INTRODUCERE ÎN IMUNOLOGIE

I. Răspunsul imun normal

OBIECTIVE
 Cunoașterea principalelor celule și țesuturi ale sistemului imun.
 Enumerarea celor mai importante diferențe dintre imunitatea înnăscută și cea
adaptativă.
 Descrierea modului în care limfocitele răspund la antigene străine.
 Descrierea modului în care sunt induse răspunsurile imune mediate umoral și celular
de către microbi și alte substanțe străine.

CUVINTE CHEIE
 Antigen
 Celulă prezentatoare de antigen
 Anticorpi
 Limfocit B
 Limfocit T citotoxic (citolitic)
 Limfocit T “Helper”
 Limfocit

INTRODUCERE
Imunitatea se referă la protecția împotriva infecțiilor. Sistemul imun este o colecție de celule
și molecule a căror funcție este de a apăra organismul împotriva infecțiilor microbiene.
Reacția coordonată a sistemului imun împotriva infecțiilor (și altor substanțe străine), este
cunoscută ca răspuns imun. Anomaliile sistemului imun care au ca rezultat răspunsuri imune
defectuoase fac indivizii susceptibili la infecții cu viruși, bacterii, fungi și paraziți. Această
funcție defensivă anti-microbiană a sistemului imun este esențială pentru abilitatea noastră de
a supraviețui într-un mediu care este încărcat cu microbi potențial ucigători. Oricum,
răspunsurile imune sunt de asemenea capabile să determine leziuni diverse. Multe boli
obișnuite sunt determinate de răspunsuri imune necontrolate sau excesive (exemplele includ
febra reumatismală, astmul și glomerulitele, boli inflamatorii intestinale, tiroidite, scleroza
multiplă etc
I. Răspunsul imun normal.
A. Conceptele de imunitate înnăscută și imunitate adaptativă
Apărarea împotriva microbilor constă din două tipuri de reacții. Imunitatea înnăscută este
mediată de celule și proteine care sunt prezente totdeauna și sunt gata de luptă împotriva
microbilor (de aici “înnăscută”), și sunt chemate imediat la acțiune ca răspuns la infecție.
Cele patru componente ale imunității înnăscute sunt:

1
1. barierele epiteliale ale pielii, tractusului gastrointestinal și respirator care previn intrarea
microbilor (și care trebuie să fie lezate pentru ca microbii să determine infecția, de exemplu,
tăieturi, arsuri);
2. leucocitele fagocitare (neutrofile și macrofage);
3. un tip de celule specializate numite celule „natural killer” (NK);
4. câteva proteine plasmatice circulante, dintre care cele mai importante sunt proteinele
sistemului complement (despre care se va vorbi mai târziu).
Răspunsul imun înnăscut este capabil de a preveni și controla multe infecții. Oricum, mulți
microbi patogeni au evoluat astfel încât să depășească apărarea imună înnăscută și pentru a ne
proteja împotriva acestor infecții trebuie să apelăm la mecanismele mai puternice ale
imunității adaptative.
Imunitatea adaptativă este în mod obișnuit “tăcută” și răspunde (sau se “adaptează”) la
prezența infecției microbiene, devenind activă, extinzându-se și generând mecanisme
puternice de neutralizare și eliminare a microbilor. Componentele sistemului imun
adaptativ sunt limfocitele și produșii lor.
Celulele imunității înnăscute și adaptative sunt recrutate la locul infecției și leziunii fiind
activate pentru a înlătura agenții infecțioși și țesuturile moarte. Acest proces, numit
inflamație, este benefic dar poate fi, de asemenea, baza multor boli din patologia umană.
Prin convenție, termenii “sistem imun” și “răspuns imun” se referă la imunitatea adaptativă.
B. Celulele și țesuturile sistemului imun
Punctele cheie care sunt relevante pentru sistemul imun sunt următoarele:
 Toate celulele sistemului imun se dezvoltă din precursori din măduva osoasă după
care circulă în sânge și trăiesc în organele limfoide (ganglioni limfatici, splină,
amigdale) și, virtual, în toate țesuturile corpului. Ele pot migra rapid către oricare loc
unde se dezvoltă o infecție și unde este nevoie de ele.
 Dintre celulele albe sanguine (leucocite), cele mai importante fagocite sunt
neutrofilele și monocitele. Aceste celule ingeră și distrug microbii, alți agenți
agresori precum și propriile celule moarte și alte celule lezate. Neutrofilele răspund
rapid la stimuli străini și la injurii; reacția lor este parte a inflamației acute. Când
monocitele intră în țesuturi, ele sunt mature și sunt numite macrofage. Aceste celule
sunt prezente sub epiteliu, în țesutul conectiv și în toate organele. Macrofagele
răspund mai lent decât neutrofilele dar pentru o perioadă mai lungă; această reacție
este tipică pentru inflamația cronică. Macrofagele ajută, de asemenea, la repararea
țesutului lezat.
 Cele mai importante celule ale imunității adaptative sunt limfocitele. Există două
clase principale de limfocite. Limfocitele B (numite astfel deoarece ele se maturează
în măduva osoasă), secretă proteine numite anticorpi care se leagă de și elimină
microbii extracelulari. Limfocitele T (care se maturează în timus), funcționează mai
ales pentru a combate microbii care au învățat să trăiască în celule (unde sunt
inaccesibili anticorpilor). Există două tipuri principale de limfocite T: (a) celulele T
“helper” T „ajută” limfocitele B să producă cei mai eficienți anticorpi și “ajută”

2
 macrofagele să ucidă microbii ingerați și (b) limfocitele T citotoxice (citolitice -
CTL) care ucid celulele gazdă infectate și servesc astfel la eliminarea rezervoarelor
de infecție. O atreia populație (mică) de limfocite este numită “celule T regulatorii”
deoarece ele controlează răspunsul imun și previn reacțiile inadecvate. Există, de
asemenea, alte câteva populații mici de limfocite. Aceste tipuri variate de limfocite
pot fi diferențiate prin expresia proteinelor de suprafață. Proteinele de suprafață sunt
numite în acord cu nomenclatura standardizată “CD”. De exemplu, celulele T
“helper” sunt CD4+ iar limfocitele T citotoxice sunt CD8+.
 În scopul de a declanșa răspunsurile imune, substanțele străine trebuie capturate și
“oferite” limfocitelor. Celulele care realizează această sarcină sunt numite celule
prezentatoare de antigene (APC). Ce mai bine definite APC sunt celule specializate
numite celule dendritice.

Tipuri majore de celule implicate în răspunsurile imune și inflamație.

Tip de celulă Funcții principale
Limfocite T Ajută celulele B și macrofagele (celulele “helper” CD4+) să ucidă
celulele infectate și celulele tumorale (CD8+ limfocite T citotoxice)
Limfocite B Producția de anticorpi (celulele B se transformă în celule plasmatice
care produc anticorpi)
Celule dendritice Captează și oferă antigenele străine (de ex., microbiene)
Macrofagele Fagocitează și ucid microbii; capturează și oferă
Neutrofile Fagocitează și ucid microbi

C. Sumarul imunității umorale și mediate celular

Microbii pot fi prezenți în lumenul tractusului gastrointestinal și respirator, liberi în circulație
și țesuturi sau ascunși în celulele gazdă. Sistemul imun trebuie să detecteze și să elimine
microbii din toate aceste localizări. Imunitatea umorală este tipul de apărare al gazdei care
este mediată de anticorpii produși de celulele B. Anticorpii sunt secretați în lumenele
mucoase și fluidele interstițiale și combat microbii din toate aceste localizări. Acest tip de
imunitate este eficient împotriva microbilor extracelulari care sunt accesibili anticorpilor.
Imunitatea mediată celular (sau celulară) este mediată de celulele T și este eficientă
împotriva microbilor intracelulari. Diferitele tipuri de limfocite T lucrează în moduri diferite
pentru a elimina microbii intracelulari. Celulele T “helper” acționează asupra macrofagelor
care au ingerat microbi și activează macrofagele pentru a ucide acești microbi. CTL recunosc
microbii ascunși în citoplasma celulelor infectate (de ex. viruși) și ucid celulele infectate.
Mecanismele imunității celulare și umorale distrug microbii dar pot în același timp leza
țesuturile dacă ele sunt direcționate inadecvat împotriva propriilor țesuturi.
D. Cum recunosc limfocitele antigenele?
Sistemul imun normal trebuie să fie capabil să recunoască, virtual, orice microb și substanță
străină pe care o poate întâlni și răspundă, direcționat, împotriva acelui microb. Substanțele
care sunt recunoscute de aceste limfocite ca fiind străine (“non self”) sunt numite antigene.
Sistemul imun recunoaște și direcționează răspunsuri împotriva unui număr enorm de
antigene prin generarea unui mare număr de limfocite, fiecare cu un singur receptor de

3
antigen. Astfel sunt aproximativ 1012 limfocite la un adult și este estimat că acestea sunt
capabile să recunoască cel puțin 107-109 antigene diferite. Astfel, numai câteva mii de
limfocite exprimă receptori pentru antigene identice și recunosc același antigen. Mecanismele
moleculare responsabile de producția acestei enorme și diverse colecții de receptori pentru
antigene sunt extrem de complexe și sunt dincolo de obiectul prelegerii noastre.
Receptorii pentru antigene ai celulelor B sunt anticorpi legați de membrană (numiți și
imunoglobuline sau Ig). Anticorpii au structură sub formă de “Y”. Vârfurile Y recunosc
antigenul și în celulele B, “coada” Y este ancorată în membrana plasmatică. Anticorpii sunt
capabili să recunoască toți microbii și macromoleculele precum și substanțele chimice cu
moleculă mică. Acestea pot fi libere în circulație (de ex. toxinele microbiene) sau atașate de
componentele peretelui celular microbian.
Receptorii pentru antigene ai celulelor T sunt similari structural anticorpilor dar receptorii
celulelor T (sau TCR) recunosc numai peptidele mici care sunt expuse pe molecule peptidice
specializate. Aceste molecule peptidice sunt numite molecule MHC (“major
histocompatibility complex” – complex major de histocompatibilitate), deoarece ele au fost
descoperite în contextul acceptării sau respingerii grefei; moleculele MHC umane sunt
numite HLA (de la “human leukocyte antigens” – antigene leucocitare umane, deoarece ele
au fost detectate cu anticorpi creați împotriva leucocitelor). Moleculele HLA preiau peptidele
de la microbii intracelulari și expun aceste peptide pentru recunoașterea de către celulele T; în
acest fel celulele T sesizează prezența microbilor în interiorul celulelor infectate.
Deși sistemul imun este capabil să recunoască milioane de antigene străine, el, în mod
normal, nu reacționează împotriva substanțelor antigenice proprii („self”). Aceasta deoarece
leucocitele care se întâmplă să exprime receptori pentru antigenele proprii sunt distruse sau
“shut off” când acestea recunosc aceste antigene. Acest fenomen este numit “toleranță
proprie” (“self-tolerance”), ceea ce implică faptul că noi “tolerăm” propriile noastre
antigene; afectarea acestui proces determină apariția bolilor autoimune.
E. Pașii răspunsurilor imune
Aceste răspunsuri sunt inițiate de limfocitele “naive” (fără experiență imunologică) care
recunosc un antigen. Aceste limfocite care sunt activate de un antigen proliferează apoi (se
divid); de reamintit că foarte puține celule sunt specifice pentru oricare antigen astfel încât nu
este surprinzător că ele trebui, în primul rând, să-și crească numărul. Unele dintre aceste
limfocite se diferențiază apoi din recunoscătoare de antigene în celule în celule care își fac
datoria să elimine antigenul. Deoarece acesta este ultimul “efect” al răspunsului imun,
celulele care sunt răspunzătoare de acesta sunt numite “celule efector”. Alte limfocite
stimulate se dezvoltă în celule cu memorie lungă. După ce celulele efector înlătură antigenul,
cele mai multe dintre limfocitele activate de antigen mor iar răspunsul scade la starea de
(numită homeostazie). În final, numai câteva celule cu memorie supraviețuiesc ca “reminder”
al întâlnirii cu antigenul.
F. Cum răspund și cum atacă limfocitele B antigenele: imunitatea umorală
Antigenele care intră prin epiteliu sau sunt prezente în sânge sunt concentrate mai întâi în
ganglionii limfatici, splină și alte țesuturi limfatice. Aici antigenele sunt recunoscute de micul
număr de celule B care exprimă receptori specifici pentru antigene. Celulele B sunt activate și
suferă două schimbări importante. Prima, celulele B se divid conducând la creșterea

4
numărului celulelor antigen-specifice (un proces care ajută la menținerea echilibrului cu
microbii care se multiplică rapid). A doua schimbare: celulele B încep să secrete mai mulți
anticorpi, astfel ei pot să circule liber și să găsească antigenul și să scape de el. Celulele
secretante de anticorpi , numite celule plasmatice, reprezintă linia celulelor efector a
limfocitelor B. Dacă antigenul este o proteină, el activează de asemenea și celulele T
“helper”.

Fig. 1. Pașii răspunsului imun adaptativ. Kineticile sunt aproximative și reflectă răspunsul la
o infecție acută tipică.
Toate răspunsurile adaptative imune urmează, esențial, aceleași secvențe de reacții (Fig.).
Aceste celule T “helper” interacționează cu celulele B antigen-specifice și accentuează
secreția de anticorpi; de fapt, celulele T helper sunt absolut necesare pentru eficiența
răspunsurilor anticorpilor împotriva antigenilor proteici. De asemenea, celulele T helper
stimulează celulele V pentru a secreta diferite clase de anticorpi (numite izotipuri).
Anticorpii diferitelor clase au funcții diferite (Tabel 1)
1. IgG este cel mai abundent anticorp în circulație. Anticorpii IgG se leagă de antigene, îi
neutralizează (de ex. blocând infecțiozitatea microbilor), îi determină ținte pentru fagocitoză
și, de asemenea, activează sistemul complement.
2. IgA sunt realizați mai ales în țesuturile mucoase; datorită suprafeței vaste a tractului
gastrointestinal, aproximativ 2/3 din producția noastră zilnică de anticorpi (aproximativ 3 g la

5
un adult de 70 kg), sunt IgA! Anticorpii IgA sunt secretați prin epiteliul mucos și
neutralizează microbii și toxinele în lumenul mucos.
3. Anticorpii IgE sunt recunoscuți de către eozinofile și celulele mastocitare și sunt importanți
pentru apărarea împotriva paraziților (viermi) și pentru reacțiile alergice.
Semi-viața celor mai multe molecule de anticorpi este de numai 3 săptămâni astfel încât
suntem dependenți numai de intensitatea producției de anticorpi la prima întâlnire cu
antigenul iar protecția va fi de relativă scurtă durată. Oricum, unele celule plasmatice care au
fost “induse” de antigen, migrează în măduva osoasă unde trăiesc mulți ani continuând să
producă anticorpi. De fapt, aproape jumătate din IgG noastre circulante sunt realizate de
aceste celule plasmatice cu viață lungă și reflectă istoria noastră la expunerea la antigene
(microbi). Acești anticorpi asigură protecția imediată dacă un microb cu care anterior ne-am
întâlnit reapare în organism.
Anticorpi Funcții efector isotop-specifice
Isotopi
IgG Opsonizarea antigenelor pentru fagocitoză de către neutrofile și
macrofage.
Activarea căii clasice a complementului.
Citotoxicitatea mediată celular anticorp-dependentă, mediată de celulele
“natural killer” și macrofage.
Imunitate neonatală: transferul anticorpilor materni prin placentă și
intestin.
Inhibiția feedback a activării celulelor B
IgM Activarea căii clasice a complementului.
Receptor antigen al celulelor B „naive”.
IgA Imunitate la nivelul mucoaselor: secreția IgA în lumenul gastrointestinal
și tractusului respirator.
IgE Citotoxicitate mediată celular, anticorp-dependentă, care implică
eozinofilele.
IgD Receptor antigen al celulelor B „naive”.

Tabel 1. Funcțiile diferitelor clase (izotopi) de anticorpi. Izotipul sau clasa unui anticorp
este determinată de structura „cozii” sale („tail”). Anticorpii diferitelor izotipuri pot avea
aceeași specificitate. O singură celulă B este capabilă să producă anticorpi de izotipuri
diferite dar cu aceeași specificitate – specificitatea cu care celula B a pornit. Această
proprietate permite sistemului imun să reacționeze în moduri diferite la același antigen
(depinzând de context).

G. Cum răspund și cum atacă limfocitele T antigenele: imunitatea mediată celular

Antigenele asociate celulei sunt expuse de moleculele MHC și sunt recunoscute de celulele T
helper CD4+ sau de către CD8+ CTL. Aceste subseturi de celule T sunt desemnate să vadă
antigenele prezente în diferite compartimente celulare (vezicule fagocitice pentru celulele
CD4+ și citoplasmă pentru celulele CD8+); mecanismul acestei segregări și semnificația ei
fiziologică va fi discutată mai târziu. În scopul de a declanșa răspunsurile celulelor T,
limfocitele trebuie să vadă antigenul cu ajutorul receptorilor lor pentru antigen și de
asemenea să vadă moleculele (numite “costimulatori”) care sunt induse în APC de către

6
microbi. Această cerință pentru un al doilea semnal microb-dependent asigură că răspundem
cel mai bine la infecțiile cu patogeni și nu la antigenele neagresive. După recunoașterea
antigenului, celulele T antigen-specifice cresc în număr (chiar mai mult decât o fac celulele
B) și încep să se diferențieze în celule efector care realizează sarcina de a ataca și elimina
microbii (“efectul” răspunsului imun). Celulele T CD4+ efector acționează larg prin secreția
de proteine solubile numite citokine. Diferite citokine au funcții diferite; în general, multe
mediază comunicările între leucocite și de aceea sunt numite interleukine (IL). IL-2 este un
factor de creștere pentru celulele T; interferon alfa (IFN-a) activează macrofagele; factorul de
necroză tumorală (TNF) stimulează inflamația; IL-4 stimulează producția de IgE de către
celulele B; IL-5 activează eozinofilele.
În anumite condiții de stimulare puternică, celulele helper CD4+ se diferențiază în subseturi
care produc seturi restrânse de citokine (Fig. 2): celulele Th1 produc IL-2, IFN-alfa și TNF și
sunt implicate în imunitatea mediată celular; celulele Th2 secretă IL-4 și IL-5 și sunt critice
pentru apărarea împotriva viermilor paraziți (helminți).

Reacții imunologice Activarea macrofagelor, Stimularea producției Recrutarea de neutrofile,

declanșate stimularea producției de de IgE; activarea monocite
anticorpi IgG mastocitelor și
eozinofilelor
Apărarea gazdei Microbi intracelulari Paraziți helmintici Bacterii extracelulare,
împotriva fungi
Rol în boală Boli autoimune Alergii Boli inflamatorii
(organ-specifice sau (autoimunitate organ-
sistemice) specifică)
Fig.2 Subseturi de celule T helper. De notat că toate subseturile derivă din celule CD4+ naive; care subset
este dominant depinde de natura activării inițiale.

Recent a fost descoperită un nou subset de celule T helper numit Th17 (deoarece citokina lor
caracteristică este IL-17). Aceste celule provoacă reacții inflamatorii puternice.Aceleași
subseturi de celule T sunt implicate în diferite tipuri de boli imunologice.

Celulele T CD8+ T se diferențiază în CTL care omoară celulele gazdă purtătoare de microbi
intracitoplasmatici (de ex. viruși) și în acest fel participă la eradicarea infecției. CTL sunt
celulele efector a liniei CD8+.

H. Memoria imunologică
Activarea inițială a limfocitului generează nu numai celule efector și, de asemenea, o mică
populație de limfocite antigen-specifică care are capacitatea de a trăi o lungă perioadă de timp
în așteptarea întoarcerii antigenului. Aceste celule cu viață lungă sunt numite celule memorie
deoarece ele asigură că sistemul imun își reamintește cu ce microbi s-a întâlnit. Numărul

7
celulelor memorie crește cu vârsta (îmbătrânirea reflectând expunerea noastră la microbi) –
aproape toate celulele T ale nou-născutului sunt celule naive în timp ce mai mult de jumătate,
la adult, sunt celule memorie. Celulele memorie răspund mai rapid și mai puternic decât
limfocitele naive; de aceea răspunsul la expuneri repetate la un microb (“răspunsuri
secundare”) sunt mult mai eficiente decât răspunsul declanșat la prima expunere (“răspuns
primar”). Un obiectiv al vaccinării este de a stimula răspunsuri puternice memorate (și celule
plasmatice cu viață lungă).