Universitatea UAIC Iasi Facultatea de Biologie

1
Bolile autoimune mecanisme celulare si
moleculare
(Dermatita hiperpetiforma)

2
 Student master anul II BMC
Elena-Alexandra Cabat

3
Cuprins

4
Introducere...............................................................................................3
Mecanismele de producere a bolilor autoimune......................................4
1.Hiperactivitatea limfocitelor Th2, în corelație cu limfocitele B:........4
2.Intervenția limfocitelor B1.................................................................4
3.Dezechilibrul funcțional celular cu alterarea cascadei citokinice......5
4. Rolul antigenelor self sechestrate.....................................................6
5.Relația dintre limfocitele B self reactive și anticorpii anti-idiotip
sintetizați prin stimulare microbiană.....................................................6
5
Dermatita hiperpetiformă.........................................................................6
Manifestãri clinice.................................................................................8
Explorări histologice............................................................................10
Bibliografie............................................................................................10

6
7
 Introducere

Autoimunitatea este o manifestare imunopatologică prin care sistemul imun reacționează inadecvat, printr-o
reacție specifică îndreptată către substanțele din propria economie a organismului (antigene self), fie datorită
virajlui acestora spre non-self, fie prin alte mecanisme.

Există două criterii principale de grupare a bolilor autoimune(de autoagresiune) și anume: după localizare și
intensitatea procesului și după tipul răspunsului autoimun.

a) Din punct de vedere al localizării și intensității procesului, se disting:

-boli autoimune cu specificitate de organ: Tiroida Hashimoto

8
-boli autoimune cu predominanța procesului imunopatologic:hepatita cronică activă, scleroză multiplă,
miocardită antiimună, uveită etc.

-boli autoimune difuze(fără specificitate de organ): lupusul eritematos diseminat (LED), myasthenia gravis

b) În ceea ce privește răspunsul autoimun, clasificarea maladiilor de autoagresiune se face astfel:

-răspuns autoimun umoral: poliartrita cronică eolutivă, lupusul eritematos diseminat, myasthenia gravis,
spondilita ankylopoietică, sindromul Reiter, sindromul Goodpasture, boala Crohn, unele forme de
pemfigus;

- răspuns autoimun celula: encefalopatiile autoimune (panencefalita sclerozantă subacută

demielinizantă), scleroza multiplă, sindromul Guillan Barre;

-răspunsul autoimun mixt (umoral-celular): tiroida Hashimoto, dermatomiozita, diabetul juvenil.

9
Mecanismele de producere a bolilor autoimune

10
1.Hiperactivitatea limfocitelor Th2, în corelație cu limfocitele B:
Antigenele self se pot modifica sub acțiunea unor agenți virali sau chimici (medicamentoși).

Modalitățile de activare pot fi prin neeliminarea celulelor Th2 self reactive prin epitropi modificați:

 În condiții fiziologice, limfocitele B pot lega, la nivelul unor receptori particulari, diferiți epitropi
self,cuplați la rândul lor cu antigene de histocompatibilitate. Acest impact are drept rezultat
eliminarea limfocitelor Th2 self reactive, astfel încât limfocitele B nu primesc semnal helper de
activare.

 În unele boli de autoagresiune, limfocitele B se leaga de asemenea de epitropii self pentru care
prezintă receptori; în schimb limfocitele Th2 self reactive se atașează de alți epitropi , anume cei
care, deși cuplați de antigenele de histocompatibilitate de clasa a II-a , au fost modificați ca și
specificitate de către diverși agenți virali sau chimici. Acest impact soldându-se cu neeliminarea
11
 subsetului de Th2 self reactive. La rândul său, limfocitele Th2 self reactive va produce activarea, prin
semnalul helper, a limfocitelor B pentru recunoașterea epitropilor self și diferențierea finală în
vederea sintezei de autoanticorpi.

Alte modalități de activare:

Activarea limfocitelor B self reactive de către limfocitele Th2 se poate realiza și prin intervenția unor
antigene non-self înrudite cu alte antigene self, fie prin mimare moleculară (identitate antigenică dintre unii
epitropi self și anumiți epitropi prezenți pe unii agenți infecțioși (bacterii,virusuri), este posibilitatea activării
normale a receptorului TCR de către un semnal non-self, dar cu activarea secundară anormală a limfocitelor
B self reactive, premiză a declanșării fenomenelor autoimune pe linie umorală.

2.Intervenția limfocitelor B1
Limfocitele B1 reprezintă un subset care, pe lângă markerii de suprafață caracteristici setului limfocitar B
(CD19, CD20), poartă markerul CD5. Ele se găsesc prioritar în cavitatea peritoneală și se diferențiază

12
selectiv , în timpul maturării lor, sub controlul antigenelor glucidolipidopolipeptidice ale enterobacteriilor.
Acest subset limfocitar este responsabil de poducția finală a unor autoanticorpi, ca: factorul reumatoid
(autoanticorp din clasa IgM, orientat pe moleculele IgG proprii); autoanticorpi anti-acid dizoxiribonucleic;
autoanticorpi antieritrocitari (cu atacare specifică a glicoproteinelor de membrană); autoanticorpi anti-
timocitari.

3.Dezechilibrul funcțional celular cu alterarea cascadei citokinice

a) Relațiile macrofag-limfocit T
13
 Creșterea titrului de monokine activatoare , de tipul interleukinei-1 sau factorul necrozant al tumorii
beta, atât sistemic, cât și local (poliartrită cronică evolutivă), poate interveni în menținerea unui
hipertonus al verigilor imunopatologce ale autoimunității.

Relațiile limfocit Th1-Th2

Deficitul funcțional de Th1 în producția de interferon gama are drept urmare ridicarea tonusului Th2,
care poate determina activarea patologică a limfocitelor B, cu sinteză finală de autoanticorpi IgG1 și IgG3.

Deficitul de Th2 în sinteză de interleukină-10 sau interleukină-4, conduce dimpotrivă , la hipertonus

Th1, ceea ce induce autoimunitate pe linie celulară (prin stimularea anormală a limfocitelor Th1 implicate în
hipersensibilitate tardivă , cu asocierea fenomenelor inflamatorii) sau umorală (prin sinteza finală de
autoanticorpi aparținând Clasei IgM sau clasei IgG2)

14
 b) Disfuncții ale interleukinei-2

Scăderea titrului de inhibitori serici ai IL-2 duce la exces de IL-2 în umori ceea ce amplifică anormal
semnalul pentru receptorul corespunzător aflat pe diferite celule T, cu alte cuvinte produce hipertonus la
nivelul diferitelor verigi implicate în răspunsul imun pe linie umorală sau celulară. Creșterea sensibilității
receptorului pentru IL-2 a fost demonstrată în anumite maladii de autoagresiune umane. Evident, această
situație pretează la receptarea semnalului IL-2 în mod inadecvat, cu tulburări secundare a balanței celulare,
în favoarea proceselor de hiperactivare imună.

c) Hiperreactivitatea celulelor natural ucigașe

În unele boli de autoagresiune s-a semnalat pe de o parte creșterea nivelului numeric de celule NK,
iar pe de altă parte intensificarea activității citotoxice NK-dependente, în diverse zone de dezvoltare a

15
proceselor autoimune. În tabelul de mai jos sunt câteva exemple ale bolii de autoagresiune, cu ariile țintă
predilecte activității anormale a celulelor NK.

16
 Implicarea citoxicității naturale NK- dependente în unle boli autoimune

Afecțiune Teritoriu țintă pentru celulele NK

lupus critematus diseminat țesut limfoid
diabet juvenil autoimun limfocite periferice
alte țesuturi
rectocolită hemoragică insule Largentues, mucoasa colonorectală
scleroză multiplă zone variate din sistemul nervos

d) Scăderea tonusului verigilor supresoare

Diminuarea titrului de inhibine din cadrul complexului citokinic TGF ca și după unii autori, chiar a
nivelului de citokine supresoare secretate de celulele CD8+11b+, pot prin revers, să determine activitatea
patologică a treptelor I, II și III ale cascadei citokinice, cu posibile urmări, în sensul intensificării reacției
autoimune umoral-celulare.
17
4.Rolul antigenelor self sechestrate
În ariile tisulare mai izolate de circulație sanguină (cristalinul, alte formațiuni oculare, țesutul
nervos), în timpul vieții intrauterine, clonele de celule B precursoare, corezpunzătoare antigenelor self
respective, nu pot veni în contact cu antigenele self corespondente, deci scapă de sub incidența legii selecției
clonale. Aceste clone se vor matura, asfel că la adult, în urma unor traumatisme sau a altor cauze, care să le
favorizeze impactul cu zonele antigene respective sau cu antigenele eliberate în umori, ele se vor diferenția,
în vederea producerii unui răspuns autoimun umoral și/sau celular.

18
5.Relația dintre limfocitele B self reactive și anticorpii anti-idiotip sintetizați prin
stimulare microbiană

Unele microorganisme, în special cele bacteriene, posedă epitropi antigenici identici unor idiotipuri umane,
care pot fi detectați de unii receptori de pe supafața limfocitelor B normoreactive. Acestea se pot diferenția
specific pentru sinteza anti-idiotipului corespondent (care, de fapt prezintă și orientare anti-bacteriană). Anti-
idiotipul e va atașa apoi specific de idiotipul prezent, de această dată pe limfocitul B self-reactiv. Ulterior
acestui impact, limfocitul B self reactiv se va diferenția către producerea de anticorpi.

19
 Dermatita hiperpetiformă

Este o afecțiune a aparatului digestiv, mai exact a intestinului subtire. Nu este o boală contagioasă, dar
ereditară și constă într-o intoleranță alimentară la gluten.

Asociată cu boala celiacă și este o afectiune cutanata veziculo-buloasa autoimuna caracterizată de depozite
granulare de IgA la nivelul papilelor dermice. Autoantigenele de la pacientii afectati sunt transglutaminaza
epidermica si transglutaminaza tisulara. Nivelele serice ale anticorpilor IgA impotriva celor doua

20
transglutaminaze se coreleaza cu ingestia de gluten și probabil cu parametri ce reflectă activitatea bolii.
Tratamentul de elecție a pacienților cu DH constă în respectarea dietei fără gluten.

DH se asociazã întotdeauna cu enteropatia glutenică. Se pare cã etiopatogeneza celor douã afecțiuni este, în
parte, comunã. În plus, regimul fãrã gluten determinã nu numai regresia leziunilor intestinale, dar și o
ameliorare netã a erupției cutanate din DH. Gliadina este o componentã a glutenului, proteinã majorã
prezentã în cereale. În serul pacienþilor cu DH au fost identificați anticorpi împotriva gliadinei, reticulinei,
endomisiumului, transglutaminazei tisulare și epidermice .

Pacienții cu DH produc douã tipuri de anticorpi IgA împotriva trans-glutaminazei epidermice, dintre
care unul se leagã exclusiv pe aceastã enzimã, iar al doilea reacționeazã încrucișat și cu transglutaminaza
tisularã. Acest al doilea tip are o aviditate redusã pentru varianta epidermicã și se gãsește la pacienții cu
boalã celiacã fãrã manifestãri cutanate . Trans-glutaminazele sunt o familie de enzime cu funcții diverse
incluzând deamidare, încorporare de amine, esterificare, hidrolizã și crosslinking a proteinelor. Se cunosc
9 transglutaminaze umane. Acestea sunt implicate în mecanisme fiziologice importante, cum ar fi
coagularea sângelui, apoptoza și maturarea citoscheletului kera- tinocitar. Importanța lor este
21
 demonstratã și prin faptul cã, deficitul genetic de transglutaminazã 2 determinã ichtiozã lamelarã.
Mecanismul prin care gliadina din cereale induce un rãspuns imun împotriva transglutaminazei tisulare
este parțial elucidat. Gliadina reprezintã un substrat pentru transglutaminaza tisularã. În urma legãrii
acesteia de gliadinã este posibilã apariția de noi epitopi care vor fi prezentați prin conjugare cu antigenele
de suprafațã din clasa HLA DQ2 sau DQ8, limfocitelor T și apoi limfocitelor B responsabile de producția
de anticorpi antitransglutaminaza tisularã. Acești neo-epitopi pot deasemenea stimula celulele T sã
producã citokine, cum ar fi interferon , interleukinã-4 și factor de necrozã tumoralã , ce vor altera peretele
intestinului subțire cu apariþia enteropatiei. În plus, celulele T ar putea secreta și metaloenzime ce
degradeazã matricea (matrix degrading metalloenzymes – MMP 1,3), cu un rol major în apariția
modificãrilor de tip atrofie viloasã și hiperplazie cripticã. Inițial, anticorpii de tip IgA anti-
transglutaminaza tisularã se sintetizeazã la nivel intestinal, ulterior ajung în circulație și s-ar putea depune
în piele datoritã unei reactivitãți încrucișate cu transglutaminaza epidermică.

Aceasta este exprimatã în epiderm la nivelul citoplasmei keratinocitelor din straturile spinos și granulos.
Este sintetizatã sub formã de zimogen inactiv de 77 kDa care se cliveazã prin proteolizã în douã fragmente
22
de 30 și 47 kDa în cursul diferențierii epidermice . În favoarea unei posibile reactivitãți încrucișate între
transglutaminaza tisularã prezentã în pielea normalã și transglutaminaza epidermicã pledeazã similitudini
structurale (64%), în anumite regiuni, ale secvențelor de aminoacizi . Mecanismul prin care apar depozitele
de IgA la nivelul papilelor dermice nu are o explicație bazatã pe date experimentale. Este posibilã depunerea
de complexe imune circulante formate din IgA si transglutaminaza tisularã la acest nivel, întrucât enzima
poate fi activã și capabilã sã se lege de anumite structuri dermice. Mecanismul patogenetic posibil în DH
este reprezentat în fig. 1. În concluzie, DH poate fi consideratã o sensibilizare la gluten dezvoltatã la
anumiþi pacienți cu boalã celiacã, ce produc anticorpi antitransglutaminazã epidermicã cu afinitate și
aviditate înaltã pentru aceasta.

23
Fig. 1. Mecanisme celulare în dermatita herpetiformã și enteropatia glutenicã
24
Manifestãri clinice
DH apare mai frecvent la adulții tineri, dar poate debuta la orice vârstã. Se caracterizeazã prin vezicule sub
tensiune, pruriginoase, unele grupate cu aspect herpetiform, având tendinþa sã aparã simetric, pe
suprafețele extensorii (fig. 2, 3). Regiunile mai frecvent interesate sunt genunchi, coate, fese, umeri și
scalp, dar pot apare leziuni și pe trunchi, fațã, iar mai rar pe palme. În evoluție, prin spargerea veziculelor
apar eroziuni, cruste, iar ulterior hipo- și hiperpigmentații reziduale. Interesarea mucoaselor este rarã.
Majoritatea pacienților acuzã un prurit intens care poate precede cu 8-12 ore apariția leziunilor. Leziunile
se exacerbeazã prin dietã bogatã în gluten sau iodide (fructe de mare). Deși doar 20% din pacienții cu DH
prezintã manifestãri clinice de enteropatie glutenicã, investigațiile endoscopice și histologice aratã
modificãri intestinale de atrofie a vilozitãților intestinale în 80% din cazuri, iar restul de 20% prezintã un
numãr crescut de limfocite T, cu receptori gama/delta, intraepiteliale. Acești pacienți cu DH dar fãrã
manifestãri digestive întrã în categoria de boalã celiacã latentã consideratã în prezent de 10 ori mai
numeroasã decât forma manifestã clinic .

25
26
27
Fig 3. Dispoziția veziculelor în dermatita hiperpetiformă

Fig.2.Aspectul clinic al pielii din dermatita hiperpetiformă

28
29
Explorări histologice
Aspectul caracteristic de DH în microscopie opticã se observã în leziunile inițiale prin acumularea de
neutrofile și puține eozinofile sub forma unor microabcese papilare . În plus, apare și un infiltrat
limfohistiocitar cu câteva neutrofile, dispus perivascular în dermul papilar și mijlociu. În evoluție se
constituie bula subepidermicã, vizibilã și macroscopic, aspect care face dificilã diferențierea histologicã de
alte afecțiuni buloase subepidermice cum ar fi pemfigoidul bulos, dermatita cu IgA liniar, eritemul
multiform, epidermoliza buloasã dobânditã sau lupusul eritematos sistemic bulos. Studiile în microscopie
electronicã au arãtat cã leziunile inițiale se formeazã deasupra laminei lucida, care pare sã rãmânã la
început intactã, pentru ca treptat leziunile sã se extindã cu alterarea acestei zone .Diagnosticul de DH se
bazeazã pe demonstrarea depozitelor granulare (mai rar fibrilare) de IgA de la nivelul papilelor dermice
prin imunfluorescențã directã, realizatã pe piele perilezionalã.

30
Fig4. Aspectul histopatologic ce relevă microabscese și formarea bulei subepidermică

31
La pacienții cu DH și enteropatie glutenicã se evidenþiazã prin ELISA anticorpi de tip IgA anti-
transglutaminazã epidermicã, transglutaminazã tisularã și gliadinã deamidatã. Determinarea anticorpilor
anti-endomisium se realizeazã prin imunfluorescențã indirectã pe esofag de maimuțã, fiind o tehnicã mai
laborioasã și consumatoare de timp. Dealtfel, anticorpii antiendomisium se leagã de fapt de
transglutaminaza tisularã prezentã în endomisiumul esofagului de maimuțã. Ca urmare ELISA este mai
economicã, mai rapidã și pare sã aibã o sensibilitate mai bunã ..Ambele teste se negativeazã în evoluția bolii
la pacienții care respectã regimul fãrã gluten.

32
 Bibliografie

Stoicescu,M. Esențial de imunologie și imunopatologie, Editura Nautica,

2010, București

33
Mihăescu G.,Chifriuc C, Imunologie și imunopatologie ,Editura Medicală,
2015, București
Baican A., Maier M.,Dermatita hiperpetiformă-mecanisme patogene,
diagnostic și tratament, Cluj Napoca
Stefan M.,Curs de imunobiologie,2016, Iași
https://www.reginamaria.ro/articole-medicale/dermatita-cauze-si-simptome

34