Imunologie Curs II 10.10.

2013

Imunitatea innascuta
Imunitatea organismului se deruleaza in permanenta prin doua mecanisme, care sunt in mare parte
suprapuse temporal, schimba informatie unul cu celalalt in permanenta, se intrica prin reactii biochimice
comune si au modalitati de reglare comune. Aceste doua mecanisme sunt imunitatea innascuta si
imunitatea adaptativa.
Imunitatea innascuta cuprinde toate modalitatile de aparare rapida in fata unui non-self. Pentru ca este
o aparare rapida, este si nespecifica. Mecanismele sunt identice indiferent de tipul non-selfului.
Imunitatea innascuta cuprinde:

Barierele naturale ale organismului acestea sunt impartite in:

o Bariere fizice
o Bariere biochimice
Reactia inflamatorie

Barierele fizice

Celulele epiteliale, atat prin corpul lor cat si prin jonctiunile dintre ele, constituie un filtru ce
protejeaza impotriva patrunderii in organism a multor patogeni din mediul extern
Curatarea epiteliilor si mucoaselor prin mucus, urina, voma si turn-overul celulelor epiteliale
Temperatura mai scazuta a epiteliilor, care prin ea insasi genereaza o multiplicare scazuta sau
chiar blocata a patogenilor externi

Barierele biochimice
Acestea sunt mucusul, sudoarea, saliva, lacrimile, sebumul si cerumenul. Toti acesti compusi biochimici
sunt niste fixatori puternici de patogeni. Acesti compusi secretati contin niste molecule cu actiune
distructiva sau inhibitorie a moleculelor non-self. Acestea pot fi de mai multe tipuri:

Peptide cu greutate moleculara mica (15-90 aminoacizi) acestea intra in membranaele

celulare ale patogenilor si perturba structura si implicit functia acestora
Lectine Sunt proteine ce se leaga de carbohidrati. Sunt PRR (pattern-recognition receptors)
solubili cu rol de opsonine. Sunt prezente la nivelul tubului digestiv, avand actiune maxima
impotriva germenilor Gram (+) din intestin, pe care ii opsonizeaza.
Colectine Sunt lectine ce contin colagen in structura. Se fixeaza pe resturi zaharidice din
structura membranelor bacteriene, opsonizand astfel bacteriile respective. Sunt produse in
special de celule epiteliale din tractul respirator. Se impart in:
o Proteine surfactant (SP surfactant protein) SP-A, SP-D
o MBL (mannose-binding lectin) lectina ce se fixeaza de resturi de manoza
1

Imunologie Curs II 10.10.2013

Proteine rezistin-like Sunt proteine localizate in secretiile tubului digestiv, cu precadere la

nivel intestinal, ce au un rol foarte important in apararea contra helmintilor. Cresc expresia
de IL-1, IL-16 si IL-12 printr-un mecanism mediat de NF-kB.
Proteine permeabilizante sau bactericide - sunt localizate in secretiile intestinale dar mai
sunt secretate si de neutrofile si actioneaza in special asupra lipopolizaharidelor din
membrana germenilor Gram (-)

Peptidele cu greutate mica

Cathelicidine Sunt constituite din -helixuri liniare si sunt prezente la multe specii. Aceste cathelicidine
pot penetra membrana celulara a patogenului, creand astfel leziuni ale membranei si inducand
dezechilibre hidroelectrolitice ce duc la moartea celulei respective. Cathelicidinele sunt produse de toate
celulele epiteliale, precum si de neutrofilele si mastocitele din tesuturi.
Defensine Acestea adopta o structura spatiala deoarece apar trei legaturi trisulfidice. Astfel, in functie
de asezarea lanturilor, exista si defensine.
La om se cunosc 6 tipuri de -defensine, cu actiune identica cu cathelicidinele. Pentru a actiona insa,
este nevoie de activarea lor, efectuata prin proteoliza limitata. Sunt produse de toate celulele epiteliale
precum si de monocite, macrofage si neutrofile.
Se cunosc 10 tipuri de -defensine , secretate in forma activa. Sunt produse de celulele epiteliale de la
nivelului tractului respirator, tubului digestiv, tractului urogenital si de la nivel cutanat. Sunt eficiente
impotriva virusului HIV.

Rolul bacteriilor saprofite la nivelul barierelor

Un rol foarte important in mentinerea echilibrului imun la nivelul barierelor il au bacteriile saprofite:

Flora saprofita a colonului secreta niste compusi toxici (fenoli, indoli, amoniac) care inhiba
multiplicarea patogenilor
Lactobacilul este prezent mai ales in tractul genito-urinar, unde secreta apa oxigenata,
dezinfectant foarte eficace. Acesta mai secreta si acid lactic si niste substante numite
bacteriocine, ce inhiba alta flora (rol bacteriostatic).

Antibioticele pot curata tubul digestiv de flora normala, permitand astfel dezvoltarea florelor oprtuniste,
flora ce nu mai poate asigura fermentatia. Astfel, apar tulburari de digestie si inflamatii locale. Dupa un
episod de bioterapie, flora intestinala se reface in 5-6 luni.

Imunologie Curs II 10.10.2013

Mecanisme de recunoastere a non-selfului in cadrul imunitatii innascute

Non-selful extern
Acesta se recunoaste dupa PAMP (pathogen-associated molecular pattern). Acestea sunt niste
fragmente structurale inalt conservate pe scara filogenetica, prezente la toti patogenii si esentiale in
supravietuirea acestora. Aceste secvente PAMP sunt prezente la toti patogenii indiferent de gradul de
complexitate si absente la mamifere si om. Exemple de PAMP sunt:

Acizi nucleici din structuri virale si bacteriene, adica fragmente de ADN bacterian sau de ARN
mono- si dublucatenar
Lipopolizaharide (endotoxine bacteriene)
Zaharide, mai ales manoza din structura glicolipidelor si glicoproteinelor microbiene
Glicani din peretii fungilor
Diferite toxine parazitare

Non-selful intern
Acesta este recunoscut dupa DAMP (damage-associated molecular pattern), care sunt fragmente
structurale self care in urma unor injurii sau transformari pe care le sufera celulele devin non-self.
Exemple de DAMP sunt:

HSP (heat shock proteins sau proteine de soc caloric) Sunt proteine a caror expresie este
crescuta atunci cand celula respectiva este supusa unui soc termic (caloric). Sunt numite si
shaperonine, deoarece sunt implicate in procesele de impachetare sau foldare a proteinelor.
Fragmente de acizi nucleici umani
Molecule de interferon, mai ales interferon , care este eliberat din leucocite in infectii
virale (interferonul este un semnal de avarie)
CD40L (numit si CD154) aceasta proteina este expusa pe membrana trombocitelor si
limfocitelor T activate si reprezinta un receptor pentru CD40 de pe membrana CPA (permite
interactiunea LB-LTh2)
Produsi de degradare ai acidului hialuronic

Receptori implicati in imunitatea innascuta

In cadrul imunitatii innascute, structurile non-self sunt recunoscute de catre fagocite prin receptori de
membrana de tip PRR (pattern recognition receptors receptorii de recunoastere a patternurilor, adica
a DAMP si PAMP).
Exista trei categorii de receptori PRR:

Receptori secretati sau solubili

Receptori de endocitare
Receptori de semnalizare
3

Imunologie Curs II 10.10.2013

Receptorii secretati sau solubili
Acestia au rol de opsonine, adica executa trei actiuni fixeaza microbii (inactiveaza situsurile active ale
acestora), activeaza cascada complementului si indeparteaza germenii, favorizand fagocitarea
(marcheaza antigenul pentru fagocitare sau distrugere mediata celular si faciliteaza transportul
antigenelor solubile catre organele limfoide secundare). Sunt structuri in general proteice, ce circula in
sange, limfa si lichide interstitiale si cauta structuri non-self. Exemple de receptori secretati sunt:

Lectine si colectine (ex.: MBL) activeaza complementul pe cale lectinica

Opsoninele sistemului complement (C3b si C4b), care au foarte mare afinitate si se leaga
foarte repede de patogeni
Proteina C reactiva Apartine familiei pentraxinelor din punct de vedere structural (cinci
monomeri dispusi sub forma de inel), familie din care face parte si amiloidul seric. Este o
proteina eliberata in faza acuta a inflamatiei, care se leaga de resturi de fosfocolina de pe
membranele celulelor moarte sau muribunde si ale unor bacterii.

Receptorii de endocitare
Acestia sunt prezenti pe membranele tuturor fagocitelor si fixeaza atat PAMP cat si DAMP, sub doua
forme non-self opsonizat sau neopsonizat (mai eficace este fixarea non-selfului opsonizat). Exemple de
receptori de endocitare sunt:

Receptorii pentru complement recunosc opsoninele C3b si C4b (le recunosc doar dupa
fixarea acestora pe o structura non-self)
Receptori pentru manoza (MR mannose receptors)
Receptorii scavenger (gunoieri) Acesti receptori sunt prezenti doar pe membrana
macrofagelor si au rol in fagocitoza PAMP si DAMP provenite mai ales din injuria vasculara:
o DAMP Daca un individ un nivel mare de LDL incarcate cu colesterol, acestea vor
reusi sa penetreze endoteliul si sa se fixeze in zonele endoteliale sau subendoteliale.
Organismul trimite macrofage in peretele vaselor si macrofagele fagociteaza LDL in
exces. Macrofagul se umple cu colesterol si devine astfel o celula spumoasa.
o PAMP In acest caz, sunt reprezentate lipopolizaharide bacteriene (endotoxine).
Endotoxinele germenilor Gram (-) au capacitatea de a agresa direct endoteliul (sunt
singurele toxine ce produc rani prin simpla legare de endoteliu).

Receptorii de semnalizare
Acesti receptori sunt exprimati atat pe membranele celulare cat si pe membranele organitelor
intracelulare, sau chiar pot fi receptori liberi in citosol. Exista mai multe astfel de tipuri de receptori
(descrisi in carte).
Exemplu de receptori citosolici receptorii NLR Se numesc NOD-like receptors (NOD = nucleotidebinding oligomerization domain). Sunt receptori citosolici care leaga PAMP patrunse prin fagocitoza sau
pori si DAMP produse de stres. Printr-o cascada enzimatica de semnalizare, se activeaza factorul de
transcriptie NF-kB, care duce la cresterea sintezei de IL-1 si IL-18.
4

Imunologie Curs II 10.10.2013

Exemplu de receptori membranari TLR (Toll-like receptors) Sunt receptori transmembranari, ce
strabat atat membrana celulara cat si cele ale organitelor intracelulare vacuolare. Prezinta trei segmente
extracelular, transmembranar si intracelular. Receptorii Toll sunt prezenti pe membranele tuturor
fagocitelor, fie ele profesionale sau nu (macrofage, mastocite, celule dendritice, celule epiteliale si
endoteliale etc.) si pe ale limfocitelor. Exista 13 tipuri de TLR, dintre care doar primele 10 se gasesc la
om.
Segmentul extracelular are multe domenii bogate in leucina (LRR = leucine rich repeats), despre care se
presupune ca au rol in amplificarea semnalului transmis prin acest segment si care se repeta des, iar la
extremitatea libera se gaseste situsul pe care se leaga non-selful neopsonizat (PAMP ce contin si ele
LRR).
Segmentul transmembranar transmite informatiile si apropie receptorii intre ei. Pe membrane,
receptorii Toll sunt cuplati cate doi, dar acestea sunt complexe de joasa afinitate. In momentul in care
cel putin o molecula non-self se fixeaza pe un situs, receptorii isi cresc foarte mult afinitatea unul fata de
celalalt si se asaza in proximitate, astfel incat domeniile intracelulare se alipesc si creeaza o structura
numita platforma de semnalizare.
Segmentul intracelular poarta numele de TIR (toll interleukin-1-like receptor), datorita asemanarii
structurale cu receptorul pentru IL-1. Pe aceste domenii TIR vin primii markeri din celula, proteine
adaptor (PA) cu rol de dispatcher (rolul de a atrage diferite enzime). Exemple de proteine adaptor sunt
Myd 88, MAL, TRAM, TRIF. Exemplu de cale de semnalizare calea de semnalizare prin Myd 88:

Myd88, cuplat cu alta PA numita MAL, fixeaza o kinaza numita IRAK (IL-1 receptor associated
kinase)
IRAK se autofosforileaza si declanseaza o cascada, care activeaza in final o kinaza numita IKK
(IkB kinase complex)
Aceasta fosforileaza inhibitorul IkB, care este legat de factorul de transcriptie NF-kB (NF =
nuclear factor)
IkB fosforilat permite atacul proteolitic asupra acestuia si desprinderea moleculei de NF-kB
NF-kB intra in genom si se fixeaza pe elemente promotor ale unor gene ce controleaza
sinteza de citokine proinflamatorii