Complexul Major de

Histocompatibilitate
 De ce este nevoie sa cunoastem
notiuni de baza despre Complexul
Major de Histocompatibilitate???
1. Pentru a intelege principiile pe care se bazeaza testele de
histocompatibilitate intre donor si acceptor, inainte de efectuarea
unui transplant

2. Pentru a intelege principiile pe care se bazeaza testele de

paternitate

3. Pentru a intelege una din cele mai importante etape pe parcursul

desfasurarii raspunsului imun: procesarea si prezentarea antigenelor
“non-self”
 Cum s-a ajuns la descoperirea
complexului major de histocompatibilitate
Linii inbred de soareci: toate genele sunt identice intre indivizii aceleiasi linii

A ACCEPT:
Histocompatibilitate

B
REJET:
Lipsa histocompatibilitatii

Exista un substrat genetic la baza histocompatibilitatii

 Ce este Complexul Major de
Histocompatibilitate???
MHC
Regiunea
Major
genetica
Histocompatibility
Complex
HLA codifica antigene de
Human Leukocyte suprafata
Antigen membranara
Distributia tisulara a MHC
 Distributia tisulara a MHC
Tip celular MHC clasa I MHC clasa II

• Limfocite T +++ +/-

• Limfocite B +++ +++
• Macrofage +++ ++
• Alte celule
prezentatoare de antige +++ +++
(celulele dendritice)

• Epiteliul timic + +++

• Neutrofile +++ -
• Hepatocite + -
• Rinichi + -
• Hematii - -
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura cristalografica a moleculelor MHC
Geometria situsului de legare

Lant  Lant 

Peptid Lant
Peptid
-M

MHC de clasa I poate prezenta MHC de clasa II poate prezenta

peptide mici (8-10 aminoacizi) peptide de peste 13 aminoacizi)
 Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
Desi moleculele MHC au fost descoperite in contextul
transplantarii, fiind implicate in declansarea reactiilor
rapide de rejet in cazul unui transplant intre persoane
incompatibile

Rolul lor central ramane prezentarea antigenelor catre

limfocitele T
 Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
Principala functie a moleculelor MHC este de a lega fragmente
peptidice derivate din patogeni si de a le prezenta pe suprafata
celulara pentru a fi recunoscute de catre limfocitele T potrivite.

Exista o puternica presiune

Activarea mecanismelor selectiva asupra patogenilor
raspunsului imun si care pot suferi mutatii genetice
distrugerea/ anihilarea pentru astfel incat sa scape
patogenului
prezentarii in MHC
Pentru a impiedica succesul acestor mecanisme caracteristice
patogenilor prin care s-ar putea evita declansarea raspunsurilor imune,
MHC este
poligenic
polimorfic
 Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
Diversitate enorma a moleculelor MHC intre specii, precum si
intre membrii aceleiasi specii.

Haplotip = combinaţie de gene purtate de un singur cromozom

al unei perechi, care controlează sinteza unor proteine specifice

Sursa diversitatii moleculelor MHC difera de cea a moleculelor

de Ig sau TCR. Acestea din urma sunt generate printr-un proces
continuu de rearanjari genice, prin diversitate jonctionala sau
mutatii somatice, ceea ce duce la modificari pe parcursul vietii
unui individ. In contrast, moleculele MHC exprimate de un
individ nu se mai modifica pe parcursul vietii.
 Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
1. poligenie

Sursa diversitatii
2. polimorfism moleculelor MHC nu este
reprezentata de
rearanjamente genice!!
3. codominanta
 Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
1. poligenie

Exista mai multe gene (genele sunt

duplicate) cu functie similara/ identica
 Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
1. poligenie

HLA clasa I

Regiune A B C

Produsi
HLA-A HLA-B HLA-C
genici
 Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
1. poligenie

HLA clasa II

Regiune DR DP DQ

Produsi
DR αβ DP αβ DQ αβ
genici
 Harta simplificata a regiunii MHC la om
Poligenie
Cromosomul 6

DP DQ DR B C A
    1 

MHC Clasa II MHC Clasa I

MHC Clasa III

CLASA I: 3 tipuri de gene HLA-A, HLA-B, HLA-C

CLASA II: 3 tipuri de gene HLA-DP HLA-DQ HLA-DR

CLASA III: compusi ai sistemului complement, proteine de soc termic, citokine
 Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
2. polimorfism

Exista mai multe alele (variante) candidate

pentru acelasi locus (gena).
 Polimorfism
DP DQ DR B C A
    1 
Poligenie

DP DQ DR B C A
    1 
HAPLOTIP 1
Polimorfism
DP DQ DR B C A alelic
    1 
HAPLOTIP 2

HLA I
86 alele pentru HLA-A HLA II
185 alele pentru HLA-B 122 alele pentru HLA-DRβ
45 alele pentru HLA-C
 Polimorfism

Frecventa acestor alele este diferita in functie de:

-grupul etnic
-localizarea geografica a populatiei

Frecventa (%)
Grupul de alele caucazieni africani asiatici
HLA-A1 15.18 5.72 4.48
HLA- A2 28.65 18.88 24.63
HLA- A3 13.38 8.44 2.64
HLA- A28 4.46 9.92 1.76
HLA- A36 0.02 1.88 0.01
 Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
3. codominanta

Toate genele MHC, indiferent de varianta

alelica, sunt dominante, iar exprimarea lor
este codominanta, adica se exprima
ambele gene alele de pe cromosomii
omologi.
Codominanta (se exprima ambele gene alele
de pe cromosomii omologi)
 Modul de transmitere a MHC
DP DQ DR B C A

DP DQ DR B C A

Parinti
DP DQ DR B C A
DP DQ DR B C A

Mama DP DQ DR B C A DP DQ DR B C A

X DP DQ DR B C A
Copii
DP DQ DR B C A
DP DQ DR B C A
Tata
DP DQ DR B C A

DP DQ DR B C A
Transmitere in bloc: fiecare parinte transmite, prin gameti,
unul din cele doua haplotipuri, fiecare cu o probabilitate DP DQ DR B C A
de 25%. Prin urmare, fiecare copil va fi semiidentic cu
fiecare dintre parinti.
 DP-1,9
DP DQ DR BC A
DQ-3,7
Mostenirea haplotipurilor MHC DR-5,5
B-7,3 DP DQ DR BC A
C-9,1
A-11,9
Parents DP-1,8
DP-1,2 DP DQ DR BC A
DP DQ DR BC A
DQ-3,6
DQ-3,4 DR-5,4
DR-5,6 B-7,2 DP DQ DR BC A
B-7,8 DP DQ DR BC A C-9,8
C-9,10 A-11,10
A-11,12
DP-2,8 DP DQ DR BC A
X Children DQ-4,6
DR-6,4
DP-9,8 DP DQ DR BC A
DP DQ DR BC A B-8,2
DQ-7,6
C-10,8
DR-5,4
A-12,10
B-3,2 DP DQ DR BC A
C-1,8 DP-2,9
DP DQ DR BC A
A-9,10 DQ-4,7
DR-6,5
B-8,3 DP DQ DR BC A
C-10,10
A-12,9
 De ce este necesara aceasta diversitate a moleculelor
codate de MHC?
Polimorfismul si poligenia MHC-lui face ca patogenilor sa le fie
imposibil sa isi altereze epitopii antigenici ca mecanism de evaziune a
prezentarii in cupa MHC.

Fiecare individ uman are 6 tipuri de proteine HLA de clasa I si cel putin
6 tipuri de proteine HLA de clasa II: daca o proteina MHC nu poate
prezenta un antigen, cu mare probabilitate acesta va putea fi prezentat
de o alta proteina MHC

Astfel, fiecare specie poseda un numar foarte mare de modalitati de a

prezenta antigenele provenite de la patogeni, astfel incat, chiar daca unii
indivizi ai unei specii sau unele populatii mici, izolate, sunt mai
susceptibili si incapabili de a prezenta unele antigene, specia per
 Concluziile cursului:
caracteristicile moleculelor HLA
Fiecare individ uman prezinta
6 tipuri diferite de HLA

Fiecare locus HLA are o multitudine de variante/ alele

Frecventa acestor alele este diferita in functie de:

-grupul etnic
-localizarea geografica a populatiei
 Concluziile cursului:
caracteristicile moleculelor HLA
Diversitatea acestor molecule este enorma:
Teoretic exista cca 6x1015 combinatii posibile

Mecanismele de generare a diversitatii MHC sunt:

Poligenia (MHC este multigenic)
Polimorfismul (MHC este multialelic)
Codominanta

Aceasta diversitate asigura protectia speciei in

ansamblu si nu a individului
 Concluziile cursului:
functiile moleculelor HLA
1. Moleculele HLA sunt importante in controlul raspunsului imun;
ele intervin in activarea limfocitelor T, prin prezentarea antigenelor
proteice, proces numit restrictie MHC.

2. Moleculele HLA I si II reprezinta tinte pentru raspunsul imun in

rejetul grefelor.

3. Tot ele sunt implicate in reactia grefa contra gazda. Acest tip de
reactie apare la introducerea de celule imunocompetente intr-un
recipient histoincompatibil incapabil sa le rejeteze (ex. un recipient
imunodeficient). In aceasta situatie, celulele transplantate pot
monta un raspuns fata de structuri ale gazdei.
 Concluziile cursului:
functiile moleculelor HLA
Leaga fragmente peptidice derivate din patogeni si le prezinta
pe suprafata celulara pentru a fi recunoscute de
catre limfocitele T potrivite
HLA-clasa I prezinta antigene endogene
(provenite de la virusuri sau bacterii
intracelulare) recunoscute de TCR-ul
limfocitelor T CD8+

HLA-clasa II prezinta antigene

exogene (provenite de la
bacterii ce se multiplica in
vezicule) recunoscute de TCR-ul
limfocitelor T CD4+
 Importanta clinica a tiparii HLA

Teste de histocompatibilitate in vederea

transplantului

Teste de paternitate

Teste pentru aprecierea riscului de a dezvolta

anumite afectiuni:

HLA-B27 – asociat cu spondilita anchilozanta

HLA-DR4 – asociat cu artrita reumatoida