Glicozizii digitalici

Glicozizii digitalici, sau digitalicele, sau glicozizii cardiaci sau tonicardiacele, substante de origine
exclusiv vegetala, sunt utilizate terapeutic sistematic de mai bine de 200 de ani (Withering 1785). Ele
stimulează contracţia miocardica si deprima conducerea atrioventriculara, fiind utile terapeutic in
insuficienta cardiaca si tahiaritmiile supraventriculare.
Principalele medicamente din aceasta clasa sunt: digoxina (care poate fi considerata prototipul
clasei), Ianatozida C si deslanozida - extrase din frunzele de Digitalis lanata; digitoxina - extrasa din
frunzele de Digitalis purpureea; strofantina G si strofantina K, extrase din seminţele de Strophantus
gratus, respectiv S. kombe (in prezent cu valoare, practic, doar istorica ).
Structura digitalicelor (a se vedea fig. nr.1: Structura chimica a principalelor glicozide cardiace)
cuprinde: un aglicon steroidic (genina) substituit in pozitia 17 cu un inel lactonic nesaturat (esentiale
pentru aqiune) si cu 1-5 grupari hidroxil substituite in diferite pozitii - importante din punct de vedere
farmacocinetic si 0 portiune glucidica alcatuita din 1-4 inele zaharidice specifice si care adauga unele
particularitati de solubilitate si potenta.

Fig. 1: Structura chimica a

principalelor glicozide cardiace

Principala acţiune a digitalicelor este reprezentata de creşterea vitezei si forţei de contracţie a fibrelor
miocardice - efectul inotrop pozitiv. Acest efect se manifesta in tot miocardul contractil, fiind mai evident
la nivel ventricular si in condiţii de insuficienta cardiaca. Actiunea inotrop pozitivii este proportionala cu
doza, dar stimularea miocardica este condilionata de existenta unei rezerve contractile miocardice, ceea ce
explica eficacitatea slaba in conditii de insuficienta cardiaca terminala. Efectul stimulant se manifesta si
asupra musculaturii netede vasculare, dar pentru dozele utilizate in practica vasconstricta este
nesernnificativa.
Digitalicele au actiune cronotrop negativa - scad frecventa de descarcare a nodului sinusal. Pentru
dozele uzuale efectul este de natura parasimpatica, fiind blocat de atropina si neexistand la bolnavii cu
cord transplantat. In doze toxice digitalicele pot determina bradicardie importanta.
Asupra inimii normale digitalicele au efecte nesemnificative. In conditii de insuficienta cardiaca
cresterea contractilitatii miocardice determina cresterea debitului bataie, cu ameliorarea consecutiva a
perfuziei tisulare. Indirect scade tonusul simpatic periferic, ceea ce duce la vasodilatatie arteriolara si
venoasa, cu reducerea pre si postsarcinii si imbunatatirea conditiilor de lucru ale inimii.
Cresterea inotropismului poate fi insa daunatoare in prezenta stenozei aortice sau a cardiomiopatiei
hipertrofice, cand accentueaza gradul de obstructie la ejectia sangelui din ventriculul stang (digitalicele
sunt contraindicate in astfel de afectiuni).
Digitalicele au efect dromotrop negativ - incetinesc conducerea la nivelul nodului atrioventricular.
Actiunea este datorata in parte stimularii vagale (poate fi indepartata prin atropina), in parte influentarii
directe a nodului atrioventricular. Efectul dromotrop negativ este util in tratamentul fibrilatiei si flutterului
atrial, determinand scaderea frecventei ventriculare si ameliorand astfel conditile hemodinamice. Pe de
alta parte, insa, efectul dromotrop negativ poate duce la aparitia blocului atrioventricular. Datorita
efectului dromotrop negativ, digitalicele sunt contraindicate in prezenta blocului atrioventricular, pe care il
pot agrava. In anumite cazuri de sindrom de preexcitatie cu fibrilatie atriala digitalizarea poate favoriza
conducerea anterograda prin fascicolul anormal (datorita cresterii functiei de frana a nodului
atrioventricular) si poate astfel precipita fibrilatia ventriculara. Din acest motiv digitalicele sunt
1
contraindicate in sindroamele de preexcitatie.
Digitalicele au efect batmotrop pozitiv - favorizeaza automatismul ectopic. La nivelul miocardului
atrial si ventricular se produce cresterea excitabilitatii si scaderea perioadei refractare. Dozele toxice sau
anumite conditii particulare ce modifica sensibilitatea miocardului la digoxin sunt capabile sa genereze
aritmii ectopice atriale sau ventriculare prin grabirea depolarizarii spontane diastolice sau prin
postdepolarizari intarziate. Astfel, digitalicele pot produce in doze toxice: tahicardie atriala, ritm
jonctional, extrasistole ventriculare, bigeminism ventricular, tahicardie sau fibrilatie ventriculara.
Pe electrocardiograma semnele de "impregnare" digitalica sunt: scaderea frecventei sinusale,
alungirea intervalului PR (prin dromotropism negativ), miqorarea intervalului QT (surtarea potentialului
de actiune in miocardul ventricular), subdenivelarea segmentului ST si aplatizarea sau inversarea undei T
(modificare de repolarizare).
Digitalicele au actiuni vegetative si centrale importante. Pe langa efectele de tip parasimpatic au
fost descrise 0 inhibare simpatica reflexa, 0 stimulare simpatica centrala si 0 componenta mediata
adrenergic a efectului vasoconstrictor.
Mecanismul molecular de actiune al digitalicelor este reprezentat de inhibarea ATP-azei Na+/K+.
Au fost identificate izoforme diferite ale enzimei, ceea ce explicii variabilitatea afinitatii fata de digitalice
a diverselor altor tesuturi.
Consecutiv inhibiirii ATP-azei Na+/K+ creste concentratia intracelulara a ionilor de Na+ si scade
cea a ionilor de K+. Cresterea concentratiei de sodiu intracelular determina activarea pompei de Na +/Ca2+,
cu favorizarea efluxului de sodiu si a influxului de calciu; procesul este electrogen; se schimba 3 ioni de
sodiu contra un ion de calciu.
Cu alte cuvinte: digitalicele stimuleaza patrunderea calciului in celulele miocardice secundar
inhibiirii ATP-azei Na+/K+ si cresterii concentratiei sodiului intracelular. Concentratia mare de calciu
intracelular determina, mai departe, eliberare suplimentara de calciu din reticulul sarcoplasmic, precum si
cresterea influxului de calciu prin canalele lente transmembranare. Cresterea disponibilului de calciu
pentru mecanismul contractil explica actiunea inotrop pozitiva a digitalicelor. Modificarile potentialului
membranar de repaus induse de cresterea calciului si scaderea potasiului intracelular explica favorizarea
automatismului ectopic.
Prin inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivel renal digitalicele determina inhibarea secretiei de
renina. Tot inhibarea ATP-azei Na+/K+ dar de la nivel ocular sta la baza tulburarii perceptiei culorilor, cu
vedere cu halouri colorate in verde sau galben (discromatopsie), care apare ca reactie adversa in cadrul
intoxicatiei digitalice. Inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivelul musculaturii striate determina scaderea
concentratiei potasiului in fibra musculara, ceea ce explica durerile musculare care apar ca reactii adverse
in cadrul intoxicatiei digitalice.
Comportarea farmacocinetica a glicozidelor este in functie de proprietatile lor fizicochimice, in
special de polaritatea moleculei. Digitoxina are 0 singura grupare hidroxil la nivelul nucleului sterolic,
astfel incat ea este intens liposolubila; digoxina are 2 grupari hidroxil, iar strofantina 5 grupari, fiind
intens polarii si deci hidrosolubila. Principalele caracteristici farmacocinetice ale glicozidelor cardiace
sunt prezentate in tabelul de mai jos.
Absorbţia intestinala se face mai mult prin difuziune decât prin transport activ, de aceea este in
foarte mare măsura dependenta de liposolubilitate. La unele persoane (aproximativ 10% din populaţie)
preparatele digitalice pot fi inactivate de flora intestinala (Eubacterium tel/tum converteşte digoxina in
dihidrodigoxina inactiva). Legarea de proteinele plasmatice in proporţie mare explica instalarea lenta si
durata mare a efectului. Exista o corelaţie aproximativa intre concentraţia plasmatica si efectele
terapeutice si toxice ale digitalicelor. In condiţii de hipokaliemie, de exemplu, pot apărea fenomene toxice
cardiace la concentraţii plasmatice considerate terapeutice. In prezent exista posibilitatea monitorizării
concentraţiei plasmatice a digoxinului.

2
 Tabel 1: Principalele caracteristici ale digitalicelor

Epurarea glicozidelor se face prin metabolizare si eliminare (a se vedea tabelul 1: Principalele

caracteristici farmacocinetice ale digitalicelor). Decurge dupa 0 cinetica de ordinul I, cantitatea epurata
fiind propotionala cu cantitatea totala din organism.
Administrarea digitalicelor se face oral sau injectabil in functie de preparat si de starea clinicii a
bolnavului. Pentru atingerea concentraţiei plasmatice de platou care sa fie eficienta terapeutic se poate
opta pentru una din urmatoarele variante:
▬ digitalizare rapida - tratament de atac - adica administrarea unor doze mari in timp scurt
(urmate de tratamentul de intretinere);
▬ digitalizare lenta - cu doze relativ mici, care realizeaza digitalizarea in cateva zile.
Dozele de intretinere administrate dupa atingerea platoului corespund cantitatii eliminate in 24 ore,
tinand cont de cantitatea totala din organism in conditii de compensare si de proportia de epurare - proprii
fiecarei glicozide.
Indicatiile clinice majore ale digitalicelor sunt insuficienta cardiadiaca (pentru efectul lor
inotrop pozitiv) si tulburarile de ritm atriale (pentru efectul lor dromotrop negativ).
Dintre formele de IC, cea cu disfunctie sistolica importanta (± dilatatie ventriculara) reprezinta categoria
cu raspuns evident favorabil la digitalice.
Efectul lor este aditiv cu cel al diureticelor si al vasodilatatoarelor. Dintre aritmii, fibrilatia atriala
cronica este principala care beneficiazii de tratamentul digitalic pentru scaderea frecventei ventriculare si
astfel ameliorarea hemodinamicii. In flutter-ul atrial cronic digitalicele permit obtinerea unui grad mare
de bloc atrioventricular (3-4/1) si, deci, 0 frecventa cardiaca acceptabila.
Toxicitatea digitalicelor este relativ mare. Frecventa reactiilor adverse la bolnavii digitalizati este
cuprinsa intre 12-20%. Principalele tulburari cu caracter toxic sunt reprezentate de anorexie, greata,
varsaturi, dureri musculare, discromatopsie, tulburari psihice (mai ales la varstnici), aritmii si
tulburari de conducere diverse la nivel miocardic (a se vedea mai sus).
Factorii favorizanti ai aritmiilor sunt miocardul hiperexcitabil (cu ischemie sau necroza) si
hipokaliemia (posibil favorizatii de asocierea diureticelor saluretice). Desi in mod clasic instalarea
manifestarilor intoxicatiei digitalice se face in ordinea de mai sus, este de retinut ca in mod practic,
oricare dintre aceste manifestari (inclusiv aritmiile maligne!) poate aparea ca prim simptom al intoxicatiei
digitalice. Tratamentul intoxicatiei digitalice depinde In mare masura de severitatea manifestarilor. Prima
masura, logica, este oprirea temporara a digitalicului, la care de obicei raspunde supradozajul cu
manifestari usoare, urmand ca tratamentul sa fie ulterior reluat cu doze mai mici.
3
 Hipokaliemia, mai ales In prezenta aritmiilor cu potential malign, impune administrarea In perfuzie
intravenoasa a potasiului. Gradul de bloc atrioventricular scade la administrarea de atropina, dau uneori
poate fi necesara aplicarea unui stimulator electric temporar. Prezenta aritmiilor impune tratament
specific, si anume se administreaza lidocaina sau fenitoina, antiaritmice din clasa IB, care nu afecteaza
semnificativ conducerea atrioventriculara. In cazul intoxicatiei digitalice extrem de severe, care pune In
pericol viata bolnavului, se administreaza anticorpi specifici antidigoxin (sunt numiti astfel desi ei sunt
activi fata de toate digitalicele). Efectul lor este rapid si lipsit de reactii adverse, dar poate fi Insotit de
hipokaliemie (activitatea ATP-azei este reluata si potasiul este "pompat" din sange In musculatura
scheletica).
Medicatia digitalica este contraindicata la bolnavii cu bradicardie sinusala, cu bloc atrioventricular,
cu aritmie ventriculara preexistenta, cu sindrom de preexcitatie, In prezenta unui obstacol la ejectia din
ventriculul stang, In cazul hipokaliemiei severe.
Desi tonicardiacele au proprietati farmacodinamice similare, ele se folosesc diferentiat. Selectia
glicozidului depinde de situatia clinica, respectiv de viteza dorita pentru instalarea actiunii ~i de durata
estimata a administrarii.
Pentru preparatele cu actiune si timp de Injumatatire lung riscul de intoxicatie este mai mare ~i
timpul de eliminare la un bolnav intoxicat mult mai lung. De aceea, In prezent, preparatele lente de tip
digitoxina sunt practic Inlocuite cu preparate cu parametri medii, de tip digoxin. Preparatele cu actiune
foarte rapida si de scurta durata (strofantina) nu prezinta avantaje deosebite fata de digoxina In urgente
(lnceputul actiunii In administrare intravenoasa 5 - 10 minute fata de 15 - 30 minute, efect maxim la 1 - 2
ore pentru ambele preparate), dar au un risc de intoxicatie acutii grava foarte mare. De aceea ele nu mai
sunt astazi In uzul curent.
Digitoxina se administreaza doar oral, avand efect lent si durabil. Cantitatea de glicozidii care
realizeaza compensarea este de cca Img In organism, deci doza de Intretinere este de cca 0,1 mg/zi
(considerand proportia de epurare 10%). Daca se administreaza de la Inceput 0,1 mg/zi, concentratia de
platou se realizeaza abia dupii aproximativ 28 zile. De aceea, tratamentul se incepe cu 0 doza de atac de
0,3mg/zi, timp de 3 - 4 zile, dupa care se trece la tratamentul de Intretinere. Este de evitat la bolnavii cu
afectare a funcţiei hepatice.
Digoxina se administrează atât oral cat si injectabil. In prezent digoxina este cel mai frecvent
utilizata. Doza de întreţinere in cazul tratamentului cu digoxina este de 0,25mg/zi. Digitalizarea rapida a
bolnavului cu IC decompensata poate fi obţinuta prin administrarea dozelor de încărcare: oral: 0,5mg de 3
ori pe zi timp de 1 zi sau 0,5mg injectabil iv + 0,25mg oral (2 prize) timp de 1 zi. Digoxina se
administrează in priza unica, eventual seara, pentru ca dimineaţa (de obicei după 12 ore) sa se poată
recolta probe pentru evaluarea digoxinemiei. Deoarece eliminarea digoxinei se face preponderent renal, la
bolnavii cu insuficienta renala este necesara ajustarea dozelor dupa nivelul digoxinemiei plasmatice sau,
daca acest lucru nu este posibil; se administrează digitoxina.