PRINCIPII TERAPEUTICE N BOLILE AUTOIMUNE

Plan de expunere Arsenal terapeutic Mecanism de actiune Indicatii, contraindicatii Posologie Efecte adverse

MEDICATIA IMUNOSUPRESOARE
 

CORTICOTERAPIA SISTEMICA IMUNOSUPRESOARE CITOSTATICE

CICLOFOSFAMIDA  AZATIOPRINA  MICOFENOLATUL DE MOFETIL  CICLOSPORINA


ANTICORPII MONOCLONALI


RITUXIMAB

CORTICOTERAPIA
tratament de prima linie al bolilor autoimune

Mecanism de actiune: inhiba functiile tuturor actiune: celulelor implicate in raspunsul imun si inflamator (macrofage, neutrofile, eozinofile, celule endoteliale, fibroblaste, limfocite T helper, supresor si citotoxice, limfocite B) B)


reduce produc ia de Ac.

Indicatii in nefrologie!!! nefrologie!!!

    

Glomerulonefrite Nefrite interstitiale alergice Nefropatia lupica Vasculite sistemice Transplantul de rinichi

Clasificarea agentilor glucocorticoizi

Corticoterapia orala


In priza unica cotidiana (intre orele 6 8, pentru a

respecta ciclul fiziologic circadian al cortizolului si a reduce riscul de supresie al glandelor suprarenale)

supresiei axului hipotalamo-hipofizo-adrenal si al majoritatii hipotalamo-hipofizoefectelor adverse)

 

Odata la 2 zile administrare alternativa (previne riscul

Prednison: 0,5 1 mg/kc Scaderea dozelor (dupa obtinerea remisiunii cu 2 2,5 mg / saptamana)

EFECTE ADVERSE
Osteoporoza
   

Poate apare la 3-6 luni de tratament. 3Fiziopatologie complex : reducerea absorb iei intestinale de calciu i cre terea excre iei sale urinare, cre terea sensibilit ii la PTH. PTH. Se recomand densitometrie osoas la toate femeile > 50 ani la care se are n vedere un tratament corticoid de > 6 luni. Metode de prevenire: men inerea unei activit i fizice cotidiene, alimenta ie bogat n calciu, calciu, limitarea fumatului i a alcoolului, folosirea unei doze minime eficace de corticoizi, tratamentul HTA cu tiazide (re in calciul). n caz de osteopenie/osteoporoz , se indic tratament hormonal substitutiv, vitamina D, calciu i cure secven iale cu bifosfona i.

Sindromul cushingoid
 

Modific ri morfologice, manifest ri cutanate, diabet, hipercatabolism protidic, tulbur ri hidro-electrolitice, HTA, osteoporoz , tulbur ri psihice. hidroPrevenire: folosirea unei doze minime eficace de corticoizi.

Hiperglicemia
   

Apare n special la obezi sau la pacien i cu antecedente familiale de intoleran la glucoz . Prevenire: reducerea consumului de glucide cu absorb ie rapid . Se impune supravegherea regulat a glicemiei, uneori adaptarea tratamentului hipoglicemiant la diabetici. Diabetul cortizonic este de obicei reversibil dup ntreruperea tratamentului, dar adesea tardiv.

Reten ia hidro-salin


 

Datorat efectului mineralocorticoid cel mai intens pentru hidrocortizon, moderat pentru prednison i prednisolon i absent pentru metilprednisolon i dexametazon . Se manifest prin cre tere n greutate, edeme, HTA sau decompensarea unei cardiopatii. Prevenire: regim hiposodat.

Hipokaliemia
  

Se datoreaz tot efectului mineralocorticoid (pierdere urinar de K). Manifest ri clinice: astenie, parestezii, crampe musculare, constipa ie. Prevenire: supravegherea kaliemiei. Nu se indic un supliment de K sistematic, ci doar n unele situa ii (tratament cu diuretice, digitalice).

Hipercatabolismul protidic
  

Poate duce la atrofii i sc derea for ei musculare. Miopatia cortizonic apare progresiv, este indolor , apare dup cteva s pt mni/luni de tratament i nu depinde de doz . Se recomand o alimenta ie bogat n proteine i activitate fizic regulat .

Hiperlipidemia
  

Se datoreaz stimul rii lipolizei. Se manifest prin hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie. Se recomand diet s rac n glucide i gr simi.

Tulbur ri cutanate
 

Corticoizii inhib sinteza de colagen de c tre fibroblaste. Corticoterapia sistemic induce: hirsutism, acnee, c derea p rului, atrofie cutanat , ntrzierea cicatriz rii, eritroz , vergeturi.

Glaucomul
 

mai frecvent la diabetici, miopi sau pacien i cu antec. fam. de glaucom. Se recomand control oftalmologic anual.

Cataracta posterioar subcapsular



Apare n cazul unor tratamente prelungite > 2 ani. Este bilateral , ireversibil , favorizat de diabet. Se impune supraveghere regulat , mai ales la copii i la diabetici.

Tulbur ri de somn
 

Din cauza efectului euforizant, excitant. Se rec. administrarea n priz unic matinal , sau cel mai trziu la ora 16.

Tulbur ri psihice
  

Tulbur rile psihice grave (tendin a maniaco-depresiv , agravarea unei psihoze) sunt rare i reversibile. Dac apar reducerea/ntreruperea corticoterapiei, ev. antipsihotice. Preexisten a unei st ri psihotice necontrolate terapeutic contraindic corticoterapia.

Efecte adverse cardiace



Reten ia hidro-salin poate induce HTA sau agravarea unei insuficien e cardiace. Prevenirea: regim hiposodat, diuretice.

Tulbur ri digestive
 

Gre uri, v rs turi, epigastralgii. Ulcerul gastric/duodenal nu contraindic corticoterapia, dac se asociaz un tratament antiulceros, sub supraveghere clinic i eventual fibroscopic .

Inhibarea axului corticotrop



Determin riscul unei insuficien e cortico-suprarenale acute dup ntreruperea tratamentului.



Acest risc este mai mare n caz de: doze mari de corticoizi, administrare ndelungat , prize frecvente (se poate reduce riscul prin administrare n priz unic matinal sau la 2 zile), T1/2 plasmatic prelungit (mai mare pentru dexametazon i betametazon dect pentru prednison, prednisolon i metilprednisolon).

Pentru evitarea rebound-ului bolii i a riscului de insuficien CSR acut , se recomand ca sevrajul unei corticoterapii prelungite s se fac progresiv, n trepte.

Osteonecroza aseptic


Afecteaz n special capul femural, poate fi indolor . Nu exist tratament preventiv. Riscul se coreleaz cu durata tratamentului i cu doza total administrat .

Diverticulita


Survine n special la pacien ii > 50 ani. Corticoizii favorizeaz staza i penetrarea bacteriilor n tractul digestiv, precum i dezvoltarea diverticulilor.

CORTICOTERAPIA in diferite perioade de viata  Cre terea

Corticoterapia poate induce ntrzierea cre terii, din cauza inhib rii axului corticotrop. Pentru prevenire, trebuie administrat doza minim eficace sau asociat un al doilea medicament imunosupresor care s permit reducerea dozei. Se va prefera priza unic matinal i administrarea n cur altern . Dup oprirea corticoterapiei, retardul de cre tere este de obicei recuperat ulterior.


Contracep ia

Nu exist interac iuni ntre corticoizi i estro-progestative. Steriletul este de evitat, din cauza favoriz rii infec iilor.


Sarcina

Nu au fost demonstrate efecte teratogene la om. Prednisonul trece foarte pu in bariera feto-placentar . n schimb, deriva ii fluora i pot trece aceast barier i induce o insuficien CSR neonatal .


Al ptarea

La doze < 20 mg PDN, trecerea n laptele matern este neglijabil . La doze mai mari, al ptarea este recomandat la distan de u 4 ore de la priza de corticoid, sau, n cazul unei corticoterapii n doze foarte mari i prelungite, este chiar contraindicat .


Vrstnicii

Exist un risc mai mare de cataract , osteoporoz i diverticulit . Se impune supraveghere, doz minim sau asocierea unui alt imunosupresor.

CORTICOTERAPIA: bolusul CORTICOTERAPIA: bolusul I.V.

Are un interes dublu:  Controlul rapid al inflama iei  Reducerea dozei totale cumulate. INDICA II PRINCIPALE:  Manifest rile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. n LES cu trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar )  Pusee evolutive de PR  Vasculite necrozante (PAN, Wegener, Churg-Strauss); n formele Churgsevere se asociaz cu plasmaferez  Tratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sau secundare unor boli sistemice autoimune  Transplante de organe: reac ia de gref contra gazd dup grefa de m duv osoas sau rejetul acut de gref renal .

Posologie: Posologie:  METILPREDNISOLON 0,5-1 g / bolus. 0,5 Se administreaz n perfuzie I.V. lent , 30 min 3h, n 250-500 ml G 5% 250sau NaCl 0,9%  Se poate administra: a) zilnic, 3-5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o 3dat pe lun Supraveghere: Supraveghere:  Dup fiecare bolus se urm resc: FC, TA, tr (hemoculturi n caz de febr ), tr starea cerebral , ECG, K, creatinina Efecte adverse:  Sunt rare dac se respect regulile de administrare i contraindica iile.  Complica ii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulbur ri de ritm cardiac (favorizate de perfuzia prea rapid , de hipokaliemie, sau de anomalii cardiace preexistente).  Complica ii infec ioase: risc mai mare n cazul unor boli predispozante sau asocierii imunosupresoarelor.  Diverse: osteonecroza aseptic ; tulbur ri neuro-psihice (convulsii, neurohemiplegie, st ri psihotice acute) rare, imprevizibile, risc crescut n caz de antecedente psihiatrice; grea , dureri abdominale, stare de r u, flush, artralgii, surescitare i tulbur ri de somn.

IMUNOSUPRESOARELE MUNOSUPRESOARELE
INDICA II: 1) n cazul unei afect ri sistemice grave de la nceput, care nceput, amenin prognosticul vital sau func ionalitatea unui organ nobil: nobil: creier, SNC, pulmon, rinichi (de ex. lupusul cu afectarea SNC sau renal , PAN, MP, b. Wegener); 2) n cazul unei patologii corticorezistente sau corticodependente sau cnd dozele de corticoizi necesare controlului bolii sunt prea mari, n aceast situa ie imunosupresoarele permi nd mari, reducerea dozei de corticoizi. Prescrierea unui tratament imunosupresor necesit o bun apreciere a raportului beneficiu / risc iatrogen i o supraveghere strict a eficacit ii tratamentului i a eventualelor reac ii adverse.

CICLOFOSFAMIDA
Agent alkilant din familia azotiperitei. Antineoplazic, mielotoxic i imunosupresor

MOD DE ACTIUNE: Metaboli ii CF inhiba transcrip ia i replicarea ADN-ului, ceea ce duce la inhiba ADN-ului,
moartea celular .
Este activ n special asupra celulelor aflate n faza de sintez a ADN: celule canceroase, ale MO, Lf (T). MO,

FARMACOCINETIC :
    

Se absoarbe bine pe cale oral . CF este transformat n metaboli i activi de c tre ficat. Iperita fosforamidic este principalul metabolit activ, iar acroleina este metabolitul urotoxic. T1/2 = 7 h. Trece bariera hemato-encefalic i placentar ; se elimin prin lapte. hematoExcre ia CF este esen ialmente urinar , par ial sub form de acrolein .

MOD DE ADMINISTRARE: ADMINISTRARE:

1) P.O. (cp 50 mg), 2-3 mg/kg/zi; mg/kg/zi; 2) I.V. (fl. 100, 500, 1000 mg), n perfuzie, 0,5-1 g/m2, la intervale de 2-6 s pt mni (bolusuri, 0,52pulse-therapy); pulsedoza lunar este de 2-4 ori mai mic dect pentru calea oral , astfel nct toxicitatea este mai redus (exc 2gre urilor, v rs turilor i neutropeniei).

INDICA II: CFM se administreaza ntotdeauna n asociere cu corticoterapia.

1) Indica ii certe:  PR formele grave sau cu vasculit reumatoid ;  Nefropatia lupic , n special formele proliferative;  Formele grave de PAN, nelegate de VHB, i MP;  Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (n special cu afectare renal sau pulmonar ). 2) Indica ii probabile:  Formele neuropsihiatrice grave de lupus;  Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic;  Anumite cazuri de sclerodermie sistemic , n special cu afectare pulmonar ;  Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behcet, arterita Takayasu, boala Horton, unele purpure vasculare. 3) Indica ii posibile:  Forme grave de boal Still a adultului, de sarcoidoz , de policondrit atrofiant , de reumatism inflamator cronic;  Anumite cazuri de sdr. Goodpasture (n asociere cu plasmafereza);  Imuniz ri anti-F VIII;  Uveite n cadrul unor boli autoimune.

CONTRAINDICA II:
    insuficien medular sever ; cistit hemoragic preexistent ; alergie cunoscut la CFA; sarcin i al ptare.

PRECAU II:
    la b rba i, nainte de ini ierea tratamentului, trebuie s se propun recoltarea i conservarea spermei; la femei recoltarea de ovocite. n perioada fertil , pentru ambele sexe se recomand contracep ie, n timpul tratamentului i nc 3 luni dup ncheierea acestuia; pruden i reducerea dozelor n caz de insuficien renal sau hepatic preexistent ; nainte de nceperea tratamentului trebuie c utate i tratate eventuale infec ii.

EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):



Tulbur rile digestive: (n special la administrarea i.v.). Gre uri, v rs turi, n 30-60% pentru doze < 1 g, 60-90% pentru doze > 1 g. Apar precoce, sunt adesea u oare i tranzitorii. Tratament: antiemetice metoclopramid, ondansetron. Toxicitatea asupra mucoaselor: n special la doze mari. Tratament b i de gur cu bicarbonat, amfotericin oral. Alopecia: Survine n 17-50% din cazuri, la doze mari. Este reversibil n cteva luni dup ntreruperea tratamentului. Prevenire: casc refrigerat n timpul perfuziei. Amenoreea prin insuficien ovarian : survine n 20-66%, riscul de sterilitate este mai mare la femeile de > 25 ani i pentru dozele mari (> 10 g). Azoospermia: survine n pn la 60% din cazuri dupa 6 luni de tratament (n special la doze > 10 g). Toxicitatea medular : Mielosupresia survine n 16-66% din cazuri, doz dependent .

EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):



Neutropenia:
   

Survine la 7-14 zile de la o administrare unic i este reversibil dup 23 s pt mni. Necesit supraveghere, nu exist tratament specific. Apari ia febrei impune spitalizare, dat fiind gravitatea sepsisului la pacientul neutropenic. n cazul leucopeniei GA 4000/mmc, se reduc dozele sau se opreste administrarea po, se omite un bolus iv, iar urmatorul bolus se reduce cu 25 50%.

Limfopenia:
  

Este cvasi-constant / survine n general dup cteva s pt. de tratament. Durata este variabil , dar poate persista pe toata durata tratamentului. Nr. limfocitelor trebuie supravegheat cel pu in o data pe lun ; dac este < 500/mmc trebuie facut profilaxia pneumocistozei (cu trimetoprimsulfametoxazol).

Trombocitopenia i anemia sunt mai rare.

EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%): Toxicitatea vezical (2-50%) - in special la pacien ii care fac tratament oral zilnic.


Hematuria este manifestarea cea mai frecvent . Poate fi masiv , cu risc vital. Apare dup 5-20 zile, poate persista 10-12 zile. Trebuie c utat sistematic (B.U.). n caz de hematurie masiv , se opre te CFA i se efectueaz cistoscopie. Cistita croniciza (25%), fibroz vezicala sau malignizare (3-5%). Prevenire:  CFA P.O. trebuie adm. n priz unic matinal , cu o cantitate mare de ap . Se vor consuma u 2 l lichide / 24 h, de preferin alcaline. Se va goli vezica seara la culcare;  CFA I.V. se adm. diminea a devreme, cu hidratare i.v. abundent (2-3 l la 8 h). Unii recomand lavaj vezical printr-o sond cu triplu lumen. Apoi consum abundent de lichide, o mic iune nainte de culcare i una n cursul nop ii.  MESNA (mercaptoetansulfat) blocheaz produc ia de acrolein i formeaz complexe stabile cu metaboli ii. 300 mg i.v. lent, la debutul perfuziei cu CFA, apoi n timpul acesteia, la 4 h i la 8 h. (Se poate administra i p.o.) Carcinomul vezical poate apare la 16% dintre pacien i, dup 15 ani de la prima expunere la CFA! Justific supraveghere prelungit (B.U.) i cistoscopie n caz de hematurie. Dac dozele au fost mari, unii propun cistoscopie anual sistematic .

EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%): Infec iile pot surveni oricnd n cursul tratamentului:


Infec ii n contextul neutropeniei - sepsis grav, cu risc vital spitalizare i antibioterapie cu spectru larg. Infec ii comunitare banale (pneumonii, sinuzite, infec ii cutanate) evolu ie grav la un pacient imunodeprimat antibioterapie empiric adaptat germenilor cel mai frecvent implica i n aceste infec ii. Infec ii oportuniste ( = infec ii cu microorganisme nepatogene la individul imunocompetent, dar care pot deveni patogene la imunodeprimat).  Cel mai frecvent se ntlnesc infec ii cu Pneumocystis carinii, Nocardia, Candida, Aspergillus, Criptococcus, Mycobacterii.  Aceste infec ii pot mbr ca forme atipice: absen a febrei, doar alterarea st rii generale, tuse cronic etc.

Efecte adverse rare (< 10%):

  

 

Efecte parasimpaticomimetice: congestie nazal , miopie acut . SIADH Cardiotoxicitate: la doze foarte mari: cardiomiopatie, tulbur ri de ritm, insuficien cardiac . Tratament: simptomatic, reducerea dozelor, sau chiar ntreruperea tratamentului. ECG nainte de fiecare cur . Mielodisplazie n 2% din cazuri. Cancere secundare: cai urinare, sarcoame, limfoame.

Efecte adverse excep ionale (< 1%):

     

Teratogenicitate: anomalii digitale (adm. n primul trimestru de sarcin ). Hepatotoxicitate: citoliz , colestaz , chiar hepatit fulminant . Pneumopatii intersti iale (dg dificil dac boala de baz afect. pulmonul). Hiperpigmentarea unghiilor, descuamare palmo-plantar . Acidoza metabolic . Anafilaxie: febr , reac ii cutanate, bronhospasm, oc anafilactic.

AZATIOPRINA
Thiopurin , analog de hipoxantin . Foarte utilizat n prevenirea rejetului grefelor de organe. MOD DE AC IUNE: AZA este un antimetabolit, inhib sinteza de ADN, ARN i proteine. Este imunosupresoare prin ac iunea sa preferen ial asupra LT (n special asupra LT CD8). Influen eaz mai pu in, i numai la doze mari de 5-6 mg/kg/zi, produc ia de Ac. FARMACOCINETIC : Absorb ia digestiv este rapid i complet . T1/2 = 24 ore. Este transformat n 6-mercaptopurin , sub influen a unei enzime hipoxantin-guanin-fosforibosil-transferaza (HGPRT). Xantin-oxidaza transform AZA n acid thiopurinic, metabolit inactiv. Eliminarea este esen ialmente urinar , sub form de acid thiouric, inactiv, dar cu toxicitate hematologica. Trece bariera placentar . MOD DE ADM: P.O. (cp 25, 50 mg). Doza: 1-2,5 mg/kg/zi n 1-3 prize.

AZT se utilizeaz n asociere cu sau n continuarea corticoterapiei, n caz de corticorezisten / corticodependen . INDICA II :  Hepatite auto-imune, n asociere cu corticoterapia;  PR sever (amelior ri n 20-30%, permi nd reducerea CT);  LES n formele severe, dar f r afectare visceral grav , permite reducerea corticoterapiei;  Dermatomiozite i polimiozite corticorezistente;  Sindromul Goodpasture: n asociere cu corticoterapia;  Trombocitopenii i anemii autoimune, asociate sau nu cu un LES;  Forme severe de policondrit atrofiant , mai ales cu afectare renal ;  Sdr. Churg-Strauss, cnd corticoterapia este insuficient , sau n formele corticorezistente;  Boala Behcet, mai ales n formele oculare;  Uveite autoimune;  Boala Crohn, pentru prevenirea rec derilor;  Crioglobulinemii simptomatice, indiferent de etiologie.

CONTRAINDICA II:
 

sarcina (contraindica ie relativ , nu au fost demonstrate efecte teratogene) i al ptarea; alergie la AZA

PRECAU II:
   

evitarea expunerii la soare; diminuarea posologiei n caz de insuficien hepatic sau renal ; diminuarea posologiei n cazul asocierii cu allopurinol; supraveghere hematologic i hepatic .

n general, AZA este bine tolerat la doze < 2,5 mg/kg/zi. EFECTE ADVERSE:


Toxicitatea digestiv : Gre uri, v rs turi; mai rar ulcera ii bucale, dureri abdominale, diaree. Trat. simptomatic, igien bucal , adm. n timpul mesei. Toxicitatea hematologic (50%): Neutropenie, reversibil dup reducerea posologiei. Mai rar trombocitopenie i anemie. Se indic supraveghere hematologic lunar , reducerea dozei dac GA < 2500/ mmc, sau trombocitopenie <130.000/mmc. Alergia la AZA: efect advers rar, dar grav, posibil letal. Se manifest prin AZA: febr , hipotensiune i oligurie. Tratament: oprirea AZA, m suri AZA, simptomatice. Hepatita i pancreatita: sunt excep ionale. Tratament: supravegherea pancreatita: transaminazelor lunar; citoliza regreseaz dup reducerea dozelor; Oncogeneza: Oncogeneza: boli limfoproliferative la pacien ii cu transplante de organe trata i cu azatioprin (risc v 300 fa de alte imunosupresoare), i cancere cutanate, dar nu i la pacien ii trata i pentru boli autoimune.


la ambele categorii de pacien i a fost descris o inciden de col uterin i a leucemiei acute mieloblastice.

crescut a cancerului

CICLOSPORINA
MOD DE ACTIUNE: CsA inhib calcineurina, o enzim ce activeaz NFAT ACTIUNE: (nuclear factor of activated T cells), care la rndul s u activeaz cells), transcrip ia genelor a numeroase citokine, n special IL-2. Ca urmare, CsA ILinhib proliferarea LT helper. helper. PREZENTARE: sol. buvabil fl. 50 ml, 100 mg/ml; cps. 10, 25, 50, 100 mg INDICA II:
  

Grefe de organe i esuturi prevenirea i tratamentul rejetului Grefa de m duv osoas prevenirea rejetului; prevenirea i tratamentul reac iei de gref contra gazd Sindroame nefrotice corticodependente i corticorezistente GNLM i GSFS primitive
 

pentru induc ia i men inerea remisiunii; pentru men inerea unei remisiuni induse de corticoizi (permite reducerea sau chiar oprirea corticoterapiei)

  

Psoriazis forme extinse, severe Poliartrita reumatoid forme active, severe Dermatita atopic forme severe la adult

CONTRAINDICA II:
  

Alergie la ciclosporin n GN: infec ii necontrolate; tumori maligne evolutive sau n antecedente De evitat n sarcin (efect asupra f tului - necunoscut)

POSOLOGIE:


n transplantul renal:
  

Doza ini ial = 6-15 mg/kg/zi. 6Doza de ntre inere = 2-6 mg/kg/zi. 2Posologia se adapteaz n func ie de ciclosporinemie (T0) i de raportul eficacitate/toleran

n glomerulonefrite:
 

Doza ini ial = 5 mg/kg/zi. Doza se ajusteaz individual, n func ie de eficacitate (proteinurie) i de toleran a renal (creatininemie), c utnd doza minim eficace. Se ntrerupe n caz de ineficacitate dup 3 luni.

EFECTE ADVERSE FRECVENTE:



Insuficien
 

Acut reversibil , doz -dependent (poate simula o criz de rejet la pacientul cu transplant renal) Cronic fibroz intersti ial

renal

       

HTA Sindrom de colestaz tranzitoriu Cre terea uricemiei (eventual criz de gut ) Dislipidemie Tremur turi ale extremit ilor Hipertricoz Hipertrofie gingival (favorizat de o igien bucal deficitar i de asocierea cu dihidropiridine) Tulbur ri digestive (anorexie, grea , v rs turi, diaree)

MICOFENOLATUL DE MOFETIL
MOD DE AC IUNE MMF este un ester al acidului micofenolic, care este i metabolitul s u activ.


Acidul micofenolic inhib inozin-monofosfatinozin-monofosfatdehidrogenaza (IMPD), o enzim implicat n sinteza bazelor purinice. blocarea sintezei de ADN i ARN, mai ales la nivelul limfocitelor T i B. B.

MMF inhib selectiv proliferarea limfocitelor T i B i produc ia de anticorpi. n plus, inhib anticorpi. sinteza unor citokine i molecule de adeziune.

Indica ii certe:


Transplantul renal, cardiac i hepatic pentru prevenirea rejetului, mpreun cu corticoizi i ciclosporin .

Indica ii probabile:
   

 

Transplant de pancreas; Nefrologie: glomerulonefrite primitive: leziuni minime, GSFS, nefropatia membranoas , nefropatia cu IgA; Dermatologie: psoriazis sever, dermatit atopic , lichen plan, pemfigus, pyoderma gangrenosum, eritem multiform recurent, urticarie refractar ; Boli autoimune sistemice: LES, sclerodermie, vasculite asociate cu ANCA, boala Behet, arterita Takayasu, dermatomiozit , polimiozit , sarcoidoz ; GastroGastro-enterologie: boala Crohn; Neurologie: miastenia gravis, scleroz multipl .

Contraindica ii:
 

Alergie la MMF/acid micofenolic; Sarcin (efecte teratogene demonstrate la animale de experien ).

Posologie:


Prezentare: cps 250 mg, cp 500 mg, sol. buvabil 200 mg/ml, fiole 500 mg. Dozele: n transplantul renal, 1 g v 2/zi; n transplantul cardiac, 1,5 g v 2/zi; n transplantul hepatic, 1-1,5 g v 2/zi; 1Doze variabile n alte situa ii (de obicei, 1-3 1g/zi).

Efecte adverse:
      

Tulbur ri digestive (36%): diaree, constipa ie, dureri epigastrice, 36%) v rs turi; Tulbur ri urinare (40%): mic iuni imperioase, polakiurie, disurie, (40% hematurie; Insomnie, cefalee; cefalee; Dureri dorsale, toracice, musculare, articulare; Infec ii (oportuniste, CMV); Tulbur ri metabolice: hipercolesterolemie, hiperglicemie; metabolice: Toxicitate hematologic (anemie, neutropenie, trombocitopenie) mult mai rar dect n cazul AZA. Spre deosebire de metotrexat, AZA i CsA, este lipsit de toxicitate hepatic i renal i are un risc carcinogen mult mai mic. mic.

ANTICORPII MONOCLONALI RITUXIMAB

MOD DE AC IUNE  Rituximab este un Ac monoclonal himeric anti-CD20, un Ag de anti-CD20, suprafa al limfocitelor B, exprimat numai pe celulele pre-B i B premature.  Antigenul CD20 regleaz o etap precoce n procesul de ini iere a ciclului celular i a diferen ierii celulare.


Rituximab induce o deple ie selectiv tranzitorie a subpopula iei B CD20+, prin trei mecanisme ipotetice: citotoxicitatea dependent CD20+, de complement (CDC), citotoxicitatea celular Ac-dependent Ac(ADCC) i stimularea apoptozei. Deple ia celulelor B poate fi o terapie imunosupresoare eficient , att prin reducerea sau abolirea produc iei de anticorpi, ct i prin anularea rolului celulei B ca celul prezentatoare de (auto)-Ag. (auto)-

Indica ii certe:
 

limfoame cu celule B (non-Hodgkin), (nonpoliartrita reumatoid

Indica ii posibile (experimentale):



boli autoimune: purpura trombocitopenic trombotic , autoimune: anemii hemolitice autoimune, miastenia gravis, LES, vasculitele asociate cu ANCA, nefropatia membranoas primitiv , transplantul renal: protocoale de desensibilizare, renal: prevenirea i tratamentul rejetului acut, tratamentul bolilor limfoproliferative post-transplant. post-

Posologie:


Rituximab: Rituximab: flacoane de 100 mg sau 500 mg. n poliartrita reumatoid ( i n alte boli autoimune), doza uzual este 1 g I.V., care se repet dup dou s pt mni. Pre ul de cost este ridicat (aproape 3.000 $ pentru 500 mg).

Efecte adverse: Febra (43%), hipotensiune (10%), bronhospasm (10%), (8%). frisoane, cefalee, grea , v rs turi, rinit - n timpul perfuziei I.V. / se remit dup oprirea sau ncetinirea ritmului acesteia. rar: neutropenie, trombocitopenie, aritmii cardiace, angor, infarct miocardic, sindrom de detres respiratorie acut , oc cardiogen.