37.

Digitalicele i alte inotrop pozitive

Medicamentele cu efect inotrop pozitiv cresc fora i viteza de contracie a fibrelor miocardului i sunt utile n tratamentul de fond sau de urgen al insuficienei cardiace cronice sau acute. Debitul cardiac, ca expresie a funciei pompei cardiace, este determinat de interrelaia ntre 4 parametri fiziologici: frecvena cardiac, presarcina, postsarcina i contractilitatea miocardic. Acetia se afl sub controlul unor factori nervoi i umorali care asigur meninerea unui debit cardiac adecvat necesitilor periferice. Creterea frecvenei cardiace reprezint modul cel mai rapid de cretere a debitului cardiac, dar cu eficien limitat i cu preul creterii importante a consumului de oxigen al miocardului. Presarcina reprezint ncrcarea ventricular de la care pornete efortul sistolic. Este exprimat prin tensiunea parietal telediastolic i este influenat de proprietile diastolice ventriculare (compliana), volumul sanguin circulant i tonusul venos. Postsarcina reprezint rezistena pe care trebuie s o nving ventriculul n sistol i se exprim prin tensiunea parietal sistolic dezvoltat de contracia ventricular. Este determinat de impedana aortic, volumul i vscozitatea sngelui i de factori parietali ventriculari. Creterea postsarcinii crete consumul de oxigen al miocardului i poate scdea performana cardiac. Contractilitatea este calitatea proprie a fibrelor musculare de a genera presiune. Determinanii debitului cardiac (i, prin ei, nsui debitul cardiac) se afl prin influene multiple sub control vegetativ simpatic i umoral (predominant sistemul renin angiotensin aldosteron). Insuficiena cardiac (IC) apare cnd debitul cardiac nu reuete s asigure necesarul de oxigen al organismului. Dac necesarul este foarte mare, nct nici chiar un debit cardiac crescut nu reuete s l asigure, se vorbete despre IC cu debit crescut. Este o situaie mai rar ntlnit (hipertiroidism, beriberi, anemie sever, unturi arteriovenoase) i care de obicei nu rspunde (sau rspunde prost) la tratamentul cu ageni inotrop pozitivi, fiind necesar ndeprtarea sau corectarea cauzei declanatoare. Mult mai frecvent este ntlnit IC cu debit sczut, care poate implica o disfuncie a ventriculului stng, drept, sau biventricular. Disfuncia ventricular poate fi primar sistolic - ventriculul este incapabil s genereze o for suficient pentru expulzarea normal a sngelui, ceea ce conduce la scderea fraciei de ejecie. Disfuncia ventricular poate fi primar diastolic - ventriculul nu este capabil de relaxare diastolic sau are complian sczut i, consecutiv, umplerea este defectuoas; frecvent apare n urma hipertrofiei ventriculare i, dei debitul cardiac este sczut, fracia de ejecie poate fi normal. IC prin disfuncie diastolic nu rspunde, de obicei, sau rspunde prost la tratamentul inotrop pozitiv.

Manifestrile clinice ale IC sunt parte consecina direct a debitului cardiac sczut (scderea toleranei la efortul fizic, oboseala muscular), parte sunt consecina mecanismelor compensatorii (cardiace i extracardiace) prin care organismul tinde s corecteze debitul cardiac sczut. Pe scurt: mecanismele compensatorii cardiace (centrale) sunt reprezentate de tahicardie, dilataia i hipertrofia ventricular. Extracardiac (periferic) are loc redistribuirea debitului cardiac, creterea desaturrii hemoglobinei, retenie hidrosalin. Declanarea i coordonarea tuturor mecanismelor compensatorii la nivel central i periferic sunt consecina activrii unor mecanisme neuroumorale complexe, printre care cele mai importante sunt reprezentate de stimularea simpatic i stimularea sistemului renin angiotensin aldosteron (RAA). Stimularea neuroendocrin duce la: vasoconstricie sistemic (att n teritoriul arteriolar ct i venos), cu creterea consecutiv a pre i postsarcinii i ngreunarea muncii inimii; la retenie hidrosalin; la tahicardie (cu creterea consumului de oxigen al miocarduluil) i la apariia efectelor locale cardiace (accentuarea ischemiei, favorizarea fibrozei i remodelrii miocardice). Mecanismele compensatorii sunt iniial benefice, reuind s readuc debitul cardiac la valori apropiate de normal. Ulterior, ns, aceste mecanisme ajung s fie depite i s reprezinte ele nsele cauz de meninere i agravare a strii clinice a bolnavului. Este logic, astfel, ca tratamentul patogenic al IC s se adreseze nu numai creterii contractilitii miocardului (prin ageni inotrop pozitivi), ci i ameliorrii condiiilor de lucru ale inimii, prin: scderea pre i postsarcinii prin vasodilatatoare i diuretice i scderea volumului sanguin circulant prin diuretice. Un alt obiectiv important al tratamentului patogenic al IC este reprezentat de corectarea efectelor activrii excesive a mecanismelor neuroendocrine, cu: blocante (n anumite tipuri de IC, n doze iniial mici, crescute lent, n special blocante cu efect blocant de tip carvedilol, dar i 1 blocante de tip metoprolol, dovedite a ameliora simptomatologia i a crete durata de supravieuire a bolnavilor); inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei I n angiotensin II (IEC), utilizate att pentru efectul lor vasodilatator, ct i pentru efectul de inhibare a remodelrii cardiace i vasculare efect care poate fi responsabil de scderea mortalitii i a morbiditii dovedit n studii clinice la bolnavii cu IC care primesc IEC (a se vedea 38: Vasodilatatoarele n tratamentul insuficienei cardiace). Agenii inotrop pozitiv se mpart n mai multe clase: glicozizi digitalici; simpatomimetice i inhibitori ai fosfodiesterazei (n principal bipiridine). Fiecare dintre agenii inotrop pozitivi i datoresc efectul de stimulare a scurtrii sarcomerilor miocardici creterii (n diferite moduri) a disponibilului de ioni de calciu din sarcoplasm. Ionii de calciu sunt eseniali pentru modificrile ciclice care asigur contracia i relaxarea miocardului.

37.1 Glicozizii digitalici

Glicozizii digitalici, sau digitalicele, sau glicozizii cardiaci sau tonicardiacele, substane de origine exclusiv vegetal, sunt utilizate terapeutic sistematic de mai bine de 200 2

de ani (Withering 1785). Ele stimuleaz contracia miocardic i deprim conducerea atrioventricular, fiind utile terapeutic n insuficiena cardiac i tahiaritmiile supraventriculare. Principalele medicamente din aceast clas sunt: digoxina (care poate fi considerat prototipul clasei), lanatozida C i deslanozida extrase din frunzele de Digitalis lanata; digitoxina extras din frunzele de Digitalis purpureea; strofantina G sau ouabaina i strofantina K, extrase din seminele de Strophantus gratus, respectiv S. komb (n prezent cu valoare, practic, doar istoric). Structura digitalicelor (a se vedea fig. nr. 37.1: Structura chimic a principalelor glicozide cardiace) cuprinde: un aglicon steroidic (genin) substituit n poziia 17 cu un inel lactonic nesaturat (eseniale pentru aciune) i cu 1-5 grupri hidroxil substituite n diferite poziii importante din punct de vedere farmacocinetic i o poriune glucidic alctuit din 1-4 inele zaharidice specifice i care adaug unele particulariti de solubilitate i poten.

Fig.nr. 37.1: Structura chimic a principalelor glicozide cardiace

Principala aciune a digitalicelor este reprezentat de creterea vitezei i forei de contracie a fibrelor miocardice efectul inotrop pozitiv. Acest efect se manifest n tot miocardul contractil, fiind mai evident la nivel ventricular i n condiii de insuficien cardiac. Aciunea inotrop pozitiv este proporional cu doza, dar stimularea miocardic este condiionat de existena unei rezerve contractile miocardice, ceea ce explic eficacitatea slab n condiii de insuficien cardiac terminal. Efectul stimulant se manifest i asupra musculaturii netede vasculare, dar pentru dozele utilizate n practic vasconstricia este nesemnificativ. Digitalicele au aciune cronotrop negativ scad frecvena de descrcare a nodului sinusal. Pentru dozele uzuale efectul este de natur parasimpatic, fiind blocat de atropin i neexistnd la bolnavii cu cord transplantat. n doze toxice digitalicele pot determina bradicardie important.

Asupra inimii normale digitalicele au efecte nesemnificative. n condiii de insuficien cardiac creterea contractilitii miocardice determin creterea debitului btaie, cu ameliorarea consecutiv a perfuziei tisulare. Indirect scade tonusul simpatic periferic, ceea ce duce la vasodilataie arteriolar i venoas, cu reducerea pre i postsarcinii i mbuntirea condiiilor de lucru ale inimii. Creterea inotropismului poate fi ns duntoare n prezena stenozei aortice sau a cardiomiopatiei hipertrofice, cnd accentueaz gradul de obstrucie la ejecia sngelui din ventriculul stng (digitalicele sunt contraindicate n astfel de afeciuni). Digitalicele au efect dromotrop negativ ncetinesc conducerea la nivelul nodului atrioventricular. Aciunea este datorat n parte stimulrii vagale (poate fi ndeprtat prin atropin), n parte influenrii directe a nodului atrioventricular. Efectul dromotrop negativ este util n tratamentul fibrilaiei i flutterului atrial , determinnd scderea frecvenei ventriculare i ameliornd astfel condiile hemodinamice. Pe de alt parte, ns, efectul dromotrop negativ poate duce la apariia blocului atrioventricular. Datorit efectului dromotrop negativ, digitalicele sunt contraindicate n prezena blocului atrioventricular, pe care l pot agrava. n anumite cazuri de sindrom de preexcitaie cu fibrilaie atrial digitalizarea poate favoriza conducerea anterograd prin fascicolul anormal (datorit creterii funciei de frn a nodului atrioventricular) i poate astfel precipita fibrilaia ventricular. Din acest motiv digitalicele sunt contraindicate n sindroamele de preexcitaie. Digitalicele au efect batmotrop pozitiv favorizeaz automatismul ectopic. La nivelul miocardului atrial i ventricular se produce creterea excitabilitii i scderea perioadei refractare. Dozele toxice sau anumite condiii particulare care modific sensibilitatea miocardului la digoxin sunt capabile s genereze aritmii ectopice atriale sau ventriculare prin grbirea depolarizrii spontane diastolice sau prin postdepolarizri ntrziate. Astfel, digitalicele pot produce n doze toxice: tahicardie atrial, ritm joncional, extrasistole ventriculare, bigeminism ventricular, tahicardie sau fibrilaie ventricular. Pe electrocardiogram semnele de impregnare digitalic sunt: scderea frecvenei sinusale, alungirea intervalului PR (prin dromotropism negativ), micorarea intervalului QT (surtarea potenialului de aciune n miocardul ventricular), subdenivelarea segmentului ST i aplatizarea sau inversarea undei T (modificare de repolarizare). Digitalicele au aciuni vegetative i centrale importante. Pe lng efectele de tip parasimpatic au fost descrise o inhibare simpatic reflex, o stimulare simpatic central i o component mediat adrenergic a efectului vasoconstrictor. Mecanismul molecular de aciune al digitalicelor este reprezentat de inhibarea ATP-azei Na+/K+. Au fost identificate izoforme diferite ale enzimei, ceea ce explic variabilitatea afinitii fa de digitalice a diverselor altor esuturi. Consecutiv inhibrii ATP-azei Na+/K+ crete concentraia intracelular a ionilor de + Na i scade cea a ionilor de K +. Creterea concentraiei de sodiu intracelular determin activarea pompei de Na+/Ca2+, cu favorizarea efluxului de sodiu i a influxului de calciu . procesul este electrogen; se schimb 3 ioni de sodiu contra un ion de calciu. Cu alte cuvinte: digitalicele stimuleaz ptrunderea calciului n celulele miocardice secundar inhibrii ATP-azei Na+/K+ i creterii concentraiei sodiului intracelular. Concentraia mare de calciu intracelular determin, mai departe, eliberare suplimentar de calciu din reticulul sarcoplasmic, precum i creterea influxului de calciu prin canalele lente transmembranare. Creterea disponibilului de calciu pentru mecanismul contractil explic aciunea inotrop pozitiv a digitalicelor. Modificrile potenialului membranar de repaus induse de creterea calciului i scderea potasiului intracelular explic favorizarea automatismului ectopic.

Prin inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivel renal digitalicele determin inhibarea secreiei de renin. Tot inhibarea ATP-azei Na+/K+ dar de la nivel ocular st la baza tulburrii percepiei culorilor, cu vedere cu halouri colorate n verde sau galben (discromatopsie), care apare ca reacie advers n cadrul intoxicaiei digitalice. Inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivelul musculaturii striate determin scderea concentraiei potasiului n fibra muscular, ceea ce explic durerile musculare care apar ca reacii adverse n cadrul intoxicaiei digitalice. Comportarea farmacocinetic a glicozidelor este n funcie de proprietile lor fizicochimice, n special de polaritatea moleculei. Digitoxina are o singur grupare hidroxil la nivelul nucleului sterolic, astfel nct ea este intens liposolubil; digoxina are 2 grupri hidroxil, iar strofantina 5 grupri, fiind intens polar i deci hidrosolubil. Principalele caracteristici farmacocinetice ale glicozidelor cardiace sunt prezentate n tabelul nr. 37.1.

Tabel nr. 37.1: Principalele caracteristici farmacocinetice ale digitalicelor.

Liposolubilitate Abs.oral (%) t (ore) Legare prot plasmatice (%) Volum de distribuie (l/Kg) Nivel plasmatic terapeutic (ng/ml) Nivel plasmatic toxic (ng/ml) Metabolizare (%) Eliminare renal DIGITOXIN nalt >90 168 >90 0,6 >10 >20 >80 20 DIGOXIN Medie ~75 40 20-40 6,3 0,5-1,5 >2 <20 80 0 Integral STROFANTIN G Joas 0 21 0 18 0,4-0,6

Absorbia intestinal se face mai mult prin difuziune dect prin transport activ, de aceea este n foarte mare msur dependent de liposolubilitate. La unele persoane (aproximativ 10% din populaie) preparatele digitalice pot fi inactivate de flora intestinal (Eubacterium lentum convertete digoxina n dihidrodigoxin inactiv). Legarea de proteinele plasmatice n proporie mare explic instalarea lent i durata mare a efectului. Exist o corelaie aproximativ ntre concentraia plasmatic i efectele terapeutice i toxice ale digitalicelor. n condiii de hipokaliemie, de exemplu, pot aprea fenomene toxice cardiace la concentraii plasmatice considerate terapeutice. n prezent exist posibilitatea monitorizrii concentraiei plasmatice a digoxinului. Epurarea glicozidelor se face prin metabolizare i eliminare (a se vedea tabelul nr. 37.1: Principalele caracteristici farmacocinetice ale digitalicelor). Decurge dup o cinetic de ordinul I, cantitatea epurat fiind proporional cu cantitatea total din organism. Administrarea digitalicelor se face oral sau injectabil n funcie de preparat i de starea clinic a bolnavului. Pentru atingerea concentraiei plasmatice de platou care s fie eficient terapeutic se poate opta pentru una din urmtoarele variante: digitalizare rapid tratament de atac adic administrarea unor doze mari n timp scurt (urmate de tratamentul de ntreinere); digitalizare lent cu doze relativ mici, care realizeaz digitalizarea n cteva

zile. Dozele de ntreinere administrate dup atingerea platoului corespund cantitii eliminate n 24 ore, innd cont de cantitatea total din organism n condiii de compensare i de proporia de epurare proprii fiecrei glicozide. Indicaiile clinice majore ale digitalicelor sunt insuficiena cardiac (pentru efectul lor inotrop pozitiv) i tulburrile de ritm atriale (pentru efectul lor dromotrop negativ). Dintre formele de IC, cea cu disfuncie sistolic important (dilataie ventricular) reprezint categoria cu rspuns evident favorabil la digitalice. Efectul lor este aditiv cu cel al diureticelor i al vasodilatatoarelor. Dintre aritmii, fibrilaia atrial cronic este principala care beneficiaz de tratamentul digitalic pentru scderea frecvenei ventriculare i astfel ameliorare hemodinamic. n flutter-ul atrial cronic digitalicele permit obinerea unui grad mare de bloc atrioventricular (3-4/1) i, deci, o frecven cardiac acceptabil. Toxicitatea digitalicelor este relativ mare. Frecvena reaciilor adverse la bolnavii digitalizai este cuprins ntre 12-20%. Principalele tulburri cu caracter toxic sunt reprezentate de anorexie, grea, vrsturi, dureri musculare, discromatopsie, tulburri psihice (mai ales la vrstnici), aritmii i tulburri de conducere diverse la nivel miocardic (a se vedea mai sus). Factorii favorizani ai aritmiilor sunt miocardul hiperexcitabil (cu ischemie sau necroz) i hipokaliemia (posibil favorizat de asocierea diureticelor saluretice). Dei n mod clasic instalarea manifestrilor intoxicaiei digitalice se face n ordinea de mai sus, este de reinut c n mod practic, oricare dintre aceste manifestri (inclusiv aritmiile maligne!) poate aprea ca prim simptom al intoxicaiei digitalice. Tratamentul intoxicaiei digitalice depinde n mare msur de severitatea manifestrilor. Prima msur, logic, este oprirea temporar a digitalicului, la care de obicei rspunde supradozajul cu manifestri uoare, urmnd ca tratamentul s fie ulterior reluat cu doze mai mici. Hipokaliemia, mai ales n prezena aritmiilor cu potenial malign, impune administrarea n perfuzie intravenoas a potasiului. Gradul de bloc atrioventricular scade la administrarea de atropin, dau uneori poate fi necesar aplicarea unui stimulator electric temporar. Prezena aritmiilor impune tratament specific, i anume se administreaz lidocain sau fenitoin, antiaritmice din clasa IB, care nu afecteaz semnificativ conducerea atrioventricular. n cazul intoxicaiei digitalice extrem de severe, care pune n pericol viaa bolnavului, se administreaz anticorpi specifici antidigoxin (sunt numii astfel dei ei sunt activi fa de toate digitalicele). Efectul lor este rapid i lipsit de reacii adverse, dar poate fi nsoit de hipokaliemie (activitatea ATP-azei este reluat i potasiul este pompat din snge n musculatura scheletic). Medicaia digitalic este contraindicat la bolnavii cu bradicardie sinusal, cu bloc atrioventricular, cu aritmie ventricular preexistent, cu sindrom de preexcitaie, n prezena unui obstacol la ejecia din ventriculul stng, n cazul hipokaliemiei severe. Dei tonicardiacele au proprieti farmacodinamice similare, ele se folosesc difereniat. Selecia glicozidului depinde de situaia clinic, respectiv de viteza dorit pentru instalarea aciunii i de durata estimat a administrrii. Pentru preparatele cu aciune i timp de njumtire lung riscul de intoxicaie este mai mare i timpul de eliminare la un bolnav intoxicat mult mai lung. De aceea, n prezent, preparatele lente de tip digitoxin sunt practic nlocuite cu preparate cu parametri medii, de tip digoxin. Preparatele cu aciune foarte rapid i de scurt durat (strofantina) nu prezint avantaje deosbite fa de digoxin n urgene (nceputul aciunii n administrare intravenoas 5 10 minute fa de 15 30 minute, efect maxim la 1 2 ore pentru ambele preparate), dar au un risc de intoxicaie acut grav foarte mare. De aceea ele nu mai sunt astzi n uzul curent.

Digitoxina se administreaz doar oral, avnd efect lent i durabil. Cantitatea de glicozid care realizeaz compensarea este de cca 1mg n organism, deci doza de ntreinere este de cca 0,1mg/zi (considernd proporia de epurare 10%). Dac se administreaz de la nceput 0,1mg/zi, concentraia de platou se realizeaz abia dup aproximativ 28 zile. De aceea, tratamentul se ncepe cu o doz de atac de 0,3mg/zi, timp de 3 4 zile, dup care se trece la tratamentul de ntreinere. Este de evitat la bolnavii cu afectare a funciei hepatice. Digoxina se administreaz att oral ct i injectabil. n prezent digoxina este cel mai frecvent utilizat. Doza de ntreinere n cazul tratamentului cu digoxin este de 0,25mg/zi. Digitalizarea rapid a bolnavului cu IC decompensat poate fi obinut prin administrarea dozelor de ncrcare: oral: 0,5mg de 3 ori pe zi timp de 1 zi sau 0,5mg injectabil iv + 0,25mg oral (2 prize) timp de 1 zi. Digoxina se administreaz n priz unic, eventual seara, pentru ca dimineaa (de obicei dup 12 ore) s se poat recolta probe pentru evaluarea digoxinemiei. Deoarece eliminarea digoxinei se face preponderent renal, la bolnavii cu insuficien renal este necesar ajustarea dozelor dup nivelul digoxinemiei plasmatice sau, dac acest lucru nu este posibil, se administreaz digitoxin.

37.2. Simpatomimeticele

Medicaia simpatomimetic este util doar n tratamentul IC acute, n administrare injectabil intravenoas. Simpatomimeticele au efect inotrop pozitiv datorat n principal stimulrii receptorilor 1 adrenergici, cu stimularea consecutiv a adenilat ciclazei i creterea cantitii de AMPc. Acesta, la rndul lui, determin n ultim instan fosforilarea unei proteine reglatoare de la nivelul membranei sarcolemale care comand deschiderea canalelor lente de calciu, cu influx de ioni de calciu i creterea consecutiv a concentraiei sarcoplasmice a acestora. Creterea disponibilului de calciu pentru mecanismul contractil explic aciunea inotrop pozitiv a simpatomimeticelor. Simpatomimeticele au, de asemenea, efecte de stimulare cardiac global: efecte cronotrop, dromotrop i batmotrop pozitive. Dobutamina este un agonist 1 adrenergic relativ selectiv care, administrat n perfuzie intravenoas 5 20 g/Kg i min este util n insuficiena ventricular stng acut, n ocul cardiogen i n episoadele de acutizare reversibil a IC cronice. Efectul inotrop pozitiv l depete net ca intensitate pe cel cronotrop pozitiv (deci consumul de oxigen al miocardului nu crete excesiv) din motive insuficient elucidate, posibil i datorit scderii tonusului simpatic n urma ameliorrii perfuziei tisulare sub tratament. Dobutamina este contraindicat n prezena stenozei aortice i a cardiomiopatiei hipertrofice (datorit creterii forei de contracie a ventriculului stng poate crete gradul de obstrucie la ejecia sngelui din ventricul). Perfuzia ndelungat (3 4 zile) cu dobutamin dezvolt toleran la efectul inotrop pozitiv, probabil datorit unui fenomen de hiposensibilizare (down regulation) provocat de prezena continu a unei cantiti mari de agonist la nivelul receptorilor, al cror numr scade compensator. Poate fi cauz de aritmii i ischemie miocardic.

Dopamina este o amin simpatomimetic cu efecte difereniate n funcie de doz: dozele mici (1,5 7,5g/Kg i min ) provoac vasodilataie mezenteric, cerebral i, caracteristic, renal prin acionarea receptorilor dopaminergici periferici; dozele mari (10 15g/Kg i min) provoac predominant vasoconstricie mediat adrenergic. Dozele uzuale, n jur de 10g/Kg i min, stimuleaz miocardul prin efect 1 adrenergic direct i prin stimularea eliberrii de noradrenalin indirect. Este indicat n tratamentul ocului cardiogen i non cardiogen. Poate fi cauz de aritmii ventriculare, ischemie miocardic, grea i vrsturi. Adrenalina i izoprenalina au efect inotrop pozitiv, dar acesta se obine cu preul unei stimulri adrenergice globale, fr cardioselectivitate. n consecin, riscul de apariie a aritmiilor i a ischemiei miocardice severe, chiar a infarctului acut de miocard, este cu mult mai mare dect n cazul dobutaminei i dopaminei.

37.3. Inhibitorii fosfodiesterazei

Sub aceast denumire sunt cuprinse teofilina i aminofilina, derivaii bipiridinici (amrinona, milrinona) i altele. Ele inhib degradarea AMPc de ctre fosfodiesteraz, favoriznd acumularea lui intracelular. Creterea cantitii de AMPc n celula miocardic se soldeaz n ultim instan cu creterea cantitii de calciu intracelular disponibil pentru contracie, fiind explicat astfel efectul inotrop pozitiv. Teofilina i aminofilina au aciune inhibitoare puin selectiv i efect inotrop pozitiv slab, nsoit de tahicardizare, cretere a consumului de oxigen al miocardului i efect proaritmogen important. Sunt utilizate extrem de rar pentru efectul lor inotrop pozitiv. Derivaii bipiridinici acioneaz specific asupra fosfodiesterazei III, prezent la nivelul celulelor miocardice i a muchiului neted vascular. Ele au proprieti inotrop pozitive i vasodilatatoare. Se administreaz pentru tratamentul pe termen scurt (48 ore) al IC acute, sub strict monitorizare, ntruct exist risc aritmic important (ceva mai mare pentru milrinon). Efectul amrinonei persist ntre 50 120 minute, iar al milrinonei ntre 3 5 ore. Amrinona este mai prost tolerat dect milrinona, putnd determina grea i vrsturi (relativ frecvent), trombocitopenie i modificarea enzimelor hepatice. Milrinona administrat oral pe termen lung a fost asociat cu creterea incidenei aritmiilor ventriculare i a mortalitii. Sunt contraindicate n cazurile de IC cu obstrucie la ejecia ventriculului stng.