Medicina Familiei nr.

18-19, 1997

TRATAMENTUL CU INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE

Dr. Elena Ardeleanu Medic primar cardiolog * Dr.Afilon Jompan Medic Primar M.G.**

ABSTRACT In the article the author presents actual aspects concerning the treatment with ACE Inhibitors. after a summary about pharmacological properties, clinical indications, sideeffects, drug combinations, there are presented the main representatives of the inhibitors, the necessary doses, and how to start an ACE Inhibitor in CHF. Scopul principal al tratamentului cu inhibitorii enzimei de conversie (IECA) este ameliorarea calittii vietii si reducerea mortalittii prin insuficient cardiac (IC) n special n infarctul miocardic si n hipertensiunea arterial. Chiar n fazele precoce ale IC (cl.NYHA II si .III) IECA pot ntrzia trecerea de la stadiul asimptomatic la cel simptomatic. Astfel, apare logic utilizarea acestora nc din stadiile precoce ale IC. IECA sunt mai eficienti dect digoxinul, deoarece cresc mai mult toleranta la efort, scad semnificativ dimensiunile cordului, catecolaminele si aldosteronul circulant. Efectele inhibitorii asupra mecanismelor neuroumorale activate de insuficienta cardiac, n special asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron sunt deosebit de utile n prevenirea evolutiei insuficientei cardiace spre stadiile finale si previn hipertrofia si fibroza miocardic si vascular. Tripla asociere n ICC cuprinde: IECA, diuretice si un tonicardiac. Administrarea unui vasodilatator (cvadrupl asociere) reduce hipertensiunea pulmonar si amelioreaz functia VS. Se prefer nitratii hidralazinei, deoarece aceasta determin tahicardie reflex secundar vasodilatatiei. La nceperea unui tratament cu IECA, pentru a evita posibile efectele adverse, pacientul va fi investigat atent clinic si paraclinic (uree, creatinin, ionogram), Este important prevenirea hipotensiunii,care poate duce la aparitia unei insuficiente renale tranzitorii. Risc crescut de hipotensiune l prezint pacientii cu hipokaliemie, hiponatremie (Na < 130 mEq / l), creatinin > de 1,5 - 3 mg.%, hiperkaliemie si cnd se administreaz asociat diureticele ce retin K. Un alt grup de risc pentru hipotensiune l constituie administrarea asociat de diuretice n doze mari si preexistenta hipotensiunii (TA sistolic <90 mm Hg.), ct si vrsta naintat, peste 70 ani. La acesti pacienti tratamentul diuretic va fi ntrerupt 1-2 zile naintea administrrii IECA, bolnavii fiind spitalizati. Dac dup prima doz minim nu se produce hipotensiune simptomatic, medicamentul va fi continuat sub monitorizarea functiei renale si doza se va creste treptat la interval de 3-4 zile. La pacientii cu ncrcare de volum, presiune jugular crescut, doza de testare a inhibitorilor ECA poate fi administrat fr a opri tratamentul diuretic, (eventual se reduce doar doza). Absenta hipotensiunii la prima doz, poate orienta asupra evolutiei bune ulterioare a bolnavului si asupra lipsei efectelor secundare hipotensive a IECA. n caz de preexistent a insuficientei renale decompensate, cu creatinin peste 3 mg%, decizia instituirii tratamentului cu inhibitori ECA este mai dificil si rezervat. Probleme pot apare de asemenea cnd filtratul FG este sczut si cnd sistemul renin angiotensin este stimulat intens. Conduita cea mai util n aceste situatii este ameliorarea strii hemodinamice a bolnavului cu
1

tonicardiace si diuretice. Apoi diureticul va fi oprit sau redus si se vor introduce doze mici de IECA.

n cazul HTA moderate sau medii cu IRC form medie, inhibitorii ECA n monoterapie nu deprim semnificativ functia renal, cu conditia excluderii stenozei de arter renal si a utilizrii de doze mici. O insuficient renal tranzitorie se poate produce la pacientii cu terapie diuretic n doze mari, care pierd o cantitate mare de volum si prezint un rspuns hipotensor crescut. De aceea, terapia cu inhibitorii ECA trebuie nceput cu doze mici, captoprilul 6,5 mg., enalaprilul 2,5 mg. sau chiar 1,25 mg. La pacientii vrstnici se prefer perindoprilul 2 mg./zi, care produce mai rar hipotensiune dect enalaprilul. O atentie sporit trebuie acordat diabeticilor care sunt predispusi la boli renale. Pacientii cu hiponatremie pot de asemeni dezvolta hipotensiune datorit eliberrii crescute de hormon antidiuretic. Desi combinatia furosemid - IECA este bun, este important a evita diureza n exces si pierderea de volum. IECA amelioreaz att functia sistolic a VS dar si functia diastolic, n special la pacienti hipertensivi cu IC. n leziunile valvulare ca insuficienta aortic si insuficienta mitral, sunt utili reducnd fractia regurgitat prin scderea postsarcinii. Nu se recomand n stenoza mitral, stenoza aortic sever si n cardiomiopatia hipertrofic obstructiv. Fluxul sanguin diminuat spre muschii scheletici indus de aceast terapie este cauza oboselii si a intolerantei la efort observate dup IECA n ICC. n timp, prin antrenament fizic, fluxul sanguin la acest nivel creste, ceea ce permite o performant mai bun la efort. n HTA moderat IECA sunt utili, actionnd n parte prin modulare adrenergic indirect. Se consider c IECA sunt mai eficienti la pacientii tineri, care rspund si la b-blocante. La vrstnici se pot asocia n schimb diuretice. Deoarece IECA nu au efect asupra met. lipidic, glucidic, uricemie si produc efecte secundare rare sunt din ce n ce mai mult utilizati. Scderea tensiunii realizat de IECA se datoreaz: (1) inhibrii conversiei angiotensinei I (AI) circulante n angiotensin II (AII), (2) producerii vasodilatatiei renale si cresterii natriurezei, (3) reducerii secretiei de aldosteron, (4) inactivrii moderate a bradikininelor
2

(5) inhibrii formrii locale n tesuturi si miocard a A II, (6) cresterii sensibilittii la insulin. n ceea ce priveste calitatea vietii cu IECA, aceasta este superioar fat de cea cu b-blocante, neexistnd diferente importante ntre captopril, enalapril si antagonistii calcici. Din punct de vedere farmacokinetic exist trei clase de IECA

Clasa I cuprinde captoprilului, substanta activ prin sine si prin metabolitii si Clasa II-a contine substante proactive ca enalaprilul, care devine eficient dup metabolizare hepatic n diacid. Clasa a III-a cuprinde lisinoprilul, solubil n ap, care este excretat nemodificat de ctre ficat

Inhibitorii specifici ai enzimei de conversie 1.Captoprilul este mult utilizat n HTA, ICC, disfunctia de VS postinfarct, si n nefropatia diabetic. Farmacocinetic: dup absorbtie este metabolizat n ficat avnd un t1/2 de 4 - 6 h. Timpul de njumttire (t1/2 biologic este mai lung si permite administrarea de 2 x /zi. Doza oral este de 25-50 mg. x 2/zi, pn la 150 mg7zi, administrat pe nemncate. n ICC doza uzual de ntretinere este de 25-150 mg./zi. Pentru a evita hipotensiunea excesiv sunt necesare doze initiale de 6,25 mg., care se pot creste pn la 50 mg. x 3/zi, n situatia n care sunt bine tolerate. n bolile renale captoprilul nu este contraindicat, fiind ns uneori necesar utilizarea unor doze mai mici. n nefropatia diabetic amelioreaz proteinuria, prevenind stadiile finale ale IRC, decesul, transplantul si hemodializa. Post IMA, n prezenta disfunctiei de VS (Fe < 40%) previne IC, reduce IM recurent si necesitatea efecturii unei revascularizatii miocardice. Toleranta la nitrati este ameliorat de captopril, care potenteaz efectele isosorbiddinitratului. Contraindicatiile tratamentului. cu captopril includ stenoza bilateral de arter renal, stenoza de arter renal pe rinichi unic, bolile renale imune (n special de colagen), IRC sever cu creatinin >3 mg.%, neutropenie persistent si sarcina. Contraindicatiile relative se refer la asocierea cu alte medicamente care interfereaz cu functia imun cum sunt: procainamida, hidralazina si probenecidul. Efectele secundare sunt rare la o doz zilnic sub 150 mg. /zi. Tusea este efectul secundar cel mai frecvent si cel mai suprtor. Alte efecte secundare sunt IRC, angioedemul, hiperkaliemia si unele efecte imune, tulburri de gust, eruptii cutanate si neutropenia reversibil. Acestea din urm se ntlnesc foarte rar, n special n prezenta unei functii renale afectate sau n asocierea unei boli de colagen. Proteinuria se produce la doze > 150 mg. de captopril si este explicat prin deteriorarea renal indus de hipotensiune. Precautiile tratamentului constau n excluderea stenozei bilaterale de arter renal, a bolilor de colagen, a tratamentului imunosupresiv sau cu corticoizi, a hidralazinei, neutropeniei si a hipotensiunii arteriale. (Tabelul 1)

La bolnavii cu insuficient renal compensat doza nu trebuie s depseasc 150 mg./zi si este necesar urmrirea permanent a formulei leucocitare si a retentiei azotate. 2.Enalaprilul prezint urmtoarele diferente fat de captopril : (1) t1/2 este mai lung, (2) efectul apare mai tardiv dup administrare, datorit timpului necesar transformrii n ficat n metabolitul activ enalaprilat (3) nu contine n structura chimic gruparea SH , ceea ce teoretic reduce riscul efectelor secundare imune. Enalaprilul este indicat n: HTA, ICC si prevenirea ICC, la pacienti cu disfunctie de VS asimptomatic (Fe 35%), n special postinfarct, ct si n prevenirea evenimentelor ischemice miocardice. Farmacokinetic: 60% este absorbit n tubul digestiv, proces neinfluentat de alimentatie. Efectul maxim apare la 2 h pentru enalapril si la 5 h pentru enalaprilat, eliminarea renal se realizeaz n proportie de 95%. T1/2 este de 4-5 h n HTA si mai lung, de 7-8 h n ICC. Efectul hipotensor apare la 4-5 h dup doza oral, efectele cardiace se mentin 12 h. n suferintele hepatice severe este necesar reducerea dozei. n HTA doza administrat este de 2,5 mg. x 2/zi pn la 10 mg. x 2/zi, n IRC (FG < 40 ml. /min), aceasta va fi redus. n faza acut a IMA, n primele 24 h se poate administreaz n doze initiale de 1,25 mg., care se pot creste apoi la 5 mg. x 3/zi. Administrarea i.v. se poate efectua n crize hipertensive, 1,25 mg. n decurs de 5 min., cu efect hipotensor dup 15 min. Doza se reduce la cei cu tratament diuretic, IRC sau hipotensiune. Efectele secundare sunt: tusea, cel mai comun efect secundar, neutropenia, care este mai rar raportat la fel ca si reactiile cutanate. Precautiile tratamentului sunt: (1) risc major de hipotensiune excesiv,(2) agravarea functiei
4

renale, (3) leucopenie. Contraindicatiile enalaprilului: stenoza bilateral de arter renal, stenoz renal pe rinichi unic si sarcina. 3. Ramiprilul (Tritace). Are actiune de lung durat, fiind administrat n doz unic de 2,5-10 mg./zi n HTA si n etapa postinfarct. n studiul AIRE ramiprilul administrat 2,5 mg. x 2/zi si apoi 5 mg. x 2/zi a sczut semnificativ (cu 27%) mortalitatea postinfarct (cu 27%) n insuficienta cardiac aprut precoce dup un accident coronarian acut. 4.Fosinoprilul (Monopril, Staril) se elimin att pe cale hepatic ct si pe cale renal, acumulndu-se mai putin n snge fat de enalapril sau lisinopril. n HTA doza variaz ntre 40 80 mg./zi. 5. Quinaprilul (Accupro). Se administreaz n special n HTA n doz de 5 - 10 mg. x 1/zi si n ICC n doz de 2,5 - 5 mg. x 2/zi. 6.Lisinoprilul (Listril, Sinopryl, Zestril) nu este un promedicament, nu este metabolizat n ficat, este solubil n ap si se elimin prin rinichi. Se poate administra n ICC o dat pe zi, initial 2,5-5 mg. pn la o doz de ntretinere de 10-20 mg./zi, n HTA 10-40 mg.x 1/zi. n IRC si la vrstnici doza se scade. Alegerea terapeutic a unui inhibitor de enzim de conversie n general exist putine avantaje pentru fiecare medicament n comparatie cu celelalte. Toate sunt eficiente n HTA, tratamentul si prevenirea progresiei insuficientei cardiace, protectia post IMA si n bolile renale secundare diabetului zaharat. Captoprilul, este mult utilizat n nefropatia diabetic. El reduce tolaranta la nitrati si leziunile de reperfuzie. Datorit gruprilor SH, captoprilul determin neutropenie. Enalaprilul este administrat si studiat n toate stadiile de ICC. Ramiprilul reduce mortalitatea n IC, aspect terapeutic util n faza precoce postinfarct. Lisinoprilul are durat de actiune ndelungat, se administreaz 1 x/zi si nu prezint risc de interactiuni hepatice, deoarece are excretie renal. Efecte secundare ale IECA Tusea este frecvent, avnd o incident de 10-15%. Este uscat, iritativ, difer de bronhospasm, fiind produs reflex. n realizarea ei contribuie nivelele crescute de bradikinin si prostaglandine. Ea poate fi calmat cu antiinflamatoare nesteroidiene si prin reducerea dozelor IECA. nlocuirea IECA cu losartsan a rezolvat aceast problem Hipotensiunea este frecvent ntlnit la bolnavii cu ICC, impunnd reducerea sau oprirea terapiei. Atta timp ct nu apar simptome ortostatice, TA sistolic absolut se poate mentine la valori de 90 mm Hg. Efectele secundare renale pot fi reprezentate de insuficienta renal precipitat de hipotensiune, efect la care contribuie si ICC sever si inhibitia sistemul RA. n stenoza bilateral de arter renal IECA sunt contraindicati. n stenoza unilateral de arter renal cu reninemie mare, IECA pot determina un rspuns hipotensor excesiv cu oligurie si/sau azotemie. Cresterea usoar si stabil a creatininemiei permite utilizarea IECA. Bradikinina poate produce angioedem sever a crui tratament const n administrarea prompt subcutanat a adrenalinei.
5

Hiperkaliemia poate apare n asociere cu diuretice ce economisesc K, ceea ce impune ntreruperea acestora sau, n caz de ICC sever cnd nu se poate renunta la tratament, se recomand folosirea unor doze extrem de mici de IECA (12,5-25 mg/zi) si suprimarea aportului de potasiu. n timpul sarcinii toti inhibitorii ECA pot produce malformatii, cu riscul cel mai mare n semestrul II si III, ceea ce i contraindic n aceast situatie

Tabelul II. Inhibitorii ECA: efecte secundare si contraindicatii 1. Efecte secundare Tusea- frecvent Hipotensiune - variabil (n special n stenoz a arter renal, ICC sever, hipotensiune) Deteriorarea functiei renale (legat de hipotensiune) Angioedeme (rare), reactii cutanate Insuficient renal (rar, tipic pentru stenoza bilateral de arter renal) Hiperkaliemie (n insuficient renal, asociere cu diuretice economizatoare de K, aport de K)

2. Efecte secundare la doze mari de captopril

Neutropenia, n special n bolile de colagen si renale Proteinuria Leziuni ale mucoasei bucale

3. Contraindicatii Renale: stenoz bilateral de arter renal sau leziuni echivalente, IRC avansat Hipotensiune preexistent (TA sistolic < 90 mm Hg) Stenoz aortic sever sau cardiomiopatia hipertrofic obstructiv Sarcin (efect teratogen).

Asocierea inhibitorilor enzimei de conversie cu alte medicamente. 1. Asocierea cu diureticele. n HTA asocierea contracareaz efectele secundare nedorite ale fiecrui medicamentn parte. Diureticele determin diurez sodic, care creste efectul hipotensor al IECA, n timp ce IECA se opun vasoconstrictiei induse de eliberarea crescut de renin sub actiunea diureticelor n ICC efectul aditiv al inhibitorilor ECA si al diureticelor scade presarcina si se poate produce ca efect advers sincopa si hipotensiunea. De aceea doza de diuretic este njumttit sau ntrerupt temporar naintea asocierii IECA, urmnd a fi crescut ulterior.
6

2. Asocierea cu digoxinul, este o combinatie eficient care scade dimensiunile cordului, frecventa cardiac prin digoxin si presarcina prin IECA. 3. IECA si beta-blocantele nu sunt o combinatie ideal n tratamentul HTA deoarece ambele medicamente au efect sinergic antireninic. n etapa postinfarct, efectul protector al acestor dou medicamente este aditiv si util. 4. IECA+antagonistii calcici, reprezint o combinatie util deoarece mpreun: (1) inhib sistemului renin angiotensin si (2) scad rezistenta vascular periferic. Amndou medicamentele sunt lipsite de efecte secundare pe SNC si reduc microalbuminuria. Nifedipina diminu tusea indus de inhibitorii ECA. 5. Inhibitorii ECA + alte vasodilatatoare ca si nitratii sau hidralazina prezint riscul hipotensiunii. Hidralazina n doze mari asociat captoprilului poate produce neutropenie. 6. Antiinflamatoarele nesteroidiene (indometacinul si napoxenul) diminu eficienta inhibitorilor ECA n ICC si HTA, interfernd cu productia bradikininei si a prostaglandinelor. n schimb dozele profilactice de aspirin (250mg./zi) nu prezint acest efect. Concluzii Numeroase studii au dovedit importanta terapeutic si potentialul profilactic al IECA n insuficienta cardiac congestiv. Tendinta actual este de a ncepe tratamentul cu IECA si diuretice n insuficienta cardiac usoar si moderat, asocind si digoxinul n prezenta insuficientei cardiace mai severe sau cnd este prezent fibrilatia atrial. n hipertensiunea arterial IECA: reduc tensiunea prin mecanisme multiple, (n special inhibnd efectul angiotensinei II), dar avnd si efect protector prin limitarea hipertrofiei miocardice si vasculare, efecte nedorite ale HTA. Administrati n infarctul miocardic acut, ei determin o reducere statistic semnificativ a mortalittii, observat n special dup lisinopril (cu 17%). n faza precoce postinfarct ramiprilul a redus mortalitatea cu 27%. n disfunctia asimptomatic de VS, postinfarct sau de alt cauz, IECA pot preveni dezvoltarea insuficientei cardiace congestive Din aceste motive IECA snt in prezent tot mai mult folositi, avnd indicatii n multiple boli cardiace si vasculare, beneficiul major fiind documentat prin trialuri mari n.special n insuficienta cardiac BIBLIOGRAFIE
1. Agenda Medical 1997,

2. Ardeleanu Elena: Ghid terapeutic al medicamentelor n bolile cardiace, Ed. Mirton 1997; 3. Braunwald E.: Heart Disease, 5th edition, Saunders 1996; 4. Dobrescu D., Manolescu: MEMO MED 96, Ed. Ghedal 1996; 5. sub red. Gherasim L.: Tratat Medicin Intern, Ed. Medical 1996; 6. Rakel: Cohns Therapy 1996, Ed Saunders http://www.medfam.ro/mf/mf/mf18/ard18.html

Angiotensina compus chimic care rezulta in urma actiunii reninei asupra angio-tensino-genului (alfa2-globulina secretata la nivel hepatic), fiind un puternic vaso-presor care stimuleaza secretia in aldosteron a glandei suprarenale. Angio-tensinaza enzima proteo-litica care se afla in sange si alte tesuturi care determina inactivarea prin hidroliza a angio-tensinei II