca n cazul didanozinei, etc. Din punct de vedere farmacocinetic inhibitorii de proteaz sunt de obicei inhibitori foarte puternici ai citocromului P450 puntnd n acest fel s creasc mult toxicitatea altor medicamente administrate concomitent. Medicamentele antiretrovirale sunt utilizate pentru tratamentul bolnavilor cu SIDA. Iniierea tratamentului i urmrirea acestuia se face de obicei n funcie de numrul de limfocite CD4 (markerul CD4 este receptorul celular pentru virusul HIV). n general se ncepe tratamentul dup declanarea bolii, nu la simpla diagnosticare a infectrii cu virusul HIV. Pentru creterea eficacitii, dar mai ales pentru diminuarea riscului de apariie a rezistenei, se utilizeaz asociaii de 2 (biterapie) sau 3 (triterapie) medicamente antiretrovirale. Rezistena viruilor apare ca urmare a producerii unor mutaii genetice ale virusului i se consider c probabilitatea s apar 2 sau 3 mutaii concomitent este mai mic dect probabilitatea s apar o singur mutaie. Probabil c este de preferat asocierea unor medicamente cu mecanisme de aciune diferite, spre exemplu un inhibitor nucleozidic de reverstranscriptaz cu un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptaz i un inhibitor de proteaz. Tratamentul este pe toat durata de evoluie a bolii. Uneori, chiar n condiii

de biterapie sau triterapie se dezvolt rezisten la medicamentele utilizate, ceea ce impune revizuirea terapiei.

68.4. Alte antivirale

Ribavirina este un inhibitor nucleozidic al multor polimeraze, fiind activ fa de mai multe tipuri de virusuri, att ADN ct i ARN, printre care virusurile gripale A i B, virusurile paragripale, virusul sinciial respirator, virusul febrei de Lassa, virusul HIV, virusurile care produc hepatit. Este indicat n principal n tratamentul infeciilor cu virus sinciial respirator (n aerosoli), febra de Lassa (intravenos), hepatita cronic de tip C (pe cale intravenoas sau oral). n hepatita cronic de tip C se apreciaz c ribavirina administrat n monoterapie are rezultate slabe dar eficacitatea crete foarte mult n asociere cu interferoni , eventual . n asociere cu interferon exist studii care arat c ribavirina ar putea fi eficace i n hepatitele cronice de tip B i D, dar aceste rezultate trebuiesc confirmate. Reaciile adverse includ bronhospasm, anemie hemolitic. Medicamentul s-a dovedit teratogen la animal, dar nu exist date n acest sens la om. n orice caz sarcina i alptarea reprezint contraindicaii.

68.5. Interferonii

Interferonii au fost descoperii iniial ca molecule endogene care interfer cu infecia viral. Ulterior, li s-au descris i alte proprieti, cum ar fi cele antitumorale i antiproliferative. n principiu, exist trei tipuri de interferoni, unul produs de leucocite, notat , altul produs de fibroblati, notat cu i un al treilea produs de celulele T stimulate, notat cu . Interferonilor i li se atribuie n special proprieti antivirale, pe cnd interferonului i se atribuie n special proprieti imunomodulatorii. n realitate, gama moleculelor crora li se atribuie denumirea de interferon este mult mai larg. Ei sunt n fapt o clas de citokine constituite din proteine i glicoproteine cu masa molecular cuprins ntre 15 kDa i 27 kDa, produse i secretate in vivo de diverse celule ca rspuns la infecia viral sau la ali stimuli. Au fost descrise gene diferite care codific sinteza interferonilor i chiar mai multe gene pentru acelai tip de interferon. Denumirea interferonilor nu este clar sistematizat la ora actual, diferite tipuri de interferoni purtnd diverse notaii n funcie de gena care codific structura sa, de celula care produce interferonul respectiv, de modalitatea de producere sau de alte criterii. Cel mai adesea prin literele greceti , sau este semnificat tipul de celul care produce interferonul respectiv, i la aceast litera se adaug o cifr stabilit de regul n ordinea cronologic a identificrii moleculei.

Interferonii acioneaz la nivelul celulelor prin intermediul unor receptori specifici. Au fost descrise dou tipuri de receptori, unul pentru interferonii i , numit tipul I, i un al doilea pentru interferonul , numit tipul II. Descrirea celor dou tipuri de receptori ndreptete pe unii autori s considere c, n fapt, exist numai dou tipuri de interferoni n funcie de receptorii pe care acioneaz, respectiv tipul I, care cuprinde interferonii i , i tipul II pentru interferonul . Exist de asemenea autori care suspicioneaz c, n fapt, interferonii i ar putea fi echivaleni, de vreme ce acioneaz pe acelai tip de receptori. ntr-un asemenea context, cel puin pentru interferonii , diversele tipuri aprute i utilizate n terapeutic ar putea s difere ntre ele numai din considerente farmacocinetice. Spectru de activitate antivirotic este larg incluznd virusurile herpetice, varicelozosterian, citomegalic, virusul hepatitei B, C i probabil i altor hepatite. Mecanismul const probabil n inhibarea replicrii virale. Ca antitumoral interferonul sau de tip II acioneaz probabil prin prelungirea ciclului de multiplicare a celulelor tumorale i epuizarea unor metabolii. Utilizrile sunt relativ limitate. Cel mai adesea ca antivirale se utilizeaz n tratamentul hepatitelor cronice de tip B i C. Ca antitumorali se utilizeaz n leucemia cu celule proase, leucemia granulocitar cronic, sindromul Kaposi. Reaciile adverse sunt relativ numeroase. Cel mai frecvent ntlnit este probabil un sindrom pseudogripal care cedeaz ns la analgezice, antipiretice, antiinflamatoare obinuite de tip paracetamol. Alte reacii adverse mai frecvente includ greuri, diaree, dureri abdominale, modificri dermatologice, cum ar fi alopecie, prurit, dermatite, uscciunea pielii, tulburri hematologice cum ar fi o neutropenie moderat, rareori sever.