COMPLEXUL MAJOR DE

HISTOCOMPATIBILITATE
(MHC)
CITOKINE SI MOLECULE
DE ADEZIUNE
S-a observat ca grefele intre 2 indivizi oarecare, nu sunt
viabile n organismul receptor. Dup 7-10 zile, esutul
transplantat se inflameaz i grefa este respins.
Respingerea grefei este de natur imunitar: sistemul
imunitar al receptorului de gref recunoate ca nonself,
anumite molecule ale celulelor grefei i se activeaz.
Moleculele de suprafa ale celulelor grefate, recunoscute
ca nonself, sunt denumite antigene de
histocompatibilitate (Ag MHC sau HLA). Ele confer
individualitate biochimic fiecrui individ.
- Deoarece se comport ca antigene majore n organismul
receptor de gref, antigenele MHC se numesc i antigene
de transplantare.
Istoric
Istoric
Istoric
Cercetarile lui Doherty au fost focalizate asupra modului in
care celulele imune realizeaza protectie antivirala.
A primit Premiul Nobel impreuna cu Zinkernagel pentru
descoperirea modului in care celulele T recunosc celula
tinta in combinatie cu proteinele sistemului major de
histocompatibilitate
Transplant = nlocuirea unui tesut
defect cu un alt tesut, functional
Autotransplant de la/la
acelai individ
Isotransplant ntre doi indivizi
identici genetic (gemeni)
Allotransplant ntre doi indivizi
genetic diferii, dar din aceeai
specie
Xenotransplant ntre dou
specii diferite
Antigenele implicate n transplant
Antigenele majore de histocompatibilitate (MHC/HLA)
Alte antigene
- De grup sanguin
- Specifice de esut
- Superantigene
Rolurile MHC
Rol in raspunsul imun
Rol in transplant
Rol in predispozitia fata de anumite boli
Moleculele HLA
ansamblu de molecule membranare care mediaz
prezentarea Ag i fenomenele imune
determin tolerana / rejetul grefelor, de aceea formeaz
COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE
d.p.d.v. istoric, la om s-au descoperit iniial pe leucocite, de
aceea se mai numesc:
- antigene leucocitare umane (Human Leucocyte Antigen
- molecule MHC = molecule HLA
trei clase de molecule HLA: clasa I, clasa a II, clasa a III
codificate de gene situate pe cromozomul 6
motenim jumtate din genele HLA de la mam i jumtate
de la tat
Antigenele HLA(MHC)
Clasificare:
HLA (MHC) clasa I
prezint antigene limfocitelor Tc CD8+ (citotoxice)
exprimate la suprafaa tuturor celulelor nucleate
( NU hematie, neuron, spermatozoizi)
HLA (MHC) clasa II
prezint antigene limfocitelor T
H
CD4+ (helper)
exprimate la suprafaa celulelor prezentatoare de antigen
(APC)
HLA (MHC) clasa III
orice alte molecule codificate n zona MHC
fr rol n transplant
Antigenele HLA(MHC)
Clasificare:
MHC uman complex HLA (Human Leukocitary Antigen)
Clasa I = gene A, B i C
HLA-A,
HLA-B
HLA-C
Clasa II = gene DP, DQ i DR
HLA-DP
HLA-DQ
HLA-DR
MHC la oarece complex H-2.
HLA (MHC) clasa I
heterodimer
2 lanuri legate necovalent (alfa si beta)
lanul greu alfa (1, 2, 3) - 43kDa
codificat de gene MHC
trece transmembranar
1 i 2 formeaz situsul de legare
al Ag
3 are rol structural, nu intervine
direct n legarea peptidului antigenic
Celulele care recunosc Ag, se leaga
prin domeniul CD8 la nivelul
domeniului 3
HLA (MHC) clasa I
heterodimer
2 lanuri legate necovalent
lant usor beta2-microglobulina (12kDa)
- are o greutate molecular mic
- este legat de domeniul 3
- nu traverseaz membrana
- este constant pentru toi indivizii unei
specii
- MHC I nu pot fi exprimate n absena
b2-microglobulinei
- nu este codificat de gene MHC
1. Legarea Ag proteice endogene (Ag
care provin din citoplasma celulelor
proprii: Ag virale i Ag canceroase)
2. Prezentarea Ag endogene limfocitelor
T CD8+ (limfocite T citotoxice)
3. Recunoasterea Ag de catre Lf T
citotoxice CD8+
4. Rejectia grefelor: domeniul 3 de pe
celula self este recunoscut de
receptorul CD8 al Lf T. Dac celula
este non-self, CD8 nu recunoate
domeniul 3 i celula este distrus.
HLA (MHC) clasa I- functii
Se gsesc numai pe membranele
celulelor cu rol de prezentare antigenica
= APC (macrofage, celule dendritice,
limfocite B)
Se sintetizeaz n reticulul endoplasmic
Se incarca cu Ag exogene n
fagolizozomi (endozomi), dupa ce celula
APC a inglobat celula antigenica si a
degradat-o la fragmente mai mici
HLA (MHC) clasa II
heterodimer
2 lanuri legate necovalent
- lant alfa (alfa1, alfa2)
- lant beta (beta1, beta2)
ambele codificate in MHC
ambele transmembranare
ambele lanuri sunt necesare pentru
exprimarea MHC II
1 i 1 formeaz situsul de legare
al Ag
2 i 2 au rol structural, nu intervin
direct n legarea Ag
la nivelul domeniului 2 se leag
CD4 de pe celulele care recunosc Ag
HLA (MHC) clasa II
HLA (MHC) clasa II - Functii
Se cupleaz n interiorul celulei
prezentatoare de antigen (n
fagolizozomi - endozomi) cu peptide
rezultate din procesarea antigenelor
exogene
Prezint, la exteriorul celulei, aceste
peptide catre limfocitul T helper
(limfocit CD4+)
Lf T helper se activeaz astfel i
stimuleaz alte celule imune (limfocitul
B, limfocitul T citotoxic)
MHC II au importan minor n reacia
de respingere a grefei.
Caile de procesare antigenica
Rolul MHC in prezentarea antigenului
Genele MHC- pe cromozomul 6
Haplotip
= gene + alele de pe 1 cromozom care se transmite la
descendenti
Atg HLA I+II = polimorfe pt a recunoaste fragmente de
antigen care sunt si ele polimorfe
Rol: transplantul de organ
Haplotip identic100% = compatibilitate 100%
50% = 50%
<50% = risc de rejet
La nivelul unui singur locus genetic, o variaie >1% = varianta
Fiecare variant polimorfic = o alel
Au fost identificate peste 1200 alele MHC la om

2
317
19
89
20
45
DR DP DQ
Class II
381
185
91
A B C
Class I
657 alleles
492 alleles
Polimorfismul MHC
Molecule HLA - Diversitate
Exist zeci - sute de variante HLA din fiecare tip, notate cu litera
corespunztoare tipului i numrul alelei (ex. HLA A3, A66, B7,
B27, C3, C9, DR3, DR4 etc.)
Fiecare om are pe suprafaa celulelor sale 2 tipuri distincte de
molecule HLA clasa I de tip A, 2 de tip B, 2 de tip C cte una
motenit de la mam i de la tat
Astfel, exist foarte multe posibiliti de combinaie a diferitelor
tipuri de HLA, ceea ce face ca fiecare om s aib practic o
combinaie HLA distinct
Datorit recunoaterii HLA de ctre LTc, aceste molecule
determin tolerana sau rejetul grefelor
Cu ct combinaia de HLA este mai asemntoare ntre donor i
recipient, ansa de supravieuire a grefei este mai mare
Determinarea combinaiei de molecule HLA i identificarea unui
donor compatibil este esenial pentru efectuarea unui transplant
reuit.
Explicatii:
linkage disequilibrium intre alelele HLA si alelele asociate
bolii respective (ex. HLAA3 si hemocromatoza idiopatica)
antigenul HLA insusi este implicat in boala:
- slaba / deficienta prezentare a unor anumite antigene
virale sau bacteriene
- HLA ofera un situs de legare la suprafata celulara
pentru virusuri sau bacterii patogene
- HLA ofera virusului o cale de acces in celula
- HLA poate sa aiba o mare similaritate moleculara cu
patogenul, deci sistemul imun nu mai reuseste sa-l
recunoasca pe patogen ca non-self si sa declanseze un
raspuns imun
Molecule MHC si riscul de boala
Molecule MHC si riscul de boala
Molecule MHC si riscul de boala
Molecule MHC si riscul de boala
CITOKINE
Citokine
Polipeptide produse ca raspuns fata de un antigen
Intervin in reglarea raspunsului imun
Citokine proprietati generale
Secretie scurta si autolimitata
Actioneaza prin legarea de un receptor specific de pe
membrana celulelor tinta
Modifica expresia genica in celula tinta => declanseaza
efectul
Efectul celular este reglat prin mecanisme de feedback
inhibitor
Actiuni de tip pleiotropic, redundante
O citokina poate influenta sinteza alteia (cascada)
Pot avea atat actiuni locale cat si sistemice (autocrine-
paracrine-endocrine)
Efectele citokinelor pot fi modulate de catre alte semnale
din mediu
Interleukina 1
Surse: monocitele, celulele dendritice, LB
Subtipuri:
- IL 1
nu are funcie imunologic
este o form inflamatorie
- IL 1
singura implicat n RIU
produs de monocite, dar nu e niciodat exocitat i
e expus pe membrana APC (spre deosebire de IL 1
) de aceea se mai numete i IL 1 membranar
Receptor (IL1R) pe LTh IL1 R => activarea expresiei
genelor pentru IL 2 i pentru receptorul IL 2 (CD 25)
Interleukina 2
Mediator cheie pentru supravietuirea si functionarea LTreg
Sursa: LTh activate prin stimulare Ag sau IL1 si IL6
Efecte:
- Autocrine: stimuleaza exprimarea receptorilor IL2 =
CD25
- Paracrine: activeaza LTc, LB, NK, trombocite, monocite
Receptor (CD25) Raspunsul imun declansat de IL2:
- dac IL 2 e produs de LTh1 => RIC
- dac IL 2 e produs de LTh0 => RIU
Interleukina 2
Mediator cheie pentru supravietuirea si functionarea
LTreg
Interleukina 4
Surse: LTh0, LTh2
Efecte: activeaz RIU secundar prin:
- Stimularea produciei i a maturaiei LB
- Stimuleaz funcia de APC a LB (crete expresia de
MHC II pe membrana)
- Stimuleaz producia de Ig G
- Inhiba producia de Ig M (stimuleaz n genomul LB
mecanismul de switch sau comutare izotipic)
Interleukina 5
Surse: LTh 0, LTh 2
Efecte - stimuleaz RIU desfurat n mucoase
- stimuleaz producia i maturarea de LB
- favorizeaz net producia Ac de tip Ig A
- inhiba n paralel producia de IG M (stimuleaz n
genomul LB mecanismul de switch sau comutare
izotipic)
Interleukina 6
Surse: LTh 0, LTh 2
Efecte:
- activeaz RIC - determin creterea produciei de ctre
LTh a IL 2 i a IL 2R
- efecte protectoare prin activarea sintezei proteinelor de
faz acut elaborate de ficat (limiteaz apariia unor
leziuni tisulare ca urmare a declanrii proceselor
inflamatorii sau imune)
Interleukina 12
Principalul mediator al RI
innascut fata de
microorganisme intracelulare
Stimuleaza productia de IFN
gama din LT si NK
Impreuna cu IFN gama
induce diferentierea LTh in
LTh1
Amplifica efectul citotoxic al
NK si LTc
TNF (tumor necrosis factor)
Principalul mediator al RI impotriva bacteriilor gram negative
Citokina cheie in insuficienta multipla de organ
Activeaza antimicrobian leucocitele inflamatorii
Stimuleaza productia de citokine din mononucleare
Costimulator pentru activarea LT si productia de anticorpi de
catre LB
Efect antiviral interferon-like
TNF
TGF beta
Limiteaza respunsul inflamator
Creste sinteza IgA
Initiaza si finalizeaza reparatia
tisulara
Eliberat de catre trombocite la
locul injuriei tisulare -> stimuleaza
formarea matricei extracelulare
Implicatii patogenice in boli care
evolueaza cu fibroza tisulara:
- Ciroza hepatica
- Glomeruloscleroza
Chemokinele
Familie de citokine cu proprietati chemoatractante
2 clase, dupa ordinea gruparilor cisteina: C-C si C-X-C
Au receptori specifici pentru fiecare clasa
Efecte:
- Recrutare leucocitara la nivelul leziunilor inflamatorii
- Degranularea granulocitelor cu modificarea expresiei
integrinelor la nivelul celulelor endoteliale
Patologia indusa de citokine
Este considerata cu efect patogenic atat supraexpresia
cat si expresia redusa a citokinelor
1. Socul septic: productie de IL-1, IL-6 si TNF din
macrofagele stimulate de catre endotoxina bacteriilor
gram negative
2. Socul toxic: eliberare masiva de citokine datorita
stimularii celulelor T de catre endotoxine bacteriene
(stimulare prin superantigen)
3. Boala Chagas (infectie cu Tripanosoma cruzi):
scaderea expresiei IL-2R => marcata supresie a
raspunsului imun
MOLECULE DE ADEZIUNE
Moleculele de adeziune
Implicate in:
- comunicarea si recunoasterea intercelulara (ex.
atasarea LT la APC si/sau celule tinta)
- Controleaza migrarea leucocitelor (ex. directioneaza LT
spre locul inflamatiei si spre ganglionii limfatici).
Moleculele de adeziune - clase
Molecule de adeziune celulara (CAM) si Immunoglobulin-
like CAMs (ICAMs)
- implicate in prezentarea antigenului
Caderine
- implicate in interactiunea neuromusculara
Integrine:
- Implicate in adeziunea celula MEC
Selectine:
- Implicate in adeziunea tranzitorie a leucocitelor la
endoteliul vascular in cadrul procesului inflamator
Proteoglicani transmembranari
Moleculele de adeziune - clase
Selectinele
Mediaza adeziunea leucocitelor in cazul proceselor de
extravazare a acestora
Adeziune slaba si tranzitorie
Alte implicatii: metastazarea, adeziunea embrionului la
peretele uterin
Selectinele
Caderinele
Molecule homofile
Induc adeziune Ca-dependent
Integrinele
= receptori membranari ce mediaza
adeziunea celulara, inclusiv fata de
componente ale MEC
Structura: proteine heterodimerice
Roluri
Asocierea m.m. integrine = banda
adeziva
Implicate in reorganizarea
citoscheletului, polarizarea, migrarea,
proliferarea celulara
Control al proceselor de
supravietuire/apoptoza: celule epiteliale
detasate de tesut sufera apoptoza
(anoikis).
Pot transmite semnale din interiorul
celulei spre exterior, cu conditia sa fie
activate