PROGRAM DE REZIDENȚIAT

SPECIALITATEA FARMACIE GENERALĂ, AN II

Efecte adverse ale azatioprinei în cazul pacienților

imunosupresați

Farmaciști rezidenți Îndrumător modul

Gavril Dumitrița Roxana Prof. Univ. Dr. Veronica Bild
Ignat Elena-Mădălina Coordonator rezidențiat
Prof. Univ. Dr. Lenuța Profire
 Introducere

Administrarea de medicamente este o acțiune larg răspândită cu scopul tratării sau

vindecării pacienților, însă de multe ori ajunge ca acesta să aducă și prejudicii numite reacții
adverse. Farmacovigilența este știința care monitorizează activitățile activitățile legate de
detectarea, evaluarea, înțelegerea și prevenirea efectelor adverse sau a oricărei alte probleme
legate de medicamente. (1)
Farmacotoxicologia etse ramura fundamentală a farmacologiei, ce studiază efectele
sau reacțiile adverse produse de medicamente, dar și patologia medicametoasă sau
iatrogenă.Conform OMS reacțiile adverse sunt reacțiile nedorite, dăunătoare ce apar la dozele
eficace terapeutic.
Există o serie de factori favorizanți ai maniferstării reacțiilor adverse, iar printre
aceștia se regăresc cel mai adesea stările patologice, stările fiziologice particulare,
administrarea îndelungată a tratamentului, plmedicația și vârsta înaintată a pacientului.
În funcție de mecanismul de producere a unei reacții adverse, acestea se clasifică în:
- Mecanism farmacodinamic secundar;
- Mecanism toxic;
- Mecanism idiosincrazic;
- Mecanism imunologic;
- Mecanism de adaptare „down” sau „up”.
De asemenea, s-au identificat mai multe tipuri de reacții adverse; acestea pot fi efecte
secundare, efecte toxice, efecte cancerigene, efecte mutagene, intoleranță congenitală sau
dobândită, efecte imunosupresive, toleranță, dependență fizică sau psihică, toxicomania sau
efecte asupra fătului sau reproducerii. (2)

Azatioprina este un medicament derivat de purină, fiind utilizat ca imunosupresiv.

Molecula a fost sintetizată pentru prima oară în 1957. Este un antimetabolit al purinei și se
află pe lista medicamentelor esențiale ale Organizației Mondiale a Sănătății. Căile de
administrare disponibile sunt intravenoasă și orală. (3)
Azatioprina este utilizată în:

 transplante de organe, singur sau asociat cu corticosteroizi și/sau alți agenți,

pentru a scădea riscul de reject;
 boala Crohn sau colita ulcerativă (boli intestinale inflamatorii moderate);
 scleroză multiplă;
 afecțiuni reumatice, autoimune și inflamatorii: artrită reumatoidă gravă, lupus
eritematos sistemic, dermatomiozită și polimiozită, hepatită cronică activă auto-
imună, pemfigus vulgar, poliartrită nodoasă, anemie hemolitică autoimună,
purpură trombocitopenică idiopatică cronică refractară la alte tratamente. (4)

Reacțiile adverse ale azatioprinei pot fi clasificate în:

Reacții adverse foarte frecvente care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane

• nivel scăzut al globulelor albe din sânge, ce poate determina o infecție;

• greață (senzație de rău);
• reacții alergice, iar semnele pot include:
‒  oboseală generală, amețeli, senzație de rău (greață), stare de rău (vărsături), diaree
sau durere abdominală;
‒  umflarea pleoapelor, a feței sau a buzelor;
‒  roșeață a pielii, noduli la nivelul pielii sau o erupție cutanată (inclusiv bășici,
mâncărime sau descuamare);
‒  durere la nivelul mușchilor sau articulațiilor;
‒  respirație bruscă, tuse sau dificultăți de respirație;
• afectare a sângelui și măduvii osoasă; semnele includ slăbiciune, oboseală, paloare, vânătăi
ușoare, sângerări neobișnuite sau infecții;
• temperatură ridicată (febră) sau alte semne de infecție, cum ar fi dureri în gât, probleme
urinare sau infecții toracice care cauzează dificultăți de respirație și tuse.

Reacții adverse mai puțin frecvente care pot afecta până la 1 din 100 de persoane

• afectare hepatică; semnele includ icterul;

• anemia (nivel redus de celule roșii din sânge);
• pancreatita, care poate provoca dureri severe la nivelul stomacului superior.

Reacții adverse rare pot afecta până la 1 din 1000 de persoane

• căderea părului; de obicei, părul creşte din nou chiar dacă se continuă tratamentul cu
azatioprină

Reacții adverse foarte rare care pot afecta până la 1 din 10000 de persoane și pun viața
în pericol

• erupții pe piele sau roșeață, care se pot dezvolta în reacții cutanate care pot pune viața în
pericol;
• pneumonie reversibilă (inflamația plămânilor, care cauzează dificultăţi de respirație, tuse și
febră);
• infecție gravă a creierului care poate duce la dizabilitate sau deces. Aceste simptome pot
începe treptat și se pot agrava rapid;
• diferite tipuri de cancer;
• afectarea intestinului, conduc la diaree, durere abdominală, constipație, senzație de rău
(perforare intestinală).

Reacții adverse pentru care nu se cunoaște frecvența la care apar - nu poate fi estimată
din datele disponibile

• Sindromul Sweet (cunoscut și sub numele de dermatoza neutrofilă febrilă acută). Se poate
dezvolta o erupție cutanată (de culoare roșu închis, roz sau purpuriu care este dureroasă la
atingere), în special pe brațe, mâini, degete, față și gât, care poate fi, de asemenea, însoțită de
febră (temperatură ridicată);
• un anumit tip de limfom (limfom hepatosplenic cu celule T;
• fotosensibilitate. (4)

Efectele toxice principale și potențial grave ale azatioprinei sunt hematologice și

gastrointestinale. Riscul de infecție secundară și malignitate este, de asemenea, semnificativ.
Frecvența și severitatea reacțiilor adverse depind de doza și durata de azatioprină, precum și
de boala de bază sau de terapiile concomitente. Toxicitățile hematologice și neoplazia au fost
raportate mai des la primitorii de homogrefă renală decât la pacienții care au utilizat
azatioprină pentru artrita reumatoidă.

Hematologice

 Foarte frecvente (10% sau mai mult): deprimarea funcției măduvei osoase,
leucopenie;
 Frecvente (1% până la 10%): anemie, trombocitopenie;
 Rare (mai puțin de 0,1%): agranulocitoză, anemie aplastică, hipoplazie eritroidă,
anemie megaloblastică, pancitopenie;
 Frecvența nu este raportată: sângerări, volumul corpuscular mediu crescut și
conținutul de hemoglobină eritrocitară (reversibilă, în funcție de doză).
Suprimarea măduvei osoase este legată de doză și este cea mai frecventă cauză pentru
reducerea dozelor. Leucopenia (orice grad) a fost raportată la mai mult de 50% dintre
primitorii de homogrefă renală și 28% dintre pacienții cu artrită reumatoidă. Leucopenia (mai
puțin de 2500/mm3 [2,5 x 10(9)/L]) a fost raportată la 16% dintre primitorii de homogrefă
renală și 5,3% dintre pacienții cu poliartrită reumatoidă.
Există date care susțin un risc crescut de aplazie a măduvei osoase la pacienții cu
activitate a tiopurin metiltransferazei (TPMT) foarte scăzută sau absentă. La pacienții cu
activitate scăzută a TPMT, există o creștere a concentrațiilor de nucleotide de 6-tioguanină
(6-TGN), un metabolit citotoxic care suprimă sinteza purinelor. Decesul asociat cu
pancitopenie a fost raportat la pacienții cu activitate absentă a TPMT care au primit
azatioprină. Aplazia măduvei osoase a fost raportată la pacienții cu activitate normală a
TPMT. (5)
Polimorfismul în cazul TPMT și al Nudix hidroxilazei-15 este cauza predominantă a
leucopeniei induse de tiopurine în țările vestice și în Asia de est. Un studiu a fost efectuat
pentru un grup de 119 pacienți suferind de colită ulcerativă. Leucopenia a fost observată în 33
de cazuri, afectare gastrică în 5 cazuri și pancreatită în 2. Polimorfismul TPMT a fost detectat
în cazul a 5 5 pacienți, însă polimorfismul NUDT15 a fost observat pentru alți 13 pacienți
dintre care 7 au dezvoltate leucopenie. Polimorfismul NUDT15 a fost mai frecvent decât cel
TPMT și este asociat cu un risc crescut de a dezvolta leucopenie. Populația zonelor precizate
ar trebuie testată pentru acest polimorfism înainte ca erapia cu azatioprină să fie inițiată sau
se dorește o reducere a dozelor pentru cei al căror tratament a fost inițiat. (6)
Caz clinic: Un bărbat de 55 de ani, cu pompholyx și deficit de tiopurin
metiltransferaza eritrocitară, a prezentat pancitopenie care coincide cu terapia cu azatioprină.
La zece săptămâni după începerea administrării azatioprinei 100 mg pe zi, o hemogramă
completă (în timpul monitorizării de rutină) a arătat pancitopenie moderată. Azatioprina a
fost întreruptă. Zece zile mai târziu a fost internat la spital cu stare de rău, letargie și o
deteriorare a hemogramei. A fost tratat cu transfuzii de sânge și trombocite și a fost externat
opt zile mai târziu, cu o îmbunătățire modestă a hemogramei periferice. (7)

Hepatice

 Frecvente (1% până la 10%): disfuncție hepatică (inclusiv colestază, colangită

distructivă, hepatită pelioză, fibroză perisinusoidală, hiperplazie regenerativă
nodulară) (primitori de transplant de organe);
 Mai puțin frecvente (0,1% până la 1%): hepatotoxicitate, inclusiv creșterea fosfatazei
alcaline serice, bilirubinei și/sau transaminazelor serice;
  Rare (mai puțin de 0,1%): boală veno-ocluzivă hepatică, leziuni hepatice care pun
viața în pericol;
 Frecvența nu este raportată: necroză hepatocelulară focală acută, dilatație sinusoidală.
Hepatotoxicitatea apare de obicei în primele șase luni de tratament și este mai
frecventă la pacienții care necesită imunosupresie după transplant decât la pacienții care
necesită terapie pentru artrita reumatoidă.
Hepatotoxicitatea se manifestă adesea ca o colestază și/sau necroză hepatocelulară
focală acută și este în general reversibilă după întreruperea terapiei cu azatioprină. Cu toate
acestea, este raportată, de asemenea, leziuni hepatice permanente asociate cu ciroză, fibroză
perisinusoidală, pelioză hepatică, dilatare sinusoidală și boala veno-ocluzivă. Au fost
raportate mai multe cazuri de hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului și cel puțin un caz
de colangită distructivă.
Boala veno-ocluzivă a venelor hepatice se datorează unui mecanism necunoscut,
poate afecta mai des bărbații, de obicei precede hipertensiunea portală și are un prognostic
prost. Au fost raportate numeroase decese. Întreruperea definitivă a terapiei cu azatioprină
este indicată dacă se suspectează o boală veno-ocluzivă hepatică.
Caz clinc: Un bărbat de 51 de ani a dezvoltat icter și dureri abdominale difuze la două
luni după începerea tratamentului cu azatioprină 1,4 mg/kg/zi. Rapoartele de biopsie au
confirmat distrugerea căilor biliare în concordanță cu colangita distructivă. După întreruperea
tratamentului cu azatioprină, durerea abdominală a dispărut în decurs de 2 zile, iar testele
funcției hepatice s-au îmbunătățit și au revenit la valori normale 8 săptămâni mai târziu. (7)
Într-un studiu complex însumând un numar considerabil de cazuri de afectare hepatică
determinată de medicație, 22 dintre acestea au fost atribuite azatioprinei și metabolitului său
6-mercaptopurina. Dintre pacienți 15 au fost femei, iar 7 bârbați, cu media vârstei de 51 de
ani. Toți pacienții cu excepția unuia au prezentat simtome atribuite afectării hepatice cel mai
comun fiind icterul (73%), greață (64%), oboseală (50%) și durere abdominală (50%). Pentru
13 dintre pacienți doza de azatioprină a fost crescută înainte ca reacțiile de la nivel hepatic să
fie determinate. Mai mult de jumătate din cazuri au aratat afectare hepatică la 3 luni dupa
începerea tratamentului și peste 80% dintre cazuri la 3 luni dupa creșterea dozei. Dozele de
medicament au utilizate au variat între 25 mg și 200 mg (75 mg în medie), iar dozele ajustate
între 50 mg și 450 mg (în medie 150 mg). Nivelul aminotransferazelor serice s-a dovedit a fi
crescut pentru toți cei 22 de pacienți. Afectarea hepatică a fost încadrata în funcție de aceste
valori ca fiind ușoară pentru 6 pacienți, moderată pentru 9 și gravă în 7 cazuri. Niciunul
dintre pacienți nu a murit, însă un bărbat de 63 de ani care prezenta ciroză hepatică a suferit
un transpalt de ficat. După oprirea tratamentului niciunul dintre pacienți nu a mai prezentat
afectare hepatică.
Studiul a concluzionat că afectarea hepatică determinată de azatioprină apare mai des
în cazul femeilor, iar simptomle determinate sunt nespecifice în majoritate. Se pot deosebi
doua modele în ceea ce privește afectarea- o creștere persistentă a aminostransferazei serice și
o hepatită colestatică cu o creștere modesta a ALT și Alk P. Deși afectarea poate fi severă,
prognosticul este în general favorabil, cu excepția cazurilor în care afectarea hepatică est deja
prezentă înainte de inițierea tratamentului. (8)

Hipersensibilitate

Sindromul de hipersensibilitate la azatioprină este un fenomen rar care poate apărea

cu o prevalență de 2% și poate pune viața pacienților în pericol (0,01%) în câteva săptămâni
de la inițierea tratamentului. Semnele clinice pot apărea sau nu la nivel cutanat, dar este
necesară o atenție sporită pentru ca sindromul să poată fi diagnosticat. Această manifestare de
natură idiosincrazică cu manifestări farmacodinamice are consecințe farmacotoxicologice de
natură calitativă (reacții diferite de cele specifice ale medicamentului). Manifestările generale
includ stare de rău, durere de cap, amețeli, greață, vomă, diaree, febră, exantem, rash cutanat,
vasculită, mialgii, atralgii, hipotensiune, disfuncție renală, disfuncție hepatică, aritmii
cardiace. De asemnea, a fost raportată rabdomioliza ca fiind un simptom determinat de acest
sindrom. (9)

Reacții adverse la nivel gastrointestinal

Efectele la nivel gastrointestinal sunt mai problematice în primele luni de la începerea
tratamentului. Apar complicații precum colita și diverticuluita au fost în principal raportate la
pacienți care au suferit transplant, dar pot fi legate și de administrarea concomitentă de doze
mari de corticosteroizi. Au fost raportate cazuri de pacienți care au prezentat simptome
asemănătoare unei gastroenterocolite de natură virală, simtome care au apărut la câteva ore de
la administrarea unei singure doze de azatioprină. Colita și diverticulita apar însă în cazuri
izolate, mai puțin de 0,1% dintre pacienți. Simtomele ușoare precum greața pot fi ameliorate
prin administrarea compriatelor de azatioprină după masă. (10)

Efecte adverse de natură oncogică

Un risc crescut de dezvolare a unor cancere este mai pronțat în cazul pacienților tratați
cu azatioprină concomitent cu alți agenți imunosupresanți. Pacienții cu transplant renal pot
prezenta un risc crescut de a dezvolta afecțiuni de natură limfoproliferativă, limfom sau
leucemie, de asemenea unele tumori solide la tratamentul cu azatioprină. Este crescut, de
asemnea, riscul de a dezvolta cancere ale pielii, sarcoame și cancer cervical uterin pentru
pacienții care primesc o terapie agresivă cu medicamente imunosupresoare, iar soluția pentru
aceste probleme ar fi o menținere a dozelor la un nivel cât de scăzut posibil pentru obținerea
efectului terapeutic. (10)

Efecte adverse la nivel cardiovascular

Aceste efecte sunt rare însă au fost raportate cazuri de fibrilație atrială sau
hipotensiune. Aceasta din urmă este independentă de doză și poate fi alăturată unor semne și
simtome ale sindromului de hipersensibilitate.
Caz clinic: Un bărbat în vârstă de 52 de ani suferind de colită ulcerativă a suferit
fibrilație atrială în timpul tratamentului său cu azatioprină. După câteva luni de tratament
acesta a fost întrerupt din cauza faptului că pacientul a raportat palpitații, lipotimie, greață și
varsături. După o altă încercare de introducere a azatioprinei în doze de 50 mg, pacientul a
acuzat simtome similare cu cele raportate anterior, iar la efectuarea unui ECG a fost
semnalată fibrilație atrială. (10)

Efecte de natură dermatologică

Alopecia a fost raportată în cazul unor pacienți cu monoterapie cu azatioprină sau
terapie multipla cu imunosupresoare. Căderea părului poate apărea cu prevalență în cazul
pacienților care prezintă mutații moștenite ale genei NUDT15. În majoritatea cazurilor însă
caderea părului a fost rezolată spontan, în ciuda continuării tratamentului. (4) (10)

Concluzii
Dintr-o multitudine de reactii adverse prezente in cazul azatioprinei am ales sa
discutam o parte reprezentativă pentru a scoate în evidență aspecte concludente legate de
aceasta. În ceea ce privește afectarea hepatică aceasta este mai pronunțată în cazul pacienților
care prezintă această problemă anterior începerii tratamentului cu azatioprină, în cazul
acestora fiind necesară o monitorizare sporită sau înlocuirea medicamentului. O alta reacție
adversă importantă este legată de afectarea maduvei osoase, ducând astfel până la aplazie
medulară cu leucopenie, pancitopenie, anemii trombocitopenie.
Bibliografie:

1. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/pharmacovigilance-
overview
2. Farmacologie Generală ed II
3. „Azathioprine”. The American Society of Health-System Pharmacists. Accesat în 11
mai 2020
4.  „Rezumatul caracteristicilor produsului - Imuran azatioprină 50 mg /
comprimat” (PDF). Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor
Medicale din România. Accesat în mai 2020.
5. Dirk J. de Jong, Mohammed Goullet and Ton H.J. Naber “Side effects of azathioprine
in patients with Crohn’s disease”, European Journal of Gastroenterology and
Hepatology, 16(2) 207-212, 2004
6. Narinder Grover, Prateek Bhatia, Antriksh Kumar “TPMT and NUDT15
polymorphisms in thiopurine induced leucopenia in infammatory bowel disease:
a prospective study from India”, BMC gastroenterol. (2021) 21:327
7. Loftus CG, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ "The safety profile of
Azathioprine (AZA)/6-Mercaptopurine (6-MP) in the treatment of inflammatory
bowel disease (IBD): a population-based study in Olmsted County, Minnesota." Am J
Gastroenterol 98(9S) (2003): S242
8. Einar S. Bjornsson, Jiezhun Gu “Azathioprine and 6-Mercaptopurine-induced Liver
Injury Clinical Features and Outcomes”, Journal of Clinical Gastroenterology, 51(1)
63-69, 2017
9. JAMES FRANK, Azathioprine Hypersensitivity Syndrome, Oregon Health and Science
University, School of Medicine, 2017;44:1876–7
10. www.drugs.com