57.

Antitromboticele

Aceast grup cuprinde medicamente utile pentru tratamentul i profilaxia afeciunilor tromboembolice. Ele sunt indicate difereniat, profilactic sau curativ, mpotriva trombozelor arteriale sau venoase, n condiii acute sau cronice, n funcie de mecanismul fiziopatologic al procesului trombogen i de modul interveniei lor n desfurarea acestuia. Mecanismul de producere a trombozei difer pentru vene i pentru artere. n cazul trombozei arteriale, fenomenul primar const n agregarea plachetelor, declanat de leziunea endoteliului vascular, care determin formarea trombusului alb. n cazul trombozei venoase, factorul determinant este coagularea, activat de staz, cu formarea trombusului rou. Procesul fibrinolitic se opune procesului trombogen.

57.1. Antiagregantele plachetare

Antiagregantele plachetare inhib diferite funcii plachetare i mpiedic consecutiv formarea trombusului plachetar. Ele sunt cunoscute sub denumirea de inhibitoare ale funciilor plachetare, antiagregante plachetare sau antiplachetare. Ele pot alungi timpul de sngerare, pot mpiedica adeziunea i agregarea plachetelor, le pot prelungi viaa (mai scurt n bolile arteriale tromboembolice i la purttorii de materiale protetice valvulare sau vasculare). Plachetele intervin direct n formarea trombusului arterial, intrnd n componena acestuia. Procesul de tromboz const n formarea iniial a trombusului alb, plachetar, care se extinde, n continuare, prin coagulare, rezultnd un trombus mixt, alb i rou. Tromboza arterial este iniiat de lezarea endoteliului vascular. Plachetele ader de colagenul rmas descoperit i de alte glicoproteine. Plachetele aderate elibereaz acid arahidonic, din care se formeaz tromboxan A2 (TXA2). Acesta se fixeaz de receptori specifici, provocnd inhibarea adenilat ciclazei i micorarea disponibilului de AMPc n plachete. Prin intervenia tromboxanului i a altor mecanisme(adenozin difosfat ADP, factor de agregare plachetar PAF, serotonin) se produce expunerea unor receptori glicoproteici membranari plachetari specifici GP IIb/IIIa, de care se fixeaz fibrinogenul, legnd plachetele ntre ele, ceea ce explic procesul de agregare.

La nivelul endoteliului vascular intact se formeaz prostaciclin, o prostaglandin (PGI2) care inhib formarea trombusului plachetar i are aciune vasodilatatoare. Prostaciclina acioneaz asupra unor receptori membranari plachetari, stimulnd consecutiv adenilat ciclaza i mrind disponibilul de AMPc, cu inhibarea agregrii plachetare. Antiagregantele plachetare sunt folosite mai ales pentru profilaxia trombozelor arteriale i a trombozei pe materiale protetice. Eficacitatea lor este real. Sunt indicate astfel n tratamentul cardiopatiei ischemice (n angina stabil, sindroame coronariene acute) n urmrirea post-infarct acut de miocard), post by-pass aortocoronarian, post angioplastie coronarian percutan, n accidentele vasculare cerebrale ischemice. Acidul acetilsalicilic (aspirin), analgezic, antiinflamator i antipiretic din grupa salicilailor (a se vedea 64.1. Salicilaii), are aciune antiagregant plachetar de lung durat. Administrat oral, n doz mic, prelungete timpul de sngerare cteva zile . Inhibarea funciilor plachetare este datorat inactivrii ireversibile, prin acetilare, a ciclooxigenazei 1, cu blocarea consecutiv a sintezei tromboxanului A2. Acidul acetilsalicilic inhib att formarea tromboxanului, ct i formarea prostaciclinei. Plachetele sunt foarte sensibile, deoarece fiind celule lipsite de nucleu nu pot reface ciclooxigenaza compromis ireversibil, astfel nct nu vor mai reui s sintetizeze tromboxan. n cazul administrrii dozelor mici de acid acetilsalicilic, celula endotelial, fiind nucleat, i resintetizeaz ciclooxigenaza i i poate continua astfel sinteza de prostaciclin. Indicaiile sunt aceleai ca pentru toate antiagregantele plachetare. Ca antiagregant plachetar, acidul acetilsalicilic se administreaz n doze ntre 75-325 mg/zi. Se poate administra, de asemenea, discontinuu, de exemplu 250 mg de 2 ori pe sptmn. Dozele mici de acid acetilsalicilic, folosite pentru efectul antiplachetar n bolile cardiovasculare, sunt bine suportate. Fenomenele de iritaie gastric sunt rare. Reaciile alergice severe, sngerrile gastrointestinale importante recente, ulcerul n evoluie constituie contraindicaii. Dipiridamolul este puin eficace. Concentraiile mari mpiedic agregarea plachetelor in vitro. Eficacitatea fa de adeziunea i agregarea plachetar stimulat este slab sau nul ex vivo, concentraiile realizate prin dozele obinuite fiind insuficiente. Singurul efect evident produs de dipiridamol, cnd este administrat oral, const n prelungirea vieii plachetelor. La nivel molecular a fost descris o aciune de inhibare a fosfodiesterazei plachetare, cu mrirea cantitii de AMPc n plachete. Dipiridamolul se administreaz de obicei n asociere cu acidul acetilsalicilic. Ca reacii adverse au fost semnalate cefalee vascular, grea i vom, care sunt frecvente la dozele mari. Ticlopidina (ipaton, ticlid), un compus de sintez cu structur tienopiridinic, are aciune marcat de inhibare a funciilor plachetare mpiedic adeziunea i agregarea. Efectul se datorete, probabil, mpiedicrii expunerii receptorilor membranari plachetari GP IIb/IIIa i/sau blocrii acestora, ceea ce nu mai permite fibrinogenului s se fixeze de plachete i s le lege ntre ele. Aciunea este slab in vitro, dar intens in vivo. n condiii clinice efectul apare dup 2-3 zile de tratament. Funcionalitatea fiziologic a plachetelor revine dup cteva zile de la oprirea medicaiei. Ticlopidina se administreaz oral, doza uzual fiind de 250 mg de 2 ori/zi (la mese). Ticlopidina provoac frecvent (20%) diaree, uneori grea, dureri abdominale, tulburri dispeptice, rareori ulcer i sngerri. Unii bolnavi prezint neutropenie, care survine n primele 2-3 luni de tratament (cnd este necesar controlul hemoleucogramei la interval de 2 sptmni), poate fi sever, dar este reversibil la oprirea medicaiei. Poate da, de asemenea, trombocitopenie, care de obicei nu este sever. Ticlopidina trebuie evitat n

prezena diatezelor hemoragice i a afeciunilor cu risc hemoragic, a ulcerului n evoluie i la bolnavii cu insuficien hepatic sever. Clopidogrelul (plavix) este asemntor structural cu ticlopidina. n mod caracteristic determin mai rar dect ticlopidina neutropenie, iar trombocitopenia este mult mai rar. Acioneaz n mod asemntor cu ticlopidina, mpiedicnd exprimarea receptorilor GPIIb/IIIa (prin inhibarea ireversibil a legrii adenozin difosfatului de receptorul su plachetar). Este indicat pentru reducerea evenimentelor aterosclerotice (infarct acut de miocard, accident vascular cerebral ischemic) la bolnavii cu ateroscleroz documentat. Este medicamentul de elecie post angioplastie cu stent (pe orice tip de arter). Se administreaz oral n doz unic zilnic de 75 mg. Are reacii adverse similare cu ticlopidina. Este contraindicat n prezena sngerrilor active. Antagonitii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa precum abciximab (reo-pro), eptifibatide (integrilin) i tirofiban (aggrastat) inhib funcia plachetar prin blocarea receptorilor membranari glicoproteici IIb/IIIa. Sunt substane relativ recent introduse n practic. Se administreaz doar intravenos, n sindroamele coronariene acute (nu i n infarctul miocardic acut transmural) i n angioplastiile coronariene percutane dificile. Utilizarea lor este asociat cu un risc crescut de sngerare i pot da trombocitopenie sever (rar). Eficacitatea lor n sindroamele coronariene acute (fr infarctul transmural) a fost dovedit n studii clinice ample (CAPTURE, EPISTENT, PURSUIT, PRISM i altele).

57.2. Anticoagulantele

Anticoagulantele sunt medicamente care mpiedic procesul coagulrii, acionnd la nivelul sistemului plasmatic responsabil de coagularea sngelui. Ele sunt utile ndeosebi pentru profilaxia primar a trombozei venoase, mpiedicnd generarea trombusului, ca i pentru profilaxia secundar, mpiedicnd extinderea cheagului i accidentele embolice. Sunt folosite i la purttorii de valve cardiace protetice. Tratamentul cu anticoagulante trebuie controlat clinic i biologic, att n scopul realizrii beneficiului terapeutic, ct i pentru a evita accidentele hemoragice prin supradozare. Complicaia major a tratamentului cu anticoagulante este reprezentat de hemoragii. Riscul este mult crescut n caz de deficit al hemostazei, dobndit sau congenital, care constituie o contraindicaie absolut. Vrsta naintat, preexistena unor leziuni care sngereaz sau pot sngera (ulcer gastroduodenal n evoluie, accidente vasculare cerebrale etc.), interveniile chirurgicale, traumatismele, insuficiena hepatic i renal contraindic relativ medicaia anticoagulant sau impun pruden, dup caz. Sistemul plasmatic al coagulrii este format dintr-un grup de 13 proteine i glicoproteine, activate treptat n cadrul unor reacii n cascad. Coagularea const ntr-o suit de reacii proteolitice, n care un zimogen activat transform un alt zimogen ntr-o proteaz activ. Reaciile implicate pot fi realizate prin factori cuprini exclusiv n plasm cale intrinsec sau cu participarea unor factori tisulari din afara sngelui cale extrinsec. n figura nr. 57.1. este prezentat schematic calea intrinsec a coagulrii i influenarea ei prin anticoagulantele injectabile sau orale.

Fig. nr. 57.1. Schema procesului de coagulare i influenarea lui prin anticoagulante. V, VIII, IX, X, XI, XII : factori inactivi ai coagulrii; Va, VIIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa : factori activai ai coagulrii.

57.2.1. Anticoagulantele injectabile

Medicamentele anticoagulante cu administrare injectabil (intravenoas sau subcutanat) sunt reprezentate de heparin i heparinoizi (compui derivai de heparin). Heparina, se gsete n granulele din mastocite, ca un polizaharid acid complex legat de o protein. Din aceast molecul se desfac fragmente polizaharidice acide, active biologic. Heparina standard, heparina convenional sau heparina nefracionat utilizat ca medicament are o greutate molecular cuprins ntre 2000 i 40000. Poriunea responsabil de aciunea anticoagulant este o secven pentazaharidic specific cu greutate molecular de 1700. Aciunea anticoagulant a heparinei este de tip fiziologic, imediat i de durat relativ scurt. Se exercit direct asupra unor factori plasmatici ai coagulrii. i se evideniaz att in vitro ct i in vivo. Inhibarea coagulrii este consecina cuplrii heparinei cu un cofactor, o 2-globulin plasmatic, antitrombina III. Complexul heparin-antitrombin III inactiveaz trombina i factorii activai X, XII, XI, IX. Cea mai sensibil este trombina, urmeaz factorul Xa (activat). Fixarea de antitrombina III este condiionat de prezena secvenei pentazaharidice specifice a heparinei. Pentru inactivarea trombinei este necesar ca heparina s se fixeze att de antitrombina III, ct i de trombin. Legarea de trombin este posibil cnd lungimea catenei este de cel puin 16 uniti monozaharidice. Inactivarea factorului Xa necesit numai legarea heparinei de antitrombina III, pentru care este suficient un numr mai mic de uniti monozaharidice. Efectul anticoagulant al heparinei poate fi modificat de o serie de factori. Fibrina din componena cheagului de snge leag trombina i o poate proteja de inactivare prin complexul heparin-antitrombin III. Pentru inactivarea trombinei legat de fibrin sunt necesare concentraii de heparin de aproximativ 20 de ori mai mari dect pentru inactivarea 4

trombinei libere. Aceasta explic de ce dozele necesare curativ, atunci cnd trombusul este constituit, sunt mai mari dect cele necesare profilactic. Heparina interfer diferite componente ale sistemului fibrinolitic, dar consecinele globale nu au practic implicaii clinice. Agregarea plachetar poate fi stimulat sau inhibat in vitro, n funcie de condiiile experimentale. Clinic, dozele mari inhib agregarea plachetelor, ceea ce poate contribui la favorizarea hemoragiilor. Heparina standard clarific plasma lipemic. Efectul este datorat eliberrii lipoproteinlipazei din esuturi Deoarece compoziia diferitelor preparate de heparin este diferit, aceasta se dozeaz obinuit biologic. n mod obinuit se consider c 100 uniti corespund la 1 mg. Heparina nu se absoarbe prin mucoasa bucal, deoarece este polar. n intestin heparina este degradat i inactivat prin digestie, de aceea este ineficace cnd este administrat oral. n cazul injectrii subcutanate biodisponibilitatea heparinei standard este limitat la 25-30%. Heparina este captat de celulele endoteliale (printr-un proces saturabil), care o depolimerizeaz i, n msur mai mic, de fagocitele mononucleare, care o desulfateaz. O parte se elimin urinar n form depolimerizat i parial desulfatat, care pstreaz aproximativ 50% din activitate. Clearance-ul heparinei scade n prezena insuficienei renale. Heparina standard se folosete ca medicament sub form de sare sodic sau sare calcic. Se administreaz fie intravenos n bolus sau, de preferin, n perfuzie, fie n injecii subcutanate. Pentru administrarea subcutanat se prefer soluiile concentrate de heparin (25000UI/ml, fa de 5000UI/ml, pentru administrarea intravenoas). Este posibil, astfel, administrarea unor volume mici de soluie, care limiteaz riscul apariiei hematoamelor la locul injectrii. Pentru verificarea eficacitii i siguranei tratamentului anticoagulant cu heparin este necesar controlul de laborator al coagulrii sngelui. Testul cel mai sensibil, recomandat actualmente, este timpul de tromboplastin parial activat ("activated partialthromboplastin time" APTT), care msoar n ansamblu capacitatea de coagulare intrinsec i care este influenat n mod esenial de trombin. APTT trebuie meninut la valori de 1,5-2,5 ori mai mari dect cea normal. Heparina este indicat n administrare intravenoas pentru tratamentul curativ al trombozei venoase profunde i al emboliei pulmonare. Dozele se ajusteaz n funcie de valoarea APTT. Durata tratamentului este variabil (5 - 10 zile) n funcie de situaia clinic. De regul, n continuare se recomand un anticoagulant oral. Heparina n administrare intravenoas este recomandat i n tratamentul sindroamelor coronariene acute, n asociere cu acidul acetilsalicilic i n sindromul de ischemie periferic acut fr indicaie operatorie imediat. O alt indicaie important este profilaxia trombozei venoase profunde i a emboliei pulmonare cu heparin administrat subcutanat. Heparina provoac hemoragii relativ frecvent. Insuficiena renal, vrsta naintat i asocierea cu acidul acetilsalicilic favorizeaz sngerrile. Antidotul specific n hemoragiile severe prin supradozarea heparinei este sulfatul de protamin. Un alt efect nedorit este trombocitopenia (probabil alergic), rareori sever; i care este reversibil la oprirea tratamentului. Heparina nu poate traversa bariera placentar i nu este duntoare pentru ft, fiind de ales atunci cnd este necesar administrarea unui anticoagulant n timpul sarcinii. Heparina este contraindicat n prezena hemoragiilor sau a sindroamelor hemoragipare, a ulcerului gastric sau duodenal activ. Este necesar pruden la bolnavii cu hipertensiune arterial, insuficien hepatic i renal, antecedente ulceroase, vrst naintat.

Heparinele cu masa molecular mic (HMMM) au masa molecular cuprins ntre 3000-10000 i sunt fragmente de heparin produse prin depolimerizarea chimic sau enzimatic a acesteia. Caracteristica biologic principal const n aciunea marcat de inhibare a factorului Xa. Aciunea de inhibare a trombinei este slab sau nul aceasta nu se poate lega de molecula de heparin de dimensiune mic. Activitatea heparinelor cu Mr mic se exprim la greutate sau n uniti anti-factor Xa (uAXA). Biodisponibilitatea este superioar i timpul de njumtire mai lung dect pentru heparina standard. Efectul este prelungit; se menine n jurul a 16-18 ore. Heparinele cu mas molecular mic sunt indicate, n primul rnd, pentru profilaxia trombozelor venoase i a emboliilor de cauz medical sau chirurgical. Sunt indicate, de asemenea, n tratamentul trombozei venoase profunde i n sindroamele coronariene acute (angina instabil i infarctul miocardic netransmural), ca o alternativ a tratamentului cu heparin convenional. Se administreaz n injecii subcutanate, n priz unic zilnic n scop profilactic i la interval de 12 ore n scop curativ. Dozele utile sunt diferite pentru fiecare preparat n parte i pentru fiecare indicaie terapeutic. Datorit predileciei heparinelor cu mas molecular mic pentru inactivarea factorului Xa, ele nu modific semnificativ APTT, un test de coagulare care depinde n mod particular de trombin. Din acest motiv monitorizarea tratamentului cu HMMM prin intermediul APTT nu este util sau necesar. Reaciile adverse ale heparinelor cu mas molecular mic sunt relativ limitate. Incidena hemoragiilor este mai mic dect pentru heparina convenional datorit efectului antiplachetar minim. De asemenea, trombocitopenia este mai rar. Au acelai profil de siguran la gravide ca heparina nefracionat. Actualmente sunt disponibile multiple preparate comerciale de HMMM, dintre care exemple sunt: dalteparina (fragmin), enoxaparina (clexane), nadroparina (fraxiparine), reviparina (clivarin), tinzaparina (innohep). Exist i un anticoagulant de sintez, numit fondaparin care este, de fapt, pentazaharidul implicat n efectul farmacologic al heparinelor. Probabil proprietile lui sunt similare cu cele ale HMMM. Heparinoizii sunt derivai de heparin cu structur de mucopolizaharizi sulfatai. Hirudina i bivalirudina inhib direct (fr ca aciunea lor anticoagulant s fie condiionat de legarea prealabil de antitrombina III) trombina solubil sau pe cea legat de fibrin (din componena cheagului de snge).

57.2.2. Anticoagulantele orale

n aceast grup sunt cuprini civa derivai de 4-hidroxicumarin i de indan-1,3dion, cunoscui sub denumirea de anticoagulante cumarinice, care acioneaz ca antivitamine K i sunt activi pe cale oral. Aciunea anticoagulantelor cumarinice este prezent numai in vivo. Ea se instaleaz lent i este de durat lung. Dup administrarea unui asemenea anticoagulant se produce diminuarea progresiv a concentraiei de protrombin (factor II) i a factorilor VII, IX i X. Sunt necesare 3-7 zile pentru micorarea semnificativ a activitii globale a factorilor coagulrii. Durata efectului anticoagulant este de 2-10 dup ntreruperea tratamentului, interval necesar refacerii factorilor coagulrii.

Anticoagulantele cumarinice inhib sinteza hepatic a factorilor coagulrii dependent de vitamina K. Vitamina K este activ sub form redus (form hidroxichinonic). Oxidarea ei, cu trecere n form epoxid, inactiv, este asociat la nivel hepatic cu activarea glicoproteinelor care funcioneaz ca factori ai coagulrii: protrombina (factorul II), factorii VII, IX i X. Deci de forma redus a vitaminei K este dependent activarea factorilor coagulrii. Ulterior are loc revenirea formei epoxid la form hidroxichinonic a vitaminei K, sub aciunea epoxireductazei vitaminei K, cu refacerea formei reduse i continuarea procesului de activare a factorilor coagulrii (a se vedea fig. nr.57.2: Intervenia vitaminei K n activarea factorilor coagulrii i interferarea prin anticoagulante cumarinice). Anticoagulantele cumarinice inhib refacerea formei active a vitaminei K acionnd, probabil, competitiv cu ea (prin analogie structural) la nivelul epoxireductazei. Ca urmare a deficitului de vitamin K activ, n plasm apar precursori inactivi ai factorilor coagulrii, cunoscui sub denumirea de PIVKA (protein induced by vitamin K absence).

Fig. nr.57.2 Intervenia vitaminei K n activarea factorilor coagulrii i interferarea prin anticoagulante cumarinice

Anticoagulantele cumarinice se absorb bine din tubul digestiv. n plasm se leag n proporie mare de albumin (90-99%). Sunt n majoritate metabolizate n ficat; cu variaii individuale mari ale vitezei de biotransformare. Trec prin bariera placentar i n lapte. Administrarea se face pe cale oral. n general, se folosesc iniial doze de atac, 2-3 zile, apoi se continu cu doze de ntreinere. Controlul efectului anticoagulantelor cumarinice se face, n mod clasic, prin msurarea timpului de protrombin sau a timpului Quick, care evalueaz activitatea complexului protombinic, fiind sensibil ndeosebi n lipsa factorilor II, VII i X. ntruct tromboplastinele necesare efecturii timpului de protrombin au sensibilitate foarte diferit (n funcie de esutul de provenien), n prezent este recomandat utilizarea raportului INR ("international normalised ratio").INR se obine folosind un reactiv tromboplastinic de referin (preparat n condiii speciale din creier uman). Se consider c INR la o persoan cu activitate normal a factorilor coagulrii trebuie s fie de 1. Pentru un tratament eficace dar i sigur, INR trebuie s fie ntre 2-3 (intensitatea anticoagulrii

depinde i de afeciunea de baz a bolnavului). n perioada de ncrcare cu anticoagulante orale, INR trebuie msurat zilnic timp de o sptmn; dup atingerea obiectivului terapeutic, INR se msoar de 3 ori pe sptmn n primele 2 sptmni, iar ulterior se poate reduce la o determinare pe lun. Frecvena determinrilor trebuie crescut de cte ori se introduc medicamente noi care ar putea influena eficacitatea anticoagulrii. Anticoagulantele cumarinice sunt indicate n tratamentul profilactic i curativ al tromboflebitei profunde i a tromboemboliei pulmonare, succednd tratamentului anticoagulant injectabil. De asemenea, sunt indicate n profilaxia i tratamentul complicaiilor tromboembolice n infarctul miocardic acut, n profilaxia trombozei protezelor valvulare mecanice cardiace, n profilaxia primar i secundar a tromboemboliilor cu origine atrial n fibrilaia atrial cronic, i n alte situaii. Accidentele hemoragice sunt frecvente n cursul tratamentului cu anticoagulante cumarinice. Ele sunt favorizate de posibilitatea supradozrii, de diferite stri patologice i de anumite interaciuni medicamentoase. Pericolul este mare innd seama de efectul anticoagulant prelungit. Hemoragiile provocate de anticoagulantele orale se trateaz cu fitomenadion, care este antidotul specific. n cazuri grave se fac transfuzii cu plasm proaspt sau se introduc intravenos concentrate de complex protrombinic. Alte reacii adverse, rare, constau n erupii cutanate, febr, leucopenie, probabil de natur alergic. Foarte rar pot aprea leziuni necrotice ale pielii, mai ales la nivelul snilor, de patogenie neprecizat. Anticoagulantele administrate n timpul sarcinii pot provoca hemoragii letale la ft. n timpul primului trimestru pot fi cauz de malformaii. Au fost semnalate, de asemenea, diverse malformaii ale sistemului nervos central pentru folosirea n orice perioad a sarcinii. Din aceste motive, anticoagulantele cumarinice sunt de evitat la gravide, fiind contraindicate n primul trimestru i n ultima lun de sarcin . Anticoagulantele orale sunt contraindicate n prezena sindroamelor hemoragice, a leziunilor susceptibile de sngerare, n caz de intervenii chirurgicale, stomatologice, la bolnavii cu ulcer gastroduodenal n evoluie sau recent, cu hipertensiune arterial malign sau cu accidente vasculare cerebrale. Nu trebuie folosite n caz de insuficien hepatic sau insuficien renal grav; n general se impune pruden la hepatici i la renali. Injeciile intramusculare, infiltraiile, puncia seroaselor sunt interzise. Lipsa posibilitii de control periodic al coagulrii reprezint o contraindicaie absolut. Efectul anticoagulantelor cumarinice poate fi modificat de o serie de stri patologice. Strile de deficit de vitamin K, bolile hepatice, hipertiroidismul, insuficiena cardiac cresc efectul anticoagulant. Hiperlipidemiile, diabetul, hipotiroidismul l micoreaz. Interaciunile medicamentoase pot avea consecine nedorite, favoriznd accidentele hemoragice, sau invers, crescnd riscul trombozrii. Exemplele cele mai importante sunt acidul acetilsalicilic, fenilbutazona i alte antiinflamatorii nesteroidiene care pot declana accidente hemoragice, intervenind prin mecanisme multiple (inhibarea funciilor plachetare, deplasarea moleculelor de anticoagulant de pe proteinele plasmatice, inhibarea inactivrii lor metabolice). Pe de alt parte fenobarbitalul i alte barbiturice scad efectul anticoagulant ca urmare a efectului inductor enzimatic. La rndul lor, anticoagulantele cumarinice pot influena efectele altor medicamente: sulfamide antidiabetice (favorizarea reaciilor hipoglicemice) fenitoin (creterea toxicitii), datorit probabil competiiei pentru aceleai mecanisme biochimice de inactivare. n prezent se folosesc cteva preparate anticoagulante cu structur cumarinic i indandionic, care difer prin dozele active, timpul de instalare i durata efectului. Acenocumarolul (sintrom, trombostop) are poten mare. Efectul anticoagulant ncepe la 24-36 ore de la administrarea primei doze i este de durat relativ scurt se menine 36-

72 ore dup oprirea tratamentului. Dozele obinuite sunt de 4 mg/zi, primele 2 zile, apoi 1-2 mg/ zi (ntr-o singur priz), n funcie de activitatea protrombinic. Warfarina (coumadin) este un derivat cumarinic cu efect lent i de lung durat se instaleaz n 37-60 ore i se menine 5-7 zile. Dozele recomandate sunt de 10-15 mg/zi n primele zile, apoi ntreinere cu 2-15 mg.

57.3. Fibrinoliticele

Fibrinoliticele sau tromboliticele sunt medicamente capabile s lizeze cheagul de fibrin. Ele acioneaz prin transformarea plasimogenului n plasmin, enzima fibrinolitic fiziologic. Medicamentele fibrinolitice, introduse n circulaia sistemic, se leag de plasminogenul fixat pe cheagul de fibrin i lizeaz fibrina, desfcnd cheagul. Aceasta are deseori drept consecin recanalizarea vasului obsturat prin trombus, cu restabilirea circulaiei locale. Tromboliza este mai eficace n primele zile, cnd trombusul este proaspt, friabil i flexibil. Trombusul vechi, devenit insolubil ireversibil este greu de desfcut, dei liza nu este imposibil. Trombuii localizai n zone cu circulaie stagnant sunt afectai mai lent de ctre trombolitice. Efectul trombolitic poate fi util terapeutic n infarctul acut de miocard, embolia pulmonar, tromboza venoas profund i ocluzia arterial periferic . Cu ct tratamentul este mai precoce, cu att probabilitatea recanalizrii vasului crete. De asemenea, cnd tratamentul este precoce posibilitatea recuperrii zonei ischemice este mare. Complicaia principal i comun tuturor medicamentelor trombolitice este hemoragia. Aceasta se datorete, n primul rnd, efectului trombolitic, care nu poate discerne ntre trombusul ocluziv i cel hemostatic. Sngerrile grave impun oprirea medicaiei, perfuzia cu plasm, la nevoie se administreaz medicamente antifibrinolitice, de felul acidului epsilonaminocaproic i aprotininei. n timpul tratamentului este necesar evitarea metodelor invazive. Situaiile care favorizeaz hemoragiile, antecedentele recente de accident vascular cerebral, traumatismele craniene recente, cancerul cerebral, hipertensiunea arterial netratat, ulcerul gastro duodenal activ reprezint contraindicaii. Tromboliticele se administreaz pe cale intravenoas. Majoritatea au un timp de njumtire scurt, de aceea se introduc n perfuzie, pentru a menine efectul n timp. Streptokinaza i urokinaza sunt tromboliticele clasice, la care se adaug medicamente noi aparinnd acestei clase anistreplaza (APSAC), i alteplaza (rt-PA). Streptokinaza (streptase) este o protein obinut din filtratul culturii de streptococi beta-hemolitici. Formeaz un complex echimolecular cu plasminogenul, care are aciune proteolitic foarte specific asupra plasminogenului liber, transformndu-l n plasmin, ceea ce i confer proprieti trombolitice. Are selectivitate mic pentru fibrin i pentru trombus, afecteaz fibrinogenul i deetrmin scderea vscozitii sngelui.

Un efect nedorit (n plus fa de hemoragii) este hipotensiunea datorit vasodilataiei. Deoarece are proprieti antigenice, streptokinaza poate provoca reacii alergice. Antecedentele de reacii alergice grave la streptokinaz contraindic medicamentul. Exist posibilitatea rezistenei la streptokinaz, datorit prezenei de anticorpi specifici, n caz de infecii streptococice n antecedente, faringite, reumatism articular acut, glomerulonefrit secundar infeciei streptococice. Anistreplaza sau APSAC ("acylated plasminogen-streptokinase-activator complex") este un complex activator cuprinznd streptokinaz cuplat cu plasminogen (uman) acilat.. Dup injectarea intravenoas se fixeaz de lanurile de fibrin i desface gruparea acil, ceea ce permite iniierea treptat a proteolizei. Ca i streptokinaza, anistreplaza are o selectivitate mic pentru fibrina din coninutul trombusului, aciunea fiind puin crescut n prezena fibrinei. Afecteaz fibrinogenul provocnd sindromul litic caracteristic, cu scderea vscozitii sngelui. Anistreplaza este folosit pentru tratamentul precoce al infarctului miocardic acut, avnd avantajul efectului comparativ durabil fa de alte trombolitice. Aceasta face posibil injectarea intravenoas n bolus, ceea ce uureaz intervenia terapeutic. Urokinaza este o protein sintetizat n rinichi (de asemenea n culturile de celule renale). Este un activator direct al plasminogenului, pe care l transform n plasmin. Prezena fibrinei i crete n oarecare msur activitatea. Proteoliza plasmatic este ceva mai slab dect pentru streptokinaz. Ca reacii adverse sunt posibile hemragii i episoade febrile. Urokinaza nu este antigenic. Costul tratamentului este mare. Alteplaza sau activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) este o serinproteaz secretat de endoteliu. Alteplaza are selectivitate mare de aciune asupra fibrinei proteoliza plasmatic fiind slab. Alteplaza nu provoac modificri hemodinamice. Nu este antigenic. Riscul hemoragiilor este similar cu cel semnalat pentru streptokinaz i alte trombolitice. Costul tratamentului cu alteplaz este mare.

10