Hepatita medicamentoasă

Chiosa Diana
Asistent universitar
Catedra de medicina de familie
 Definițiile leziunilor hepatice induse
medicamentos
• Reacție adversă medicamentoasă - efect nociv neintenționat, care
apare la dozele utilizate pentru profilaxie, diagnostic și tratament.

• Reacție medicamentoasă hepatică - reacție adversă

medicamentoasă, care, predominant sau evident, afectează ficatul

• Boală hepatică indusă medicamentos - reacție hepatică

medicamentoasă, confirmată histologic, cu tipuri variate,
caracterizate prin criterii clinice și histologice.
 Prevalența
• Afectarea ficatului de medicamente variază de la 1 la 10000 până la
100000 populație în diverse țâri

• În Franța – 13.9 cazuri la 100000 locuitori, în Spania / 34.2 la 2mln.

locuitori.

• În SUA la circa 40 % dintre pacienți cu vârsta >40 ani se dezvoltă

hepatita acută medicamentoasă, iar la ½ dintre ei – insuficiență acută.
 Prevalența
• Datele recente indică că 1 bolnav dintre 100 de pacienți spitalizați în
departamentele de medicină internă suportă hepatopatie
medicamentoasă.
• În ultimele decenii este în creștere hepatopatia indusă de remedii
fitoterapeutice şi de substanțe biologic active.
• 1-2% din transplantul hepatic este ca urmare a afectării hepatice
medicamentoase.
• Mortalitatea prin hepatită medicamentos-indusă constituie de la 5-
10% până 19%(paracetamol)
 Factori de risc dependenți de medicament
• Structura chimică - (steroizi cu alchilare\etilare a poziției c-17
provoacă mai frecvent colestază în comparație ce nu au radicali)
• Doza și durata administrării – sunt medicamente care provoacă
hepatotoxicitate chiar la administrarea unei doze (tetraclorura de
carbon, clorura de metilen) sau la utilizare de durată (tetraciclină,
izoniazida, paracetamol)
• Interacțiunile medicamentoase – interacțiunea dintre 2
medicamente administrate simultan poate spori hepatotoxicitatea
(antiinflamatori nonsteroidieni şi eritromicina, cimetidina şi halotan,
statine şi fibraţi, statine şi paracetamol
 Factori de risc dependenți de medicamente
• Vârsta – hepatitele induse medicamentos pot atinge până la 50% din
totalul hepatitelor la persoanele peste 50 ani, în timp ce la copii sunt
relativ rare

• Sex – contraceptivele orale raport B/F=3-4:1

• Utilizarea concomitentă a inductorilor enzimatici – alcoolul,

tabagismul, prin accelerarea metabolismului, sporesc riscul de
toxicitate hepatică, chiar la utilizarea unei doze mici de medicament
Factori de risc dependenți de medicamente
• Gradul de inaniție – inaniția scade rezervele de glutation şi provoacă
reducerea mecanismelor protective față de metaboliți reactivi toxici ai
medicamentelor
• Afecțiuni hepatice preexistente – bolile hepatice modifică distribuţia
medicamentelor și, în funcție de influența fixării proteinelor
plasmatice, alterează captarea hepatică și clearence-ul metabolic al
acestora
• Factori genetici – polimorfismul genetic al enzimei P450 poate induce
reacții anormale medicamentoase, incluzând și reacții idiosincratice
 Etiopatogenie
• Acțiune toxică directă a medicamentului: 1.se datorează agresiunii
toxicului asupra structurilor esențiale ale hepatocitului. 2.cînd metaboliţii
formați în exces depășesc capacitatea de inactivare, ei se fixează prin
legături covalente ireversibile pe structurile vitale ale hepatocitului şi
provoacă necroză.
• Acțiune mediată prin mecanism imunologic: acest tip de hepatotoxicitate
apare în primele 4-6 săptămâni de tratament.
• Mecanismele implicate: reacții de hipersensibilitate de tip II – apariția de
anticorpi antitisulari împotriva hepatocitelor
• Hipersensibilitate de tip III – se formează complexe solubile antigen-
anticorp și în prezența complementului, provoacă lezare celulară
• Hipersensibilitate de tip IV – reacții tardive de imunitate celulară
 Medicamente ce provoacă injurie hepatică
• Anestezice: Halotan, Metoxifluran, Enfluran, Isofluran, Desfluran
• Medicaţie sedativă şi psihiatrică: Clopromazin, Fenotiazin,
Haloperidol, Benzodiazepin, Diazepam, Hidrazina
• Antiepileptice:fenitoina, Valproat de sodiu, Carbamazepina,
Fenobarbital
• Antiartritice: Fenilbutazon, Indometacina, Sulindac, Acetaminofen,
Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Piroxicam,
• Cardiovasculare : Procainamid, Warfarin,captopril, Enalapril,
Lizinopril, Labetolol, Atenolol, Diltiazem, Metildopa
 Medicamente ce provoacă injurie hepatică
• Diuretice: Furosemid, Tiazidice
• Endocrinologice: Androgeni, Contraceptive orale, Estrogeni,
Hipoglicemice orale, antitiroide
• Antibiotice: Tetraciclina, Doxiciclina, Eritromicina, Cloramfenicol,
Benzilpenicilina, Oxacilina de sodiu, Ampicilina de sodiu, Amoxicilina,
Amoxiclav, Carbenicilina
• Tuberculoase: Etionamida, Isoniazida, Pirazinamida, Rifampicina
• Antiparazitare: Tiabendazol,
• Antifungice: Amfotericina, Fluconazol, Flucitosina, Griseofulvina,
Ketoconazol
 Medicamente ce provoacă injurie hepatică

• Anticanceroase: Aclarubicină, Actinomicină D, Bleomzcină,

Metotrexat, Mitramicină, Tamoxifen

• Antiulceroase: Cimetidina
 Hepatita medicamentoasă acută
Hepatita medicamentoasă acută se caracterizează din punct de vedere
lezional prin predominarea necrozelor hepatocitare – hepatita
citolitică.
Hepatita citolitică (similar hepatitei acute virale) – se dezvoltă de
regulă peste 5-8 zile de la începutul administrării preparatului
Preparatele tipice care provoacă hepatita citolitică: Izoniazida, Halotan,
Rifampicina, Acetaminofen, Ketoconazol, Tetraciclină, Eritromicină,
Ranitidina, antidepresantele triciclici
 Hepatita medicamentoasă acută
Modalități clinice:
• Creșterea asimptomatică a transaminazelor (tuberculostatice)
• Hepatită acută anicterică (inhibitorii MAO, anticovulsivante)
• Hepatita acută manifestă (tuberculostatice, contraceptive orale,
Halotan)
• Hepatita fulminantă cu insuficiență hepatică (sindrom hemoragipar,
encefalopatie portală), de acela mai multe ori fatală (halotan,
paracetamol)
 Hepatita medicamentoasă cronică
• Se depistează în 69%, morfologic evoluează ca hepatită activă
• Se dezvoltă la administrarea îndelungată de metildopa, paracetamol,
metotrexat, cefalosporine, izoniazida, papaverină, amfotericină,

• Prognosticul este favorabil, dacă medicamentul provocator este

înlăturat la timp
 Hepatita medicamentoasă

Medicamente ce induc colestaza: hormonii androgeni, steroizii

anabolici, contraceptivele orale ce conţin estrogeni, ciclosporina,
antibiotice: augmentina, oxacilina, ampicilina, amoxacilina; macrolide:
eritromicina, oleandomicina
 Hepatita medicamentoasă
Steatoza macroveziculară – depozitarea trigliceridelor sub forma unor
vacuole mari ce ocupă în totalitate citoplasma, împing la periferie
nucleul şi organitele celulare. Hepatocitul are aspectul unui adipocit

Clinic: hepatomegalie (greutatea ficatului atingînd valori de 3 ori mai

mare decît normalul). Iniţial steatoza hepatică este asimptomatică, se
atestă numai modificări ecografice (ecogenitate crescută cu aspect
strălucitor)
• Medicamente: glucocorticoizii, tetraciclină, metotrexat, paracetamol
 Heapatita medicamentoasă
• Steatoză microveziculară – picături mici situate în vacuolele reticului
endoplasmatic, lisosomi şi mitocondrii hepatocitare, nu împing
nucleul
• Patogenia: acumularea acizilor grași în urma injuriei mitocondriale
• Clinic: astenie progresivă, inapetenţă, greţuri, biochimic – creşterea
transaminazelor
• Dacă se continuă administrarea medicamentului (tetraciclină, acid
valproic, ketoprofen, aspirina) se poate dezvolta ciroza hepatică în
câteva săptămâni sau luni
 Hepatita medicamentoasă
• Fibroza – metotrexat, azatioprina, 6-mercaptopurine, ciclosporina A,
exces de vit.A – induc afectarea arhitectonicii organice şi a
hipertensiunii portale
• Clinic - se depistează simptomatica hipertensei portale necrotice
• Testele biochimice sunt puţin modificate
• Diagnosticul - ecografia abdominală, biopsia hepatică
• Abuzul de alcool şi administrarea îndelungată a aspirinei sporesc
riscul de dezvoltare a fibrozei ficatului
 Hepatita medicamentoasă

• Tumori hepatice induse medicamentos -adenom hepatic,

angiocarcinom, cancer hepatic
• Anabolizanţii, androgenii, contraceptivele, metotrexatul,
hipoglicemiantele – pot provoca tumori hepatice
 Testele de laborator
• Teste hematologice: analiza generală a sângelui
• Teste biochimice: AST, ALT, LDH, g-glutamiltranspeptidaza, fosfataza
alcalină, bilirubina și fracţiile, albumina, colinesteraza, colesterol,
protrombina
• Teste serologice: IgG, IgA, IgM, antcorpi antinucleari, anticorpi
antimitocodriali
• Teste serologice virale: marcherii hepatitei virale
 Teste instrumentale

• USG organelor interne

• Tomografia computerizată
• RMN
• Colangiopancreatografia retrogradă
• biopsai hepatică, laparoscopia (la indicaţii)
 Diagnosticul diferenţial
• Hepatita virală acută și cronică
• Hepatita autoimună
• Afecțiuni hepatice alcoolice
• Colestază de altă geneză
• Colecestită, colangită
• Afecţiuni hepatice ereditare
• Sindromul Budd-Chiari
• Afecţiuni neoplazice
 Evoluţie
• Evoluţia hepatitei medicamentoase este de regulă, rapid favorabilă
odată cu întreruperea administrării medicamentului cauzator
• Modificările biochimice se reduc cu cel puțin 50% în decursul maxim
de 6 luni de la excluderea medicamentului cauzal
• Cazurile severe de necroză hepatică pot duce la insuficiență hepatică
și exit.
• Leziunile de tip tumoral malign sunt letale
 Tratamentul
• În majoritatea cazurilor de afecțiuni hepatice drog-induse, odată cu
sistarea preparatului provocator se obține regresia simptomatologiei
clinice şi histologice
• Conform ultimului ghid aprobat (Guidance for Industrz Drug-Induced
Liver Injurz: Premarketing Clinical Evaluation), din 2007 se propune
stoparea oricărui tratament în caz când există hepatotoxicitate
• Administrarea antidoţilor: N-acetilcisteină doza iniţială de 140mg/kg
corp, apoi la fiecare 4 ore se administreză cîte 70mg/kg, (intoxicaţia
cu paracetamol).
• L-carnitină este potenţial benefică în toxicitatea produsă de acidul
valproic
 Tratamentul

Hepatoprotectoarele - acidul ursodeoxicolic, ademetionina, silimarina,

fosfolipidelor esenţiale, aminoacizilor
Dializa hepatică
Transplant de ficat