Sistemul complement

Sistemul complement este un set de proteine i glicoproteine plasmatice, care

reprezint circa 10% din globulinele serului normal uman i al vertebratelor, cu rol
esenial n aprarea organismului. Majoritatea componentelor sale sunt proteine cu
aciune enzimatic (proteaze). Ele nu sunt imunoglobuline i concentraia lor plasmatic
nu se modific dup imunizare.

Proteinele complementului C se gsesc n plasma tuturor vertebratelor. Ele

acioneaz nespecific i completeaz efectele imunitare specifice ale anticorpilor.

Aciunea sistemului C a fost evideniat n 1884 de Grohman, iar ulterior, de

Nuttall i Buchner. Ei au demonstrat c serul are efecte litice asupra unor bacterii in
vitro, efecte care nu se mai produc dup nclzirea serului la 56 o timp de 3o de minute.
Factorul care mediaz liza bacterian este termolabil i Buchner l-a denumit alexin
(allexein = a distruge). In 1890, Behring i Nissen au realizat un experiment, devenit
clasic: serul proaspt de la cobaiul imunizat a lizat celulele de Vibrio metchnikovi, dar
serul de la cobaiul neimunizat nu a avut aceast proprietate. Aadar, factorul litic din ser
(alexina) acioneaz n strns cooperare cu anticorpii.

Pfeiffer (1894) studia reaciile imunitare la cobai, dup infecia cu Vibrio cholerae,
n diferite variante experimentale. La cobaii imunizai cu celule omorte de V. cholerae,
dup inocularea vibrionilor viruleni n cavitatea peritoneal, a remarcat dispariia lor
rapid, iar la cei neimunizai, inocularea este urmat de infecia mortal. Fenomenul
lizei vibrionilor a fost reprodus in vitro, prin punerea n contact a serului imun de cobai,
cu celulele de V. cholerae. Inclzirea la 560 (30 de minute) a serului imun de cobai
anuleaz efectul su litic in vitro, dar este restabilit prin adugarea serului proaspt
neimun. Activitatea litic a serului imun este rezultatul aciunii cooperante a anticorpilor
i a unui factor termolabil nespecific.

Se cunosc 11 proteine ale cii clasice, 3 proteine suplimentare ale cii alterne i 6
proteine cu efect reglator (inhibitorii). Componentele cii clasice sunt numerotate cu
cifre arabe, n ordinea descoperirii lor, de la 1 la 9 i se activeaz n secvena 1, 4, 2, 3,
5 9. Majoritatea lor sunt beta-globuline (beta-1, beta-2).

Proteinele complementului sunt alctuite din 1-2 catene peptidice, reunite prin
puni S-S, cu excepia lui C4, care are 3 catene, iar C1q are o structur particular
unic.

Unele componente ale cii alterne sunt notate cu litere mari: B, P, D.

Fragmentele peptidice derivate din proteoliz sunt notate cu sufixele a, b etc. (de
exemplu, C3a, C3b). Fragmentele b sunt mai mari i se combin direct cu o int
membranar, iar fragmentele a sunt mai mici, se elibereaz n soluie i stimuleaz
rspunsul inflamator. Starea activat a factorilor C se marcheaz cu o bar: de exemplu
C1.

Mecanismul general de activare a sistemului complement

Proteinele componente ale C se activeaz n dou cascade enzimatice legate

ntre ele, denumite calea clasic i calea altern. Cele dou ci se intersecteaz ntr-un
punct, clivajul lui C3, evenimentul cheie al activrii sistemului C.
 Fiecare component activat este o proteaz nalt specializat, care la rndul ei
cliveaz un fragment peptidic al unui precursor plasmatic. Consecutiv clivrii, rezult un
fragment principal, care expune un situs de legare la membran. Fragmentul se leag
pe membran i la rndul su devine enzima activ urmtoare a secvenei de reacie.

Cascada de fixare a C se amplific n fiecare etap, deoarece fiecare enzim

poate activa numeroase molecule ale reaciei urmtoare a secvenei. Ca mecanism
general de aciune, activarea C este analog cascadei de coagulare i de fibrinoliz.
Principala diferen const n faptul c sistemul C este legat de membrane sau de
complexe imune i n condiii fiziologice acioneaz local.

n calea clasic, complexul proteic C1 se leag de complexele Ag-Ac i devine o

proteaz activ, ce cliveaz i activeaz C4 i C2. Se formeaz o enzim complex -
C3-convertaza, care scindeaz specific C3.

Calea alternativ nu necesit prezena anticorpilor pentru activarea

complementului. Unele componente chimice, n special cele din peretele bacterian i
fungic, nveliul unor parazii, peplosul viral, activeaz un alt set de proteine serice, care
la rndul lor cliveaz C3.

Efectele finale ale activrii sunt comune pentru ambele ci.

Calea clasic de activare a complementului

Mecanismul molecular al activrii C pe calea clasic s-a studiat pe complexul

eritrocit-anticorpi.

Calea clasic de activare a sistemului C este iniiat de complexele Ag-Ac, care

conin o molecul de IgM sau cel puin dou molecule de IgG (subclasele IgG 1 i IgG3),
fixate pe epitopi foarte apropiai. IgA i IgE nu fixeaz complementul. Pentru ca
moleculele de IgG s fie apropiate, determinanii antigenici trebuie s aib o anumit
densitate. Dac epitopii sunt prea ndeprtai, complementul nu va fi activat, indiferent
de numrul moleculelor de IgG din complexul Ag-Ac.

Secvena evenimentelor fixrii complementului cuprinde urmtoarele etape: a)

recunoaterea; b) activarea enzimatic; c) atacul membranar.

Unitatea de recunoatere a sistemului C este complexul C1. C1 este un complex

alctuit din 3 proteine: C1q, C1r i C1s, asociate lax, necovalent, ntr-un complex cu
Ca2+.

C1q este o protein de 400 kD, format din 18 catene polipeptidice, reunite n 3
subuniti de cte 6 lanuri fiecare. Fiecare din cele 3 subuniti ale C1q este format
din dou helice triple, n form de Y, reunite la un capt printr-o structur n form de
tij, iar la captul opus se termin printr-o conformaie globular, nehelical. Primii 80
de aminoacizi care formeaz helicea fiecrui triplu helix conin numeroase secvene de
tipul Gly-Pro-Ileu-hidroxilizin, foarte asemntoare cu a fibrilelor de colagen. La nivelul
extremitii globulare se gsesc situsurile de legare cu mlecula de Ig.

Fig. 103. Structura lui C1q. Cele 18 catene peptidice sunt

reunite n 3 subuniti de cte 6 catene fiecare. Fiecare subunitate
este format de 2 helice triple, legate n forma literei Y la o
 extremitate, iar la cealalt se termin printr-un cap globular.
Receptorii pentru fixarea complexului imunoglobulinic sunt situai
la extremitile globuloase.

Molecula de Ig expune situsul de legare pentru C1q, numai dac este legat de
complexele Ag-Ac. C1q interacioneaz prin domeniul su globular cu domeniul C2 al
IgG i respectiv cu domeniul C3 al IgM din complexele imune. Regiunea Fc a IgG sau
IgM sufer modificri conformaionale i evideniaz secvena de aminoacizi, la care se
leag C1q. Resturile de aminoacizi ale IgG care leag C1q sunt Glu 318, Lys 320 i Lys
322. Cantitatea de C1q fixat, crete proporional cu ptratul numrului de molecule de
IgG i este proporional cu concentraia de IgM.

Fig. 104. Fixarea lui C1qrs. O pereche de molecule de IgG este

fixat de un antigen proteic repetitiv, din membrana celulei. C1 se
fixeaz la regiunea CH2 a IgG. Activarea lui C1r i C1s are loc prin
clivarea intern (reprezentat aici de modificarea orientrii lor fa
de C1q).

C1q nu are activitate proteazic.

n prezena Ca2+, C1q se asociaz cu 2 catene C1r i 2 catene C1s. Mecanismul

de activare a lui C1r i C1s nu este cunoscut. Ele sunt foarte asemntoare (83 kD
fiecare) i prin clivarea activatoare a lui C1r, rezult 2 fragmente: unul uor de 27 kD i
altul greu de 56 kD.

Fragmentul uor C1r are activitate serin-proteazic i pare s acioneze asupra lui
C1s, pe care-l cliveaz n dou fragmente inegale.

Fragmentul mic rezultat din clivarea C1s interacioneaz cu urmtoarele dou

proteine C4 i C2 pe care le cliveaz i le activeaz.

Activarea lui C1 se face dup reacia global:

EA + C1 + Ca2+ EAC1 (EAC1qrs)

Sistemul de activare enzimatic

C1s are activitate esterazic i activeaz componenta C4.

C4 este alctuit din 3 catene polipeptidice, legate prin puni .S-S, notate cu

C1s activat cliveaz un fragment amino-terminal (77 aminoacizi), de 9 kD, denumit

C4a, din lanul . Restul moleculei, C4b, relev o punte tioester intern pe lanul i
formeaz o legtur covalent cu gruprile NH 2 sau OH ale multor proteine.

Clivarea lui C4 are loc n plasm. Mai puin de 10% din moleculele C4 se leag la
suportul activator, fie la complexul C1qrs, fie pe membran ntr-un situs adiacent.

Reacia global a activrii lui C4:

EAC14bEAC1 + C4 + C4a
 n prezena ionilor de Mg 2+, C4b din complexul EAC14b leag C2, pe care C1s l
cliveaz n dou fragmente: cel mare, C2b, de 70 kD rmne legat pe C4b i formeaz
complexul C4b2b, denumit convertaza lui C3.

Fig. 105. Formarea lui C4b2b (convertaza lui C3 n calea clasic).

C1s cliveaz C4 i elibereaz fragmentul C4a. Fragmentul C4b se
fixeaz pe membrana adiacent, prin intermediul punii tioesterice
care se expune. C2 seric se leag de C4b n prezena Mg2+ i
este clivat de C1s, elibernd C2a i formnd C4b2b (convertaza
lui C3 pe calea clasic).

C2b din complexul EAC14b2b este relativ instabil (timpul de njumtire, 10 min.,
la 37o) i se disociaz ca fragment inactiv, dar restul complexului EAC14b leag i
cliveaz o alt molecul de C2 i reface complexul EAC14b2b. Reacia global a
activrii lui C2 este:

EAC14b + C2 EAC14b2b + C2a

Clivarea lui C3 n calea clasic. Clivarea lui C3 este evenimentul central al fixrii
C, pe calea clasic sau altern.

C4b2b (convertaza lui C3), dintr-un situs membranar adiacent sau din complexul
C1qrs4b2b detaeaz un peptid de 77 aminoacizi (C3a), de la captul N-terminal al lui
C3 i relev un situs de legtur tioesteric pe fragmentul mare C3b.

Fig. 106. Aciunea convertazei C4b2b asupra lui C3.

Complexul C4b2b cliveaz anafilatoxina C3a de la extremitatea
N-terminal a peptidului al lui C3. Anafilatoxinele au activitate
chimiotactic pentru PMN, dar C3a are o activitate chimiotactic
slab. C3 clivat expune o punte tioesteric intern i determin
legarea moleculelor de C3b, n apropiere de C4b2b. Unele mole-
cule de C3b se leag chiar la complexul C4b2b i formeaz
C4b2b3b, care este convertaza lui C5 n calea clasic.

Peptidul de 9 kD este anafilatoxina C3a, iar C3b este principala opsonin a

serului.

Fiecare unitate C1qrs4b2b cliveaz sute de molecule C3, deoarece C3 are o

concentraie plasmatic ridicat. Majoritatea moleculelor de C3b rmn n plasm i au
rol opsonizant. Receptorii pentru C3b se gsesc pe toate celulele fagocitare(neutrofile,
macrofage, eozinofile), dar i pe eritrocite, pe celulele epiteliului glomerulului renal.

Moleculele opsonizate de C3b, prin situsul tioesteric se leag de gruprile NH 2

sau OH ale proteinelor din membrana celular.

O parte a moleculelor C3b se leag la complexul C4b3b de la situsul membranar

i formeaz urmtoarea unitate catalitic, C4b2b3b convertaza lui C5.

C3b cliveaz C5 i rezult un peptid de 9 kD, adic C5a, din lanul al lui C5, iar
restul este C5b.
 C5b se fixeaz pe membrana suport activatoare i iniiaz formarea complexului
de atac membranar. C5b liber este instabil i se agreg. Stabilitatea este conferit de
complexarea cu C6.

Reaciile urmtoare ale cii au ca rezultat formarea complexelor moleculare

progresiv mai mari, fr ruperea legturilor peptidice.

Complexul C5b6 este hidrofil.

Fig. 107. Fixarea lui C5. C4b2b3b detaeaz frag-mentul C5a (un
peptid de 15 kD), din catena a lui C5. Se formeaz fragmentul
principal, C5b, care expune un situs de legare la membran.
Fixarea lui C5 iniiaz activarea celorlalte componente ale
cascadei, care duc la formarea com-plexului de atac membranar.

n prezena lui C7 se formeaz complexul C5b67, cu proprieti amfifile: este

hidrofob pentru c expune grupri nepolare i nu formeaz legturi de H cu moleculele
de ap, dar se leag cu fosfolipidele, ns are i grupri hidrofile. Existena simultan a
gruprilor hidrofobe i hidrofile n acelai complex poate explica tendina sa de
polimerizare. In soluie, C5b67 este instabil(timpul de njumtire este 0,1 secunde),
dar se stabilizeaz prin inseria n dublul strat lipidic membranar i are proprieti
detergente.

La complexul C5b67 se polimerizeaz C8 i C9 i rezult un complex

macromolecular C5b6789, de form cilindric, vizibil la microscopul electronic prin
tehnica criofracturrii, n membrana hematiilor. Complexul are o suprafa extern
hidrofob, un ax central hidrofil i reprezint complexul de atac membranar (CAM).
Moleculele de C9 sunt eseniale pentru distrugerea celulei. Circa 18 molecule de C9 se
leag la un situs i prin polimerizare formeaz canale transmembranare. Aceste canale
penetreaz stratul lipidic al membranei, pe direcie perpendicular i permit intrarea
rapid a cationilor (Ca2+, Na+) i a apei. Hematiile se umfl i se sparg, iar celulele
nucleate devin permeabile, pierznd iniial moleculele mici (K +) i apoi pe cele mari
(nucleotide, proteine). Coloranii ionici, care sunt exclui de celulele intacte, ptrund n
citoplasm (colorarea cu tripan blue sau eozin se folosete pentru a detecta celulele
nucleate lezate prin fixarea complementului).

Formarea canalului transmembranar prin polimerizarea lui C9 are loc numai la

nivelul situsului membranar. Complexul C5b6789 este instabil n soluie, ceea ce expic
restrngerea efectului litic numai la situsul la care s-au iniiat evenimentele.

Fig. 108. Formarea complexului de atac membranar C5-9. Dup

legarea lui C5b la membran, C6 i C7 se leag pentru a forma
complexul stabil C5b67, care reacioneaz cu C8, formnd
complexul C5b678, cu capacitatea de a disloca membrana.
Complexul induce polimerizarea lui C9, ce formeaz structurile
tubulare care traverseaz membrana. Dislocarea componentelor
membranei permite schimbul liber al ionilor i al apei, rezultatul
fiind liza.
 Ansamblul CAM format din C5b-C9 a fost cunoscut ca avnd funcie litic asupra
bacteriilor. Asamblarea CAM pe membrana leucocitar nu produce efect citotoxic. Dup
inseria CAM n membrana leucocitar, celula se activeaz deoarece CAM acioneaz
ca ionofor, producnd creterea concentraiei Ca. Se genereaz radicalii toxici ai
oxigenului i se activeaz metabolismul acidului arachidonic pe calea ciclooxigenazei i
respectiv a lipooxigenazei. Leucocitul elimin o mic vezicul membranar care conine
complexul CAM.

Amplificarea cii clasice. Capacitatea de amplificare a cii clasice este foarte

mare. O molecul de IgM legat de un epitop, leag la rndul ei, o molecul de C1. C1s
activat cliveaz circa 100 molecule de C4, din care numai circa 20 molecule C4b se
leag de complexul Ag-Ac. Numai 5% din fragmentele C2b sunt legate pentru a forma
C4b2b. Acest complex cliveaz mii de molecule C3.

Calea altern a fixrii complementului

Calea altern sau properdinic a complementului se activeaz n absena

complexelor imune. Fixarea complementului este activat de cristalele de urai (la
persoanele cu gut), de suprafaa unor bacterii, de polizaharidul pneumococic, de
proteina C reactiv, detectabil n snge n faza acut a maladiilor infecioase.

Calea altern de fixare a complementului este prima linie de aprare humoral

fa de infecii, nainte de intrarea n aciune a sistemului imunitar.

Existena cii alterne a fost sugerat de Pillemer (1954), care studia mecanismele
humorale de aprare la organismele neimunizate. Prin incubarea polizaharidului
particulat din peretele levurilor, denumit zimosan, cu serul normal, Pillemer a observat
c la 370 are loc activarea complementului i epuizarea sa din ser. La temperaturi mai
mici, complementul nu se activeaz, dar serul i modific proprietile, fiindc dup
separarea particulelor de zimosan prin centrifugare, complementul nu se mai activeaz.
Concluzia a fost c zimosanul interacioneaz cu un factor din ser, chiar la o
temperatur inferioar activrii complementului, care se poate elua de pe particule i
restabilete capacitatea serului de a activa complementul. Factorul a fost denumit
properdin (pro = perdere).

Properdina a fost considerat mult timp ca un tip special de anticorpi naturali ai

serului normal, cu un titru mic. Este o globulin de 150 kD, alctuit din trei subuniti
identice, asemntoare structural cu imuno-globulinele i are mobilitate . Are aciune
litic asupra bacteriilor, ce se exercit n cooperare cu proteinele sistemului complement
i n prezena ionilor de Mg2+. Se pare c properdina reprezint un complex de anticorpi
naturali ce se formeaz n cursul vieii ca rezultat al stimulrilor cu antigene ale
microbiotei intestinale normale.

Clivarea lui C3 n calea altern. Secvena alternativ a activrii complementului

este dependent de fragmentul C3b i de trei proteine serice care nu particip la
secvena clasic: properdina (P), factorul B i factorul D. Este necesar prezena ionilor
de Mg2+.

Calea altern este iniiat de diferite polizaharide, mai ales de origine microbian
(zimosan, inulin, LPS al bacteriilor Gram negative, acizii teichoici ai bacteriilor Gram
pozitive), de suprafaa unor parazii, de molecule agregate de anticorpi (chiar ale
izotipurilor care nu fixeaz complementul, IgG 4, IgA). Calea altern pare a fi fiziologic
activ la un nivel sczut. Amplificarea ei este stopat de un grup de proteine reglatoare
din plasm i de pe suprafaa celulelor tisulare, dar inexistente pe suprafaa
microorganismelor (bacterii, fungi). Polizaharidele lor constituie situsuri de legare pentru
C3b i blocheaz efectele inhibitorii ale proteinelor reglatoare (unele microorganisme au
dobndit factori de virulen, care se comport ca proteine reglatoare ale
complementului, pentru c leag i inactiveaz C3b i inhib fixarea complementului).

C3 nativ, cu cea mai mare concentraie plasmatic dintre componentele

complementului (600-1800 mg/l) este instabil i se renoiete. O form modificat a lui
C3, denumit C3i este echivalentul funcional al lui C3b, pentru c are o legtur
tioester care se leag covalent cu gruparea NH 2 sau OH.

Factorul B se leag de C3b, fixat pe o suprafa activatoare, formnd un complex

C3bB. Cele mai multe molecule de C3b rmn n faza lichid i sunt inactivate de
factorul H, dup formarea complexului C3bH. Unele suprafee activatoare favorizeaz
legarea factorului B pe C3b dup excluderea factorului H. Complexul C3bB este clivat
de factorul D (o proteaz activ din ser). Se formeaz un fragment mic (Ba)de 30 kD i
complexul C3bBb, convertaza lui C3, analogul funcional al lui C4b2b al cii clasice.

C3bBb se disociaz uor i i pierde activitatea, dar prin legarea proteinei serice
P se formeaz complexul PC3bBb, relativ stabil, cu proprieti proteolitice, care cliveaz
C3 la aceiai legtur peptidic, ca i n calea clasic i elibereaz aceleai fragmente,
C3a i C3b.

Este de menionat c C3b este att component a complexului enzimatic, ct i

produs al aciunii sale.

Fig. 109. Calea altern. C3b i factorul B se aso-ciaz i formeaz

C3bB, care este convertit n con-vertaza activ a lui C3 C3bBb,
prin clivarea frag-mentului Ba, sub aciunea factorului D. C3bBb
am-plific conversia lui C3 n C3b, care se combin din nou cu
factorul B i perpetueaz bucla retro-activ pozitiv. C3b leag
factorul B pe o suprafa activatoare. In faza lichid sau pe o
suprafa neac-tivatoare, C3b leag pre-ferenial factorul H,
mpie-dicnd formarea lui C3bB.

Treptele ulterioare ale activrii complementului sunt aceleai, descrise n calea

clasic.

Enzimele de clivare a lui C3 (C4b2b n calea clasic sau PC3bBb n calea

altern) se combin cu una sau mai multe molecule de C3b i formeaz convertazele
lui C5.

Funciile complementului

Componentele sistemului C realizeaz 3 categorii de funcii eseniale:

- citoliza (liza celulelor eucariote i bacteriene) i liza virusurilor nvelite;

- opsonizarea, proces care implic tapetarea celulelor strine cu molecule derivate

din activarea proteinelor complementului i uuraea ingestiei lor de ctre celulele
fagocitare;
 - activarea celular reunete efectele generate de peptide derivate din activarea
complementului, care se leag specific de receptorii unor celule i determin
degranularea mastocitelor, migrarea unor celule mobile n focarul inflamator,
intensificarea sau inhibiia rspunsului imun.

Efectul litic al activrii sistemului complement s-a studiat asupra hematiilor de

berbec, tapetate cu anticorpi specifici. Pe suprafaa hematiilor de berbec se gsesc
antigene de tip Forssman, de natur lipopolizaharidic, foarte rspndite n natur
(bacterii, plante animale). Ele lipsesc n esuturile de iepure i de aceea, imunizarea
iepurelui cu hematii de berbec stimuleaz sinteza anticorpilor specifici la titru nalt.

Sursa de sistem complementar este serul de cobai.

Hematiile se sensibilizeaz cu anticorpi, n doz subaglutinant. Proporia

hematiilor lizate crete odat cu cantitatea de complement adugat n reacie.

Gradul de liz a hematiilor se msoar prin determinarea spectrofotometric a

intensitii culorii supernatantului, datorit eliberrii hemoglobinei.

Unitatea hemolitic a complementului este definit de cantitatea de complement

care lizeaz 50% din hematiile sensibilizate, n condiii standardizate (densitatea
hematiilor, concentraia Ac, fora ionic a Mg 2+ i Ca2+, pH, temperatur).

n cazuri patologice (de exemplu, hemoglobinuria paroxistic nocturn), activarea

complementului se produce i in vivo. Hematiile se comport ca suprafa activatoare,
iniiind fixarea complementului pe calea altern i liza prin activarea componentelor
terminale ale complementului.

IgG anti-Rh, in vitro, n prezena complementului nu lizeaz hematiile, probabil

datorit distanei prea mari ntre determinanii antigenici ai suprafeei eritrocitului.

Bacteriile Gram negative, opsonizate cu anticorpi, pot fi lizate de complement, prin

aceiai secven de reacii ca i hematiile. Bacteriile Gram pozitive i micobateriile sunt
rezistente, probabil datorit structurii peretelui celular, deoarece protoplatii lor sunt
lizai de complement.

In vivo, activarea complementului, n excesul cantitativ al complexelor imune

circulante, produce lezarea celulelor sau favorizeaz procesele inflamatorii.

Efectul opsonizant al activrii complementului este rezultatul generrii unui numr

mare de molecule de C3b, neimplicate n complexele C4b2b3b sau PC3bBb, care
formeaz o ptur molecular opsonizant pe suprafaa celulei int, uurnd aderena
ei de receptorii pentru C3b ai fagocitelor. Formarea unei pelicule de molecule de C3b pe
suprafaa celulei int, este probabil una din cele mai importante funcii biologice
efectoare ale cascadei de activare a C. Receptorii pentru C3b se gsesc i pe suprafaa
unor celule nefagocitare: limfocitele B, o subpopulaie a limfocitelor T, dar o importan
deosebit o au receptorii de pe suprafaa hematiilor (la primate) i a plachetelor (la
mamiferele neprimate). Receptorii eritrocitari pentru C3b au un rol esenial n transportul
complexelor Ag-Ac-C, la ficat i splin. Legarea complexelor imune pe suprafaa
hematiilor este esenial pentru eliminarea lor. Diminuarea activitii receptorilor
eritrocitari pentru C3b are ca efect persistena complexelor imune n circulaie,
depozitarea lor n rinichi i plmni, nsoit de manifestri patologice. Mecanismul de
epurare (clearance), mediat de receptorul pentru C3b, probabil a evoluat ca o
modalitate de a elimina cantitile mari de complexe Ag-Ac, ce se formeaz n unele
infecii cronice(cu virusul hepatitei B, C, cu agentul malariei, cu HIV etc.).

Activarea celular este determinat de fragmente cu activitate biologic, rezultate

din clivarea unor componente ale C, denumite anafilatoxine i const n stimularea
funciilor specifice ale unor tipuri celulare.

Anafilatoxinele C3a i C5a sunt peptide eliberate de la extremitatea N-terminal a

lui C3 i respectiv C5, prin clivarea catalizat de convertazele specifice. Efectele
acestor peptide de 77 aminoacizi sunt multiple, dar n esen au funcie de
anafilatoxine. Termenul de anafilatoxin a fost atribuit, deoarece cobaii sufer ocul
fatal, asemntor anafilaxiei (stare fiziopatologic opus celei de protecie), dup
injectarea unui ser homolog normal, care a fost incubat cu diferite componente
activatoare ale complementului (de exemplu, inulin, complexe Ag-Ac, talc). Efectul
anafilactic s-a atribuit anafilatoxinelor care deriv, n special, din clivarea lui C3 i C5,
dar i a lui C4.

Anafilatoxinele C3a i C5a sunt generate in vivo, n reaciile inflamatorii ce au loc

n imediata vecintate a complexelor imune care fixeaz complementul. Rezultatul este
creterea concentraiei locale de proteine serice i a densitii leucocitelor activate.

C3a, C4a i C5a sunt foarte asemntoare ca structur: C3a i C4a au 77

aminoacizi, iar C5a are 74 aminoacizi. La captul COOH toate au Arg. C3a produce
urmtoarele efecte:

- contracia musculaturii netede n unele organe

- eliberarea histaminei din mastocite (histamina este vasoconstrictoare n faza

iniial i prin constricia celulelor endoteliale mrete permeabilitatea capilar cu
producere de edem; n faza a II-a histamina produce vasodilataie periferic i scderea
brutal a tensiunii arteriale).

C3a este rapid inactivat n umorile organismului, sub aciunea carboxipeptidazei

B, care cliveaz Arg terminal. Se cunoate secvena aminoacizilor i activitatea ei
biologic pare s rezide n octapeptidul C-terminal. Injectarea C3a n tegumentul uman
iniiaz un rspuns prompt, care imit reacia de hipersensibilitate imediat (indurare i
eritem), iar efectul este blocat de medicamente antihistaminice.

C5a este de 10-20 de ori mai activ dect C3a i are activiti biologice mai
extinse, dar eficacitatea sa in vivo este mai redus deoarece cantitatea de C5a format
n cascada de activare este mult mai mic dect cantitatea de C3b. C5a produce
urmtoarele efecte:

- este factorul major al chimiotactismului pentru neutrofile

- determin fenomenul marginaiei lor n vase i neutropenie circulatorie

- activeaz neutrofilele, declannd creterea metabolismului oxidativ al glucozei

i producerea H2O2 cu efect bactericid;
 - stimuleaz sinteza leucotrienelor de ctre neutrofile (LTB4), care prelungesc faza
de permeabilitate crescut indus de C5a;

- stimuleaz degranularea mastocitelor;

- stimuleaz contracia musculaturii netede.

Proprietile sale persist n restul peptidic, dup scindarea Arg.

Proteine reglatoare ale activitii sistemului C

Amplificarea excesiv a activitii C este controlat de un set de 7 proteine

reglatoare: 5 proteine ce inactiveaz complexele C n soluie i dou proteine de
membran ce inactiveaz complexele C pe celulele normale. Aceste proteine
acioneaz n principal, prin inhibarea formrii, prin accelerarea degradrii sau prin
inactivarea lui C3b i a convertazelor lui C3 i C5. Activitatea enzimatic a lui C1r i C1s
este reglat de un inhibitor al esterazei C1 (C1-INH). C1-INH inhib activarea n faza
fluid a lui C1, cnd acesta nu este asociat cu complexe Ag-Ac, rezultatul fiind
disocierea rapid a lui C1r i C1s. C1-INH formeaz un complex ireversibil cu C1r i
C1s, blocnd activitile lor enzimatice i le disociaz de C1q. Deficiena C1-INH este
asociat cu angioedem. C2b i C4b stimuleaz contracia muchilor netezi i determin
creterea permeabilitii vasculare, producnd edem. C2b stimuleaz secreia
membranelor mucoase i de aceea n forma ereditar a bolii (angioedem ereditar),
episoadele implic tractul respirator (care pericliteaz viaa) i durere intens
gastrointestinal. C1-INH este sintetizat n ficat i poate fi msurat cantitativ prin
imunodifuzie radial sau prin nefelometrie. 15% din pacienii cu angioedem ereditar au
nivel normal al lui C1-INH, dar este inactiv.

Proteina care leag C4b (C4bp) acioneaz ca un cofactor al proteazei serice

(factorul I), care degradeaz C4b.

Factorul I este o serin-proteaz care cliveaz i inactiveaz C4b i C3b (n C3c i

C3d). C3c este eliminat, iar C3d se asociaz cu C3b i i inhib activitatea enzimatic.

Factorul H este elementul cheie care controleaz funcionarea cii alterne. El

regleaz asocierea dintre C3b i factorul B. Formarea complexului C3bH blocheaz
legarea factorului B. Factorul H disociaz complexul C3bBb. Factorul H se cupleaz cu
C3b n oricare din localizrile sale, dar n special cu C3b liber n faza fluid.

Factorii H i I (inactivatorul lui C3b) controleaz enzimele ce cliveaz C3 i C5.

Factorul I inactiveaz C3b i C4b, iar factorul H accelereaz degradarea C3-convertazei
din calea altern, prin disocierea Bb de complexul enzimatic. Factorii H i I au rol n
clivarea C3b, la forma inactiv C3bi, clivat ulterior n C3c i C3d. C3b n faza fluid este
inactivat de factorii H i I.

La pacienii cu deficiene ale factorilor H sau I, nivelul lui C3 este foarte sczut,
datorit formrii necontrolate a C3-convertazei, ceea ce determin catabolismul rapid al
lui C3 i a factorului B. Ei sufer infecii bacteriene recurente, datorit slabei opsonizri
i chimiotaxii.
 Proteina inactivatoare S se combin cu complexele C5b67 n soluie i blocheaz
inseria lor n membrana celular. Se formeaz complexul C5b67S, care poate s
interacioneze cu C8 i C9, dar nu mai are efect litic.

Proteine reglatoare asociate membranei celulare. Pe suprafaa majoritii celulelor

sanguine (cu excepia celulelor NK, a monocitelor medulare) i a altor categorii de
celule se gsete factorul accelerator al disocierii (DAF) celor dou convertaze ale lui
C3. DAF solubil se gsete n plasm i urin. Sub aciunea sa are loc disocierea
complexelor C4b2b i C3bBb (rezultnd C4b, C2b, C3b, Bb). Acest factor nu este o
protein integrat a membranei, ci este numai ancorat n membran, prin ataarea cu
captul C-terminal la inozitol-fosfatidil.

Cofactorul proteic membranar este o protein integrat, care se gsete pe

aceleai categorii de celule ca i DAF. Funcioneaz ca un cofactor proteolitic pentru
disocierea proteolitic a lui C4b i C3b.

Funcionarea cascadei de activare este controlat chiar de unele dintre propriile

sale componente. De exemplu, C3bBb este o convertaz relativ instabil, cu timpul de
njumtire de 5 minute. Disocierea factorului Bb produce inactivarea convertazei, cu
efect sever de limitare a amplificrii cii alterne asupra lui C3.

Properdina este un factor stabilizator al convertazelor lui C3 i C5, prelungind

activitatea lor.

Epuizarea experimental a complementului seric

Diminuarea experimental a nivelului complementului plasmatic se realizeaz prin

injectarea complexelor Ag-Ac formate in vitro. Injecia este nsoit de administrarea
antihistaminicelor, pentru a preveni ocul anafilactic, consecutiv producerii
anafilatoxinelor i eliberrii masive a histaminei.

Cea mai selectiv i ampl depleie a lui C3 este produs de veninul de cobr
(Naja naja). Componenta activ a veninului de cobr (o protein de 140 kD) este
omolog, din punct de vedere funcional cu C3b, dar este diferit structural de acesta i
este rezistent la activitile inhibitorii care se exercit n mod normal asupra lui C3b.
Deoarece funcioneaz ca C3b, factorul din veninul de cobr (CoF) interacioneaz cu
factorul B i activeaz calea altern. Se formeaz un complex stabil, PCoFBb, cu
funcie de convertaz a lui C3. C3b eliberat, formeaz o cantitate mare de PC3bBb,
alimentnd bucla de amplificare a convertazei C3. Astfel, C3 este eliminat eficient
pentru 4-96 de ore.

Un efect similar de stabilizare a cii alterne de activare a complementului l are

factorul nefritic (NF). Factorul nefritic este un auto-anticorp IgG 3, mai mare dect IgG
datorit glicozilrii, cu specificitate fa de C3-convertaza cii alterne (C3bBb). Factorul
nefritic stabilizeaz complexul enzimatic C3bBb, mpiedicnd inactivarea de ctre
proteinele H i I. n prezena NF, activarea C3 progreseaz necontrolat. Consecina este
o hipocomplementemie profund a lui C3, dar C4 rmne normal. Pacienii cu NF
prezint infecii bacteriene recurente i au lipodistrofie parial, o perturbare a
metabolismului lipidic.

Biosinteza componentelor sistemului complement

 Aproape toate componentele complementului sunt sintetizate n cea mai mare
parte (peste 90%) n ficat, de ctre hepatocite: C3, C6, C8, factorul B. Fac excepie
componentele C1, locul sintezei fiind epiteliul gastrointestinal i urogenital. In vivo,
monocitele sanguine i macrofagele tisulare sintetizeaz C1, C2, C3, C4, C5, factorii D
i B, properdina, factorii H i I, numai pentru propriile lor necesiti, fr s influeneze
concentraia complementului seric. Sinteza acestor componente se intensific n
macrofagele activate n procesele inflamatorii, furniznd un mediu favorizant al
procesului inflamator.

Nivelul lui C1q este proporional cu nivelul IgG, adic C1q scade n
hipogamaglobulinemie i crete n hipergamaglobulinemie. Alte cteva componente ale
complementului (C3, B) sunt reactani de faz acut, adic cresc cantitativ ca rspuns
la procesul inflamator.

Deficienele de biosintez a componentelor sistemului C sunt asociate cu stri

patologice, rezultat dintr-o capacitate diminuat de eliminare a complexelor imune.

Deficiena sintezei C1q, r, s sau a C4 este nsoit de manifestri patologice

autoimune caracteristice lupusului eritematos diseminat. Absena total a lui C3 este
asociat cu infecii severe, n special septicemice, cu pneumococi i meningococi, ceea
ce denot importana lui C3 i a componentelor care l activeaz, n aprarea
antiinfecioas a organismului. Deficienele lui C5, C6, C7 sau C8 nu se asociaz cu o
sensibilitate crescut la infecii.

Rolul complementului n aprarea antiinfecioas

Funcia esenial a C este aceea de opsonizare a celulelor nonself i a virusurilor

infecioase, prin componenta C3b, dar are i funcii litice n cooperare cu IgM i IgG,
specifici fa de diferite componente ale agenilor infecioi (bacterii, fungi, virusuri).

Pentru ca efectul s fie bacteriolitic, trebuie s se produc lezarea ireversibil a

membranei externe a bacteriilor Gram negative sau a stratului mureinic al bacteriilor
Gram pozitive.

Anticorpii fa de structurile bacteriene care se extind la o distan relativ mare de

suprafaa celulei (fimbrii, flageli) nu au efect litic, deoarece C este activat la o distan
prea mare de membrana extern a bacteriilor Gram negative.

Unele bacterii Gram negative i toate bacteriile Gram pozitive pot s-i pstreze
viabilitatea, chiar n condiiile activrii C. Atributul rezistenei lor la factorii serici este un
factor de virulen al suprafeei bacteriene, care se comport ca protein reglatoare a
activitii C: inactiveaz C3b.

Structurile bacteriene care determin rezistena la factorii litici ai serului sunt, n

primul rnd, moleculele complete de LPS (cele care prezint catenele polizaharidice
laterale). Acestea sunt variantele virulente ce formeaz colonii S. Mutantele care cresc
sub forma coloniilor R, sintetizeaz molecule LPS incomplete(lipsete polizaharidul
terminal al moleculei) i sunt sensibile la factorii serici.

Mutantele coloniale S activeaz C la nivelul moleculelor de LPS cu catene laterale

lungi, dar la o distan prea mare de membrana extern i liza nu se produce.
 La bacteriile Gram pozitive, principalul component activator al cii alterne a C,
este peptidoglicanul.

Materialul capsular polizaharidic al bacteriilor patogene Gram pozitive i Gram

negative, n general este un substrat ineficient al fixrii C, datorit coninutului su
ridicat de acid sialic. Incapacitatea activrii cii alterne, de ctre polizaharidele
capsulare este cel mai important mecanism prin care bacteriile evit opsonizarea i
atacul fagocitelor.

Acidul sialic al suprafeei eritrocitare are funcii reglatoare fa de proteinele C,

deoarece mrete afinitatea de legare a factorului H, fa de C3b legat de eritrocite.

Activarea C este iniiat i de alte molecule serice cu rol de opsonine.

Proteina C reactiv se leag cu mare afinitate de fosforil-colin, un component

major al acizilor teichoici din peretele celular al bacteriilor Gram pozitive. Legarea
proteinei C reactive de suprafeele celulare bogate n fosforil-colin iniiaz calea
altern a fixrii C.

Fibronectina seric are rol de opsonin foarte eficient. Ea se gsete n plasm,

dar i pe suprafaa celulelor. Se fixeaz pe suprafaa cocilor Gram pozitivi i leag C1q,
iniiind calea clasic a fixrii C.

Proteina care leag manoza (PBM) din serul mamiferelor i din ficat are rol n
clearance-ul microorganismelor din snge. Este o lectin cu rol opsonizant, care se
leag de oligozaharidele fungilor. Stimuleaz fagocitoza i activeaz C pe calea altern,
producnd liza agentului patogen.

Sistemul complement a evoluat ca un sistem proteic de opsonizare a complexelor

imune, ceea ce confer unor celule circulante i fixe, capacitatea de a lega aceste
complexe.

Procesul inflamator

Inflamaia este o reacie de aprare local, nespecific. Etimologic, denumirea

vine de la latinescul inflamare = a arde.

Sub aspect funcional, inflamaia este procesul prin care leucocitele i anumite
categorii de macromolecule ale sngelui sunt eliberate n ariile tisulare avariate. Cel mai
adesea, inflamaia se produce independent de activarea sistemului imunitar.

Suportul anatomic al reaciei inflamatorii este teritoriul microcirculaiei: arteriole,

capilare, venule postcapilare, unturi arterio-venoase.

n reacia inflamatorie se activeaz o diversitate de sisteme moleculare i celulare.

Ele exercit efecte vasculare marcate i determin principalele manifestri ale reaciei
inflamatorii: rubor, tumor, calor, dolor (eritem, edem, cldur, durere), descrise de
Celsus, acum 2000 de ani.

Reacia inflamatorie este declanat de o multitudine de factori de agresiune:

traume mecanice, ageni infecioi, cristale de urai, inhalarea metalelor grele, complexe
imune, procese neoplazice, sindromul ischemie-reperfuzie, temperatura sczut sau
crescut, corpuri strine inerte, ageni chimici, radiaii i se caracterizeaz prin
urmtoarele modificri anatomo-funcionale:

- vasodilataie (hiperemie), cu creterea fluxului sanguin spre aria afectat;

- creterea permeabilitii vasculare locale, datorit contraciei celulelor endoteliale

ale capilarelor lezate, sub aciunea histaminei i a chininelor. In condiii normale,
endoteliul este relativ impermeabil pentru proteine, iar schimbul limitat ntre
compartimentul vascular i cel extravascular se face prin celulele endoteliale i prin
jonciunile dintre celulele endoteliale. In reacia inflamatorie, celulele endoteliale din
venulele mici se retract i se desprind din jonciuni, ceea ce creeaz pori mari. Astfel,
compuii plasmei trec n spaiile extravasculare;

- unii mediatori moleculari ai inflamaiei au capacitatea de a dilata capilarele i de

a contracta venulele, mrind presiunea hidrostatic local i favoriznd astfel
extravazarea componentelor sanguine. Consecina acestor modificri vasculare este
edemul, nsoit de durere. Pe msur ce extravazarea progreseaz, sngele intravenos
se concentreaz, iar curgerea sa n noile condiii hemodinamice locale, ncetinete. La
nivelul leziunii endoteliale se produce aderena i agregarea plachetelor sanguine,
urmat de aderena eritrocitelor i leucocitelor, care desvresc procesul coagulrii
sanguine;

- n focarele cu avarie tisular sever, curgerea sngelui nceteaz i se produce

staza sanguin. Spre deosebire de tromboz (datorat obturrii vasului cu un cheag
sanguin), staza sanguin este un proces reversibil i dureaz minute, ore sau zile, n
funcie de intensitatea agresiunii;

- celulele endoteliale nu sunt numai substratul modificrilor de permeabilitate.

Dup activare, ele secret PAF, un fosfolipid care activeaz plachetele, dar se fixeaz i
pe leucocitele marginale, mrind aderena lor la endoteliu;

- celulele endoteliale produc IL-1 i tromboplastina (activatoare a trombinei);

- evenimentul celular esenial care are loc ntr-un proces inflamator este migrarea
leucocitelor, principalii efectori ai reaciei inflamatorii.

Diapedeza

Venulele post-capilare sunt situsul primar la nivelul cruia mediatorii

vasculari(histamina, serotonina, bradichinina, anafilatoxinele, LT) induc contracia
endotelial, dar i situsul la care leucocitele margineaz ca rspuns la chimioatractani
i prsesc patul vascular.

Migrarea leucocitelor n aria tisular avariat este consecina activrii celulelor

endoteliale vasculare i creterii permeabilitii vasculare. Activarea celulelor endoteliale
semnific exprimarea moleculelor de suprafa, necesare aderenei celulelor
inflamatorii circulante i eliberarea citochinelor proinflamatorii i a agenilor vasoactivi.
Primele leucocite care migreaz n focarul inflamator sunt PMNN.

Populaia total de neutrofile circulante n sngele periferic este alctuit din dou
subpopulaii:
 - cele care circul n curentul axial (circa jumtate din numrul total al PMNN
circulante);

- cele care circul n zona marginal a torentului sanguin i se deplaseaz ncet,

n contact cu endoteliul vascular.

n condiii normale, PMNN ader foarte rar la endoteliul vascular, dar consecutiv
unei leziuni, marginaia leucocitelor se intensific. In cazul unei infecii, sau a unor
leziuni, celulele tisulare secret citochine (IL-1, TNF ). Citochinele stimuleaz celulele
endoteliale capilare s expun pe suprafaa lor, molecule speciale denumite selectine.

Selectinele sunt o familie de lectine din categoria adezinelor, care mediaz

contactul selectiv dintre celule. Familia cuprinde selectinele L, P i E. Adezinele L sunt
constitutive, iar cele din clasele P i E sunt adaptative, adic se exprim intens pe
suprafaa luminal a celulelor endoteliale, a leucocitelor sau a plachetelor, ori de cte
ori esutul este expus unei agresiuni. Celulele endoteliale au o rezerv intern de
selectine, pe care o mobilizeaz i o expun la suprafa, n decurs de cteva minute
dup aciunea stimulului inflamator.

Fig. 110. Migrarea leucocitelor prin endo-teliu. Leucocitele circu-

lante n patul vascular pot interaciona cu en-doteliul venulelor
prin-tr-un set de molecule de aderen. n venule, pre-siunea
sngelui este mic, sarcina electric a su-prafeei endoteliului
este redus i se exprim selectiv moleculele de aderen
(dup Roitt, 1997).

Selectinele E (endoteliu) se exprim pe celulele endoteliale activate de mediatori

ai reaciei inflamatorii (IL-1, TNF-), eliberai de celulele tisulare ca rspuns la leziune,
infecie ori ischemie. Ele leag specific glucidele exprimate pe leucocite, asemenea
selectinei L.

Selectina P este o glicoprotein transmembranar (140 kD) exprimat att pe

celulele endoteliale sub aciunea stimulilor inflamatori, ct i a plachetelor. Este
depozitat n granulele ambelor tipuri de celule i este rapid translocat la suprafa,
unde mediaz aderena prin legarea glucidelor specifice ale celulei int. Dup activarea
plachetelor sub aciunea trombinei, IL-1, TNF- sau a radicalilor O 2, selectina P se
redistribuie rapid pe suprafaa celulelor.

Selectina L 2-integrin) se gsete pe suprafaa( celor mai multe leucocite

circulante: limfocite, neutrofile, monocite. Spre deosebire de celelalte dou tipuri,
selectina L este exprimat constitutiv pe suprafaa celulelor. Rolul ei primar const n
medierea aderenei limfocitelor T neangajate, de celulele endoteliale, n recircularea lor
fiziologic spre ganglionii limfatici, dar funcioneaz i ca mediator al tranzitului
leucocitelor n situsul inflamator. n 1994 s-a artat c selectina L mediaz chiar
interaciunea dintre leucocite: neutrofilul imobilizat pe endoteliul vascular, poate deveni
substrat aderent pentru alte neutrofile. Interaciunea neutrofil/neutrofil este complet
blocat de AMC anti-selectin L. Selectina L este eliminat rapid de pe suprafaa
leucocitelor activate, fiind clivat prin proteoliz la situsul proximal membranei i de
aceea, nivele crescute ale selectinei L se gsesc n plasma pacienilor cu focare
inflamatorii infecioase, la pacienii leucemici i la cei cu SIDA.
 Molecula de selectin, indiferent de specificitatea ei de legare, are trei domenii
funcionale:

- domeniul membranar COOH terminal, cu rolul de a ancora molecula;

- domeniul modular, alctuit dintr-un numr variabil de secvene modulare, fiecare

de circa 60 de aminoacizi, ce se gsesc i n proteinele ce leag complementul,
formeaz cea mai mare parte a moleculei;

- domeniul lectinic i secvena repetat a EGF, cu omologie de peste 60% a

aminoacizilor pentru toate cele 3 tipuri de selectine, localizat la extremitatea liber a
moleculei, are rolul de a lega liganzii glucidici ai selectinei specifice, n prezena ionilor
de Ca2+ .

Fig. 111. Structura selectinelor E, P i L. Selectina E se

exprim pe celulele endoteliale activate. Selectina P este o
glicoprotein transmembranar de circa 140 kD. Dup activare
sub aciunea trombinei, selectina P este redistribuit rapid pe
suprafaa plachetelor. Selectina L se gsete pe cele mai multe
limfocite umane circulante, neutrofile, monocite. Spre deosebire
de celelalte dou, selectina L este exprimat constitutiv pe
suprafaa celulelor. Dup activare, limfocitele i neutrofilele
elibereaz selectina L. Domeniul lectinic i secvena repetat EGF
sunt identice n proporie de peste 60%, la cele trei
selectine. Modulele selectinelor au o lungime de circa 60 de
aminoacizi i conin 6 resturi cisteinil.

Leucocitele marginale ader de moleculele de selectin ale endoteliului capilar.

Interaciunea selectin-PMNN este specific i este iniiat de legarea cu mic afinitate
a leucocitelor de endoteliul activat, ceea ce induce o micare de rostogolire a
leucocitului pe suprafaa epiteliului. Micarea de rostogolire este convertit n
interaciunea stabil a leucocitului cu suprafaa endoteliului, prin intermediul selectinelor
L ale suprafeei leucocitare. Astfel, leucocitele sunt imobilizate. Consecutiv aderenei la
endoteliu, leucocitul iniiaz migrarea prin endoteliu. Neutrofilul i extinde
pseudopodele la jonciunea dintre celulele endoteliale ale capilarului i se deplaseaz n
acest spaiu prin micri amoeboidale, apoi penetreaz membrana bazal a capilarului
i ptrunde n esut. Nu toate leucocitele care se rostogolesc la contactul cu endoteliul,
vor prsi patul vascular. Unele se elibereaz din conexiunea cu endoteliul i reintr n
circulaie. Leucocitele preactivate, cu o disponibilitate nalt pentru aderen, nu
necesit treapta de rostogolire i se opresc foarte repede dup ce au interacionat cu
endoteliul vascular. Procesul migrrii leucocitelor din lumenul vascular se numete
diapedez. Migrarea este uurat de proteazele pe care leucocitul le secret (elastaz,
colagenaz), enzime care hidrolizeaz substana cimentant dintre celulele endoteliale
i lizeaz membrana bazal.

Molecula cu un rol esenial n motilitatea leucocitelor este actina, care formeaz

50% din totalul proteinelor celulare. In celula aflat n repaus, actina polimerizat
formeaz o reea continu sub membrana citoplasmatic, avnd rol esenial n
pstrarea formei i n ancorarea ei de integrinele din mediul extracelular. In leucocitul
activat, reglarea raportului dintre actina monomer i polimerizat favorizeaz
deformarea celulei i trecerea prin spaiul endotelial ngust.
 Chimiotaxia

Odat ajunse n spaiul extravascular, deplasarea leucocitelor spre celulele lezate,

spre agentul infecios sau iritant, este controlat de factori chimiotactici.

Capacitatea unui fagocit de a recunoate i de a rspunde la un gradient chimic

printr-o micare orientat se numete chimiotaxie.

Migrarea direcionat a leucocitelor este indus de moleculele chimiotactice.

Chimiotaxia trebuie deosebit de chimiochinez, care semnific intensificarea micrilor
ntmpltoare, neorientate. Unii mediatori ai inflamaiei (histamina) sunt chimiochinetici,
dar nu sunt chimiotactici.

Cei mai importani factori chimiotactici sunt C3a i C5a, eliberai n cascada de
activare a complementului, sub aciunea hidrolazelor tisulare sau a proteazelor
bacteriene din focar. C5a este atractant pentru neutrofile i macrofage. Cele dou
anafilatoxine induc degranularea mastocitelor, care elibereaz factorii ce modific
condiiile de vascularizaie local i factorii chimiotactici pentru macrofage.

Ali factori atractani ai leucocitelor sunt derivai ai cascadei de activare a

complementului (C3b) sau sunt produi prin coagulare i fibrinoliz, sunt limfochine,
factori sintetizai de fibroblaste, fragmente de colagen, peptide bacteriene (catena
peptidic la procariote este iniiat cu un rest de formil-metionil).

Neutrofilele, monocitele i macrofagele sunt atrase de concentraii foarte mici (1

nM) de peptide bacteriene (cu rest de formil-metionil).

Factorii chimiotactici sunt generai n focarul inflamator i difuzeaz spre capilarele

locale.

Sub aciunea factorilor chimiotactici, leucocitele traverseaz endoteliul vascular i

ajung n focarul inflamator. Ele au receptori pentru peptidele N-formil-metionil, pentru
C3b, pentru regiunea Fc a moleculei de Ig. Neutrofilele din focarul inflamator
sintetizeaz leucotriena B4. Monocitele, neutrofilele, eozinofilele au receptori pentru
leucotriena B4, astfel nct primele neutrofile care ajung n focarul inflamator induc
imigraia altora. Neutrofilia iniial induce neutrofilie.

n focarul inflamator, leucocitele elibereaz produse de catabolism sau se lizeaz

i elibereaz enzime i mediatori ai reaciei de inflamaie. Aceste componente, alturi
de factorii de coagulare i de componentele complementului, amplific procesul
inflamator.

Fig. 112. Rspunsul imun adaptativ moduleaz pro-cesele

inflamatorii pe calea sistemului complement. Antigenele
microorganis-melor stimuleaz celulele B s sintetizeze anticorpi,
inclusiv IgE, care se fixeaz pe mastocite, n timp ce IgG i IgM
activeaz complementul. Complementul poate fi activat direct, pe
calea altern. Sub aciunea C3a, C5a i a antigenelor, mastocitele
elibereaz me-diatorii granulari (PG i LT). Mediatorii induc
inflamaia local i orien-tez migrarea leucocitelor (dup Roitt,
1993).
 Alturi de neutrofile, n focarul de inflamaie vin monocite, limfocite i chiar
eritrocite, dac leziunea vascular este ampl.

Monocitul circulant, n condiii obinuite, n absena stimulilor chimiotactici, intr n

esuturi pentru a deveni macrofag tisular rezident. Sub aciunea stimulilor chimiotactici,
trecerea monocitelor circulante n esuturi, se amplific.

Majoritatea mononuclearelor dintr-un focar inflamator provin din monocitele

circulante, originare n mduva oaselor.

A doua surs de monocite sunt cele rezultate prin diviziune, iar cea de a treia, sunt
mononuclearele rezidente n esuturi, cu via lung, care sub aciunea factorilor
chimiotactici se mobilizeaz i se deplaseaz n focarul inflamator. Ele se gsesc n
special n focarele inflamatoare cronice.

Tipul celular dominant din focar variaz mult, n funcie de natura stimulului
antigenic i dup tipul de reacie inflamatoare pe care o declaneaz: acut sau
cronic.

Tipuri de reacii inflamatorii

Reaciile inflamatorii acute se caracterizeaz printr-o evoluie rapid ntr-o

perioad scurt de timp, deoarece forele de aprare ale organismului neutralizeaz
agentul invadator i cur rapid focarul reaciei. Aceste focare conin exudat vascular,
leucocite (n special PMNN), iar la periferie se gsesc celule fagocitare mononucleare i
fibrin. Focarul are o cavitate central plin cu PMNN vii i moarte, celule invadante i
resturi celulare. Centrul focarului este purulent. n final, focarul inflamator este sterilizat,
iar regenerarea tisular (cicatrizarea) progreseaz pn la vindecare. Regenerarea
tisular este rezultatul proliferrii fibroblastelor i a sintezei colagenului. Dac antigenul
este inert, zona focarului este delimitat de un inel fibros. In timpul proliferrii,
fibroblastele produc mucopolizaharide acide, ce neutralizeaz efectele unor mediatori
chimici eliberai de mastocite i de bazofile.

Reaciile inflamatoare cronice sunt determinate de persistena stimulului antigenic.

Ele prezint aceleai 4 semne cardinale, dar participanii celulari i moleculari sunt
parial diferii.

Focarele inflamatorii cronice se caracterizeaz totdeauna prin infiltrarea

limfocitelor T i a macrofagelor.

Macrofagele sunt cele mai importante celule ale focarului. Ele cur teritoriul,
ingernd resturile de celule avariate, inger agentul patogen invadator, produc diferii
mediatori ai inflamaiei (radicalii O2, enzime lizosomale, proteaze, citochine) i
stimuleaz rspunsul imun, pentru c au rolul de a prezenta antigenul, limfocitelor din
focar.

Formele extreme de inflamaie cronic produc granuloame. Exemplul clasic este

granulomul tuberculos. Intr-un astfel de granulom, macrofagele i limfocitele sunt cele
mai abundente. Macrofagele au forme particulare, de celule gigante provenite prin
fuziune i de celule epitelioide aplatizate, dar nu fagociteaz. Macrofagele predomin n
zona central a granulomului, iar limfocitele sunt periferice.
 Focarul de inflamaie cronic este produs n primul rnd de microorganismele
infecioase, rezistente la aciunea efectorilor sistemelor de aprare: M. tuberculosis, M.
leprae, L. monocytogenes, Brucella, Salmonella, Legionella, Chlamydia.

n al II-lea rnd, focarele de inflamaie cronic sunt generate de autoantigene. In

strile patologice cu substrat imunitar (maladiile autoimune), generarea focarelor de
inflamaie este inevitabil, pentru c organismul nu poate s elimine n totalitate,
propriile antigene. Autoantigenele, dar i complexele imune, devin stimulii reaciilor
inflamatorii cronice, iar la rndul lor determin eliberarea unor noi cantiti de
autoantigene.

n al treilea rnd, adjuvanii folosii pentru imunizrile experimentale (uleiul mineral

din adjuvantul Freund complet sau incomplet, fosfatul de Ca, de Al) persist ndelung i
induc formarea granuloamelor.

Mediatorii reaciei inflamatorii

Factorii mediatori ai reaciei inflamatorii sunt produi n cascada de activare a

complementului, n limfocite, monocite, granulocite, mastocite, plachete, hepatocite. Ei
determin manifestrile reaciei inflamatorii. Principala manifestare este alterarea
fluxului sanguin i a permeabilitii capilare. Aciunea lor se manifest la nivelul vaselor
mici din zona focarului. C3a i C5a nu au numai aciune chimiotactic, ci determin i
efectul direct de contracie a muchilor netezi. Ambele induc degranularea mastocitelor,
cu eliberarea histaminei. In prima faz, histamina are efect vasoconstrictor.

Mastocitele sunt celule din esutul conjunctiv, mai numeroase n imediata

vecintate a vaselor sanguine. Ele sunt activate direct de moleculele de anticorpi citofili
(n special IgE), de C3a i de C5a. In faza a doua, histamina este vasodilatatoare i
produce prbuirea tensiunii arteriale. Deoarece reproduc manifestrile reaciilor
anafilactice prin intermediul histaminei, C3a i C5a se numesc anafilatoxine.
Mastocitele au receptori membranari pentru cele dou polipeptide. Dup activare, n
mastocite se produce un influx de Ca 2+ i creterea nivelului AMPc. Concomitent cu
degranularea, se elibereaz fosfolipaza A2, care scindeaz acidul arachidonic din
fosfolipidele membranare. Acidul arachidonic este convertit n compui icozanoidici (cu
20 de atomi de C): prostaglandine (PG) i leucotriene (LT). PG i LT mresc
permeabilitatea capilar. Granulaiile mastocitelor conin histamin, enzime proteolitice,
heparin, factori chimiotactici pentru monocitele sanguine, macrofagele tisulare, pentru
neutrofile i eozinofile.

Macrofagele sunt reinute i activate n focarul inflamator, de limfochine: MIF

(factorul inhibitor al migrrii) i MAF (factorul de armare a macrofagelor). Macrofagele
rmn celulele eseniale ale focarului inflamator Dup activare, ele secret urmtoarele
categorii de mediatori:

- enzime lizosomale care fluidizeaz substana fundamental a esutului conjunctiv

i uureaz deplasarea celulelor (colagenaz, elasataz, hialuronidaz);

- compui cu rol de aprare antibacterian (lizozim, beta-lizin, arginaz) i

antiviral (interferon), componente ale complementului;

- factori reglatori ai reactivitii tisulare (IL-1, mediator al interaciunii macrofag-

limfocit);
 Fig. 113. Rolul central al macrofagului n imunitate i n inflamaie.
Macrofagele i produsele lor au rol important att n inducerea
procesului inflamator, ct i n reorganizarea i repararea
esutului (stnga). Funciile efectoare ale
macrofagului (dreapta) pot cauza avaria tisular, ca n cazul
reaciilor de hipersensibilitate (dup Roitt, 1993).

- factori cu efect la distan, asupra mduvei osoase, stimulnd diferenierea

neutrofilelor i asupra SNC;

- H2O2, care produce leziuni tisulare;

- factori cu aciune microbicid i tumoricid.

Arginaza este o protein sintetizat i eliberat de macrofagele activate. Are

efect litic asupra unor celule maligne.

Rolul citochinelor n procesul inflamator

Rolul patologic al citochinelor n infecie a fost clar evideniat n situaia letal,

denumit ocul septic produs de bacteriile Gram negative. Efectul patologic ar fi datorat
eliberrii endotoxinei i inducerea sintezei unei varieti de citochine proinflamatorii
(activatoare ale procesului inflamator): IL-2, IL-6 i TNF. Aceste citochine induc sinteza
altor mediatori: citochine chimiotactice (IL-8), PG i LT derivate din lipide, molecule
endoteliale de aderen celular. Consecina sintezei acestei diversiti de molecule
proinflamatorii este scderea marcat a funciei cardiace, scderea presiunii sanguine,
staza sanguin datorit formrii trombilor leucocitari. Aceste schimbri produc
insuficiena organelor majore i sfritul letal. ocul septic este o situaie acut, dar
acelai set de citochine proinflamatorii sunt implicate n patologia bolilor cronice
infecioase, ca leproza, tuberculoza, infecia periodontal.

Citochinele proinflamatorii au activiti biologice foarte asemntoare. Toate sunt

factori pirogeni endogeni i creterea temperaturii corpului pe care o induc, pare s
stimuleze activitatea antibacterian a leucocitelor. Aceleai citochine sunt eseniale
pentru inducerea rspunsului de faz acut, care este parte integrant a aprrii
nscute fa de microorganismele infecioase: amiloidul seric A, proteina care leag
manoza, a cror sintez crete de peste 1000 de ori sub aciunea citochinelor
proinflamatorii. Funcia lor este de a opsoniza celulele bacteriene, uurnd astfel
fagocitoza.

Citochinele proinflamatorii induc sinteza selectinelor (E) pe suprafaa celulelor

endoteliale, care recunosc antigenele leucocitare i determin fenomenul de ncetinire
a micrii i de rostogolire a leucocitelor pe suprafaa endoteliului, la situsul inflamator.
Alte molecule endoteliale vasculare sunt cele de aderen intercelular (ICAM). Acestea
leag cu afinitate nalt contrareceptorii suprafeei leucocitare 2-integrine). Interaciunea
dintre integrinele leucocitare( i ICAM determin oprirea leucocitelor i trecerea lor n
spaiul extravascular prin procesul de diapedez.

IL-1, IL-6 i TNF sunt protectoare, dar starea febril nalt i prelungit, produce
leziuni tisulare. Celulele mezenhimale, adic ale esutului conjunctiv (fibroblaste,
osteoblaste, condrocitele cartilajului articular), cu rol important n producerea i
turnover-ul matricei extracelulare, sub aciunea prelungit a IL-1 i a TNF, i pierd
capacitatea de sintez a matricei extracelulare (colagen), dar sintetizeaz o categorie
de enzime (matrixine, din care fac parte colagenaza i elastaza), care hidrolizeaz
componentele matricei, consecina fiind pierderea matricei. De aceea, cele 3 citochine
sunt mediatori eseniali ai manifestrilor patologice

n procesul inflamator acioneaz semnale pozitive i negative. Citochina anti-

inflamatorie este IL-1ra (receptor antagonist), care se leag de receptorul pentru IL-1 i
determin efect antagonic, de inhibiie a activitii celulelor sensibile. Alte citochine anti-
inflamatorii sunt IL-4, IL-10, IL-13, care inhib sinteza proteic n macrofage.

Reactanii de faz acut

Reacia de faz acut este parte integrant a aprrii nscute, fa de

microorganismele infecioase i este mediat de o serie de proteine, a cror sintez se
amplific brusc sub aciunea citochinelor proinflamatorii.

-lizina este o protein cationic, termostabil (g m = 6000 D). Se gsete n

plachete i n umorile organismului. Omoar celulele bacteriene n cteva minute.

Fig. 114. a. Spectrul de proteine, enzime, receptori de aderen i

mediatori lipidici, pe care i sintetizeaz diferite tipuri de celule ca
rspuns la stimularea cu citochine proinflamatorii, ca de exemplu
IL-1. SAA = amiloidul seric A; CRP = proteina C reactiv; MBP =
proteina care leag manoza; VEC = celul endotelial vascular;
ICAM = molecul de aderen intercelular; VCAM = molecul de
ade-ren exprimat pe celulele vasculare; NO = oxidul nitric.
b. Modulinele bacteriene (molecule care influeneaz reactivitatea
imunitar) induc o reea a citochinelor, prin intermediul creia
interacioneaz cu celulele gazdei. Citochinele stimuleaz sau
inhib rspunsul inflamator. Modulinele derivate din microbiota
intestinal, interacioneaz cu celulele gazdei printr-o reea de
citochine anti-inflamatorii. oarecii knockout, cu deleia genei
pentru o citochin anti-inflamatorie esenial (IL-2 sau IL-10)
manifest un rspuns inflamator sever fa de modulinele
microbiotei intestinale. Citochinele acioneaz nu numai ca
modulatori ai inflamaiei, dar pot interaciona direct cu bacteriile,
efectul fiind inactivarea citochinelor.

Lactoferina este produs i eliberat n focarul inflamator, de PMNN i are

proprietatea de a lega Fe. Dac nu este saturat cu Fe, lactoferina inhib creterea
bacteriilor, deoarece leag Fe, un element esenial al creterii celulelor bacteriene.
Procesele inflamatorii sunt nsoite de producerea reactanilor de faz acut. Acetia
sunt proteine plasmatice sintetizate n ficat, a cror concentraie sanguin crete n
timpul i dup procesul inflamator i au rol important n vindecarea leziunii. Sunt
proteine adaptative care favorizeaz supravieuirea n perioada imediat urmtoare
leziunii. Proteinele de faz acut se sintetizeaz dup infecii, intervenii chirurgicale,
arsuri, infarct miocardic. Unele cresc n timpul sarcinii i n strile neoplazice.
Denumirea lor deriv din aceea c, una dintre ele (proteina C reactiv) s-a descoperit n
serul pacienilor n faza acut a pneumoniei cu Str. pneumoniae. Termenul de proteine
de faz acut s-a pstrat i desemneaz un grup mare de proteine plasmatice, a cror
concentraie plasmatic crete dup leziuni tisulare i dup infecii. Concentraia unor
proteine plasmatice are o dinamic invers, adic nivelul lor scade n timpul rspunsului
de faz acut (albumina).

Proteinele de faz acut sunt sintetizate, n cea mai mare parte, n ficat.
Concentraia unora crete de pn la dou ori, iar altele nregistreaz o cretere de
1000 de ori sau chiar mai mult.

Cele mai tipice proteine de faz acut sunt proteina C reactiv, alfa 1-
glicoproteina acid, haptoglobina, ceruloplasmina, alfa 1-antitripsina.

Proteina C reactiv (CRP) este astfel denumit, deoarece precipit polizaharidul C

(un acid teichoic cu ribitol, care conine fosforil-colin) al celulelor de Streptococcus
pneumoniae. CRP se leag pe suprafaa acestor bacterii i mediaz fagocitoza.
Activitatea opsonic a CRP este dependent de capacitatea de a activa calea clasic i
altern a complementului. Importana CRP ca factor opsonizant este limitat, dar are rol
important n clearance-ul celulelor avariate ori moarte, de la situsul traumatismului.
Face parte din mijloacele de aprare nespecific a organismului i este cel mai
semnificativ reactant de faz acut. Se sintetizeaz n ficat i este alctuit din 5
subuniti polipeptidice identice, de 206 aminoacizi fiecare, asociate necovalent ntr-un
disc cu simetrie pentameric. Fiecare subunitate leag un grup fosfat i doi ioni de Ca.
Funcia sa principal este de a forma complexe cu unele antigene exogene, n special
de origine bacterian, favoriznd astfel epurarea lor. Stimuleaz activarea
complementului pe ambele ci, efectul fiind opsonizarea, citoliza, fagocitoza, eliberarea
anafilatoxinelor C3a, C5a etc. Nivelul seric normal al CRP este foarte sczut (0,8 mg/L,
sau sub 1 g%, adic de ordinul nanogramelor), dar crete brusc, de pn la 1000 de
ori n primele 3-4 ore i de circa 3000 de ori n 12-24 de ore, n diferite stri patologice
(infecia bacterian, traumatisme, necroz tisular) att n ser ct i n umori (lichid
pleural, articular, LCR). Infeciile virale severe sunt asociate cu un rspuns semnificativ
de faz acut, dar infeciile virale localizate sunt mai puin stimulatoare. Nivelul maxim
al concentraiei sanguine este atins la 24-48 de ore dup producerea leziunii tisulare.
CRP ar putea avea rol n supravegherea antitumoral.

Fibronectina este o molecul multifuncional, prezent att n matricea

extracelular ct i n plasm. Rolul principal este acela de a media aderena
intercelular, dar are i funcia de stimulare a ingestiei particulelor nonself. Particulele
tapetate cu fibronectin sunt recunoscute de receptorii de fibronectin ai fagocitelor, dar
legarea nu este urmat de ingestie i de aceea fibronectina nu este considerat ca
opsonin propriu-zis. Fibronectina stimuleaz legarea particulelor opsonizate cu IgG i
cu C3b, de receptorii fagocitelor, stimulnd ingestia lor.

Alfa 1-glicoproteina acid (AGA) sau orosomucoidul, alturi de 1-antitripsin,

haptoglobin i ceruloplasmin formeaz cel de al doilea set al reactanilor de faz
acut, a cror concentraie ncepe s creasc la 12-24 de ore de la declanarea
procesului inflamator, fiind unul din indicatorii eseniali pentru diagnosticul i
monitorizarea infeciilor. Concentraia maxim este atins la 72-86 de ore.

AGA sau este o glicoprotein de 41 kD, cu o proporie peptidic de numai 58%.

Concentraia seric normal este de 50-100 mg%. Rolul su fiziologic nu este clarificat.

Determinarea cantitativ a AGA i CRP, simultan i secvenial prezint o

importan deosebit pentru diagnosticul i monitorizarea infeciilor. Cele dou proteine
ofer informaii complementare. Scderea CRP este markerul biochimic al nsntoirii:
 - concentraia crescut a CRP i AGA normal semnific faza de nceput a
infeciei;

- nivelul crescut al ambelor proteine semnific faza de mijloc a procesului infecios;

- CRP la nivel normal i AGA crescut, semnific faza final a procesului infecios,
dar nsntoirea nu este complet;

- Nivelul normal al concentraiei celor dou proteine denot restabilirea situaiei

normale.

Haptoglobina se sintetizeaz n ficat i are rolul de a ndeprta hemoglobima

liber, rezultat prin hemoliza intravascular. Se formeaz un complex stabil, ireversibil,
care este epurat rapid de hepatocite. Dup leziunea tisular, haptoglobina crete de 2-4
ori i se gsete n exudatul inflamator.

Nivelele sczute de haptoglobin au semnificaie clinic dup vrsta de un an.

Nivelul sczut se poate datora insuficienei hepatice, dar la majoritatea pacienilor,
cauza este hemoliza intravascular i clearance-ul rapid al complexelor haptoglobin-
hemoglobin. Nu exist o corelare cantitativ ntre nivelul haptoglobinei plasmatice i
amploarea hemolizei, pentru c o hemoliz minor diminu masiv cantitatea de
haptoglobin. Dac pacientul este n faza acut a unui proces infecios sau inflamator
de alt natur, nivelul normal al haptoglobinei nu exclude diagnosticul de hemoliz.

Alfa 1-antitripsina este un inhibitor al serin-proteazei. Dei se numete antitripsin,

intele sale fiziologice sunt proteazele (elastaza, colagenaza), eliberate din leucocite (i
nu tripsina).

Leucocitele elibereaz proteazele n timpul fagocitozei, n reacia inflamatorie

pulmonar cronic, iar esutul pulmonar este lezat.

n condiii normale, activitatea proteazelor este inhibat complet de

1-antitripsin. Sinteza hepatic a 1-antitripsinei crete de 4 ori n reacia inflamatorie.
Deficiena sintezei acestei proteine are consecine patologice.

Pierderea elasticitii esutului pulmonar este rezultatul procesului de mbtrnire

fiziologic, dar deficitul 1-antitripsinei accelereaz procesul i produce emfizem
pulmonar, n special la fumtori. Cnd se ntrunesc cele dou condiii, atacul de
emfizem ncepe la 30 de ani, cu sfrit letal la 50. Poluarea aerului sau infeciile
respiratorii au efecte defavorabile la pacienii cu deficit al sintezei alfa 1-antitripsinei. n
absena acestei proteine inhibitoare, proteazele leucocitare atac esutul nconjurtor i
produc leziuni care iniiaz procesul inflamator.

Ceruloplasmina este glicoproteina principal ce transport cuprul n plasm. 80-

90% din cantitatea de Cu circulant este legat de ceruloplasmin, restul fiind legat mai
lax de albumin i aminoacizi. Rolul ei este de a transporta Cu la citocrom-oxidaz,
vital pentru producerea energiei. Absena sau diminuarea cantitativ a
ceruloplasminei, produce un proces degenerativ maladia lui Wilson. Cuprul este
absorbit n cantiti excesive, dar se depune n esuturi.
 alfa 2-macroglobulina este al II-lea inhibitor al proteazelor plasmatice, dup 1-
antitripsin. Inhib aciunea proteazelor n exces. Are rol n hemostaz, coagulare,
fibrinoliz, activarea complementului.

Fibrinogenul se acumuleaz n focarul leziunii tisulare, n primele 7-14 zile dup

incizia chirurgical. In prezena enzimelor eliberate din PMN i plachete, se formeaz
fibrina. Fibrina stimuleaz proliferarea fibroblastelor.

Starea febril este un rspuns de faz acut, care poate s apar dup multe
tipuri de stimuli inflamatori, inclusiv n strile infecioase. Febra este produs de
aciunea IL-1 i PG asupra centrilor hipotalamici ai termoreglrii.

Un alt rspuns de faz acut este creterea numrului de granulocite circulante.

Iniial, creterea reflect eliberarea granulocitelor din mduva osoas, iar ulterior
semnific producia crescut.

Dei factorii celulari i moleculari care particip la rspunsul inflamator sunt

numeroi, activitatea biologic esenial care se desfoar ntr-un focar inflamator acut
este fagocitoza. O bun parte a moleculelor din focarul inflamator, prin efectul lor
opsonizant, uureaz fagocitoza. Uneori ns, agenii patogeni infecioi, paraziii sau
celulele maligne elimin factori chmiotactic negativi (imunorepeleni) pentru fagocitele
din focarul inflamator. Existena lor s-a demonstrat n supernatantul unor linii celulare
maligne. Factorii imunorepeleni sunt molecule mici (1-12 kD). Dup injectarea la
oarece i cobai, reduc influxul PMNN i al macrofagelor la locul inoculrii celulelor de
L. monocytogenes.

Capacitatea unor ageni patogeni, de a inhiba mobilizarea i concentrarea

efectorilor celulari la locul focarului de inflamaie este unul din cele mai comune
mecanisme de virulen.

n esen, reaciile inflamatorii declanate de factori exogeni sunt benefice pentru

organismul gazd. Ele reprezint un mecanism nespecific de limitare a procesului
infecios i de eliminare a resturilor celulare rezultate din leziunea tisular. Aciunea
efectorilor reaciei inflamatorii pregtete terenul pentru procesele de reparare i
cicatrizare tisular.

Interferena cu procesele inflamatorii are consecine grave asupra capacitii de

aprare a organismului.

Procesele inflamatorii declanate de antigene endogene au totdeauna efecte

defavorabile asupra organismului, deoarece produc distrugere tisular sau chiar
necroz. Rspunsul inflamator consecutiv leziunilor tisulare provocate de infarctul de
miocard, de atacul cerebral sau de transplantul de organe, prezint un interes clinic
special. Sindromul rspunsului inflamator sistemic, care se produce n asociaie cu
infecia sistemic, cu arsurile extensive, cu traumatisme sau cu ocul hemoragic, are de
asemenea efecte defavorabile.

n concluzie, agenii infecioi, substanele inerte sau traumatismele sunt iniiatorii

procesului inflamator, dar forele de aprare specific i nespecific mediaz dinamica
procesului inflamator. Formarea focarului inflamator este iniiat de molecule i celule
nespecifice. Totui, uneori, evoluia procesului inflamator de natur infecioas, este
decis n ultim instan, de amplitudinea rspunsului imun. Acest fapt este ilustrat de
existena diferitelor grade de gravitate a infeciei cu M. leprae. Boala leprei prezint
forme diverse, de la lepra lepromatoas, caracterizat prin existena unor focare
inflamatorii multiple, cu macrofage ncrcate cu celule bacteriene, puine limfocite T n
focar i un rspuns imun mediat celular de mic intensitate, pn la lepra tuberculoid,
caracterizat prin focare inflamatorii mai puin numeroase i macrofage cu puine celule
bacteriene, un numr mare de limfocite T n focar i rspuns imun mediat celular intens.

Indeprtarea antigenului este semnalul pentru terminarea reaciilor mediate de

mecanismele inflamatorii celulare i pentru nceperea fazei de cicatrizare.

Procesele fiziologice care au loc la nivelul aparatului reproductor feminin

ovulaia, luteoliza, modificrile ciclice ale mucoasei uterine i implantaia ovulului
fecundat, se aseamn n multe privine cu reacia inflamatorie clasic.

Fumatul este o surs important de radicali liberi, care pot duce la activarea
plachetelor i a neutrofilelor in vivo, cu amplificarea ratei generrii radicalilor liberi.