Complexul

Major de
Histocompatibi
litate

De ce este nevoie sa
cunoastem notiuni de baza
despre Complexul Major de
Histocompatibilitate???

1. Pentru a intelege principiile pe care se bazeaza

testele de histocompatibilitate intre donor si
acceptor, inainte de efectuarea unui transplant
2. Pentru a intelege principiile pe care se bazeaza
testele de paternitate
3. Pentru a intelege una din cele mai importante
etape pe parcursul desfasurarii raspunsului imun:
procesarea si prezentarea antigenelor non-self

Cum s-a ajuns la descoperirea

mplexului major de histocompatibilita
Linii inbred de soareci: toate genele sunt identice intre indivizii

ACCEPT:
Histocompatibilitate

REJET:
Lipsa histocompatibilitatii

ta un substrat genetic la baza histocompatibil

Ce este Complexul Major de

Histocompatibilitate???
MHC
Major
Histocompatib
ility Complex

Regiunea
genetica

codifica
HLA
antigene
de
Human Leukocyte
suprafata
Antigen

Distributia tisulara a
MHC

Distributia tisulara a
MHC
Tip celular
MHC clasa I
MHC
clasa II
Limfocite T
+/ Limfocite B
Macrofage
Alte celule
prezentatoare de antige
(celulele dendritice)
Epiteliul timic
Neutrofile
Hepatocite

+++
+++
+++

+++
++

+++

+++

+
+++
+

+++
-

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura cristalografica a
Geometria
situsuluiMHC
de legare
moleculelor
Lant

Lant

Peptid

Peptid

Lant

-M

MHC de clasa I poate prezenta

peptide mici (8-10 aminoacizi)

MHC de clasa II poate prezenta

peptide de peste 13 aminoacizi)

Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a
diversitatii MHC

Desi moleculele MHC au fost descoperite in

contextul transplantarii, fiind implicate in
declansarea reactiilor rapide de rejet in
cazul unui transplant intre persoane
incompatibile
Rolul lor central ramane prezentarea
antigenelor catre limfocitele T

Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a
diversitatii MHC

Principala functie a moleculelor MHC este de a lega

fragmente peptidice derivate din patogeni si de a le
prezenta pe suprafata celulara pentru a fi
recunoscute de catre limfocitele T potrivite.
Exista o puternica
presiune selectiva asupra
Activarea mecanismelor
patogenilor care pot
raspunsului imun si
suferi mutatii genetice
distrugerea/ anihilarea
pentru astfel incat sa
patogenului
scape prezentarii in MHC
Pentru a impiedica succesul acestor mecanisme
caracteristice patogenilor prin care s-ar putea evita
declansarea raspunsurilor imune, MHC este

poligenic
polimorfic

Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a
diversitatii MHC

Diversitate enorma a moleculelor MHC intre

specii, precum si intre membrii aceleiasi specii.
Haplotip = combinaie de gene purtate de un
singur cromozom al unei perechi, care controleaz
sinteza unor proteine specifice
Sursa diversitatii moleculelor MHC difera de cea
a moleculelor de Ig sau TCR. Acestea din urma sunt
generate printr-un proces continuu de rearanjari
genice, prin diversitate jonctionala sau mutatii
somatice, ceea ce duce la modificari pe parcursul
vietii unui individ. In contrast, moleculele MHC
exprimate de un individ nu se mai modifica pe

Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a
diversitatii MHC
1. poligenie

2.
polimorfism
3.
codominanta

Sursa diversitatii
moleculelor MHC nu
este reprezentata de
rearanjamente
genice!!

Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a
diversitatii MHC
1. poligenie
Exista mai multe gene (genele
sunt duplicate) cu functie similara/
identica

Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a
diversitatii MHC
1. poligenie
HLA clasa I
Regiune

Produsi
genici

HLA-A

HLA-B

HLA-C

Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a
diversitatii MHC
1. poligenie
HLA clasa II
Regiun
e

DR

DP

DQ

Produsi
genici

DR

DP

DQ

Harta simplificata a regiunii MHC la om

Poligenie
Cromosomul 6
DP

DQ

MHC Clasa II

DR

MHC Clasa I
MHC Clasa III

CLASA I: 3 tipuri de gene HLA-A, HLA-B, HLA-C

CLASA II: 3 tipuri de gene HLA-DP HLA-DQ HLA-DR

CLASA III: compusi ai sistemului complement, proteine de soc termic, citoki

Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a
diversitatii MHC

2.
polimorfism

Exista mai multe alele (variante)

candidate pentru acelasi locus
(gena).

Polimorfism
DP

DQ

DR
1

B C

A
Poligenie

DP

DQ

DR
1

B C

HAPLOTIP 1

DP

DQ

DR
1

B C

Polimorfism
alelic

HAPLOTIP 2

HLA I
86 alele pentru HLAA
185 alele pentru

HLA II
122 alele pentru HLADR

Polimorfism
Frecventa acestor alele este diferita in functie
de:
-grupul etnic
-localizarea geografica a populatiei
Frecventa (%)

Grupul de alele
HLA-A1

caucazie africani asiatici

ni
5.72
15.18
4.48

HLA- A2

28.65

18.88

24.63

HLA- A3

13.38

8.44

2.64

HLA- A28

4.46

9.92

1.76

HLA- A36

0.02

1.88

0.01

Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a
diversitatii MHC

3.
codominanta
Toate genele MHC, indiferent de
varianta alelica, sunt dominante,
iar exprimarea lor este
codominanta, adica se exprima
ambele gene alele de pe
cromosomii omologi.

Codominanta (se exprima ambele gene alele

de pe cromosomii omologi)

Modul de transmitere a MHC

DP

DQ DR

BC

DP

DQ DR

BC

DP

DQ DR

BC

DP

DQ DR

BC

DP

DQ DR

BC

DP

DQ DR

BC

DP

DQ DR

BC

DP

DQ DR

BC

Parinti

Mama

DP

DQ DR

BC

DP

DQ DR

BC

X
DP

DQ DR

Copii
BC

Tata
DP

DQ DR

BC

Transmitere in bloc: fiecare parinte

transmite, prin gameti, unul din cele doua
haplotipuri, fiecare cu o probabilitate de 25%.
Prin urmare, fiecare copil va fi semiidentic cu

De ce este necesara aceasta diversitate a moleculelor

codate de MHC?
Polimorfismul si poligenia MHC-lui face ca patogenilor sa le fie
imposibil sa isi altereze epitopii antigenici ca mecanism de evaziune a
prezentarii in cupa MHC.

Fiecare individ uman are 6 tipuri de proteine HLA de clasa I si cel putin
6 tipuri de proteine HLA de clasa II: daca o proteina MHC nu poate
prezenta un antigen, cu mare probabilitate acesta va putea fi prezentat de
o alta proteina MHC

Astfel, fiecare specie poseda un numar foarte mare de modalitati de a

prezenta antigenele provenite de la patogeni, astfel incat, chiar daca unii
indivizi ai unei specii sau unele populatii mici, izolate, sunt mai
susceptibili si incapabili de a prezenta unele antigene, specia per

Concluziile cursului:
caracteristicile moleculelor HLA
Fiecare individ uman prezinta
6 tipuri diferite de HLA
Fiecare locus HLA are o multitudine de
variante/ alele

Frecventa acestor alele este diferita in

functie de:
-grupul etnic
-localizarea geografica a populatiei

Concluziile cursului:
caracteristicile moleculelor HLA
Diversitatea acestor molecule este enorma:
Teoretic exista cca 6x1015 combinatii
posibile

Mecanismele de generare a diversitatii

MHC sunt:
Poligenia (MHC este multigenic)
Polimorfismul (MHC este multialelic)
Codominanta
Aceasta diversitate asigura protectia
speciei in ansamblu si nu a individului

Concluziile cursului:
functiile moleculelor HLA
1. Moleculele HLA sunt importante in controlul
raspunsului imun; ele intervin in activarea limfocitelor
T, prin prezentarea antigenelor proteice, proces numit
restrictie MHC.
2. Moleculele HLA I si II reprezinta tinte pentru
raspunsul imun in rejetul grefelor.
3. Tot ele sunt implicate in reactia grefa contra
gazda. Acest tip de reactie apare la introducerea de
celule imunocompetente intr-un recipient
histoincompatibil incapabil sa le rejeteze (ex. un
recipient imunodeficient). In aceasta situatie, celulele
transplantate pot monta un raspuns fata de structuri
ale gazdei.

Concluziile cursului:
functiile moleculelor HLA

Leaga fragmente peptidice derivate din patogeni

si le prezinta pe suprafata celulara pentru a fi
recunoscute de
catre limfocitele T potrivite
HLA-clasa I prezinta antigene
endogene (provenite de la virusuri sau
bacterii intracelulare) recunoscute de
TCR-ul limfocitelor T CD8+
HLA-clasa II prezinta
antigene exogene
(provenite de la bacterii

Importanta clinica a tiparii HLA

Teste de histocompatibilitate in vederea
transplantului
Teste de paternitate
Teste pentru aprecierea riscului de a
dezvolta anumite afectiuni:
HLA-B27 asociat cu spondilita
anchilozanta
HLA-DR4 asociat cu artrita reumatoida