IMUNOSUPRESOARELE INDICAII: 1) n cazul unei afectri sistemice grave de la debut care amenin prognosticul vital sau funcionalitatea unui

ui organ vital: creier, SNC, pulmon, rinichi (de ex. lupusul cu afectarea SNC sau renal, PAN, MP, b. Wegener); 2) n cazul unei patologii corticorezistente sau corticodependente

dozele de corticoizi necesare controlului bolii sunt prea mari n aceast situaie imunosupresoarele permind reducerea dozei Prescrierea unui tratament imunosupresor necesit o bun apreciere a raportului beneficiu /risc iatrogen i o supraveghere strict a eficacitii tratamentului i a eventualelor reacii adverse.

CICLOFOSFAMIDA Agent alkilant din familia azotiperitei. Antineoplazic, mielotoxic Imunosupresor

MOD DE ACTIUNE Metaboliii Ciclofosfamidei inhiba transcripia i replicarea ADN-lui, ceea ce duce la moartea celular. Este activ n special asupra celulelor aflate n faza de sintez a ADN: celule canceroase, ale MO, Lf (T)

FARMACOCINETIC Se absoarbe bine pe cale oral. CF este transformat n metabolii activi de ctre ficat. Iperita fosforamidic este principalul metabolit activ, iar acroleina este metabolitul urotoxic. T1/2 = 7 h. Trece bariera hemato-encefalic i placentar se elimin prin lapte. Excreia CF este urinar parial sub form de acrolein

MOD DE ADMINISTRARE 1) P.O. (cp 50 mg),

2-3 mg/kg/zi

2) I.V. (fl. 100, 500, 1000 mg), n perfuzie

0,5-1 g/m 2

la intervale de 2-6 sptmni (bolusuri, pulsetherapy); doza lunar este de 2-4 ori mai mic dect pentru calea oral, astfel nct toxicitatea este mai redus (exc greurilor, vrsturilor i neutropeniei)

INDICAII CFM se administreaza ntotdeauna n asociere cu corticoterapia. 1) Indicaii certe: PR formele grave sau cu vasculit reumatoid; Nefropatia lupic, n special formele proliferative; Formele grave de PAN Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (n special cu afectare renal sau pulmonar).

2) Indicaii probabile Formele neuropsihiatrice grave de lupus; Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic; Anumite cazuri de sclerodermie sistemic, n special cu afectare pulmonar; Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behcet, arteritaTakayasu, boala Horton, unele purpure vasculare.

3) Indicaii posibile: Forme grave de boal Still a adultului, de sarcoidoz, de policondrit atrofiant, de reumatism inflamator cronic; Anumite cazuri de sdr. Goodpasture (n asociere cu plasmafereza);

Imunizri anti-F VIII;

Uveite n cadrul unor boli autoimune.

CONTRAINDICAII
insuficien medular sever; cistit hemoragic preexistent; alergie cunoscut la CFA; sarcin i alptare.

PRECAUII la brbai, nainte de iniierea tratamentului, trebuie s se propun recoltarea i conservarea spermei la femei recoltarea de ovocite. n perioada fertil, pentru ambele sexe se recomand contracepie, n timpul tratamentului i nc 3 luni dup ncheierea acestuia; pruden i reducerea dozelor n caz de insuficien renal sau hepatic preexistent; nainte de nceperea tratamentului trebuie cutate i tratate eventuale infecii

EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):

Tulburrile digestive: (n special la administrarea i.v.). Greuri, vrsturi , n30-60% pentru doze < 1 g, 60-90% pentru doze > 1 g. Apar precoce, sunt adesea uoare i tranzitorii. Tratament: antiemetice metoclopramid,ondansetron.
Toxicitatea asupra mucoaselor: n special la doze mari. Tratament bi de gur cu bicarbonat, amfotericin oral. Alopecia: Survine n 17-50% din cazuri, la doze mari. Este reversibil n cteva luni dup ntreruperea tratamentului. Prevenire: casc refrigerat n timpul perfuziei.

Amenoreea prin insuficien ovarian: survine n 20-66%, riscul de sterilitateeste mai mare la femeile de > 25 ani i pentru dozele mari (> 10 g). Azoospermia :survine n pn la 60% din cazuri dupa 6 luni de tratament (nspecial la doze > 10 g). Toxicitatea medular: Mielosupresia survine n 16-66% din cazuri, doz-dependent.

EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%): Neutropenia: Survine la 7-14 zile de la o administrare unic i este reversibil dup 2-3sptmni. Necesit supraveghere, nu exist tratament specific. Apariia febrei impune spitalizare, dat fiind gravitatea sepsisului la pacientul neutropenic. n cazul leucopeniei GA< 4000/mmc, se reduc dozele sau se opreste administrarea po, se omite un bolus iv, iar urmatorul bolus se reduce cu 25 50%.

Limfopenia: Este cvasi-constant / survine n general dup cteva sptamani de tratament. Durata este variabil, dar poate persista pe toata durata tratamentului. Nr. limfocitelor trebuie supravegheat cel puin o data pe lun; dac este <500/mmc trebuie facut profilaxia pneumocistozei (cu trimetoprim-sulfametoxazol). Trombocitopenia i anemia sunt mai rare.

EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%): Toxicitatea vezical (2-50%) - in special la pacienii care fac tratament oral zilnic. Hematuria este manifestarea cea mai frecvent. Poate fi masiv, cu risc vital. Apare dup 5-20 zile, poate persista 10-12 zile. n caz de hematurie masiv, se oprete CFA i se efectueaz cistoscopie. Cistitacroniciza (25%), fibroz vezicala sau malignizare (3-5%). Prevenire: CFA P.O trebuie adm. n priz unic matinal, cu o cantitate mare de ap.Se vor consuma 2 l lichide / 24 h de preferin alcaline. Se va goli vezica seara la culcare;

CFA I.V se adm. dimineaa devreme, cu hidratare i.v. abundent (2-3 l la 8h). Unii recomand lavaj vezical printr-o sond cu triplu lumen. Apoi consuma abundent lichide, o miciune nainte de culcare i una n cursul nopii.

MESNA (mercaptoetansulfat ) blocheaz producia de acrolein i formeaz complexe stabile cu metaboliii. 300 mg i.v. lent, la debutul perfuziei cu CFA, apoi n timpul acesteia, la 4 h i la 8 h. (Se poate administra i p.o.)

Carcinomul vezical poate apare la 16% dintre pacieni, dup 15 ani de la prima expunere la CFA! Justific supraveghere prelungit Cistoscopie n caz de hematurie. Dac dozele au fost mari, unii propun cistoscopie anual sistematic.

EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%): Infeciile pot surveni oricnd n cursul tratamentului: Infecii n contextul neutropeniei - sepsis grav, cu risc vital spitalizare i antibioterapie cu spectru larg. Infecii comunitare banale (pneumonii, sinuzite, infecii cutanate) -evoluie grav la un pacient imunodeprimat antibioterapie empiricadaptat germenilor cel mai frecvent implicai n aceste infecii.

Infecii oportuniste ( = infecii cu microorganisme nepatogene la individul imunocompetent, dar care pot deveni patogene la imuno-deprimat). Cel mai frecvent se ntlnesc infecii cu Pneumocystis carinii, Nocardia, Candida, Aspergillus, Criptococcus, Mycobacterii. Aceste infecii pot mbrca forme atipice: absena febrei, doar alterarea strii generale, tuse cronic etc.

Efecte adverse rare (< 10%): Efecte parasimpaticomimetice: congestie nazal, miopie acut. Cardiotoxicitate: la doze foarte mari: cardiomiopatie, tulburri de ritm,insuficien cardiac. Tratament: simptomatic, reducerea dozelor, sau chiar ntreruperea tratamentului. ECG nainte de fiecare cur. Mielodisplazie n 2% din cazuri. Cancere secundare: cai urinare, sarcoame, limfoame.

Efecte adverse excepionale (< 1%): Teratogenicitate: anomalii digitale (adm. n primul trimestru de sarcin). Hepatotoxicitate: citoliz, colestaz, chiar hepatit fulminant. Pneumopatii interstiiale (dg dificil dac boala de baz afect. pulmonul). Hiperpigmentarea unghiilor, descuamare palmo-plantar. Acidoza metabolic. Anafilaxie: febr, reacii cutanate, bronhospasm, oc anafilactic.

AZATIOPRINA Thiopurin, analog de hipoxantin.Foarte utilizat n prevenirea rejetului grefelor de organe. MOD DE ACIUNE: AZA este un antimetabolit, inhib sinteza de ADN, ARN i proteine. Este imunosupresoare prin aciunea sa preferenial asupra LT (n special asupra LT CD8). Influeneaz mai puin, i numai la doze mari de 5-6 mg/kg/zi, producia de Ac.

FARMACOCINETIC:Absorbia digestiv este rapid i complet. T1/2 = 24ore. Este transformat n 6mercaptopurin, sub influena unei enzime hipoxantinguanin-fosforibosil-transferaza (HGPRT). Xantin-oxidaza transform AZA n acid thiopurinic, metabolit inactiv. Eliminarea este urinar, sub form de acid thiouric, inactiv, dar cu toxicitate hematologica. Trece bariera placentar. MOD DE ADM: P.O. (cp 25, 50 mg). Doza: 1-2,5 mg/kg/zi n 1-3 prize.

AZT se utilizeaz n asociere cu sau n continuarea corticoterapiei, n caz decorticorezisten/ corticodependen. INDICAII : Hepatite auto-imune, n asociere cu corticoterapia; PR sever (ameliorri n 20-30%, permind reducerea CT); LES n formele severe, dar fr afectare visceral grav, permite reducerea corticoterapiei; Dermatomiozite i polimiozite corticorezistente; Sindromul Goodpasture: n asociere cu corticoterapia; Crioglobulinemii simptomatice, indiferent de etiologie.

Trombocitopenii i anemii autoimune, asociate sau nu cu un LES;

Forme severe de policondrit atrofiant, cu afectare renal;

Sindrom Churg-Strauss, cnd corticoterapia este insuficient, sau n formele corticorezistente; Boala Behcet, mai ales n formele oculare;

Uveite autoimune;
Boala Crohn, pentru prevenirea recderilor;

CONTRAINDICAII: sarcina (contraindicaie relativ, nu au fost demonstrate efecte teratogene) i alptarea; alergie la AZATIOPRINA PRECAUII: evitarea expunerii la soare; diminuarea posologiei n caz de insuficien hepatic sau renal; diminuarea posologiei n cazul asocierii cu allopurinol; supraveghere hematologic i hepatic.

AZAeste bine tolerat la doze < 2,5 EFECTE ADVERSE: Toxicitatea digestiv Greuri, vrsturi; mai rar ulceraii bucale, dureri abdominale, diaree. Tratament simptomatic, igien bucal, adm. n timpul mesei.

Toxicitatea hematologic (50%): Neutropenie, reversibil dup reducerea posologiei. Mai rar trombocitopenie i anemie. Se indic supraveghere hematologic lunar, reducerea dozei dac GA < 2500/ mmc, sau trombocitopenie <130.000/mmc

Alergia la AZA: efect advers rar, dar grav, posibil letal. Se manifest prin: febr, hipotensiune i oligurie. Tratament: oprireaAZAAZA, msuri simptomatice. Hepatita i pancreatita : sunt excepionale. Tratament: supravegherea transaminazelor lunar; citoliza regreseaz dup reducerea dozelor; Oncogeneza boli limfoproliferative: la pacienii cu transplante de organe tratai cu azatioprin (risc 300 fa de alte imunosupresoare), i cancere cutanate, dar nu i la pacienii tratai pentru boli autoimune. la ambele categorii de pacieni a fost descris o inciden crescut a cancerului de col uterin i a leucemiei acute mieloblastice.

CICLOSPORINA MOD DE ACTIUNE: CsA inhib calcineurina, o enzim ce activeaz NFAT(nuclear factor of activated T cells ), care la rndul su activeaz transcripia genelor a numeroase citokine, n special IL-2 Ca urmare, CsA inhib proliferarea LT helper PPREZENTARE: sol. buvabil fl. 50 ml, 100 mg/ml; cps. 10, 25, 50, 100 mg

INDICAII:

Grefe de organe i esuturi prevenirea i tratamentul rejetului Grefa de mduv osoas prevenirea rejetului; prevenirea i tratamentul reaciei de gref contra gazd Sindroame nefrotice corticodependente i corticorezistente GNLM i GSFS primitive pentru inducia i meninerea remisiunii induse de corticoizi (permite reducerea sau chiar oprirea corticoterapiei) Psoriazis forme extinse, severe Poliartrita reumatoid forme active, severe Dermatita atopic forme severe la adult

CONTRAINDICAII: Alergie la ciclosporin n GN: infecii necontrolate; tumori maligne evolutive sau n sau n antecedente De evitat n sarcin (efect asupra ftului necunoscut) POSOLOGIE:

n transplantul renal: Doza iniial = 6-15 mg/kg/zi . Doza de ntreinere = 2-6 mg/kg/zi.

Posologia se adapteaz n funcie de ciclosporinemie i de raportul raportul eficacitate/toleran n glomerulonefrite: Doza iniial = 5 mg/kg/zi. Doza se ajusteaz individual, n funcie de eficacitate (proteinurie) i de tolerana renal (creatininemie), cutnd doza minim eficace. Se ntrerupe n caz de ineficacitate dup 3 luni.

EFECTE ADVERSE FRECVENTE:

Insuficien renal Acut reversibil, doz-dependent (poate simula o criz de rejet la pacientul cu transplant renal) Insuficienta renala Cronic fibroz interstiial HTA Sindrom de colestaz tranzitoriu Hiperuricemie (eventual criz de gut) Dislipidemie Tremurturi ale extremitilor Hipertricoz Hipertrofie gingival (favorizat de o igien bucal deficitar i de asocierea cu dihidropiridine) Tulburri digestive: (anorexie, grea, vrsturi, diaree)

MICOFENOLATUL DE MOFETIL MOD DE ACIUNE MMF este un ester al acidului micofenolic, care este i metabolitul su activ.

Acidul micofenolic inhib inozin-monofosfat- dehidrogenaza (IMPD), o enzim implicat n sinteza bazelor purinice blocarea sintezei de ADN i ARN, mai ales la nivelul limfocitelor T i B inhib selectiv proliferarea limfocitelor T i B i producia de anticorpi inhib sinteza unor citokine i molecule de adeziune.

Indicaii certe: Transplantul renal, cardiac i hepatic pentru prevenirea rejetului, mpreun cu corticoizi i ciclosporin. Indicai probabile: Transplant de pancreas; Nefrologie: glomerulonefrite primitive: leziuni minime, GSFS, nefropatia membranoas, nefropatia cu IgA; Dermatologie: psoriazis sever, dermatit atopic, lichen plan, pemfigus, pyoderma gangrenosum, eritem multiform recurent, urticarie refractar;

Boli autoimune sistemice: LES, sclerodermie, vasculite asociate cu ANCA, boala Behet, arterita Takayasu, dermatomiozit, polimiozit, polimiozit, sarcoidoz;sarcoidoz Gastro-enterologie: boala Crohn; Neurologie: miastenia gravis, scleroz multipl. Contraindicaii: Alergie la MMF/acid micofenolic; Sarcin (efecte teratogene demonstrate la animale de experien).

Posologie:
Prezentare: cps 250 mg, cp 500 mg, sol. buvabil 200 mg/ml, fiole 500 mg Dozele: n transplantul renal, 1 g2/zi; n ntransplantul cardiac, 1,5 g 2/zi; ntransplantul hepatic, 1-1,5 g 2/zi; Doze variabile n alte situaii (de obicei, 1-3g/zi).

Efecte adverse: Tulburri digestive(36%): diaree, constipaie, dureri epigastrice, vrsturi;

Tulburri urinare(40%): miciuni imperioase, polakiurie, disurie,hematurie;

Insomnie, cefalee Dureri dorsale, toracice, musculare, articulare; Infecii(oportuniste, CMV)

Tulburri metabolice : hipercolesterolemie, hiperglicemie; Toxicitate hematologic (anemie, neutropenie, trombocitopenie) mult mai rar dect n cazul AZA. Spre deosebire de metotrexat, AZA i CsA, este lipsit delipsit detoxicitate hepatic i renal i are un risc carcinogen mult mai mic

ANTICORPII MONOCLONALI RITUXIMAB MOD DE ACIUNE

Rituximab este un Ac monoclonal dimeric anti-CD20 , un Ag de suprafa al limfocitelor B, exprimat numai pe celulele pre-B i B mature.
Antigenul CD20 regleaz o etap precoce n procesul de iniiere a ciclului celular i a diferenierii celulare.

Rituximab induce o depleie selectiv tranzitorie a subpopulaiei B CD20+ prin trei mecanisme ipotetice: citotoxicitatea dependent de complement (CDC), citotoxicitatea celular Ac-dependent (ADCC) i stimularea apoptozei. Depleia celulelor B poate fi o terapie imunosupresoare eficient, att prin reducerea sau abolirea produciei de anticorpi, ct i prin anularea rolului celulei B ca celul prezentatoare de (auto)-Ag.

Indicaii certe: - limfoame cu celule B(non-Hodgkin), - poliartrita reumatoid Indicaii posibile(experimentale) boli autoimune: purpura trombocitopenic trombotic,: anemii hemolitice autoimune, miastenia gravis, LES, vasculitele asociate cu ANCA, nefropatia membranoas primitiv, transplantul renal : protocoale de desensibilizare,: prevenirea i tratamentul rejetului acut, tratamentul bolilor limfoproliferative posttransplant

Posologie: Rituximab:flacoane de 100 mg sau 500 mg.

n poliartrita reumatoid (i n alte boli autoimune), doza uzual este 1 g I.V., care se repet dup dou sptmni. Preul de cost este ridicat (aproape 3.000 $ pentru 500 mg).

Efecte adverse: Febra (43%), hipotensiune (10%), Bronhospasm (8%). frisoane, cefalee, grea, vrsturi, rinit -- n ntimpul perfuziei I.V. se remit dup oprirea sau ncetinirea ritmului acesteia. rar: neutropenie, trombocitopenie, aritmii cardiace, angor, infarct miocardic, sindrom de detres respiratorie acut, oc cardiogen.