Suport de curs

Fiziopatologia sistemului imun

Răspunsul imun fiziologic

Sistemul imunitar este vital pentru supraviețuire, întrucât mediul înconjurător este plin de
microbi potențial letali, iar cel care reprezintă principalul arsenal de luptă al organismului uman contra
acestora este anume SI. În mod previzibil, deficiențele imune îi fac pe indivizi o pradă ușoară a
infecțiilor. Sistemul imunitar,însă este similar unei săbii cu două tăișuri: deși în mod normal ne apără
împotriva infecțiilor, un sistem imunitar hiperactiv poate provoca boli care uneori pot fi fatale.
Exemple de tulburări cauzate de răspunsurile imune includ reacții alergice și reacțiile împotriva
propriilor țesuturi și celule ale unui individ (autoimunitatea).
Definiția clasică a imunității este protecția împotriva agenților patogeni infecțioși. Mecanismele
de apărare împotriva microbilor se împart în două mari categorii:
Imunitatea înnăscută (numită și imunitate naturală sau nativă) se referă la mecanismele care sunt
gata să reacționeze la infecții chiar înainte ca acestea să apară și care au evoluat pentru a recunoaște și
combate microbii în mod specific.
Imunitatea adaptivă (numită și imunitate dobândită sau specifică) constă din mecanisme care
sunt stimulate de către pătrunderea în organism a microbilor, virușilor și sunt capabile să recunoască
substanțele microbiene și non-microbiene. Imunitatea înnăscută este prima linie de apărare. Este
mediată de celule și molecule care recunosc produsele microbilor și celulelor moarte și induc reacții
rapide de protecție ale gazdei. Imunitatea adaptivă se dezvoltă mai târziu, după expunerea la microbi și
alte substanțe străine, și este chiar mai puternică decât imunitatea înnăscută în combaterea infecțiilor.
Efectiv, termenul de răspuns imun se referă de obicei la imunitatea adaptativă.
 The main mechanisms of innate immunity and adaptive immunity.NK cells, Natural killer cells
(from Robbins and Cotran; Pathologic basis of disease)
Imunitatea înnăscută este întotdeauna prezentă, gata să ofere apărare împotriva microbilor și să
elimine celulele deteriorate. Receptorii și componentele imunității înnăscute au evoluat pentru a
îndeplini aceste scopuri. Imunitatea înnăscută funcționează în etape:
1)recunoașterea microbilor și a celulelor deteriorate
2) activarea diferitelor mecanisme și eliminarea substanțelor nedorite.
Componentele majore ale imunității înnăscute sunt bariere epiteliale care blochează intrarea
microbilor, celule fagocitare (în principal neutrofile și macrofage), celulele dendritice, celulele natural
killer (NK) și mai multe proteine plasmatice, inclusiv proteinele sistemului complementului. Epiteliul
pielii și a tractului gastrointestinal și respirator oferă bariere mecanice la intrarea microbilor din
mediul extern. Celulele epiteliale produc, de asemenea, molecule antimicrobiene, cum ar fi
defensinele, iar limfocitele situate în epitelii luptă cu microbi la nivel local. Dacă microbii încalcă
limitele epiteliale, se includ în proces alte mecanisme de apărare. Pe lângă celulele imune, mai multe
proteine solubile joacă un rol important în imunitatea înnăscută. Proteinele sistemului complement
sunt proteine plasmatice care sunt activate de microbi pe cale alternativă sau lectinică în răspunsurile
imune înnăscute, pe când în imunitatea adaptivă sunt activate de anticorpi pe cale clasică. Alte
proteine circulante ale imunității înnăscute sunt lectina care leagă manoza și proteina C reactivă,
ambele acoperind microbii și favorizând fagocitoza (opsoninele). Surfactantul pulmonar este, de
asemenea, o componentă a imunității înnăscute, oferind protecție împotriva microbilor inhalați.
 Sistemul imunitar dobândit(adaptiv) este format din limfocite și produsele acestora, inclusiv
anticorpi. Receptorii limfocitelor sunt mult mai diversi decât cei ai sistemului imunitar înnăscut, dar
limfocitele nu sunt inerent specifice microbilor și sunt capabili să recunoască o gamă largă de
substanțe străine. În restul acestei secțiuni introductive ne concentrăm asupra limfocitelor și a
reacțiilor sistemului imunitar adaptativ.
Există două tipuri de imunitate adaptativă: imunitatea umorală, care protejează împotriva
microbilor extracelulari și a toxinelor acestora și imunitatea mediată celular (celulară), care este
responsabilă pentru apărarea împotriva microbilor intracelulari. Imunitatea umorală este mediată de
limfocitele B (derivate din măduva osoasă) și produșii lor secretați, anticorpi (numiți și
imunoglobuline, Ig), iar imunitatea celulară este mediată de limfocitele T (derivate din timus,
timodependente). Ambele clase de limfocite exprimă receptori foarte specifici pentru o mare varietate
de substanțe,numite antigene.

CELULELE IMUNE. Principalele celule ale sistemului imunitar sunt limfocitele, celulele
prezentatoare de antigen și celulele efectoare. Limfocitele sunt celulele care recunosc în mod specific
și răspund la antigeni străini. Celulele accesorii, cum ar fi macrofagele și celulele dendritice,
funcționează ca celule prezentatoare de antigen prin procesarea unui antigen complex în epitopi
necesari pentru activarea limfocitelor. Funcțional, există două tipuri de celule imune: celule reglatoare
și celule efectoare. Celulele reglatoare ajută la orchestrarea și controlul răspunsului imun. De exemplu,
limfocitele T helper activează alte limfocite și fagocite. Etapele finale ale răspunsului imun se
realizează odată cu eliminarea antigenului de către celulele efectoare. Limfocitele T activate,
fagocitele mononucleare și alte leucocite funcționează ca celule efectoare în diferite răspunsuri imune.
Limfocitele reprezintă 25% până la 35% din leucocitele circulante, iar în limfă ponderea lor
este de 99%. La fel ca alte celule sanguine, limfocitele sunt generate din celulele stem din măduva
osoasă. Limfocitele imature nediferențiate se adună în țesuturile limfoide centrale, unde se dezvoltă în
tipuri distincte de limfocite mature. O clasă de limfocite, limfocitele B (celule B), se maturizează în
măduva osoasă și este esențială pentru imunitatea umorală sau mediată de anticorpi. Cealaltă clasă de
limfocite, limfocitele T (celulele T), își completează maturarea în timus și funcționează în țesuturile
periferice pentru a produce imunitate mediată de celule, precum și pentru a ajuta la producerea de
anticorpi. Aproximativ 60% până la 70% din limfocitele din sânge sunt celule T, iar 10% până la 20%
sunt celule B. Diferite tipuri de limfocite se disting prin funcția și răspunsul la antigen, moleculele și
receptorii membranelor celulare, tipurile lor de proteine secretate și localizarea în țesuturi.
Concentrații mari de limfocite T și B mature se găsesc în ganglionii limfatici, splină, piele și țesuturile
mucoase, unde pot răspunde la antigen.
Factorul trigger pentru activarea celulelor B și T este recunoașterea antigenului de către
receptorii unici de suprafață. Receptorul antigenic al celulei B constă din molecule de imunoglobulină
legate de membrană care pot lega un epitop specific.
Receptorul celulelor T recunoaște o peptidă antigen procesată în asociere cu o proteină de auto-
recunoaștere, numită Complex major de histocompatibilitate (MHC). Recunoașterea adecvată a MHC
și a peptidelor proprii sau a MHC asociată cu n peptide este esențială pentru ca limfocite să
diferențieze „self” de „non-self”.
Sistemul imunitar înrolează celule prezentatoare de antigen (CPA), cum ar fi macrofagele și
celulele dendritice, pentru a asigura prelucrarea și prezentarea corespunzătoare a antigenului. La
recunoașterea antigenului și după stimularea suplimentară de către diferite molecule de semnalizare
secretate numite citokine, limfocitele B și T se divid de mai multe ori pentru a forma populații sau
clone de celule care continuă să se diferențieze în mai multe tipuri de celule efectoare și de memorie.
Aceste celule și molecule efectoare apără corpul într-un răspuns imun. În imunitatea umorală sau
mediată de anticorpi, celulele B activate se diferențiază în celule efectoare numite plasmocite, care
secretă molecule proteice numite anticorpi sau imunoglobuline. Legarea anticorpilor poate neutraliza
impactul biologic al microbilor și poate provoca agregarea ulterioară pentru a asigura îndepărtarea lor.
Celulele fagocitare se pot lega, înghiți și digera mai eficient agregatele antigen-anticorp sau
complexele imune decât un antigen singur.

Celulele T și B prezintă molecule de membrană suplimentare numite grupuri de molecule de

diferențiere (CD). Aceste molecule ajută funcția celulelor imune și servesc, de asemenea, la definirea
subseturilor funcționale distincte de celule, cum ar fi celulele T CD4 + helper și celulele T citotoxice
CD8 +. Numeroasele molecule CD de suprafata celulara detectate pe celulele imunitare au permis
oamenilor de stiinta sa identifice subseturi distincte de limfocite si sa studieze atat procesele de
dezvoltare normale, cat si anormale prezentate de aceste celule. În imunitatea mediată de celule,
celulele T helper CD4+ reglatoare sporesc răspunsul altor celule T, iar limfocitele T citotoxice
efectoare (CD8+) distrug antigenele celulare, cum ar fi celulele tumorale și celulele infectate cu virus.
Limfocitele T și B posedă toate proprietățile cheie asociate cu răspunsul imun adaptiv -
specificitate, diversitate, memorie și auto-recunoaștere. Aceste celule pot recunoaște cu exactitate un
anumit microorganism sau moleculă străină. Fiecare limfocit vizează un antigen specific și
diferențiază acel invadator de alte substanțe care pot fi similare. Aproximativ 1012 limfocite din
organism au o diversitate extraordinară. Ele pot răspunde la milioane de diferite tipuri de antigeni
întâlnite zilnic. Această diversitate apare deoarece o varietate enormă de populații de limfocite au fost
programate în timpul dezvoltării, fiecare pentru a răspunde la un antigen diferit.
După ce limfocitele au fost stimulate de un antigenul specific, ele pot dobândi un răspuns de
memorie. Limfocitele de memorie T și B care sunt generate rămân în corp pentru o lungă perioadă de
timp și pot răspunde mai rapid la expunere repetată decât celulele naive. Datorită acestei stări sporite
de reactivitate imună, sistemul imunitar poate răspunde de obicei la microorganismele întâlnite atât de
eficient, încât nu suntem conștienți de răspuns.

Monocite, macrofage și celule dendritice. Monocitele, macrofagele tisulare și majoritatea

celulelor dendritice apar dintr-un precursor comun în măduva osoasă. Monocitele și macrofagele sunt
membri cheie ai sistemului fagocitar mononuclear. Monocitele migrează din sânge către diferite
țesuturi unde se maturizează în fagocitul principal al țesutului, macrofagele. Macrofagele sunt
caracterizate ca celule mari cu citoplasmă extinsă și numeroase vacuole. În calitate de celule
scavenger(de captare) ale corpului, macrofagele pot fi fixate într-un țesut sau pot să migreze liber de la
un organe la țesuturile limfoide. Macrofagele tisulare sunt împrăștiate în țesut conjunctiv sau grupate
în organe precum plămânul (macrofagele alveolare), ficatul (celulele Kupffer), splina, ganglionii
limfatici, peritoneul, sistemul nervos central (microglia) ș.a. Macrofagele sunt activate pentru a înghiți
și digera antigenii care se asociază cu membrana lor celulară. Atașarea inițială a microbului la fagocit
poate fi ajutată de anticorpi, microbi acoperiți cu complement sau de receptori de tip molecular
asociați cu agenții patogeni (receptori de tip Toll) care fac parte integrantă din recunoașterea imună
înnăscută.
 Pe membranele fagocitelor, familia de receptori de tip Toll recunosc modele chimice generale
comune unor grupuri de microbi, cum ar fi lipopolizaharidele bacteriilor gram-negative sau acizii
lipoteicoici găsiți în bacteriile gram-pozitive. Odată ce microbul este ingerat, celula generează enzime
digestive și specii reactive de oxigen și azot (peroxid de hidrogen sau oxid nitric) prin căi metabolice.
Uciderea fagocitară a microorganismelor ajută la reținerea agenților infecțioși până când imunitatea
adaptivă poate fi organizată.
Pe lângă fagocitoză, macrofagele funcționează timpuriu în răspunsul imun pentru a amplifica
răspunsul inflamator și a iniția imunitatea adaptativă. Macrofagele direcționează aceste procese prin
secreția de citokine (de exemplu, factorul de necroză tumorală [TNF], interleukina-1) care stimulează
declanșarea inflamației și activarea limfocitelor. Macrofagele activate influențează, de asemenea,
imunitatea adaptivă ca CPA care descompun antigenele complexe în fragmente peptidice pentru
asocierea cu moleculele MHC de clasa II. Macrofagele pot prezenta aceste complexe celulei Thelper,
astfel încât să poată avea loc recunoașterea și activarea răspunsului imun. Macrofagele funcționează,
de asemenea, la sfârșitul unui răspuns imun ca celule efectoare atât în răspunsurile imune umorale, cât
și în cele imunitare. Macrofagele pot elimina agregatele antigen-anticorp sau, sub influența citokinelor
celulelor T, pot distruge celulele infectate cu virus sau celulele tumorale.
Celulele dendritice, la fel ca macrofagele, au sarcina importantă de a prezenta antigenul
procesat limfocitelor T. Aceste celule distinctive, în formă de stea, cu prelungiri lungi ale membranei
lor citoplasmatice oferă o suprafață extinsă bogată în molecule MHC de clasa II și alte molecule de
membrană importante pentru inițierea imunității adaptive. Celulele dendritice se găsesc în majoritatea
țesuturilor în care antigenul intră în organism și în țesuturile limfoide periferice unde funcționează ca
CPA de primă linie. În aceste medii diferite, celulele dendritice pot dobândi funcții și aparențe
specializate, la fel ca macrofagele. Celulele Langerhans sunt celule dendritice specializate în piele, în
timp ce celulele dendritice foliculare se găsesc în ganglionii limfatici. Celulele lui Langerhans
protejează în permanență pielea de antigeni și pot transporta material străin către un ganglion limfatic
din apropiere. Celulele dendritice ale pielii și macrofagele sunt, de asemenea, implicate în reacțiile
imune ale pielii mediate de celule, cum ar fi hipersensibilitatea la contactul alergic întârziat.
Limfocite B. Limfocitele B sunt responsabile pentru imunitatea umorală. Imunitatea umorală
asigură eliminarea invadatorilor bacterieni, neutralizarea toxinelor bacteriene, prevenirea infecției
virale și răspunsurile alergice imediate.
Limfocitele B pot fi identificate prin prezența imunoglobulinei membranare care funcționează
ca receptor al antigenului, proteinele MHC de clasa II, receptorii pentru complement și molecule CD
specifice. În timpul maturării celulelor B din măduva osoasă, celulele stem se transformă în celule
precursoare imature (pre-B). O rearanjare a genelor de imunoglobulină produce în fiecare celulă un
receptor unic de membrană și un anticorp efector secretat (de exemplu, imunoglobulina M [IgM] sau
IgD). Această etapă de maturare este programată în celulele B și nu necesită antigen; este un proces
independent de antigen. Diferitele etape ale maturizării pot fi definite prin prezența unui receptor de
imunoglobulină parțial sau complet și a tipului de molecule CD. Celula B matură părăsește măduva
osoasă, intră în circulație și migrează către diferitele țesuturi limfoide periferice, unde este stimulată să
răspundă la un antigen specific.
Angajamentul unei linii de celule B față de un antigen specific este evident prin expresia
moleculei receptorului antigen al imunoglobulinei membranare. Celulele B care întâlnesc antigenul
complementar receptorului lor de imunoglobuline de suprafață și primesc semnale de la celulele
Thelper suferă o serie de modificări care transformă celulele B în plasmocite secretoare de anticorpi
sau în celule B de memorie. De asemenea, limfocitele B pot funcționa ca CPA prin ingerarea
complexului imunoglobulină-antigen de suprafață, procesând antigenul în peptide mici și prezentând
peptida, asociată cu moleculele MHC de clasa II, la membrana sa celulară. Complexul MHC peptida
antigenă-clasa II este recunoscut prin contactul celulă-celulă și stimulează celulele T helper să secrete
diverse citokine. Aceste citokine declanșează multiplicarea și maturarea celulelor B activate de
antigen.
Celula B activată se împarte și suferă o maturare terminală într-un plasmocit, care poate
produce mii de molecule de anticorpi pe secundă. Anticorpii sunt eliberați în sânge și limfă, unde se
leagă și elimină antigenul lor unic cu ajutorul altor celule și molecule efectoare imune. Celulele B cu
memorie cu viață mai lungă sunt generate și distribuite în țesuturile periferice în pregătirea pentru
expunerea ulterioară la antigen.
Imunoglobuline. Anticorpii cuprind o clasă de proteine numite imunoglobuline.
Imunoglobulinele au fost împărțite în cinci clase: IgG, IgA, IgM, IgD și IgE, fiecare cu un rol diferit în
strategia de apărare imună. Imunoglobulinele au o structură caracteristică cu patru polipeptide
constând din cel puțin două situsuri identice de legare la antigen. Fiecare imunoglobulină este
compusă din două lanțuri ușoare (L) identice și două lanțuri grele (H) identice pentru a forma o
moleculă în formă de Y.
Cele două capete bifurcate ale moleculei de imunoglobuline leagă antigenul și sunt numite
fragmente Fab, iar coada moleculei, care se numește fragment Fc, determină proprietățile biologice
care sunt caracteristice unei anumite clase de imunoglobuline. Secvența de aminoacizi a lanțurilor
grele și ușoare prezintă regiuni constante (C) și regiuni variabile (V). Regiunile constante au secvențe
de aminoacizi care variază puțin între anticorpii unei anumite clase de imunoglobuline. Regiunile
constante permit separarea imunoglobulinelor în clase (de exemplu, IgM, IgG) și permit fiecărei clase
de anticorpi să interacționeze cu anumite celule și molecule efectoare. De exemplu, IgG poate marca
un antigen pentru recunoaștere și distrugere de către fagocite. Regiunile variabile conțin situsurile de
legare a antigenului ale moleculei. Variația largă a secvenței de aminoacizi a regiunilor variabile
văzute de la anticorp la anticorp permite acestei regiuni să-și recunoască epitopul complementar. O
secvență unică de aminoacizi în această regiune determină un buzunar tridimensional distinct, care
este complementar cu antigenul, permițând recunoașterea și legarea. Fiecare clonă de celule B produce
anticorp cu o regiune sau domeniu specific de legare a antigenului. În timpul răspunsului imun, poate
apărea schimbarea clasei (de exemplu, de la IgM la IgG), determinând clona celulei B să producă unul
dintre următoarele tipuri de anticorpi.
IgG (gamma globulina) este cea mai abundenta dintre imunoglobulinele circulante. Este
prezentă în fluidele corpului și pătrunde ușor în țesuturi. IgG este singura imunoglobulină care
traversează placenta și poate transfera imunitatea de la mamă la făt. Această clasă de imunoglobuline
protejează împotriva bacteriilor, toxinelor și virușilor din fluidele corporale și activează sistemul
complementului. Există patru subclase de IgG (adică IgG1, IgG2, IgG3 și IgG4) care au unele restricții
în răspunsul lor la anumite tipuri de antigene. De exemplu, IgG2 pare să răspundă la bacteriile care
sunt încapsulate cu un strat de polizaharidă, cum ar fi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae și Neisseria meningitidis.
IgA, o imunoglobulină secretorie, se găsește în salivă, lacrimi, colostru (adică primul lapte al
unei mame care alăptează) și secrețiile bronșice, gastrointestinale, prostatice și vaginale. Această
imunoglobulină secretorie dimerică este considerată o apărare primară împotriva infecțiilor locale în
țesuturile mucoase. IgA previne atașarea virusurilor și bacteriilor la celulele epiteliale.
IgM este o macromoleculă care formează un polimer din cinci unități de imunoglobulină de
bază(pentamer). Nu poate traversa placenta si nu transferă imunitatea materna. Este prima
imunoglobulină circulantă care apare ca răspuns la un antigen și este primul tip de anticorp produs de
un nou-născut. Acest lucru este util din punct de vedere diagnostic deoarece prezența IgM sugerează o
infecție curentă la sugar cu un anumit agent patogen. Identificarea IgM nou-născutului, mai degrabă
decât IgG transferată matern la agentul patogen specific, indică o infecție in utero sau a nou-
născutului.
 IgD se găsește în principal pe membranele celulare ale limfocitelor B. Servește ca receptor de
antigen pentru inițierea diferențierii celulelor B.
IgE este implicată în inflamație, răspunsuri alergice și combaterea infecțiilor parazitare. Se
leagă de mastocite și bazofile. Legarea antigenului de IgE legată de mastocite sau bazofile determină
aceste celule să elibereze histamina și alți mediatori importanți în inflamație și alergie.

Limfocitele T. Limfocitele T contribuie la activarea altor celule T și celule B, în controlul

infecțiilor virale intracelulare, în respingerea grefelor de țesut străin și în reacții de hipersensibilitate
întârziate. În mod colectiv, aceste răspunsuri imune sunt numite imunitate mediată celular sau celulară.
Pe lângă capacitatea de a răspunde la antigenele asociate celulelor, celula T este parte
integrantă a imunității, deoarece reglează auto-recunoașterea și amplifică răspunsul limfocitelor B și T.
Limfocitele T provin din celulele stem din măduva osoasă, dar spre deosebire de celulele B,
celulele pre-T migrează spre timus pentru maturare. Acolo, limfocitele T imature suferă o rearanjare a
genelor necesare pentru exprimarea unui receptor unic de antigen al celulei T, similar dar diferit de
receptorul celulei B. Receptorul celulelor T (TCR) este compus din două polipeptide care se pliază
pentru a forma un șanț care recunoaște complecșii peptidă-MHC antigen procesat. Complexul TCR-
antigen-MHC este stabilizat în continuare de molecula CD4+ de pe celula T helper sau de moleculele
de CD8+ de pe celulele T citotoxice. TCR este asociat cu alte molecule de suprafață cunoscute sub
numele de complex CD3 care ajută la semnalizarea celulelor. Maturarea subpopulațiilor de celule T
(adică, CD4+ și CD8+) are loc și în timus. Celulele T mature migrează către țesuturile limfoide
periferice și, la întâlnirea cu antigenul, se înmulțesc și se diferențiază în celule T de memorie și diferite
celule T efectoare.
Celulele T helper. Celula T helper CD4+ (TH) servește ca un regulator principal pentru
sistemul imunitar. Activarea celulelor T helper depinde de recunoașterea antigenului în asociere cu
moleculele MHC de clasa II. Odată activate, citokinele pe care le secretă vor influența funcția aproape
a tuturor celorlalte celule ale sistemului imunitar. Aceste citokine activează și reglează celulele B,
limfocitele T citotoxice, celulele natural killer (NK), macrofagele și alte celule ale sistemului imunitar.
Celula T helper activată se poate diferenția în subpopulații distincte de celule T helper (adică TH1 sau
TH2) pe baza citokinelor secretate de CPA la locul de activare. Citokina interleukina-12 (IL-12)
produsă de macrofage și celulele dendritice direcționează maturarea celulelor T helper către celulele
TH1, în timp ce IL-4 produsă de mastocite și celulele T induce diferențierea către celulele TH2.
Modelul distinct de citokine secretat de matur.
Celulele TH1 și TH2 determină dacă va avea loc un răspuns umoral sau mediat de celule.
Celulele TH1 activate produc în mod caracteristic citokinele IL-2 și interferon-γ (IFN-γ), în timp ce
celulele TH2 produc IL-4 și IL-5. În majoritatea răspunsurilor imune, apare un răspuns echilibrat al
celulelor TH1 și TH2; cu toate acestea, imunizarea extinsă poate modifica răspunsul la unul sau
celălalt subgrup. De exemplu, s-a demonstrat că expunerea extinsă la un alergen la indivizii atopici
mută celulele T helper naive către un răspuns TH2 cu producerea de citokine care influențează
producția de IgE și amorsarea mastocitelor. O apreciere a acestor procese a condus la cercetări clinice
care sugerează că redirecționarea unui răspuns alergic TH2 către un răspuns non-alergic TH1 poate
apărea la indivizii atopici prin protocoale de imunizare modificate.
Celule T citotoxice. Celulele T citotoxice CD8+ activate (Tc) devin limfocite T citotoxice
(LTC) după recunoașterea complexelor MHC-antigen de clasa I pe suprafețele celulelor țintă, cum ar
fi celulele corpului infectate cu viruși sau transformate de cancer. Recunoașterea complexelor MHC-
antigen de clasa I pe celulele țintă infectate asigură că celulele gazdă neinfectate învecinate, care
exprimă molecule MHC de clasa I singure sau cu autopeptidă, nu sunt distruse fără discernământ.
Limfocitele T citotoxice CD8+ distrug celulele țintă prin eliberarea de enzime citolitice, citokine
toxice și molecule care formează pori (perforine) sau prin moartea celulară programată a celulei țintă
prin declanșarea moleculelor membranare și apoptoza intracelulară. Apoptoza este un proces celular
conservat pentru eliminarea controlată a celulelor excesive, periculoase sau deteriorate. În plus,
perforinele pot produce pori în membrana celulei țintă, permițând intrarea moleculelor toxice și
pierderea constituenților celulari. Celulele T CD8+ sunt deosebit de importante în controlul virusurilor
replicate și bacteriilor intracelulare, deoarece anticorpii nu pot pătrunde cu ușurință în membrana
celulelor vii.
Imunitatea mediată celular implică atât limfocitele T CD4+ cât și CD8+. Celulele T helper
CD4+ activate eliberează diverse citokine (adică IFN-γ) care recrutează și activează alte limfocite,
macrofage și celule inflamatorii. Citokinele (de exemplu, IL-8) pot induce migrarea sau chemotaxia
mai multor tipuri de celule inflamatorii, inclusiv macrofage, neutrofile și bazofile. Activarea
macrofagelor asigură un potențial fagocitar, metabolic și enzimatic îmbunătățit, rezultând o distrugere
mai eficientă a celulelor infectate. Acest tip de apărare este important împotriva agenților patogeni
intracelulari, cum ar fi speciile de Mycobacterium și Listeria monocytogenes.
Într-un mod similar vor fi activate celulele T și a macrofagele, dar cu declanșarea reacției
inflamatorii, în cazul reacțiilor de hipersensibilitate întârziată. Dermatita de contact datorată unei
reacții de iedera otrăvitoare sau a sensibilității la colorant este un exemplu de hipersensibilitate
întârziată sau mediată celular cauzată de complexele haptenă-carrier.
Celulele Natural Killer. Celulele killer naturale sunt limfocite care sunt distincte din punct de
vedere funcțional și fenotipic de celulele T, celulele B și monocite-macrofage. Celula NK este o celulă
efectoare importantă în imunitatea înnăscută care poate ucide celulele tumorale, celulele infectate cu
virus sau microbii intracelulari. Aceste celule sunt numite celule natural killer deoarece, spre
deosebire de celulele T citotoxice, nu trebuie să recunoască un antigen specific înainte de a fi
activate. Atât celulele NK, cât și celulele T citotoxice ucid după contactul cu o celulă țintă. Celula NK
este programată să omoare automat celulele străine, spre deosebire de celula T CD8+, care trebuie
activată pentru a deveni citotoxică. Cu toate acestea, uciderea programată este inhibată în celula NK
dacă receptorii săi membranei celulare contactează moleculele self MHC pe celulele gazdă normale.
Celulele NK apar ca limfocite mari, granulare, cu un nucleu crestat și o citoplasmă abundentă,
palidă, care conține granule roșii. Aceste celule exprimă în mod caracteristic moleculele de suprafață
celulară CD16 și CD94, dar le lipsesc markerii tipici de celule T (adică, TCR, CD4). Mecanismul
citotoxicității NK este similar cu citotoxicitatea celulelor T prin faptul că depinde de producția de
proteine care formează pori (adică perforine NK), enzime și citokine toxice. Activitatea celulelor NK
poate fi îmbunătățită in vitro la expunerea la IL-2, un fenomen numit activitate ucigașă activată de
limfokine. Celulele NK participă, de asemenea, la citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi, un
mecanism prin care o celulă efectoră citotoxică poate ucide o celulă țintă acoperită cu anticorp. Se
crede că rolul celulelor NK este unul de supraveghere imună a celulelor canceroase sau infectate cu
virus.
Receptori celulari pentru microbi, produse ale deteriorate(DAMP).
Celulele care participă la imunitatea înnăscută sunt capabile să recunoască anumite
componente microbiene care sunt împărtășite între microbii înrudiți și sunt adesea esențiale pentru
infecțiozitate (și, prin urmare, nu pot fi mutate pentru a permite microbilor să evite mecanismele de
apărare). Aceste structuri microbiene sunt numite modele moleculare asociate patogenilor (PAMP).
Leucocitele recunosc, de asemenea, moleculele eliberate de celulele rănite și necrotice, care sunt
numite modele moleculare asociate leziunilor(DAMP). În mod colectiv, receptorii celulari care
recunosc aceste molecule sunt adesea numiți receptori de recunoaștere a modelului(patern recognition
receptors). Receptorii de recunoaștere a modelului sunt localizați în toate compartimentele celulare în
care pot fi prezenți microbi: receptorii membranei plasmatice detectează microbii extracelulari,
receptorii endozomali detectează microbii ingerați, iar receptorii citosolici detectează microbii. în
citoplasmă. Au fost identificate mai multe clase ale acestor receptori.

Receptorii celulari pentru microbi și produși de degradare

(from Robbins and Cotran; Pathologic basis of disease)

Fagocitele, celulele dendritice și unele tipuri de celule epiteliale exprimă diferite clase de
receptori care simt prezența microbilor și a celulelor moarte. Receptorii Toll-like (TLR) localizați în
diferite compartimente celulare, precum și alți receptori citoplasmatici și de membrană plasmatică,
recunosc produsele diferitelor clase de microbi. Cele patru clase majore de receptori imuni înnăscuți
sunt TLR, receptorii de tip NOD din citosol (NLR), receptorii de lectină de tip C (CLR) și receptorii
de tip RIG pentru acizii nucleici virali (RLR).
Sistemul complement. Sistemul complement este un sistem efector primar pentru răspunsurile
imune umorale înnăscute și adaptative. Activarea acestui sistem are ca rezultat răspunsuri inflamatorii
îmbunătățite, liza celulelor străine și fagocitoză crescută. Sistemul complement, ca și sistemul de
coagulare a sângelui, constă dintr-un grup de proteine care sunt prezente în circulație ca precursori
funcțional inactivi. Aceste proteine, în principal enzime proteolitice, reprezintă 10% până la 15% din
fracția de proteine plasmatice. Pentru a avea loc o reacție a complementului, componentele
complementului trebuie să fie activate în secvența adecvată. Activarea necontrolată a sistemului de
complement este împiedicată de proteinele inhibitoare și de instabilitatea proteinelor de complement
activate la fiecare pas a procesului.
Există trei mecanisme paralele, dar independente pentru recunoașterea microorganismelor care
au ca rezultat activarea sistemului complement: căile clasice, alternative și mediate de lectină. Toate
cele trei căi de activare generează o serie de reacții enzimatice care scindează proteolitic proteinele
complementului în mod succesiv. Consecința este depunerea unor fragmente de proteină complement
pe suprafața agentului patogen, producând astfel etichete pentru o mai bună recunoaștere de către
receptorii de pe celulele fagocitare. Alte fragmente de complement sunt eliberate în fluidele tisulare
pentru a stimula în continuare răspunsul inflamator.
Calea clasică de activare a complementului este inițiată de anticorpi legați de epitopi de pe
suprafața microbilor sau prin complexe imune solubile. Calea alternativă și cea lectinică nu folosesc
anticorpi și fac parte din apărarea imună înnăscută. Calea alternativă de activare a complementului
este inițiată de interacțiunea proteinelor complementului (adică, C3b) cu anumite molecule de
polizaharide caracteristice suprafețelor bacteriene. Calea lectinică este inițiată în urma legării unei
lectine care leagă manoză la moleculele care conțin manoză de pe suprafața bacteriilor și a drojdiei.
Activarea celor trei căi produce efecte similare asupra proteinelor C3 și a cascadei ulterioare a
complementului.
Calea clasică de activare a complementului a fost prima descoperită și este cea mai bine
studiată. Proteinele sistemului clasic sunt desemnate printr-un sistem de numerotare de la C1 la C9.
Calea clasică este declanșată atunci când anticorpii care fixează complementul, cum ar fi IgG sau IgM,
se leagă de antigene. Complexele imune cu complement declanșează o serie de reacții enzimatice care
acționează în cascadă pentru a genera proteine ale complementului modificate sau divizate (de
exemplu, C3b, C3a și C5a). C3 are un rol central în căile complementului, deoarece este parte
integrantă a tuturor celor trei căi. Declanșarea C3 inițiază mai multe mecanisme de distrugere
microbiană. Un rezultat al activării C3 este formarea complexului de atac membranar format de C5 la
C9. Mai multe proteine complementului modulate structural se leagă pentru a forma pori în membrana
celulelor străine care duc la o eventuală liză celulară.
Căile alternative și ale lectinei sunt activate de moleculele de suprafață microbiană și
înlocuiesc alte molecule pentru proteine în primele două etape ale căii clasice a complementului. Calea
alternativă utilizează proteinele B, D și Properdina pentru activare, în timp ce calea lectinei folosește
proteine care leagă manoză și proteine accesorii. Ambele căi necesită prezența C3b și a proteinelor
complementare ulterioare pentru a genera efecte biologice similare cu cele ale căii complementului
clasice.
Oricare ar fi mecanismul de activare a sistemului complementului, efectele fixării și activării
complementului variază de la liza celulară până la medierea directă a procesului inflamator. În primul
rând, s-a demonstrat că complementul mediază distrugerea litică a multor tipuri de celule, inclusiv
globule roșii, trombocite și bacterii. Toate căile complementului pot induce citoliză.
În al doilea rând, o funcție biologică majoră a activării complementului este opsonizarea -
acoperirea complexelor antigen-anticorp cu proteinele complementului, astfel încât antigenele să fie
înghițite și curățate mai eficient de macrofage.
În al treilea rând, produsele chemotactice a complementului (C3a și C5a) pot declanșa un aflux
de leucocite. Aceste celule albe din sânge rămân fixate în zona de activare a complementului prin
atașarea receptorului celular la situsuri specifice de pe moleculele C3b și C4b. În al patrulea rând,
producția de anafilatoxină (C3a și C5a) poate activa mastocitele și bazofilele pentru a elibera
mediatori activi biologic (de exemplu, histamina) care produc contracția mușchilor netezi, creșterea
permeabilității vasculare și edem.
Complexul major de histocompatibilitate(CMH). O caracteristică esențială a imunității
adaptive sau specifice este capacitatea de a distinge moleculele proprii ale corpului de antigenele
străine. Moleculele cheie de recunoaștere esențiale pentru a distinge self de nonself sunt moleculele
MHC de la suprafața celulei. Aceste proteine, care la om sunt codificate de gene strâns legate de pe
cromozomul 6, au fost identificate pentru prima dată datorită rolului lor în transplantul de organe și
țesuturi.
Atunci când celulele sunt transplantate între indivizi care nu sunt identici pentru moleculele lor
MHC, sistemul imunitar produce un răspuns imun puternic care duce la respingerea celulelor sau
organelor transferate. Moleculele MHC nu au evoluat pentru a respinge țesuturile transplantate,
situație neîntâlnită în natură. Mai degrabă, aceste molecule sunt esențiale pentru interacțiunile corecte
dintre celulă la celulă între celulele imunitare și cele ale corpului.
Moleculele MHC implicate în auto-recunoașterea și comunicarea celulă la celulă se împart în
două clase, clasa I și clasa II.
Moleculele MHC de clasa I (MHC-1) sunt glicoproteine de la suprafața celulară care
interacționează cu receptorul antigen și cu molecula CD8 pe limfocitele T citotoxice. Moleculele
MHC de clasa I se găsesc pe suprafața a aproape tuturor celulelor nucleate din organism și sunt
capabile să alerteze sistemul imunitar asupra oricăror modificări celulare cauzate de viruși, bacterii
intracelulare sau cancer. Molecula MHC de clasa I conține un canal care găzduiește un fragment de
peptid antigen. Celulele T citotoxice pot deveni activate numai atunci când recunosc peptidul antigen
străin asociat moleculei MHC de clasa I. Peptidele antigene se asociază cu moleculele de clasa I din
celulele care sunt infectate cu agenți patogeni intracelulari, cum ar fi un virus. Pe măsură ce virusul se
înmulțește, peptidele mici din proteinele virale degradate se asociază cu moleculele MHC de clasa I și
sunt apoi transportate în membrana celulară infectată. Acest complex comunică celulei T citotoxice că
celula trebuie distrusă pentru supraviețuirea globală a gazdei.
Moleculele MHC de clasa II, se găsesc preponderent la suprafața CPA: macrofagele, celulele
dendritice și limfocitele B, interacționează cu receptorul de antigen și molecula CD4 de pe limfocitele
T helper. Moleculele MHC de clasa II au, de asemenea, un șanț sau o despicatură care leagă un
fragment de antigen de la agenții patogeni care au fost înghițiți și digerați în timpul procesului de
fagocitoză. Patogenul înghițit este degradat în peptidă în veziculele citoplasmatice și apoi complexat
cu molecule MHC de clasa II. Celulele T helper recunosc aceste complexe pe suprafața CPA și astfel
devin activate. Aceste celule T helper declanșate se înmulțesc rapid și direcționează alte celule imune
să răspundă la agentul patogen invadator prin aceste secreții de citokine. Un al treilea grup de gene
situate pe același cromozom în apropierea genelor MHC de clasă I și clasa II codifică alte proteine
implicate în răspunsul imun. Complementul și citokinele importante pentru semnalizarea unui răspuns
imun sunt exemple ale clasei a treia de molecule. Aceste molecule secretate nu au legătură structural și
funcțional cu moleculele MHC de clasa I și clasa II.
Fiecare individ are o colecție unică de proteine MHC și o varietate enormă de molecule MHC
pot exista într-o populație. Astfel, moleculele MHC sunt atât poligenice, cât și polimorfe. Genele
MHC sunt cele mai polimorfe gene cunoscute. Din cauza numărului de gene MHC și a posibilității
mai multor alele pentru fiecare genă, este aproape imposibil ca oricare doi indivizi să fie identici, cu
excepția cazului în care sunt gemeni identici. Spre deosebire de receptorii de pe limfocitele T și B care
leagă o moleculă unică de antigen, fiecare proteină MHC poate lega un spectru larg de peptide antigen.
Fragmentele de antigen legate de moleculele MHC permit apoi recunoașterea corectă a selfului și a
non-selfului de către celulele imune și rezultă un răspuns imun adecvat ulterior.
Proteinele MHC umane sunt numite antigene leucocite umane (HLA) deoarece au fost
detectate pentru prima dată pe globulele albe. Deoarece aceste molecule joacă un rol în respingerea
transplantului și sunt detectate prin teste imunologice, ele sunt denumite în mod obișnuit antigene. Mai
recent, analiza genelor pentru moleculele HLA a asigurat o identificare mai completă a antigenelor
potențiale prezente la un individ. Moleculele MHC clasice umane de clasă I sunt împărțite în tipuri
numite HLA-A, HLA-B și HLA-C, iar moleculele MHC de clasa II sunt identificate ca HLA-DR,
HLA-DP și HLA-DQ. Identificarea sau tiparea moleculelor HLA este importantă în transplantul de
țesuturi sau organe, criminalistică și evaluările de paternitate. În transplantul de organe sau țesuturi, cu
cât potrivirea tipurilor HLA este mai apropiată, cu atât este mai mare probabilitatea de a avea antigene
identice și cu atât șansa de respingere este mai mică.
 Hipersensibilitatea: leziunile tisulare mediate imunologic
Alergia (hipersensibilitatea) reprezintă sensibilitatea și reactivitatea calitativ neadecvate ale
organismului, exagerate, ca răspuns la substanțe antigenice și haptene care se dezvoltă pe baza
reacțiilor imunologice asociate cu leziuni celulare, inflamație și necroză.

Reacțiile imune vătămătoare, numite reacții de hipersensibilitate, stau la baza patologiei asociate
bolilor imunologice. Prin urmare, chiar dacă reacțiile alergice au pe bază mecanisme fiziologice și
imunologice, ele reprezintă procese patologice cu rezultate și consecințe adverse dăunătoare pentru
organism.Acest termen a apărut din ideea că persoanele care au fost anterior expuse la un antigen
manifestă reacții detectabile la acel antigen și, prin urmare, se spune că sunt sensibilizate.
Hipersensibilitatea implică o reacție excesivă sau dăunătoare la antigen.

Există mai multe caracteristici generale importante ale tulburărilor de hipersensibilitate:

• Reacțiile de hipersensibilitate pot fi provocate de antigene de mediu exogene (microbiene și non-

microbiene) sau de autoantigene endogene. Oamenii trăiesc într-un mediu plin de substanțe capabile să
provoace răspunsuri imune. Antigenii exogeni includ particule din praf, polen, alimente, medicamente,
microbi și diverse substanțe chimice. Răspunsurile imune împotriva unor astfel de antigene exogene
pot lua o varietate de forme, variind de la disconforturi enervante, dar banale, cum ar fi mâncărimea
pielii, până la boli potențial fatale, cum ar fi astmul bronșic și anafilaxia. Unele dintre cele mai
frecvente reacții la antigenii din mediu provoacă grupul de boli cunoscute sub denumirea de alergie.
Răspunsurile imune împotriva antigenelor de sine sau autologe duc la boli autoimune.

• Hipersensibilitatea rezultă de obicei dintr-un dezechilibru între mecanismele efectoare ale

răspunsurilor imune și mecanismele de control care servesc la limitarea normală a acestor răspunsuri.
De fapt, în multe boli de hipersensibilitate, se suspectează că cauza principală este eșecul reglării de
către sistemele proprii organismului specializate în acest sens.

• Dezvoltarea bolilor de hipersensibilitate (atât alergice, cât și autoimune) este adesea asociată cu
moștenirea anumitor gene de susceptibilitate. Genele HLA și multe gene non-HLA sunt implicate în
diferite boli; exemple specifice vor fi descrise în contextul bolilor.

• Mecanismele leziunii țesuturilor în reacțiile de hipersensibilitate sunt aceleași cu mecanismele

efectoare de apărare împotriva agenților patogeni infecțioși. Problema hipersensibilității este că aceste
reacții sunt slab controlate, excesive sau direcționate greșit (de exemplu, împotriva mediului în mod
normal inofensiv și a autoantigenelor).

Reacțiile alergice conțin în patogenia lor două tipuri de procese imunologice - imunitatea
umorală și imunitatea celulară. Reacțiile alergice, care au la bază reacții imune umorale, reprezintă
hipersensibilitatea imediată; reacțiile alergice care au la bază reacții imune celulare reprezintă
hipersensibilitate tardivă (întârziată).

Deoarece ambele reacții imune și alergice au un substrat patogen comun, atunci când apreciați
esența biologică a acestor reacții pot apărea unele dificultăți. Atunci când se diferențiază reacțiile
imune și reacțiile alergice, trebuie luate în considerare câteva criterii: deci, reacțiile organismului
declanșate de antigenul heterogen, care au scopul de a restabili homeostazia antigenică și sunt calitativ
și calitativ adecvate antigenului și au un caracter protector reprezintă reacții imune; reacțiile care sunt
similare cu cele imune, dar care sunt inadecvate cantitativ și calitativ cu antigenul (hiperergic), care
depășesc măsura rezonabilă pentru protecția corpului și duc la leziuni celulare, inflamații și necroze se
numesc reacții alergice. Pe scurt, putem afirma că reacțiile alergice sunt reacții imune care provoacă
leziuni celulare, inflamații și necroze.

Etiologia alergiei. Caracteristicile alergenilor.

Substanțele de natură antigenică și haptenele, care declanșează reacții alergice, se numesc alergeni.
Alergenii reprezintă aceiași antigeni, dar nu produc reacții imune fiziologice, ci reacții alergice
patologice. Deci, toate caracteristicile antigenelor se referă și la alergeni.

Antigenii sau imunogenii sunt substanțe străine gazdei care pot stimula un răspuns imun. Aceste
molecule străine sunt recunoscute de receptorii de pe celulele imune și de proteine, numite anticorpi
sau imunoglobuline care sunt secretate ca răspuns la antigen. Antigenele includ bacterii, ciuperci,
viruși, protozoare și paraziți. Agenții non-microbieni, cum ar fi polenul plantelor, rășina de iederă
otrăvitoare, veninul de insecte și organele transplantate pot acționa, de asemenea, ca antigeni.
Majoritatea antigenelor sunt macromolecule, cum ar fi proteinele și polizaharidele, deși lipidele și
acizii nucleici ocazional pot servi ca antigeni. Antigenii, care, în general, sunt mari și au structură
chimică complexă, sunt degradați biologic în unități chimice mai mici sau peptide. Aceste situsuri
discrete, imunologic active pe antigene sunt numite determinanți antigenici sau epitopi. Există forma
moleculară unică a unui epitop care este recunoscută de un receptor specific de imunoglobulină găsit
pe suprafața limfocitului sau de un situs de legare la antigen a unui anticorp secretat. Un singur antigen
poate conține determinanți antigenici multipli, fiecare stimulând o clonă distinctă de limfocite pentru a
produce un tip unic de anticorpi. De exemplu, diferite proteine care cuprind un virus pot funcționa ca
antigeni unici, fiecare dintre care conține mai mulți determinanți antigenici. Sute de determinanți
antigenici se găsesc pe structuri precum peretele celular bacterian.

Substanțele mai mici (mase moleculare <10.000 daltoni) sunt de obicei incapabile să stimuleze singure
un răspuns imun adecvat. Când acești compuși cu greutate moleculară mică, cunoscuți sub numele de
haptene (anticorpi incompleti), se combină cu molecule proteice mai mari, aceștia funcționează ca
antigeni. Proteinele acționează ca molecule purtătoare pentru haptene pentru a forma complexe
antigenice haptenă-purtătoare. Un răspuns alergic la antibioticul penicilină este un exemplu de reacție
importantă din punct de vedere medical datorită complexelor hapten-purtătoare. Penicilina (masa
moleculară de aproximativ 350 daltoni) este în mod normal o moleculă non-antigenică. Cu toate
acestea, la unii indivizi, se poate combina chimic cu proteinele corpului pentru a forma complexe mai
mari care pot genera apoi un răspuns alergic imun potențial dăunător.

Clasificarea alergenilor:

În funcție de compoziția lor chimică, alergenii pot fi împărțiți în:

a) proteine simple;
b) nucleoproteine;
c) polizaharide;
d) lipopolizaharidă;
e) substanțe organice simple;
f) substanțe anorganice;
g) elemente chimice;
Unii dintre alergenii enumerați sunt complet, care pot produce singuri reacții alergice, în timp ce altele
sunt incomplete (haptene) care pot provoca reacții alergice numai dacă sunt asociate cu proteinele
organismului, formând antigene complexe, conjugate.
 Clasificarea bolilor de hipersensibilitate
Bolile de hipersensibilitate pot fi clasificate pe baza mecanismului imunologic care mediază boala.

Tabelul 1. Clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate

(De la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)

Clasificarea Coombs &Gell

 Această clasificare este utilă pentru a distinge modul în care răspunsul imun provoacă leziuni și
boli ale țesuturilor, precum și manifestările patologice și clinice corespunzătoare. Cu toate acestea,
este acum din ce în ce mai recunoscut că mai multe mecanisme pot fi atribuite în orice tip de
hipersensibilitate.
• În cazul hipersensibilității imediate (hipersensibilitate de tip I), leziunea este cauzată de celulele
TH2, anticorpii IgE, mastocitele și alte leucocite. Mastocitele eliberează mediatori care acționează
asupra vaselor și mușchiul neted și citokinele pro-inflamatorii care recrutează celulele inflamatorii.
• În tulburările mediate de anticorpi (hipersensibilitate de tip II), anticorpii IgG și IgM secretați
lezează celulele prin inducerea fagocitozei sau lizei lor și astfel lezează țesuturile prin inducerea
inflamației. De asemenea, anticorpii pot interfera cu funcțiile celulare și pot provoca boli fără leziuni
tisulare.
• În tulburările mediate de complexe imune (hipersensibilitate de tip III), anticorpii IgG și IgM
leagă antigenele de obicei în circulație, iar complexele antigen-anticorp se depun în țesuturi și induc
inflamații. Leucocitele recrutate (neutrofile și monocitele) produc leziuni tisulare prin eliberarea
enzimelor lizozomale și generarea de radicali liberi toxici.
• În tulburările imune mediate de celule (hipersensibilitate de tip IV), limfocitele T sensibilizate
(celulele TH1 și TH17 și limfocitele T citotoxice (LTC)) sunt cauza leziunii tisulare. Celulele TH2
induc leziuni care fac parte din reacțiile imediate de hipersensibilitate și nu sunt considerate o formă
de hipersensibilitate de tip IV.
Patogenia generală a reacțiilor alergice
În evoluția tuturor reacțiilor alergice există mai multe procese esențiale:

1. Sensibilizarea = sintetiza anticorpilor (stadiu imunologic);

2. Sinteza mediatorilor alergici (stadiu patochimic);
3. Manifestări ale reacției alergice (stadiul fiziopatologic)
4. Hipo-sensibilizare = Declinul răspunsurilor imune și a memoriei imunologice.
 1) Sensibilizarea - reprezintă o sensibilitate crescută a corpului la alergen (de la normal la
hipersensibilizare) cu formarea de celule imune sensibilizate sau imunoglobuline.
Sensibilizarea care apare la administrarea alergenului se numește sensibilizare activă. Sensibilizarea
activă este supusă acelorași legi ca imunizarea primară: devine evidentă la doze mici de antigen,
depinde de imunogenitatea alergenului; Primele semne de sensibilizare (anticorpi specifici) apar în
decurs de 4-5 zile după inocularea antigenelor, iar sensibilizarea maximă are loc în a 12-a - a 14-a zi.
Durata maximă de sensibilizare se datorează memoriei imunologice și poate fi pe tot parcursul vieții.
Sensibilizarea realizată prin transferul imunoglobulinelor de la animalul sensibil sensibil la animalele
nesensibilizate (care nu sunt contactate cu alergenul relevant) se numește sensibilizare pasivă.
Sensibilizarea pasivă diferă de cea activă: apare peste 2-4 ore după transferul Ig (timpul necesar
fixării lor pe mastocite); durează până la 2-4 luni (timpul catabolismului IgE transferat), nu reapare
(lipsa memoriei imunologice).
2)Sinteza și eliberarea mediatorilor alergici - implică eliberarea din celule, activarea sau sinteza de
novo a substanțelor biologice active cu rol patogen în dezvoltarea reacțiilor alergice.
3)Manifestările reacțiilor alergice - sunt determinate de acțiunea mediatorilor alergici asupra
receptorilor celulari specifici cu efecte ulterioare.
4)Declinul răspunsurilor imune și a memoriei imunologice
Hiposensibilizarea - reprezintă o sensibilizare corporală scăzută pentru un alergen specific. Hipo-
sensibilizarea poate fi spontană (de exemplu: în timp, când alergenul este absent, intensitatea reacției
alergice poate fi diminuată) sau indusă în cazurile în care există acțiune repetată a alergenului specific
în cantități exagerate.
Majoritatea limfocitelor efectoare induse de un agent patogen infecțios mor prin apoptoză după
eliminarea microbului, readucând astfel sistemul imunitar la starea sa de repaus bazal, numită
homeostazie. Activarea inițială a limfocitelor generează, de asemenea, celule de memorie de lungă
durată, care pot supraviețui ani de zile după infecție. Celulele de memorie sunt un grup extins de
limfocite specifice antigenului (mai numeroase decât celulele naive specifice pentru orice antigen care
sunt prezente înainte de întâlnirea cu acel antigen) și care răspund mai repede și mai eficient atunci
când sunt expuse la antigen decât celulele naive . Acesta este motivul pentru care generarea de celule
de memorie este un obiectiv important al vaccinării.

Patogenia generală a reacției de hipersensibilitate imediate –

reacții alergice I, II, III (care se dezvoltă pe baza reacțiilor imune umorale).

Conform mecanismelor patologice, evoluția reacției alergice imediate are mai multe etape:
1. Etapa imunologică (etapa de sensibilizare);
2. Etapa patochimică (eliberarea substanțelor biologice active);
3. Stadiul fiziopatologic (manifestări clinice).
I.Stadiul imunologic al hipersensibilității imediate implică următoarea succesiune de procese și
este identic în toate tipurile de reacții alergice (similare în tipurile I, II și III):
1. Penetrarea primară a exoalergenului în organism sau formarea de endoalergeni;
2. Contactul alergenului cu celulele sistemului histiofagocitar sau alte celule prezentatoare de
antigen(macrofage, celule dendritice), urmate de procesarea alergenului și prezentarea lui limfocitele
T CD4 + helper 2 (Fig.1);
3. Activarea celulelor B de către limfocitele T, care se va solda cu transformarea, proliferarea și
formarea unei clone imune a limfocitului B stimulată de antigen;
4. Diferențierea limfocitelor B în plasmocite care sintetizează IgE și IgG4 în reacțiile de tip I sau IgM
și IgG în tipul II și III;
5. Asocierea Ig cu receptorii Fc ai bazofilelor și mastocitelor în reacțiile alergice de tip I sau circularea
lor liberă în tipul II și III.
Cu alte cuvinte, în timpul etapei de sensibilizare există recunoașterea și afișarea antigenelor cu
activarea celulelor B pentru a se diferenția în plasmocitee care vor produce anticorpi împotriva
alergenilor specifici. Mai detaliat acest lucru poate fi reprezentat după cum urmează.
Microbii și antigenii lor proteici sunt capturați de celulele dendritice care sunt rezidente în epitelii și
țesuturi. Aceste celule își transportă încărcătura antigenică către ganglionii limfatici în care se
drenează limfa din această regiune. Aici antigenele sunt procesate și afișate în complex cu molecule
MHC II pe suprafața celulei. Acest complex este prezentat limfocitelor T care vor fi activate și vor
secreta o serie de citokine care vor activa limfocitele B. La activare, limfocitele B proliferează și apoi
se diferențiază în plasmocite care secretă diferite clase de anticorpi cu funcții distincte. Multe antigene
polizaharidice și lipidice au mai mulți determinanți antigenici identici (epitopi) care sunt capabili să
angajeze multe molecule de receptor de antigen pe fiecare celulă B și să inițieze procesul de activare a
celulelor B. Celulele B pot funcționa ca celule care prezintă antigen prin ingerarea de antigeni proteici
în vezicule, degradându-le și afișând peptide legate de moleculele MHC II pentru recunoaștere de
către celulele T ajutătoare. Celulele T helper exprimă CD40L și secretă citokine, care funcționează
împreună pentru a activa celulele B.

Fig. 1. Prelucrarea și prezentarea antigenului în hipersensibilitatea imediată

(From S. Silbernagl and F. Lang; Color Atlas of Pathophysiology)

Majoritatea anticorpilor IgG circulanți au timp de înjumătățire de aproximativ 3 săptămâni.

Unele plasmocite care secretă anticorpi migrează către măduva osoasă și trăiesc ani de zile,
continuând să producă niveluri scăzute de anticorpi.

Sensibilizarea crește de la reacția normale la alergen (contactul primar) până la exacerbată (la
contactul repetat). În acest context, în timpul reacțiilor alergice de tip imediat, corpul sensibilizat este
diferit de cel nesensibilizat doar prin prezența imunoglobulinelor specifice alergenului, care sunt fixate
pe mastocite și bazofile sau sunt în liberă circulație. Sensibilizarea este perioada de latență alergică,
deoarece, până la contactul repetat cu același alergen, nu se manifestă clinic. Numai prin reacții
serologice pot fi detectați anticorpi specifici pentru libera circulație sau cei fixați pe bazofile și
mastocite. Această perioadă de latență va dura până la contactul repetat al organismului cu același
alergen care a provocat sensibilizarea.

II. Etapa patochimică - eliberarea, activarea sau sinteza mediatorilor chimici din celulele modificate
sau celulele imune ca urmare a interacțiunii dintre antigen și anticorp.

III. Etapa fiziopatologică - etapa manifestărilor clinice, efectelelor fiziopatologice lansate de acțiunea
mediatorilor asupra structurilor reactive specifice din țesuturile corpului.

Spre deosebire de stadiul de sensibilizare, etapele patochimice și fiziopatologice au mecanisme

diferite pentru fiecare reacție separat!!!

Reacția de hipersensibilitate imediată (tip I)

Hipersensibilitatea imediată sau de tip I este o reacție imunologică rapidă care apare la un individ
sensibilizat anterior și este declanșată de legarea unui antigen la anticorpul IgE de pe suprafața
mastocitelor. Hipersensibilitatea imediată poate apărea ca o tulburare sistemică sau ca o reacție
locală. Reacția sistemică urmează cel mai adesea injectarea unui antigen într-un individ sensibilizat
(de exemplu, printr-o intepătură de albine), dar poate urma și ingestiei de antigen (de exemplu,
alergeni de arahide). Uneori, în câteva minute, pacientul intră într-o stare de șoc, care poate fi fatală.
Reacțiile locale sunt diverse și variază în funcție de poarta de intrare al alergenului. Acestea pot lua
forma unor erupții cutanate localizate sau vezicule (alergie cutanată, urticarie), scurgeri nazale și
conjunctivale (rinită alergică și conjunctivită), febră de fân, astm bronșic sau gastroenterită alergică
(alergie alimentară). Multe reacții locale de hipersensibilitate de tip I au două faze bine definite.
Reacția imediată se caracterizează prin vasodilatație, scurgeri vasculare și, în funcție de locație, spasm
muscular neted sau secreții glandulare. Aceste modificări devin de obicei evidente în câteva minute
după expunerea la un alergen și tind să dispară în câteva ore.
În multe cazuri (de exemplu, rinită alergică și astm bronșic), o a doua reacție, tardivă se
instalează în 2 până la 24 de ore mai târziu, fără expunere suplimentară la antigen și poate dura câteva
zile. Această reacție târzie se caracterizează prin infiltrarea țesuturilor cu eozinofile, neutrofile,
bazofilele, monocitele și celulele T CD4 +, precum și prin distrugerea țesuturilor de obicei sub formă
de leziuni ale celulelor epiteliale ale mucoasei.
Etape de hipersensibilitate imediată (tip I)

Activarea celulelor TH2 și producerea de anticorpi IgE (sensibilizarea). Primul pas în generarea
celulelor TH2 este prezentarea antigenului către celulele T helper CD4 + naive, probabil de către
celulele dendritice care captează antigenul la locul său de intrare. Din motive care încă nu sunt
înțelese, doar unii antigeni din mediu determină răspunsuri puternice TH2 și, astfel, servesc drept
alergeni. Ca răspuns la antigen și la alți stimuli, inclusiv citokine precum IL-2 produse la locul local,
celulele T se diferențiază în celule TH2. Celulele TH2 recent activate produc un număr de citokine la
întâlnirea ulterioară cu antigenul; așa cum am menționat mai devreme, citokinele caracteristice acestui
subset sunt IL-4, IL-5 și IL-13. IL-4 acționează asupra celulelor B pentru a stimula trecerea clasei la
IgE și promovează dezvoltarea de celule TH2 suplimentare. IL-5 este implicat în dezvoltarea și
activarea eozinofilelor, care sunt factori importanți ai hipersensibilității de tip I. IL-13 îmbunătățește
producția de IgE și acționează asupra celulelor epiteliale pentru a stimula secreția de mucus. În plus,
celulele TH2 (precum și mastocitele și celulele epiteliale) produc chemokine care atrag mai multe
celule TH2, precum și alte leucocite, la locul de reacție.

Sensibilizarea și activarea mastocitelor. Mastocitele sunt celule derivate din măduva osoasă, care
sunt larg distribuite în țesuturi. Sunt abundente în apropierea vaselor de sânge și a nervilor și în
țesuturile subepiteliale, ceea ce explică de ce reacțiile locale de hipersensibilitate imediată apar adesea
în aceste locuri. Mastocitele au granule citoplasmatice legate de membrană care conțin o varietate de
mediatori biologic activi. Mastocitele (și omologul lor circulant, bazofilele) sunt activate prin legarea
de receptorii IgE prin fracția Fc cu afinitate ridicată; în plus, mastocitele pot fi, de asemenea,
declanșate de mai mulți alți stimuli, cum ar fi componentele complementului C5a și C3a (numite
anafilatoxine, deoarece provoacă reacții care imită anafilaxia), ambele acționând prin legarea la
receptorii de pe membrana mastocitelor. Bazofilele sunt similare mastocitelor din multe puncte de
vedere, inclusiv prezența receptorilor IgE Fc de pe suprafața celulei, precum și a granulelor
citoplasmatice. Spre deosebire de mastocite, totuși, bazofilele nu sunt prezente în mod normal în
țesuturi, ci circulă mai degrabă în sânge într-un număr extrem de mic. Similar cu alte granulocite,
bazofilele pot fi recrutate în locuri inflamatorii.

Mastocitele și bazofilele exprimă un receptor cu afinitate ridicată, numit FcεRI, care este specific
pentru porțiunea Fc a IgE și, prin urmare, leagă puternic anticorpii IgE. Mastocitele acoperite cu IgE
se întâlnesc ulterior cu antigenul specific. Când un mastocit, înarmată cu anticorpi IgE produși anterior
ca răspuns la un antigen, este expus aceluiași antigen, celula este activată, ducând în cele din urmă la
eliberarea unui arsenal de mediatori puternici responsabili de caracteristicile clinice ale reacțiilor
imediate de hipersensibilitate. În prima etapă a secvenței de activare a mastocitelor, antigenul se leagă
de anticorpii IgE atașați anterior de mastocite. Receptorii Fcε subiacenți sunt adunați împreună, iar
acest lucru activează căile de transducție a semnalului din porțiunea citoplasmatică a receptorilor.
Aceste semnale conduc la producerea de mediatori care sunt responsabili pentru simptomele inițiale,
uneori explozive, de hipersensibilitate imediată și, de asemenea, pun în mișcare evenimentele care duc
la reacția de fază târzie.

Clasele de receptori Fc epsilon ai mastocitelor:

FcεRI: –Receptor de înaltă afinitate:Au structură tetramerică.Lanţul FcεRIα se leagă de porţiunea Fc a

lanţului greu al IgE. Cele două lanţuri FcεRIγ reprezintă proteine de semnalizare (împreună cu
proteinele tirozin kinaze) .Lanţul FcεRIβ face legătura între aceste porţiuni, astfel are loc crosslinkarea
imunoglobulinelor E fixate pe suprafaţa celulelor efectoare, fosforilarea tirozinei, degranularea
mastocitelor, sinteza şi secreţia de mediatori lipidici şi de citokine
FcεRII (CD23): Receptor de joasă afinitate, este un receptor C-type lectin –are rol în reglarea
intensităţii răspunsului allergic. Dacă se leagă de receptorii FcεRII de pe monocite și macrofage,
mediază reaciile citotoxice față de paraziți.Controlează diferențierea B limfocitelor și blochează
legarea Ig E pe eozinofile,bazofile și monocite.
 Figura 2. Secvența evenimentelor în hipersensibilitatea imediată (tip I). Reacțiile imediate de
hipersensibilitate sunt inițiate prin introducerea unui alergen, care stimulează răspunsurile TH2 și
producția de IgE la indivizii susceptibili genetic. IgE se leagă de receptorii Fc (FcεRI) de pe mastocite,
iar expunerea ulterioară la alergen activează mastocitele pentru a secreta mediatorii responsabili de
manifestările patologice ale hipersensibilității imediate. (de la Robbins și Cotran; baza patologică a
bolii).
Activarea mastocitelor duce la degranulare, cu descărcarea de mediatori preformați (primari) care
sunt depozitați în granule și mediatori sintetizați de novo(secundari), inclusiv produse lipidice și
citokine.

Mediatori preformați. Mediatorii conținuți în granulele mastocitare sunt primii eliberați și pot fi
împărțiți în trei categorii:

• Amine vasoactive. Cea mai importantă amină derivată din mastocite este histamina. Histamina
provoacă contracție musculară netedă intensă, permeabilitate vasculară crescută și secreție de mucus
crescută de glandele nazale, bronșice și gastrice.

In creierul uman sunt doua surse de histamina: mastocitele si neuronii histamiergici. Mastocitele

se gasesc in zonele cele mai vascularizate ( eminenta mediana, glanda pineala, meninge ) si
controleaza circulatia sangelui si permeabilitatea vaselor SNC. Neuronii histaminergici sunt limitati
exclusiv la nivelul nucleului tuberomamilar din hipotalamusul posterior. Colateralele axonale se
proiecteaza in toate zonele cortexului. Astfel, sistemul histaminergic central controleaza activitatea
intregului creier.
Localizarea strategica a mastocitelor se coreleaza cu alterarile patologice care se produc la
nivel vascular gastrointestinal, bronsic, cutanat, cerebral, ocular.In citoplasma bazofilelor si
mastocitelor, la microscopul electronic se observa granule electrono-dense, ce reprezinta pana la 40%
din volumul celular. Ele contin mediatori preformati, cei mai importanti fiind aminele
biogene (histamina si serotonina).
Mastocitele contin histamina (amina tisulara), detectata initial in tegument. In vivo, histamina se
sintetizeaza prin decarboxilarea histidinei, reactie catalizata de histidin-decarboxilaza (o enzima
citoplasmatica) si este depozitata in granule. O celula umana contine 2-3 pg de histamina.
Histamina este larg distribuita in tesuturile organismului uman. Histamina actioneaza asupra unei
varietati largi de tipuri celulare: celule musculare netede, neuroni, celule endocrine, exocrine, celule
sanguine, celulele sistemului imunitar. Efectele variate se produc prin receptori distincti: H1, H2, H3 și
mai nou, H4.
 Serotonina (5-hidroxi-triptamina) se formeaza prin decarboxilarea moleculei de triptofan
hidroxilat. Mastocitele umane nu contin serotonina. Serotonina s-a izolat initial din ser, deoarece are
efect vasoconstrictor. Produce edem si are rol important in reactiile anafilactice.

• Enzime. Acestea sunt conținute în matricea granulelor și includ proteaze neutre (chimază, triptază) și
mai multe hidrolaze acide. Enzimele provoacă leziuni tisulare și conduc la generarea kininelor și a
componentelor activate ale complementului (C3a) acționând asupra proteinelor lor precursoare.
Triptaza (prezenta in mastocite, dar absenta in bazofile) produce constrictia muschilor netezi ai
bronhiilor, iar chimaza stimuleaza secretia mucoasei bronsice

• Proteoglicani. Acestea includ heparina, un anticoagulant bine cunoscut și sulfatul de condroitină.

Proteoglicanii servesc la ambalarea și depozitarea aminelor în granule. Heparina este proteoglicanul
predominant in mastocitele pulmonare umane. Mastocitul este singura sursa endogena de heparina la
om si la rozatoare. Heparina are efect anticoagulant.

Alți mediatori care se eliberează ca rezultat al degranulării mastocitelor sunt: factorul chimiotactic
pentru neutrofile, factorul chimioatractant pentru eozinofile, beta-glucozaminidaza. Factor
chimioatractor pentru neutrofile care declanșează chimiotaxia neutrofilelor și acumularea lor la locul
leziunii și factorul chimiotactic pentru eozinofile - chimiotaxia eozinofilelor cu infiltrare inflamatorie a
țesuturilor. În urma acumulării de neutrofile și eozinofile în țesut și activarea lor, va exista eliberarea
de mediatori din aceste celule inflamatorii, cum ar fi: arilsulfataza, fosfolipaza, histaminaza, proteinele
cationice, care vor dăuna în plus țesuturilor.
 Mediatorii sintetizați de novo
Mediatori lipidici. Mediatorii majori ai lipidelor sunt produsele derivate din acid arahidonic (sistemul
eicosanoizi). Reacțiile din membranele mastocitare duc la activarea fosfolipazei A2, o enzimă care
transformă fosfolipidele membranei în acid arahidonic. Acesta este compusul precursor din care
leucotrienele și prostaglandinele sunt produse de căile lipoxigenazei și respectiv ciclooxigenazei (vezi
mediatori ai inflamației).

• Leucotriene. Leucotrienele C4 și D4 sunt cei mai puternici agenți vasoactivi și spasmogeni

cunoscuți. Pe bază molară, acestea sunt de câteva mii de ori mai active decât histamina în creșterea
permeabilității vasculare și provocarea contracției bronșice a mușchilor netezi. Leucotriena B4 este
extrem de chemotactică pentru neutrofile, eozinofile și monocite.

• Prostaglandina D2. Acesta este cel mai abundent mediator produs în mastocite de calea
ciclooxigenazei. Provoacă bronhospasm intens, precum și creșterea secreției de mucus.

• Factorul de activare a trombocitelor (PAF). PAF este un mediator lipidic produs de unele populații
de mastocite, prin scindarea fosfolipidelor membranare de către fosfolipaza A2. Provoacă agregarea
trombocitelor, eliberarea histaminei, bronhospasmul, permeabilitatea vasculară crescută și
vasodilatația. Are o relație de feed-back legată de sinteza eicosanoizilor, citokinelor. Rolul său în
reacțiile imediate de hipersensibilitate nu este bine stabilit.

Figura 3. Mediatorii mastocitari. La activare, mastocitele eliberează diferite clase de

mediatori care sunt responsabili de reacțiile fazei timpurii și de fază tardivă. PAF, factor de activare a
trombocitelor. (de la Robbins și Cotran; baza patologică a bolii)

Citokinele. Mastocitele sunt surse ale multor citokine, care pot juca un rol important în mai multe
etape ale reacțiilor imediate de hipersensibilitate. Citokinele includ: TNF, IL-1 și chemokine, care
promovează recrutarea leucocitelor (tipice reacției tardive); IL-4, care amplifică răspunsul TH2; și
numeroși alții. Celulele inflamatorii care sunt recrutate de mastocite sunt surse suplimentare de
citokine și de factori de eliberare a histaminei care determină degradarea ulterioară a mastocitelor.
Acești mediatori sunt responsabili pentru manifestările reacțiilor imediate de hipersensibilitate. Unele,
cum ar fi histamina și leucotrienele, sunt eliberate rapid din mastocite sensibilizate și sunt responsabile
de reacțiile intense imediate caracterizate prin edem, secreție de mucus și spasm muscular neted;
altele, exemplificate de citokine, inclusiv chemokine, stabilesc scena pentru răspunsul de fază tardivă
prin recrutarea de leucocite suplimentare. Nu numai că aceste celule inflamatorii eliberează valuri
suplimentare de mediatori (inclusiv citokine), dar provoacă și leziuni ale celulelor epiteliale. Celulele
epiteliale pot produce, de asemenea, mediatori solubili, cum ar fi chemokine.
Reacția tardivă (de fază târzie).
În reacția de fază târzie, sunt recrutate leucocite care amplifică și susțin răspunsul inflamator
fără expunere suplimentară la antigenul declanșator. Eozinofilele sunt adesea o populație abundentă de
leucocite în aceste reacții. Sunt recrutate în locurile de hipersensibilitate imediată de către chemokine,
cum ar fi eotaxina și altele care pot fi produse de celulele epiteliale, celulele TH2 și mastocitele.
Citokina TH2 IL-5 este cea mai puternică citokină activatoare a eozinofilelor cunoscută. La activare,
eozinofilele eliberează enzime proteolitice, precum și două proteine unice numite proteine bazice
majore și proteine cationice eozinofile, care afectează țesuturile. Acum se crede că reacția de fază
târzie este o cauză majoră a simptomelor în unele tulburări de hipersensibilitate de tip I, cum ar fi
astmul alergic. Prin urmare, tratamentul acestor boli necesită utilizarea unor medicamente
antiinflamatorii cu spectru larg, cum ar fi steroizii, mai degrabă decât medicamente antihistaminice,
care sunt benefice în reacția imediată, așa cum apare în rinita alergică (febra fânului).
Sensibilitatea la reacțiile imediate de hipersensibilitate este determinată genetic. O tendință crescută
de a dezvolta reacții imediate de hipersensibilitate se numește atopie. Indivizii atopici tind să aibă
niveluri serice mai mari de IgE și mai multe celule TH2 care produc IL-4 decât populația generală. Un
istoric familial pozitiv de alergie se găsește la 50% dintre persoanele atopice.
Factorii de mediu sunt, de asemenea, importanți în dezvoltarea bolilor alergice. Expunerea la
poluanți de mediu, care este comună în societățile industrializate, este un factor important
predispozant pentru alergie. De fapt, se știe că câinii și pisicile s-au îndepărtat de oameni cu
aproximativ 95 de milioane de ani în urmă și cimpanzeii cu doar aproximativ 4-5 milioane de ani în
urmă, sugerând că cimpanzeii împărtășesc mai multe gene cu noi decât câinii și pisicile. Cu toate
acestea, câinii și pisicile, care trăiesc în același mediu cu oamenii, dezvoltă alergii, iar cimpanzeii nu.
Această simplă observație sugerează că factorii de mediu pot fi mai importanți în dezvoltarea bolilor
alergice decât geneticii. Infecțiile virale ale căilor respiratorii sunt declanșatoare importante pentru
astmul bronșic, o boală alergică care afectează plămânii. Infecțiile bacteriene ale pielii sunt puternic
asociate cu dermatita atopică. Se estimează că 20% până la 30% din reacțiile imediate de
hipersensibilitate sunt declanșate de stimuli non-antigenici, cum ar fi temperaturile extreme și
exercițiile fizice, și nu implică celule TH2 sau IgE; astfel de reacții sunt uneori numite alergii non-
atopice (pseudoalergii). Se crede că, în aceste cazuri, mastocitele sunt anormal de sensibile la activarea
de către diferiți stimuli neimuni.
Incidența multor boli alergice este în creștere în țările dezvoltate și pare să fie legată de o scădere
numărului de infecții suportate în timpul vieții de sugar și mica copilărie. Aceste observații au condus
la o idee, uneori numită ipoteza igienei, conform căreia copilăria timpurie și chiar expunerea prenatală
la antigeni microbieni educă sistemul imunitar în așa fel încât să se prevină răspunsurile patologice
ulterioare împotriva alergenilor de mediu obișnuiți. Astfel, o igienă prea mare în copilărie poate crește
alergiile mai târziu în viață. Cu toate acestea, această ipoteză este dificil de demonstrat, iar
mecanismele de bază nu sunt definite. Cu această considerație a mecanismelor de bază ale
hipersensibilității de tip I, ne îndreptăm spre câteva exemple clinice importante de boală mediată de
IgE. Aceste reacții pot duce la un spectru larg de leziuni și manifestări clinice.
 Tabelul 2. Exemple de tulburări cauzate de hipersensibilitate imediată
(de la Robbins și Cotran; baza patologică a bolii)

Reacția anafilactică sistemică

Anafilaxia sistemică se caracterizează prin șoc vascular, edem răspândit și dificultăți de

respirație. Poate să apară la persoanele sensibilizate în spitale după administrarea de proteine străine
(de exemplu, antiseruri), hormoni, enzime, polizaharide și medicamente (de exemplu, antibioticul
penicilină) sau în mediul comunitar după expunerea la alergeni alimentari (de exemplu, arahide,
crustacee) sau toxine de insecte (de exemplu, cele din venin de albine). Doze extrem de mici de
antigen pot declanșa anafilaxie, de exemplu, cantitățile mici utilizate în testarea pielii pentru diferite
forme de alergii. Din cauza riscului de reacții alergice severe la cantități mici de arahide, agențiile
SUA iau în considerare interzicerea gustărilor cu arahide servite în spațiile închise ale avioanelor
comerciale. La câteva minute după expunere, apar mâncărimi, urticarie și eritem al pielii, urmate la
scurt timp după o contracție izbitoare a bronhiolelor respiratorii și a suferinței respiratorii. Edemul
laringian are ca rezultat răgușeala și compromite în continuare respirația. Urmează vărsături, crampe
abdominale, diaree și obstrucție laringiană, iar pacientul poate intra în stare de șoc și chiar să moară în
decurs de o oră.
 Riscul de anafilaxie trebuie avut în vedere la administrarea anumitor agenți terapeutici. Deși
pacienții cu risc pot fi identificați în general printr-un istoric anterior al unei forme de alergie, absența
unui astfel de istoric nu exclude posibilitatea unei reacții anafilactice.

Reacții locale de hipersensibilitate imediată

Aproximativ 10% până la 20% din populație suferă de alergii care implică reacții localizate la alergeni
obișnuiți de mediu, cum ar fi polenul, parul de animale, praful de casă, alimentele și altele asemenea.
Bolile specifice includ urticaria, rinita alergică (febra fânului), astmul bronșic și alergiile alimentare.

Hipersensibilitatea mediată de anticorpi (tip II)

Anticorpii care reacționează cu antigenii prezenți pe suprafețele celulare sau în matricea
extracelulară provoacă boli prin distrugerea acestor celule, declanșarea inflamației sau interferarea cu
funcțiile normale. Anticorpii pot fi specifici pentru antigene celulare sau tisulare normale
(autoanticorpi) sau pentru antigeni exogeni, cum ar fi proteinele chimice sau microbiene, care se leagă
de o suprafață celulară sau de o matrice tisulară. Aceste reacții sunt cauza mai multor boli importante.
Stadiul imunologic al acestei reacții este similar cu mecanismele de sensibilizare descrise mai sus,
care sunt generale pentru toate reacțiile alergice care se bazează pe răspunsul imun umoral. Anticorpii
implicați sunt IgG și IgM.
Mecanisme ale leziunilor tisulare și inflamației(Etape patochimice și fiziopatologice).
Opsonizare și fagocitoză
Fagocitoza este în mare parte responsivă la Ig subclasei IgG. În plus, atunci când anticorpii IgM
sau IgG sunt depuși pe suprafețele celulelor, aceștia pot activa sistemul complementului pe calea
clasică. Activarea complementului generează produse secundare, în principal C3b și C4b (opsonine),
care sunt depuse pe suprafețele celulelor (opsonizare) și sunt recunoscute de fagocitele care exprimă
receptori pentru aceste proteine. Rezultatul net este fagocitoza celulelor opsonizate (prin macrofage și
neutrofile) și distrugerea lor. Activarea complementului pe suprafața celulelor duce, de asemenea, la
formarea complexului de atac de membrană (MAC), care perturbă integritatea membranei prin „găuri”
prin bistratul lipidic, provocând astfel liza osmotică a celulelor. Acest mecanism de ucidere este
probabil eficient numai cu celule care au pereți celulari subțiri, spre exemplu ar fi bacteriile
Neisseria(gonorheea și meningitidis).
Distrugerea celulelor mediată de anticorpi poate avea loc printr-un alt proces numit citotoxicitate
celulară dependentă de anticorpi (ADCC). Celulele care sunt acoperite cu anticorp IgG sunt ucise de
o varietate de celule efectoare, în principal celule NK (limfocite naturale ucigașe) și macrofage, care
se leagă de țintă de receptorii lor pentru fragmentul Fc al IgG, iar liza celulară se desfășoară fără
fagocitoză, dar prin eliberarea perforinelor.
Din punct de vedere clinic, distrugerea celulelor și fagocitoza mediate de anticorpi apar în
următoarele situații: (1) reacții de transfuzie, în care celulele de la un donator incompatibil
reacționează și sunt opsonizate de anticorpii preformați în gazdă; (2) boala hemolitică a nou-
născutului (eritroblastoză fetală), în care există o diferență antigenică între mamă și făt, iar anticorpii
anti-eritrocite IgG de la mamă traversează placenta și provoacă distrugerea celulelor roșii fetale; (3)
anemie hemolitică autoimună, agranulocitoză și trombocitopenie, în care indivizii produc anticorpi
împotriva propriilor celule sanguine, care sunt apoi distruse; și (4) anumite reacții medicamentoase, în
care un medicament acționează ca o „haptenă” prin atașarea la membrana plasmatică a proteinelor
celulelor roșii și anticorpii sunt produși împotriva complexului medicament-proteină.
Inflamaţia în cadrul RHS TIP II
Când anticorpii se depun în țesuturi fixe, cum ar fi membranele bazale și matricea extracelulară,
leziunea rezultată se datorează inflamației. Anticorpii depuși activează complementul pe calea clasică,
generând subproduse, inclusiv agenți chemotactici (în principal C5a), care direcționează migrarea
leucocitelor și monocitelor polimorfonucleare și a anafilatoxinelor (C3a și C5a), care cresc
permeabilitatea vasculară. Leucocitele sunt activate prin angajarea receptorilor lor C3b și Fc. Acest
lucru are ca rezultat producerea altor substanțe care afectează țesuturile (eliberate de leucocitele
activate), cum ar fi enzimele lizozomale, inclusiv proteazele capabile să digere membrana bazală,
colagenul, elastina și cartilajul și speciile reactive de oxigen (O2-, H2O2, OH- ).
În cele din urmă, putem concluziona că mediatorii reacției alergice de tip II sunt: sistemul de
complement, enzimele lizozomale și speciile reactive de oxigen.
Inflamația mediată de anticorpi este mecanismul responsabil pentru lezarea țesuturilor în unele
forme de glomerulonefrită, respingere vasculară la grefele de organe și alte tulburări.
Disfuncția celulară
În unele cazuri, anticorpii îndreptați împotriva receptorilor de la suprafața celulei afectează sau
dereglează funcția fără a provoca leziuni sau inflamații celulare. De exemplu, în miastenia gravis,
anticorpii care reacționează cu receptorii acetilcolinei în plăcile motorii ale mușchilor scheletici
blochează transmisia neuromusculară și, prin urmare, provoacă slăbiciune musculară. Mecanismul
invers la fel este posibil (de exemplu, stimularea funcției celulare mediată de anticorpi) este baza bolii
Graves. În această tulburare, anticorpii împotriva receptorului hormonului stimulator al tiroidei (TSH)
de pe celulele epiteliale tiroidiene stimulează celulele, rezultând hipertiroidismul.

Figura 4. Mecanisme ale leziunilor mediate de anticorpi. A, Opsonizarea celulelor de către

anticorpi și componente complementare și ingestia de către fagocite. B, inflamație indusă de legarea
anticorpilor de receptorii Fc ai leucocitelor și de produsele de descompunere a complementului. C,
anticorpii anti-receptor perturbă funcția normală a receptorilor. În aceste exemple, anticorpii împotriva
receptorului acetilcolinei (ACh) afectează transmisia neuromusculară în miastenie gravis, iar anticorpii
împotriva receptorului hormonului stimulator al tiroidei (TSH) activează celulele tiroidiene în boala
Graves. (de la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii).

Exemple de boli mediate de anticorpi (hipersensibilitate de tip II)

(from Robbins and Cotran; Pathologic basis of disease)

Hipersensibilitatea mediată de complexe imune circulante (tip III)

Stadiul imunologic al acestei reacții este similar cu mecanismele de sensibilizare descrise mai sus,
care sunt generale pentru toate reacțiile alergice care se bazează pe răspunsul imun umoral. Anticorpii
implicați sunt IgG și IgM.
Complexele antigen-anticorp produc leziuni tisulare în principal prin provocarea inflamației la
locul depunerii. Reacția patologică este inițiată de obicei atunci când antigenul se combină cu
anticorpul în circulație, creând complexe imune care se depun de obicei în pereții vaselor. Mai rar,
complexele pot fi formate în locuri în care antigenul a fost „plantat” anterior (numite complexe imune
in situ). Antigenii care formează complexe imune pot fi exogeni, cum ar fi o proteină străină care este
injectată sau produsă de un microb infecțios sau endogenă, în cazul în care organismul produce
anticorpi împotriva antigenilor self (autoimunitate). Bolile mediate de complex imunitar tind să fie
sistemice, dar implică adesea în mod preferențial rinichiul (glomerulonefrita), articulațiile (artrita) și
vasele de sânge mici (vasculita), toate acestea fiind locuri comune ale depunerii complexului imunitar.
• Boală complexă imună sistemică. Boala serului este prototipul unei boli mediate prin complexe
imune sistemice; cândva reprezenta o sechelă frecventă a administrării unor cantități mari de ser străin
(de exemplu, ser de la caii imunizați, folosiți pentru protecția împotriva difteriei). În epoca modernă,
boala este rară și apare de obicei la indivizii care primesc anticorpi de la alți indivizi sau specii. Cu
toate acestea, este un model informativ care ne-a învățat foarte multe despre tulburările sistemice ale
sistemului imunitar.
 Patogeneza bolii serului poate fi împărțită în trei faze:
1. Formarea complexelor imune. Introducerea unui antigen proteic declanșează un răspuns imun
care are ca rezultat formarea de anticorpi (sensibilizare), de obicei la aproximativ o săptămână după
injectarea proteinei. Acești anticorpi sunt secretați în sânge, unde reacționează cu antigenul încă
prezent în circulație și formează complexe antigen-anticorp.
2. Depunerea complexelor imune. În faza următoare, complexele antigen-anticorp circulante sunt
depuse în diferite țesuturi. Factorii care determină dacă formarea complexului imunitar vor duce la
depunerea țesuturilor și la boli nu sunt pe deplin înțelese, dar influențele majore par a fi caracteristicile
complexelor și modificările vasculare locale. În general, complexele de dimensiuni medii, formate în
exces de antigen ușor, sunt cele mai patogene. Organele în care sângele este filtrat la presiune ridicată
pentru a forma alte fluide, cum ar fi urina și lichidul sinovial, sunt locuri în care complexele imune
devin concentrate și tind să se depună; prin urmare, boala complexului imun afectează adesea
glomerulii și articulațiile.
3. Inflamația și leziunile tisulare. Odată ce complexele imune sunt depuse în țesuturi, ele inițiază o
reacție inflamatorie acută. În această fază (aproximativ 10 zile după administrarea antigenului), apar
caracteristici clinice precum febră, urticarie, dureri articulare (artralgii), mărirea ganglionilor
limfatici și proteinurie. Ori de câte ori complexele se depun deteriorarea țesutului este similară.
Leziunea inflamatorie rezultată se numește vasculită dacă apare în vasele de sânge, glomerulonefrită
dacă apare în glomeruli renali, artrită dacă apare în articulații și așa mai departe.
Rol patogen semnificativ în dezvoltarea leziunilor și inflamației în acest tip de alergie are
activarea sistemului complement prin calea clasică și activarea factorului Hageman (Factorul XIIa)
declanșat de leziunile celulelor endoteliale prin depunerea complexelor imune.
Rolul important al complementului în patogeneza leziunii tisulare este susținut de observațiile că
proteinele complementului pot fi detectate la locul leziunii și, în timpul fazei active a bolii, consumul
complementului duce la o scădere a nivelurilor serice de C3. De fapt, nivelurile serice de C3 pot fi
utilizate în unele cazuri pentru a monitoriza activitatea bolii. Activarea complementului duce la
eliberarea de anafilatoxine (fracția C3a, C5a) care au efecte proinflamatorii (vasodilatație, crește
permeabilitatea vaselor, chemoatractanți) și formarea complexului de atac de membrană (fracția C5-
C9).
 Factorul Hageman activ va activa la rândul său sistemul de coagulare (formarea trombinei care
posedă efecte pro-inflamatorii) și dezvoltarea microtrombilor la locurile de leziune cu ischemie care
va amplifica leziunile. De asemenea, va exista activarea sistemului kininei cu eliberarea de
bradikinină, sistemul fibrinolitic cu formarea plasminei și degradarea fibrinei cu eliberarea produselor
de divizare a fibrinei (vezi inflamație; mediatori derivați din plasmă). Anafilatoxinele, bradikinina
datorită funcțiilor lor chemoatractante duc la migrarea la locul leziunii altor celule inflamatorii
(recrutarea neutrofilelor, monocitelor etc.) care, în plus, vor dăuna țesutului prin eliberarea de enzime
lizozomale, specii reactive de oxigen.
Astfel, în concluzie, mediatorii reacției alergice de tip III sunt: sistemul complementar, sistemul
de coagulare, sistemul kininic, sistemul fibrinolitic, enzimele lizozomale, speciile reactive de oxigen.
Dacă boala rezultă dintr-o singură expunere mare la antigen, cum ar fi boala serică acută,
leziunile tind să se rezolve ca urmare a catabolismului complexelor imune. O formă de boală cronică a
serului rezultă din expunerea repetată sau prelungită la un antigen. Acest lucru apare în mai multe boli,
cum ar fi lupusul eritematos sistemic (LES), care este asociat cu răspunsuri persistente ale anticorpilor
la autoantigeni. În multe boli, modificările morfologice și alte constatări sugerează depunerea
complexului imunitar, dar antigenele incitante sunt necunoscute. În această categorie sunt incluse
glomerulonefrita membranoasă și mai multe vasculite.

Figura 5. Boala complexelor imune.

Fazele secvențiale în inducerea bolilor mediate de complexele imune sistemic (hipersensibilitate de tip
III). (de la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii).
• Boala locală prin complexe imune (reacția Arthus)
Reacția Arthus este o zonă localizată de necroză tisulară rezultată din vasculita acută a
complexului imunitar, de obicei provocată în piele. Reacția poate fi produsă experimental prin
injectarea intracutanată de antigen la un animal imunizat anterior care conține anticorpi circulanți
împotriva antigenului. Pe măsură ce antigenul se difuzează în peretele vascular, acesta leagă anticorpul
preformat și se formează local complexe imune mari. Aceste complexe precipită în pereții vaselor și
provoacă necroză fibrinoidă, iar tromboza suprapusă agravează leziunea ischemică.

Exemple de boli prin complexe immune circulante

(From Robbins and Cotran; Pathologic basis of disease)

Patogenia generală a reacțiilor alergice de tip IV (reacție alergică

întârziată = hipersensibilitate târzie)
În evoluția reacțiilor alergice întârziate (tip IV) se pot distinge trei etape:
• Etapa imunologică în care există:
1. Intrarea primară a exoalergenului în organism sau formarea endoalergenului;
2. Contactul alergenului cu celulele sistemului histiofagocitar sau alte celule care prezintă antigen,
prelucrarea alergenului și prezentarea celulelor T;
3. Activarea celulelor T prin alergen – blast-transformarea, proliferarea și formarea clonei imunologice
a celulelor T activate de antigen (CD4 + H1 sau H17, CD8 +) care sunt marcate de receptori specifici
pentru acest alergen (Fig.6);

Fig. 6. Recunoașterea, prezentarea antigenelor celulelor efectoare în hipersensibilitatea mediată

celular.
Celulele dendritice (DC) captează antigeni microbieni din epitelii și țesuturi și transportă antigenii
către ganglionii limfatici. În timpul acestui proces, DC-urile se maturizează și exprimă niveluri
ridicate de molecule și costimulatori MHC II. Celulele T naive recunosc antigenele peptidice asociate
MHC afișate pe DC. Celulele T sunt activate pentru a prolifera și pentru a se diferenția în celule
efectoare și de memorie (CD4 + H1 sau H17, CD8 +), care migrează către locurile de infecție și
îndeplinesc diverse funcții în imunitatea mediată de celule. Celulele T efectoare CD4 + ale subsetului
TH1 recunosc antigenele microbilor ingerate de fagocite și activează fagocitele pentru a ucide
microbii. De asemenea, celulele T CD4 + induc inflamații. Limfocitele T citotoxice CD8 + (LCT)
distrug celulele infectate care adăpostesc microbi în citoplasmă. Unele celule T activate se diferențiază
în celule de memorie de lungă durată. APC, celulă care prezintă antigen. (de la Robbins și Cotran;
Baza patologică a bolii)
Limfocitele T naive sunt activate de antigene și costimulatori în organele limfoide periferice,
proliferează și se diferențiază în celule efectoare care migrează către orice loc în care este prezent
antigenul (microbul). Unul dintre primele răspunsuri ale celulelor T helper CD4 + este secreția
citokinei IL-2 și expresia receptorilor cu afinitate ridicată pentru IL-2. IL-2 este un factor de creștere
care acționează asupra acestor limfocite T și stimulează proliferarea acestora, ducând la o creștere a
numărului de limfocite specifice antigenului. Limfocitele CD8 + activate se diferențiază în LCT care
ucid celulele care adăpostesc microbi în citoplasmă. Prin distrugerea celulelor infectate, LCT elimină
rezervoarele de infecție.

Limfocitele care poartă receptori specifici se numesc limfocite sensibilizate și constituie substratul
celular al reacțiilor alergice întârziate. Secvența proceselor enumerate aici este fenomenul de
sensibilizare a organismului la alergen și constă în reacția crescută la alergen - de la normal (contactul
primar) la exacerbat (de la contactul repetat). Astfel, corpul sensibilizat diferă de cel nesensibilizat
doar prin prezența limfocitelor T sensibilizate, care poartă pe suprafața exterioară receptori specifici
pentru alergen.
II. Etapa patochimică începe la contactul repetat al organismului sensibilizat cu alergenul și constă în
eliberarea, activarea sau sinteza mediatorilor chimici de către limfocitele sensibilizate.
III. Stadiul fiziopatologic - manifestări clinice - efectele fiziopatologice lansate prin eliberarea
mediatorului în stadiul patochimic.
Hipersensibilitate mediată de celule T (tip IV)
Tipul de hipersensibilitate mediat de celule este cauzat de inflamația rezultată din citokinele produse
de celulele T CD4 + și de uciderea celulelor de către celulele T CD8 +. Hipersensibilitatea mediată de
celulele T CD4 + indusă de antigene de mediu și auto este cauza multor boli inflamatorii cronice,
inclusiv boli autoimune. Celulele CD8 + pot fi, de asemenea, implicate în unele dintre aceste boli
autoimune și pot fi celulele efectoare dominante în anumite reacții, în special cele care urmează
infecțiilor virale.
Inflamația mediată de celule T CD4 +
În reacțiile de hipersensibilitate mediate de celulele T CD4 +, citokinele produse de celulele T induc
inflamații care pot fi cronice și distructive. Prototipul inflamației mediate de celulele T este
hipersensibilitatea de tip întârziat (DTH), o reacție tisulară la antigenele administrate indivizilor
imuni. În această reacție, un antigen administrat în pielea unui individ imunizat anterior are ca rezultat
o reacție cutanată detectabilă în 24 până la 48 de ore (de aici termenul întârziat, spre deosebire de
hipersensibilitate imediată). Ambele celule TH1 și TH17 contribuie la boli specifice organelor în care
inflamația este un aspect proeminent al patologiei. Reacția inflamatorie asociată cu celulele TH1 este
dominată de macrofage activate, iar cea declanșată de celulele TH17 are o componentă neutrofilă mai
mare. Reacțiile inflamatorii stimulate de celulele T CD4 + pot fi împărțite în etape secvențiale.
Activarea celulelor T CD4 +. După cum s-a descris mai devreme, celulele T CD4 + naive
recunosc peptidele afișate de celulele dendritice și secretă IL-2, care funcționează ca un factor de
creștere autocrin pentru a stimula proliferarea celulelor T receptive la antigen. Diferențierea ulterioară
a celulelor T stimulate de antigen la celulele TH1 sau TH17 este condusă de citokinele produse de
CPA în momentul activării celulelor T. În unele situații, CPA (celule dendritice și macrofage) produc
IL-12, ceea ce induce diferențierea celulelor T CD4 + la subsetul TH1. IFN-γ produs de aceste celule
efectoare promovează dezvoltarea TH1 în continuare, amplificând astfel reacția. Dacă CPA produc
citokine inflamatorii precum IL-1, IL-6, acestea stimulează diferențierea celulelor T la subsetul TH17.
Unele dintre celulele efectoare diferențiate intră în circulație și pot rămâne în rezerva de memorie a
celulelor T pentru perioade lungi, uneori ani.
 Figura 7. Mecanismele reacțiilor de hipersensibilitate mediate de celulele T (tip IV).
A)Celulele CD4 + TH1 (și uneori celulele CD8 + T, neprezentate) răspund la antigenele tisulare
secretând citokine care stimulează inflamația și activează fagocitele, ducând la leziuni tisulare.
Celulele CD4 + TH17 contribuie la inflamație prin recrutarea neutrofilelor (și, într-o măsură mai mică,
a monocitelor). B) În unele boli, limfocitele T citotoxice CD8 + (LTC) distrug direct celulele tisulare.
APC, celula care prezintă antigen. (de la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)
Răspunsurile celulelor T efectoare diferențiate. După expunerea repetată la un antigen, celulele
TH1 secretă citokine (limfotoxină, factor inhibitor pentru migrarea macrofagelor, factori
chemoatractori, IFN-γ). Unul dintre cele mai importante din acest lucru este IFN-γ, care activează
macrofagele. Macrofagele activate de IFN-γ („activate clasic”) sunt modificate în mai multe moduri:
capacitatea lor de a fagocita și de a distruge microorganismele este semnificativ mărită; exprimă mai
multe molecule MHC de clasa II la suprafață, facilitând astfel prezentarea ulterioară a antigenului; ele
secretă TNF, IL-1 și chemokine, care promovează inflamația; și produc mai mult IL-12, amplificând
astfel răspunsul TH1. Astfel, macrofagele activate servesc la eliminarea antigenului; dacă activarea
este susținută, rezultă inflamația continuă și leziuni tisulare. Celulele TH17 activate secretă IL-17, IL-
22, chemokine și alte câteva citokine. Colectiv, aceste citokine recrutează neutrofile și monocite la
reacție, favorizând astfel inflamația. Celulele TH17 produc, de asemenea, IL-21, care amplifică
răspunsul TH17.
Exemple clinice de reacții inflamatorii mediate de celule T CD4 +. Exemplul clasic de
RITH(reacții inflamatorii induse de Thelper) este reacția tuberculinică, care este produsă prin injecția
intracutanată de derivat proteic purificat (PPD, numit și tuberculină), un antigen care conține proteine
ale bacilului tuberculozei. La un individ sensibilizat anterior, înroșirea și indurarea sitului apare în
decurs de la 8 până la 12 ore și atinge un vârf în 24 până la 72 de ore. Din punct de vedere morfologic,
hipersensibilitatea de tip întârziat se caracterizează prin acumularea de celule mononucleare, în
principal celule T CD4 + și macrofage, în jurul venulelor, producând „manșetă” perivasculară. În
leziunile complet dezvoltate, venulele prezintă hipertrofie endotelială marcată, reflectând activarea
endotelială mediată de citokine. Cu anumiți antigeni persistenți sau nedegradabili, cum ar fi bacilii
tuberculozei care colonizează plămânii sau alte țesuturi, infiltratul este dominat de macrofage pe o
perioadă de 2 sau 3 săptămâni. Cu activare susținută, macrofagele suferă adesea o transformare
morfologică în celule epitelioide, celule mari asemănătoare epiteliului cu citoplasmă abundentă. O
agregare microscopică a celulelor epitelioide, de obicei înconjurată de un guler de limfocite, este
denumită granulom. Acest tip de inflamație, numit inflamație granulomatoasă, este de obicei asociat
cu activarea puternică a celulelor TH1 și producția la nivel înalt de citokine, cum ar fi IFN-γ. Poate fi
cauzat și de corpuri străine nedigerabile, care activează macrofagele fără a provoca un răspuns imun
adaptiv.
 Figura 8. Inflamația granulomatoasă.
Evenimentele care dau naștere la formarea granuloamelor în reacțiile de hipersensibilitate de tip
IV, ilustrând rolul citokinelor TH1. În unele granuloame (de exemplu, în schistosomiază), celulele
TH2 contribuie la leziuni. Rolul celulelor TH17 în formarea granulomului nu este cunoscut. (de la
Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)

Dermatita de contact este un exemplu comun de leziuni tisulare rezultate din reacțiile RITH.
Poate fi evocat prin contactul cu urushiol, componenta antigenică a iederei otrăvitoare sau a stejarului
otrăvitor și se prezintă ca o dermatită veziculară. Se crede că în aceste reacții, substanța chimică de
mediu se leagă și modifică structural unele auto-proteine și peptidele derivate din aceste proteine
modificate sunt recunoscute de celulele T și provoacă reacția. Produsele chimice pot modifica, de
asemenea, moleculele HLA, făcându-le să pară străine de celulele T. Același mecanism este
responsabil pentru majoritatea reacțiilor medicamentoase, printre cele mai frecvente reacții
imunologice la om. În aceste reacții, medicamentul (adesea o substanță chimică reactivă) modifică
proteinele proprii, inclusiv moleculele MHC, iar „neoantigenele” sunt recunoscute ca străine de
celulele T, ducând la producerea și inflamația de citokine. Acestea se manifestă adesea ca erupții
cutanate. Inflamația mediată de celulele T CD4 + este baza leziunii țesuturilor în multe boli autoimune
specifice organelor și sistemice, cum ar fi artrita reumatoidă și scleroza multiplă, precum și bolile
cauzate probabil de reacții necontrolate la comensalii bacteriene, cum ar fi boala inflamatorie
intestinală.

Boli mediate de celule T

(de la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)

Citotoxicitate mediată de celule T CD8 +. În acest tip de reacție mediată de celule T, CD8 +
LTC distrug celulele țintă care exprimă antigenul. Distrugerea țesuturilor de către LTC poate fi o
componentă importantă a unor boli mediate de celulele T, cum ar fi diabetul de tip 1. LTC-urile
îndreptate împotriva antigenilor de histocompatibilitate a suprafeței celulare joacă un rol important
în respingerea grefei, care va fi discutată mai târziu. De asemenea, joacă un rol în reacțiile împotriva
virușilor. Într-o celulă infectată cu virus, peptidele virale sunt afișate de moleculele MHC de clasa I,
iar complexul este recunoscut de TCR a limfocitelor T CD8 +. Uciderea celulelor infectate duce la
eliminarea infecției, dar în unele cazuri este responsabilă pentru deteriorarea celulelor care însoțește
infecția (de exemplu, în hepatita virală). Antigenele asociate tumorii sunt, de asemenea, prezentate pe
suprafața celulei, iar LTC sunt implicate în răspunsul gazdei la celulele transformate. Mecanismul
principal al uciderii țintelor mediate de celulele T implică perforine și granzime, mediatori preformați
conținuți în granulele de tip lizozom ale LTC. LTC-urile care recunosc celulele țintă secretă un
complex format din perforine, granzime și alte proteine care intră în celule țintă prin endocitoză. În
citoplasma celulei țintă, perforina facilitează eliberarea granzimelor din complex. Granzimele sunt
proteaze care scindează și activează caspazele, care induc apoptoza celulelor țintă. TCL-urile activate
exprimă, de asemenea, ligand Fas, o moleculă cu omologie la TNF, care se poate lega de Fas exprimat
pe celulele țintă și poate declanșa apoptoza. Celulele T CD8 + produc, de asemenea, citokine, în
special IFN-γ, și sunt implicate în reacții inflamatorii asemănătoare cu RITH, în special după infecții
cu virus și expunerea la unii agenți de sensibilizare la contact.

Respingerea transplanturilor de țesut

Respingerea transplantului este discutată aici, deoarece implică mai multe dintre reacțiile
imunologice care stau la baza bolilor inflamatorii mediate de imunitate. Un obstacol major în calea
transplantului este procesul de respingere, în care sistemul imunitar al destinatarului recunoaște grefa
ca fiind străină și o atacă.
Mecanisme de recunoaștere și respingere a alogrefelor
Respingerea este un proces complex în care atât imunitatea mediată celular, cât și anticorpii circulanți
joacă un rol important; în plus, contribuțiile acestor două mecanisme se reflectă adesea în trăsăturile
histologice ale organelor respinse.
• Reacții mediate de celule T
Rolul critic al celulelor T în respingerea transplantului a fost documentat atât la oameni, cât și la
animale experimentale. Respingerea grefei mediate de celule T se numește respingere celulară și
implică distrugerea celulelor grefate de către CD8 + LTC și reacții de hipersensibilitate întârziate
declanșate de celulele de ajutor CD4 + activate. Diferențele antigenice majore dintre un donator și un
receptor care au ca rezultat respingerea transplanturilor sunt diferențele în alelele HLA foarte
polimorfe. Celulele T ale destinatarului recunosc antigenele donatoare din grefă (antigenele alogene
sau aloantigene) prin două căi, numite directe și indirecte.
• În calea directă, celulele T ale beneficiarului transplantului recunosc molecule MHC alogene
(donatoare) pe suprafața CPA în grefă. Se crede că celulele dendritice transportate în organele
donatoare sunt cele mai importante CPA pentru inițierea răspunsului antigrefă, deoarece nu numai că
exprimă niveluri ridicate de molecule MHC de clasa I și II, dar sunt, de asemenea, dotate cu molecule
costimulatoare (de exemplu, B7-1 și B7 -2). Celulele T ale gazdei întâlnesc celulele dendritice
donatoare fie în organul transplantat, fie după ce celulele dendritice migrează către ganglionii limfatici
de drenaj. Celulele T CD8 + recunosc moleculele MHC de clasa I și se diferențiază în LTC active,
care pot ucide celulele transplantate prin mecanisme deja discutate. Celulele T CD4 + ajută la
recunoașterea moleculelor alogene din clasa II și proliferează și se diferențiază în celule efectoare TH1
(și eventual TH17), celule (limfocite și macrofage) ce vor cauza leziuni ale grefei cauzate de
macrofagele activate.
• În calea indirectă a alorecunoașterii, limfocitele T ale recipientului recunosc antigenele MHC ale
donatorului de grefă după ce sunt prezentate de propriile CPA ale destinatarului. Acest proces implică
preluarea și prelucrarea MHC și a altor molecule străine din organul transplantat de către CPA-uri
gazdă. Peptidele derivate din țesutul donator sunt prezentate de propriile molecule MHC ale gazdei, ca
orice altă peptidă străină. Astfel, calea indirectă este similară cu procesarea fiziologică și prezentarea
altor antigeni străini (microbieni). Calea indirectă generează celule T CD4 + care intră în grefă și
recunosc grefantigene fiind afișate de CPA-uri gazdă care au intrat și ele în grefă, iar rezultatul este un
tip de reacție de hipersensibilitate întârziată. Cu toate acestea, CD8 + LTC-urile care pot fi generate de
calea indirectă nu pot recunoaște sau ucide direct celulele transplantate, deoarece aceste LTC recunosc
antigenele grefate prezentate de CPA-urile gazdelor. Prin urmare, atunci când celulele T reacționează
la o grefă pe calea indirectă, principalul mecanism de respingere celulară poate fi producerea de
citokine a celulelor T și hipersensibilitatea întârziată.
Se postulează că calea directă este calea majoră în respingerea celulară acută, în timp ce calea
indirectă este mai importantă în respingerea cronică. Cu toate acestea, această separare nu este
nicidecum absolută.

Fig. 9. Recunoașterea și respingerea alogrefelor de organe.

 În calea directă, antigenii MHC donatori de clasa I și clasa II de CPA în grefă (împreună cu
costimulatori, nu sunt prezentați) sunt recunoscuți de celulele T citotoxice gazdă CD8 +, respectiv
celulele T helper CD4 +. Celulele CD4 + proliferează și produc citokine (de exemplu, IFN-γ), care
induc leziuni tisulare printr-o reacție locală de hipersensibilitate întârziată. Celulele T CD8 + care
răspund la antigenele grefei se diferențiază în CTL care ucid celulele grefei. În calea indirectă,
antigenele grefei sunt preluate, procesate și afișate de CPA-urile gazdă și activează celulele T CD4 +,
care afectează grefa printr-o reacție locală de hipersensibilitate întârziată și stimulează limfocitele B să
producă anticorpi.

(de la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)

• Reacții mediate de anticorpi în respingerea transplantului

Deși celulele T sunt esențiale în respingerea transplanturilor de organe, anticorpii produși împotriva
aloantigenelor din grefă sunt, de asemenea, mediatori importanți ai respingerii. Acest proces se
numește respingere umorală și poate lua două forme. Respingerea hiperacută apare atunci când
anticorpii anti-donatori preformați sunt prezenți în circulația destinatarului. Astfel de anticorpi pot fi
prezenți la un destinatar care a respins anterior un transplant de rinichi. Femeile multipare (care au mai
multe nașteri în trecut) care dezvoltă anticorpi anti-HLA împotriva antigenelor paterne primite de la
făt pot avea anticorpi preformați la grefe luate de la soții sau copiii lor, sau chiar de la indivizi care nu
au legătură cu alela HLA cu soții. Transfuziile anterioare de sânge pot duce, de asemenea, la
presensibilizare, deoarece trombocitele și celulele albe din sânge sunt bogate în antigeni HLA, iar
donatorii și primitorii nu sunt de obicei identici cu HLA. Cu practica actuală de potrivire încrucișată,
adică testarea serului primitorului pentru anticorpi împotriva celulelor donatorului, rejetul hiperacut nu
mai este o problemă clinică semnificativă.

La destinatarii care nu au fost sensibilizați anterior la antigenele de transplant, expunerea la

antigenele HLA de clasa I și II a grefei donatoare poate evoca anticorpi. Anticorpii formați de
destinatar pot provoca leziuni prin mai multe mecanisme, inclusiv citotoxicitatea dependentă de
complement, inflamația și citotoxicitatea mediată de celule dependentă de anticorp. Ținta inițială a
acestor anticorpi în respingere pare să fie rețeaua vasculară a grefei. Astfel, respingerea umorală acută
dependentă de anticorpi se manifestă de obicei printr-o vasculită, uneori denumită vasculită de
respingere
 Fiziopatologia bolilor autoimune

Toleranța imunologică
Toleranța imunologică constituie fenomenul de lipsă de răspuns(areactivitate) la un antigen după
expunerea limfocitelor la acel antigen. Auto-toleranța se referă la lipsa de reacție la propriile
antigene ale individului și stă la baza posibilității noastre de a trăi în armonie cu celulele și țesuturile
noastre. Deoarece receptorii antigenici ai limfocitelor sunt generați prin recombinarea somatică a
genelor în mod aleatoriu, limfocitele exprimă receptori capabili să recunoască auto-antigene sunt
generate în mod constant, iar aceste celule trebuie eliminate sau inactivate imediat ce recunosc auto-
antigenele, pentru a preveni consecințele devastatoare.
Mecanismele de autotoleranței pot fi clasificate în două grupe: toleranța centrală și toleranța
periferică (Fig. 6-21). Fiecare dintre acestea urmează a fi explicat pe scurt.
Toleranța centrală: În acest proces, clonele limfocitelor T și B auto-reactive imature care
recunosc antigenele self în timpul maturării lor în organele limfoide centrale (sau generative) (timusul
pentru celulele T și măduva osoasă pentru celulele B) sunt ucise(prin apoptoză) sau inactivate pentru a
devini inofensive . Mecanismele de toleranță centrală față de celulele T și B prezintă unele asemănări
și diferențe.
• În dezvoltarea celulelor T, rearanjările genice somatice aleatorii generează diverși TCR(T cells
receptors). O astfel de generație TCR independentă de antigen produce numeroase limfocite care
exprimă receptori cu afinitate ridicată pentru autoantigene. Când limfocitele imature întâlnesc
antigenele din timus, multe dintre celule mor prin apoptoză. Acest proces, numit selecție sau deleție
negativă, este responsabil pentru eliminarea limfocitelor auto-reactive din grupul de celule T. O mare
varietate de antigeni proteici autologi, inclusiv antigeni despre care se crede că sunt limitați la
țesuturile periferice, sunt prelucrate și prezentate de celulele care prezintă antigen timic în asociere cu
molecule auto MHC și, prin urmare, pot fi recunoscute de celulele T potențial auto-reactive. O
proteină numită AIRE (regulator autoimun) stimulează exprimarea unor auto-antigene „restrânse de
țesuturi periferice” în timus și este, așadar, esențială pentru ștergerea celulelor T imature specifice
acestor antigene. Mutațiile genei AIRE sunt cauza unei polindocrinopatii autoimune. În linia de celule
T CD4 +, unele dintre celulele care au cunoscut autoantigenele în timus nu mor, ci se dezvoltă în
celule T reglatoare (descrise mai târziu).
• Atunci când celulele B în curs de dezvoltare recunosc pe deplin autoantigenele din măduva osoasă,
multe dintre celule reactivează mecanismele de rearanjare a genei receptorilor antigenului și încep să
exprime noi receptori antigenici, nespecifici pentru autoantigene. Acest proces se numește editarea
receptorilor; se estimează că un sfert până la jumătate din toate celulele B din organism ar putea fi
supuse modificării receptorilor în timpul maturării lor. Dacă editarea receptorilor nu are loc, celulele
auto-reactive suferă apoptoză, eliminând astfel limfocitele potențial periculoase din circuitul matur. Cu
toate acestea, toleranța centrală este imperfectă.
Nu toate antigenele self pot fi prezente în timus și, prin urmare, celulele T care poartă receptori
pentru astfel de autoantigeni scapă în periferie. Există un „derapaj” similar în sistemul de celule B.
Limfocitele auto-reactive care scapă de selecția negativă pot provoca leziuni tisulare, cu excepția
cazului în care sunt șterse sau înfundate în țesuturile periferice.
Toleranță periferică. Mai multe mecanisme induc ,,tăcerea,, celulelor T și B potențial
autoreactive în țesuturile periferice; acestea sunt definite cel mai bine pentru celulele T. Aceste
mecanisme includ următoarele:
• Anergia. Limfocitele care recunosc auto-antigenele pot fi respinse din punct de vedere funcțional,
fenomen numit anergie. Am discutat mai devreme că activarea celulelor T specifice antigenului
necesită două semnale: recunoașterea antigenului peptidic în asociere cu molecule auto-MHC de pe
suprafața CPA-urilor și un set de semnale costimulatoare („al doilea semnal”) de la CPA-uri. Aceste
a doua semnale sunt furnizate de anumite molecule asociate celulelor T, cum ar fi CD28, care se leagă
de liganzii lor (costimulatorii B7-1 și B7-2) pe CPA. Dacă antigenul este prezentat celulelor T fără
niveluri adecvate de stimulatori, celulele devin anergice. Deoarece moleculele costimulatoare nu sunt
exprimate sau sunt slab exprimate pe celulele dendritice în repaus în țesuturile normale, întâlnirea
dintre celulele T autoreactive și autoantigenele lor specifice afișate de aceste celule dendritice poate
duce la anergie. Mai multe mecanisme ale anergiei celulelor T au fost demonstrate în diferite sisteme
experimentale. Una dintre acestea, care are implicații clinice, este că celulele T care recunosc
autoantigenele primesc un semnal inhibitor de la receptori care sunt omologi structural CD28, dar
care îndeplinesc funcțiile opuse. Doi dintre acești receptori inhibitori sunt CTLA-4, care (cum ar fi
CD28) se leagă de moleculele B7 și PD-1, care se leagă de doi liganzi care se exprimă pe o mare
varietate de celule. Deoarece CTLA-4 are o afinitate mai mare pentru moleculele B7 decât CD28,
CTLA-4 poate fi angajat preferențial atunci când nivelurile de B7 sunt scăzute, ca atunci când APC
prezintă auto-antigeni. În schimb, produsele microbiene provoacă reacții imune înnăscute, în timpul
cărora nivelurile de B7 pe CPA cresc și receptorul cu afinitate scăzută CD28 este angajat mai mult.
Astfel, afinitățile receptorilor activatori și inhibitori și nivelul de expresie al B7 pot determina
rezultatul recunoașterii antigenului celulelor T. Importanța acestor mecanisme inhibitoare a fost
stabilită prin constatarea că șoarecii în care gena care codifică CTLA-4 sau PD-1 este eliminată
dezvoltă boli autoimune. Mai mult, polimorfismele din gena CTLA4 sunt asociate cu unele boli
endocrine autoimune la om. Interesant este că unele tumori și viruși pot utiliza aceleași căi de reglare
imună pentru a se eschiva de la atacul imunitar. Această realizare a condus la dezvoltarea de anticorpi
care blochează CTLA-4 și PD-1 pentru imunoterapia tumorală - prin îndepărtarea frânelor răspunsului
imun, acești anticorpi promovează răspunsurile împotriva tumorilor. Anergia afectează, de asemenea,
celulele B mature din țesuturile periferice. Se crede că, dacă celulele B întâlnesc auto-antigen în
țesuturile periferice, în special în absența celulelor T helper specifice, celulele B devin incapabile să
răspundă la stimularea antigenică ulterioară și pot fi excluse din foliculii limfoizi, ducând la moartea
lor. Limfocitele B exprimă, de asemenea, receptori inhibitori care pot juca un rol în limitarea activării
lor și prevenirea răspunsurilor la auto-antigene.
• Suprimarea de către celulele T reglatoare (T supresor și T helper). O populație de celule T numite
celule T reglatoare funcționează pentru a preveni reacțiile imune împotriva autoantigenelor. Celulele T
reglatoare se dezvoltă în principal în timus, ca urmare a recunoașterii autoantigenelor (Fig. 9), dar pot
fi induse și în țesuturile limfoide periferice. Celulele T cel mai bine definite pentru reglare sunt
celulele CD4 + care exprimă niveluri ridicate de CD25, lanțul α al receptorului IL-2 și un factor de
transcripție ce face parte din forkhead box, numit FOXP3. Atât IL-2, cât și FOXP3 sunt necesare
pentru dezvoltarea și întreținerea celulelor Th CD4 +. Mutațiile din FOXP3 duc la autoimunitate
severă la om și șoareci; la om aceste mutații sunt cauza unei boli autoimune sistemice numită IPEX
(un acronim pentru dereglare imună, poliendocrinopatie, enteropatie X-linkata). La șoareci eliminarea
genei care codifică IL-2 sau receptorul IL-2 lanțul α sau β are ca rezultat și autoimunitate severă multi-
organe, deoarece IL-2 este esențială pentru menținerea celulelor T reglatoare. Studii recente de
asociere la nivel de genom au arătat că polimorfismele din gena CD25 sunt asociate cu scleroza
multiplă și alte boli autoimune, crescând posibilitatea unui defect reglator al celulelor T care să
contribuie la aceste boli. Mecanismele prin care celulele T reglatoare suprimă răspunsurile imune nu
sunt pe deplin definite, dar activitatea lor supresoare poate fi mediată parțial de secreția citokinelor
imunosupresoare precum IL-10 și TGF-β, care inhibă activarea limfocitelor și funcțiile efectoare.
Celulele T reglatoare exprimă, de asemenea, CTLA-4, care se poate lega de moleculele B7 de pe CPA
și le poate reduce capacitatea de a activa celulele T prin CD28.
 Mecanismele toleranței imunologice la autoantigene.
Sunt ilustrate principalele mecanisme de autotoleranță centrală și periferică în celulele T și B. APC,
celulă prezentatoare antigen. (de la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)
Celulele T reglatoare pot juca un rolimportant în acceptarea fătului. Mamiferele placentare se
confruntă cu o provocare unică, deoarece fătul în curs de dezvoltare exprimă antigene paterne care
sunt străine mamei, dar care trebuie tolerate. Există dovezi care arată că celulele T reglatoare previn
reacțiile imune împotriva antigenelor fetale care sunt moștenite de la tată și, prin urmare, străine
mamei. În conformitate cu această idee, în timpul evoluției, placentarea a apărut simultan cu
capacitatea de a exprima stabil factorul de transcripție Foxp3. Experimentele efectuate la șoareci au
arătat că antigenele fetale induc celule T reglatoare de lungă durată Foxp3 +, iar epuizarea acestor
celule duce la pierderea fătului. Există un mare interes în determinarea contribuției celulelor T
reglatoare în sarcina umană și a posibilelor defecte ale acestor celule ca bază a avorturilor spontane
recurente.
• Eliminarea prin apoptoză. Celulele T care recunosc autoantigenele pot primi semnale care le
promovează moartea prin apoptoză. Au fost propuse două mecanisme de eliminare a celulelor T
mature, bazate în principal pe studii efectuate la șoareci. Se postulează că, dacă celulele T recunosc
autoantigenele, acestea pot exprima un membru pro-apoptotic al familiei Bcl, numit Bim, fără membri
anti-apoptotici ai familiei, cum ar fi Bcl-2 și Bcl-x (a căror inducție necesită complet set de semnale
pentru activarea limfocitelor). Bim declanșează apoptoza pe calea mitocondrială. Un al doilea
mecanism de moarte indusă de activare a celulelor T CD4 + și a celulelor B implică sistemul ligand
FasL-FasR. Limfocitele, precum și multe alte celule exprimă receptorul de moarte Fas (CD95), un
membru al familiei receptorilor TNF. Ligand Fas (FasL), o proteină membranară care este omologă
structural cu citokina TNF, se exprimă în principal pe limfocitele T activate. Recunoașterea FasR de
către FasL induce apoptoza celulelor T activate (capitolul 2). Se postulează că, în cazul în care
autoantigenele se angajează la receptori antigenici ai celulelor T auto-reactive, Fas și FasL sunt co-
exprimate, ducând la eliminarea celulelor prin apoptoză mediată de Fas. Celulele B auto-reactive pot
fi, de asemenea, șterse de FasL de pe celulele T care recunosc Fas pe celulele B. Importanța acestui
mecanism în eliminarea periferică a limfocitelor autoreactive este evidențiată de experimente pe
șoareci care sunt mutanți naturali ai Fas sau FasL. Acești șoareci dezvoltă o boală autoimună care
seamănă oarecum cu LES uman, asociată cu limfoproliferare generalizată. La om, o boală similară
este cauzată de mutații ale genei FAS; se numește sindrom limfoproliferativ autoimun (ALPS).
 Unele antigene sunt ascunse (sechestrate) de sistemul imunitar, deoarece țesuturile în care se
află acești antigeni nu comunică cu sângele și limfa. Ca urmare, auto-antigenele din aceste țesuturi nu
reușesc să obțină răspunsuri imune și sunt în esență ignorate de sistemul imunitar. Se crede că acesta
este cazul testiculului, ochiului(cristalinul, umoarea apoasă) și creierului, toate fiind numite situri
imun-privilegiate, deoarece este dificil să inducem răspunsuri imune la antigenii introduși în aceste
situri. Dacă antigenele acestor țesuturi sunt eliberate, de exemplu, ca o consecință a traumei sau a
infecției, rezultatul poate fi un răspuns imun care duce la inflamații și leziuni prelungite ale țesuturilor.
Acesta este mecanismul postulat pentru orhita și uveita posttraumatică.

Autoimunitatea. Principii generale.

Sistemul imunitar există în mod normal într-un echilibru în care activarea limfocitelor, care este
necesară pentru apărarea împotriva agenților patogeni, este echilibrată de mecanismele de toleranță,
care previn reacțiile împotriva autoantigenelor. Cauza principală a bolilor autoimune este eșecul
toleranței, care permite dezvoltarea răspunsurilor împotriva autoantigenelor. Înțelegerea de ce
eșuează toleranța în aceste boli este un obiectiv important al imunologilor.
Reacțiile imune împotriva autoantigenelor - autoimunitatea - sunt o cauză importantă a anumitor
boli la om, estimată a afecta cel puțin 1% până la 2% din populația SUA. Un număr tot mai mare de
boli au fost atribuite autoimunității. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că simpla prezență a
autoanticorpilor nu indică existența unei boli autoimune. Autoanticorpii pot fi găsiți în serul indivizilor
aparent normali, în special la grupele de vârstă înnaintată. Mai mult, autoanticorpi inofensivi sunt
uneori produși după deteriorarea țesuturilor și pot avea un rol fiziologic în îndepărtarea produselor de
descompunere a țesuturilor. Deci, cum se definește autoimunitatea patologică?
În mod ideal, cel puțin trei cerințe ar trebui îndeplinite înainte ca o tulburare să fie clasificată ca
fiind cu adevărat cauzată de autoimunitate: (1) prezența unei reacții imune specifice pentru un anumit
auto-antigen sau auto-țesut; (2) dovezi că o astfel de reacție nu este secundară deteriorării țesuturilor,
ci are o semnificație patogenă primară; și (3) absența unei alte cauze bine definite a bolii. Similaritatea
cu modelele experimentale de autoimunitate dovedită este, de asemenea, adesea utilizată pentru a
susține acest mecanism în bolile umane. Tulburările în care inflamația cronică este o componentă
importantă sunt uneori grupate sub boli inflamatorii mediate de imunitate; acestea pot fi autoimune sau
răspunsul imun poate fi îndreptat împotriva microbilor normal inofensivi, cum ar fi bacteriile
comensaliste intestinale.
Manifestările clinice ale tulburărilor autoimune sunt extrem de variate. La un capăt sunt
afecțiuni în care răspunsurile imune sunt direcționate împotriva unui singur organ sau țesut, având ca
rezultat o boală specifică organului, iar pe de altă parte sunt afecțiuni în care reacțiile autoimune sunt
împotriva antigenelor răspândite, rezultând o boală sistemică sau generalizată. Exemple de boli
autoimune specifice organelor sunt diabetul zaharat de tip 1, în care celulele T autoreactive și
anticorpii sunt specifici pentru celulele β ale insulelor pancreatice și scleroza multiplă, în care celulele
T autoreactive reacționează împotriva mielinei sistemului nervos central. Cel mai bun exemplu de
boală autoimună sistemică este LES, în care o diversitate de anticorpi direcționați împotriva ADN-
ului, a trombocitelor, a celulelor roșii și a complexelor proteine-fosfolipide duc la leziuni răspândite pe
tot corpul. La mijlocul spectrului cade sindromul Goodpasture, în care anticorpii contra membranele
bazale ale plămânilor și rinichilor induc leziuni în aceste organe. Este evident că autoimunitatea
rezultă din pierderea autotoleranței și apare întrebarea cu privire la modul în care se întâmplă acest
lucru.
 Patologiile autoimune
(From Robbins-Cotran; Pathological basis of disease)

Caracteristica generală a bolilor autoimune

Bolile autoimune au câteva caracteristici generale importante:
• Bolile autoimune tind să fie cronice, uneori cu recidive și remisii, iar daunele sunt deseori
progresive. O explicație a cronicității este faptul că sistemul imunitar conține numeroase bucle de
amplificare intrinseci care permit unui număr mic de limfocite specifice antigenului să își
îndeplinească sarcina de eradicare a infecțiilor complexe. Atunci când răspunsul este direcționat în
mod necorespunzător împotriva țesuturilor proprii, aceleași mecanisme de amplificare exacerbează și
prelungesc leziunea. Un alt motiv pentru persistența și progresia bolii autoimune este fenomenul de
răspândire a epitopului, în care un răspuns imun împotriva unui singur antigen provoacă leziuni
tisulare, eliberând alți antigeni și rezultând în activarea limfocitelor de către acești epitopi nou întâlniți.
• Manifestările clinice și patologice ale unei boli autoimune sunt determinate de natura răspunsului
imun subiacent. Unele dintre aceste boli sunt cauzate de autoanticorpi, a căror formare poate fi
asociată cu reacții de centru germinativ neregulat. Majoritatea bolilor inflamatorii cronice sunt cauzate
de răspunsuri TH1 și TH17 anormale și excesive; exemplele acestor boli includ psoriazisul, scleroza
multiplă și unele tipuri de boli inflamatorii intestinale. CD8 + CTL contribuie la distrugerea celulelor,
cum ar fi celulele β din insulă în diabetul de tip 1. În unele boli autoimune, cum ar fi artrita
reumatoidă, pot fi implicați atât anticorpii, cât și inflamația mediată de celulele T.
Mecanismele bolilor autoimune
Este evident că autoimunitatea rezultă din pierderea autotoleranței. Mecanismul bine determinat
prin care se întâmplă acest lucru este în mare parte necunoscut, dar atât moștenirea genelor de
susceptibilitate care contribuie la menținerea autotoleranței, cât și a factorilor de mediu, cum ar fi
infecțiile care promovează activarea limfocitelor auto-reactive, sunt în mod clar importante. Sexul
poate juca, de asemenea, un rol în dezvoltarea tulburărilor autoimune. O serie de tulburări autoimune,
cum ar fi LES, apar mai frecvent la femei decât la bărbați, sugerând că estrogenii pot juca un rol în
dezvoltarea bolilor autoimune. Dovezile sugerează că estrogenii stimulează și androgenii suprimă
răspunsul imun. De exemplu, estrogenul stimulează o secvență de ADN care promovează producția de
interferon-γ despre care se crede că ajută la inducerea unui răspuns autoimun. Datorită complexității
sistemului imunitar, pare puțin probabil ca tulburările autoimune să apară dintr-un singur defect. Se
crede că genele susceptibilității și factorii declanșatori ai mediului induc o serie de modificări care
contribuie la dezvoltarea autoimunității.
Ereditatea
Factorii genetici pot crește incidența și severitatea bolilor autoimune, după cum se arată prin
gruparea familială a mai multor boli autoimune și observația că anumite tipuri de HLA moștenite apar
mai frecvent la persoanele cu o varietate de tulburări imunologice și limfoproliferative. De exemplu,
90% dintre persoanele cu spondilită anchilozantă poartă antigenul HLA-B27, comparativ cu 7% din
persoanele fără boală. Alte boli asociate HLA sunt sindromul Reiter și HLA-B27, artrita reumatoidă și
HLA-DR4 și LES și HLA-DR3. Nu se cunoaște baza moleculară pentru aceste asociații. Deoarece
autoimunitatea nu se dezvoltă la toate persoanele cu predispoziție genetică, se pare că alți factori, cum
ar fi un „trigger”, interacționează pentru a precipita starea imunitară modificată. Evenimentul sau
evenimentele care declanșează dezvoltarea unui răspuns autoimun sunt necunoscute. S-a sugerat că
„trigger-ul” poate fi un virus sau alt microorganism, o substanță chimică sau un autoantigen dintr-un
țesut corporal care a fost ascuns sistemului imunitar în timpul dezvoltării.

Figura 10. Patogenia autoimunității.

Autoimunitatea rezultă din mai mulți factori, inclusiv genele de susceptibilitate care pot interfera cu
auto-toleranța și factorii declanșatori ai mediului (cum ar fi infecții, leziuni tisulare și inflamații) care
promovează intrarea limfocitelor în țesuturi, activarea limfocitelor auto-reactive și deteriorarea
țesuturilor. (de la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)
Factorii de mediu
Deși factorii de mediu, cum ar fi agenții infecțioși, par a fi implicați în patogeneza tulburărilor
autoimune, rolul lor precis în inițierea sau perpetuarea răspunsului autoreactiv este în mare parte
necunoscut.
Printre mecanismele propuse implicate în pierderea autotoleranței se numără pierderea anergiei
celulelor T, eliberarea de antigeni sechestrați, mimicria moleculară și superantigenele.
• Pierderea anergiei celulelor T
Anergia este o stare de lipsă de răspuns la antigen. Aceasta implică inactivarea prelungită sau
ireversibilă a limfocitelor, care au avut o întâlnire cu auto-antigenele. Activarea celulelor CD4 + T
specifice antigenului necesită două semnale: (1) recunoașterea antigenului în asociere cu molecule
MHC de clasa II pe suprafața unei celule care prezintă antigen și (2) un set de semnale costimulatoare
furnizate de antigenul care prezintă celulă. Dacă al doilea semnal costimulator nu este livrat, celula T
devine anergică. Majoritatea țesuturilor normale nu exprimă moleculele costimulatoare și, prin urmare,
sunt protejate de celulele T autoreactive. Cu toate acestea, această protecție poate fi ruptă dacă celulele
normale care nu exprimă în mod normal moleculele costimulatoare sunt induse să facă acest lucru.
Unele inducții pot apărea după o infecție sau în situații în care există necroză tisulară și inflamație
locală. De exemplu, hiperexprimarea moleculei costimulatoare B7-1 a fost observată în sistemul
nervos central al persoanelor cu scleroză multiplă, în sinoviul persoanelor cu poliartrită reumatoidă și
în pielea persoanelor cu psoriazis.
• Eliberarea antigenilor sechestrați
În mod normal, organismul nu produce anticorpi împotriva autoantigenelor. Astfel, orice auto-
antigen care a fost complet sechestrat în timpul dezvoltării și apoi reintrodus în sistemul imunitar este
probabil să fie considerat străin. Printre țesuturile sechestrate care ar putea fi considerate străine se
numără spermatozoizii, tiroglobulina și antigenele oculare, cum ar fi cele găsite în țesutul uveal.
Uveita și orhita posttraumatică după vasectomie pot intra în această categorie. Modificările structurii
antigenului sau eliberarea antigenelor ascunse pot explica, de asemenea, persistența tulburărilor
autoimune. Infecțiile și chiar episodul autoimun inițial pot expune autoantigenele care au fost ascunse
sistemului imunitar. Rezultatul este activarea continuă a noilor limfocite care recunosc epitopii ascunși
anterior.
• Mimicria moleculară
Multe boli autoimune sunt asociate cu infecții, iar aparițiile clinice sunt adesea precedate de procese
infecțioase. O legătură propusă între infecții și autoimunitate este mimicria moleculară, în care un
microb împarte un epitop imunologic cu gazda. În febra reumatică și glomerulonefrita acută, de
exemplu, o proteină din peretele celular al streptococilor β-hemolitici din gr A, are o asemănare
considerabilă cu antigenii din țesutul cardiac și, respectiv, al rinichilor. După infecție, anticorpii
îndreptați împotriva microorganismului provoacă un caz clasic de identitate greșită, care duce la
inflamația inimii sau a rinichilor. Nu toți cei expuși la β-streptococi hemolitici au o reacție autoimună.
Motivul pentru care numai anumite persoane sunt vizate pentru reacții autoimune la o anumită
moleculă de auto-imitare poate fi determinat de diferențele dintre tipurile de HLA. Tipul HLA
determină exact ce fragmente ale unui agent patogen sunt afișate pe suprafața celulei pentru
prezentarea la celulele T. HLA-ul unui individ poate lega moleculele de auto-imitare pentru prezentare
la celulele T, iar tipul sistemul HLA al altuia poate nu. În spondiloartropatii, în special sindromul
Reiter și artrita reactivă, există o relație clară între artrită și o infecție bacteriană anterioară, combinată
cu antigenii HLA-B27 moșteniți.
 Figura 11. Rolul infecțiilor în autoimunitate.
Infecțiile pot promova activarea limfocitelor auto-reactive prin inducerea expresiei costimulatorilor
(A) sau antigenele microbiene pot imita autoantigenele și pot activa limfocitele auto-reactive ca reacție
încrucișată (B); (de la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)
• Superantigenele
Superantigenele sunt o familie de substanțe înrudite, inclusiv exotoxine stafilococice și
streptococice, care pot foema un scurtcircuit în secvența normală a evenimentelor într-un răspuns
imun, ducând la activarea necorespunzătoare a celulelor T helper CD4 +. Superantigenele nu necesită
prelucrarea și prezentarea antigenului de către CPA pentru a induce un răspuns al celulelor T. În
schimb, aceștia sunt capabili să interacționeze cu un receptor al celulelor T în afara locului normal de
legare a antigenilor. Acest mod distinct de activare, împreună cu capacitatea superantigenelor de a se
lega la o mare varietate de molecule MHC clasa II, conduce la activarea unui număr mare de celule T,
indiferent de specificitatea lor MHC / peptidă. Superantigenele sunt implicate în mai multe boli,
inclusiv toxiinfecțiile alimentare, furtuna citokinică care duce la SIRS și MODS. Recent, a fost izolat
un superantigen bacterian care poate fi atribuit în patogeneza bolii Chron.

IMUNODEFICIENȚELE
Imunodeficiența poate fi definită ca o anomalie apărută într-una sau mai multe ramuri ale
sistemului imunitar care face ca acesta să fie susceptibil la boli prevenite în mod normal de un sistem
intact. Patru categorii majore de mecanisme imune apără organismul împotriva bolilor infecțioase sau
neoplazice: imunitatea umorală sau mediată de anticorpi (limfocite B), imunitatea mediată de celule
(limfocite T), sistemul complementului și fagocitoza (neutrofile și macrofage). Imunodeficiențele
umorale și mediate de celule reprezintă tulburări ale imunității dobândite sau specifice; și
imunodeficiențe complementare și fagocitare, tulburări ale imunității înnăscute sau nespecifice.
Stările de imunodeficiență pot fi clasificate ca primare (congenitale sau moștenite) sau secundare
(dobândite mai târziu în viață). Imunodeficiența secundară poate fi rezultatul malnutriției, infecției
(sindromul imunodeficienței dobândite [SIDA]), bolii neoplazice (limfom) sau terapiei
imunosupresoare (corticosteroizi, citostatice sau medicamente pentru a preveni respingerea
transplantului). Indiferent de cauză, deficiențele primare și secundare pot produce același spectru de
boli. Severitatea și simptomatologia diferitelor imunodeficiențe depind de tulburarea și amploarea
implicării sistemului imunitar.
 IMUNODEFICIENȚE UMORALE (B-CELULARE)
Imunodeficiențele umorale implică funcția celulelor B și sinteza imunoglobulinelor. Defectele
imunității umorale cresc riscul de infecții piogene recurente, inclusiv cele cauzate de Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus și organisme gram-negative, cum ar fi
speciile Pseudomonas. Imunitatea umorală de obicei nu este la fel de importantă în apărarea împotriva
bacteriilor intracelulare (micobacterii), fungilor și protozoarelor. Infecțiile virale, cu excepția
enterovirusurilor care provoacă infecții gastro-intestinale, se bazează pe imunitatea mediată T celular
și, de obicei, sunt tratate în mod normal.
Tulburările primare ale imunodeficienței umorale
Tulburările primare de imunodeficiență umorală sunt tulburări genetice ale limfocitelor B.
Acestea sunt cel mai frecvent tip de imunodeficiențe primare, reprezentând 70% din toate tulburările
imunodeficienței primare. Producția de imunoglobulină depinde de diferențierea celulelor stem în
limfocitele B mature și de generarea de plasmocite producătoare de imunoglobuline. Acest ciclu de
maturare implică inițial producerea IgM de suprafață, migrarea de la măduvă la țesutul limfoid
periferic și trecerea la producția specializată de anticorpi IgG, IgA, IgD, IgE sau IgM după stimularea
antigenică. Tulburările primare ale imunodeficienței umorale pot întrerupe producerea uneia sau a
tuturor imunoglobulinelor.
Tulburări secundare ale imunodeficienței umorale
Deficiențele secundare ale imunității umorale se pot dezvolta ca o consecință a pierderii selective
a imunoglobulinelor prin tractul gastrointestinal sau genito-urinar. Acesta este cazul persoanelor cu
sindrom nefrotic care, din cauza filtrării glomerulare anormale, pierd IgA și IgG serice în urină.
Datorită dimensiunii sale moleculare mai mari, IgM nu este filtrat în urină, iar nivelurile serice rămân
normale.
Hipogamaglobulinemie tranzitorie a copilăriei
În primele câteva luni de viață, sugarii sunt protejați împotriva infecției cu anticorpi din clasa
imunoglobulinei G (IgG) care au fost transferați din circulația maternă în timpul vieții fetale. IgA,
IgM, IgD și IgE nu traversează în mod normal placenta. Prezența unor niveluri crescute de IgA sau
IgM în sângele din cordonul ombilical al sugarului sugerează producerea prematură de anticorpi ca
răspuns la o infecție intrauterină. Nivelul IgG matern al unui sugar scade treptat pe o perioadă de
aproximativ 6 luni.
Concomitent cu pierderea anticorpului matern, sistemul imunitar umoral imatur al sugarului
începe să funcționeze, iar între vârstele de 1 și 2 ani, producția de anticorpi a copilului atinge
nivelurile adulților. Orice anomalie care blochează sau previne maturarea celulelor stem ale
limfocitelor B poate produce o stare de imunodeficiență. De exemplu, anumiți sugari pot prezenta o
întârziere în procesul de maturare a celulelor B, ceea ce duce la un deficit prelungit al nivelurilor de
IgG (nivelurile de IgM și IgA sunt normale) peste vârsta de 6 luni. Numărul total și răspunsul
antigenic al celulelor B circulante este normal, dar comunicarea chimică dintre celulele B și T care
duce la proliferarea clonală a celulelor plasmatice producătoare de anticorpi pare să fie redusă.
Această afecțiune este denumită hipogammaglobulinemie tranzitorie a copilăriei. Rezultatul acestei
afecțiuni se limitează de obicei la crize repetate de infecții ale căilor respiratorii superioare și ale
urechii medii. Această afecțiune se rezolvă de obicei până când copilul are vârsta de 2 până la 4 ani.
Agamaglobulinemie X-Linkată. Agammaglobulinemia X-linkată sau Bruton este o patologie recesivă
care afectează doar bărbații. După cum sugerează și numele, persoanele cu această tulburare au
niveluri esențial nedetectabile ale tuturor imunoglobulinelor serice. Prin urmare, acestea sunt
susceptibile la meningită și otită medie recurentă și la infecții sinusale și pulmonare cu organisme
încapsulate, cum ar fi S. pneumoniae, H. influenzae tip b, S. aureus și Neisseria meningitidis. Mulți
băieți cu această tulburare au cariile dentare severe. Defectul central al acestui sindrom este o mutație
genetică care blochează diferențierea celulelor pre-B, creând o absență a celulelor B circulante mature
și a plasmocitelor. Limfocitele T, cu toate acestea, sunt normale ca număr și funcție. Simptomele
tulburării coincid de obicei cu pierderea anticorpilor materni. Un indiciu al prezenței tulburării este
eșecul unei infecții de a răspunde complet și prompt la terapia cu antibiotice. Diagnosticul se bazează
pe demonstrarea imunoglobulinelor serice scăzute sau absente. Terapia constă în profilaxie cu
imunoglobulină intravenoasă și terapie antimicrobiană promptă pentru infecții suspectate.
Imunodeficiența variabilă comună. O altă tulburare de maturare a celulelor B, care este similară cu
agamaglobulinemia X-linkată, este o afecțiune numită imunodeficiență variabilă comună. În acest
sindrom, este blocată diferențierea terminală a celulelor B mature în plasmocite. Rezultatul este
reducerea semnificativă a nivelurilor serice de imunoglobulină, numărul normal de limfocite B
circulante și absența completă a centrelor germinale și a celulelor plasmatice în ganglionii limfatici și
splină. Simptomatologia imunodeficienței variabile comune este similară cu cea a agamaglobulinemiei
X-linkată(adică otită medie recurentă și infecții sinusale și pulmonare cu microorganisme încapsulate),
dar debutul simptomelor are loc mult mai târziu, de obicei între 15 și 35 de ani, iar distribuția bolilor
între sexe este egală. Persoanele cu hipogammaglobulinemie cu debut tardiv au, de asemenea, o
tendință crescută spre dezvoltarea bolilor cronice pulmonare, tulburări autoimune, hepatită, carcinom
gastric și diaree cronică cu malabsorbție intestinală asociată.
Hipogammaglobulinemia X-linkată
Deficiență selectivă de IgA. Deficitul selectiv de IgA este cel mai frecvent tip de deficit de
imunoglobulină, afectând 1 din 400 până la 1 din 1000 de persoane. Sindromul se caracterizează
printr-o reducere de la moderată până la marcată a nivelului seric al IgA și al IgA secretor. Este
probabil cauzată de o blocare a căii care promovează diferențierea terminală a celulelor B mature la
plasmocite secretorii de IgA. Apariția deficitului de IgA atât la bărbați, cât și la femei și la membrii
generațiilor succesive din cadrul familiilor sugerează moștenirea autozomală cu expresivitate
variabilă. Tulburarea a fost observată și la persoanele tratate cu anumite medicamente (de exemplu,
fenitoină, sulfasalazină), sugerând că factorii de mediu pot declanșa tulburarea. Aproximativ două
treimi din persoanele cu deficit selectiv de IgA nu au simptome evidente, probabil deoarece nivelurile
de IgG și IgM sunt normale și compensează defectul. Cel puțin 50% dintre copiii afectați depășesc
deficiența până la vârsta de 14 ani. Persoanele cu niveluri semnificativ reduse de IgA prezintă adesea
infecții repetate ale căilor respiratorii superioare și gastro-intestinale și au o incidență crescută a
manifestărilor alergice, cum ar fi astmul și tulburările autoimune. Persoanele cu deficit de IgA pot
dezvolta, de asemenea, anticorpi împotriva IgA, care pot duce la reacții anafilactice severe atunci
când se administrează componente sanguine care conțin IgA. Prin urmare, trebuie utilizate numai
eritrocite spălate special de la donatori normali sau eritrocite de la donatori cu deficit de IgA. Nu
există tratament disponibil pentru deficiența selectivă de IgA decât dacă există o reducere
concomitentă a nivelurilor de IgG. Administrarea de imunoglobulină IgA are un beneficiu redus,
deoarece are un timp de înjumătățire scurt și nu este secretată pe mucoasă. Există, de asemenea, riscul
reacțiilor anafilactice asociate cu anticorpii IgA din imunoglobulină.
Deficitul de subclasă de imunoglobulină G. O subclasă IgG poate afecta unul sau mai multe subtipuri
IgG, în ciuda nivelurilor normale sau a concentrațiilor serice crescute de IgG. Imunoglobulinele IgG
pot fi împărțite în patru subclase (IgG1 până la IgG4) pe baza structurii și funcției. Cele mai multe IgG
circulante aparțin subclaselor IgG1 (70%) și IgG2 (20%). În general, anticorpii direcționați împotriva
antigenelor proteice aparțin subclaselor IgG1 și IgG3, iar anticorpii direcționați împotriva antigenilor
glucidici și polizaharidici sunt în principal subclasa IgG2. Ca urmare, persoanele care au deficiență în
anticorpi din subclasa IgG2 pot prezenta un risc mai mare de dezvoltare a sinuzitei, otitei medii și
pneumoniei cauzate de microorganisme încapsulate cu polizaharide, cum ar fi S. pneumoniae, H.
influenzae tip b și N. meningitidis. Copiii cu forme ușoare ale deficitului pot fi tratați cu antibiotice
profilactice pentru a preveni infecțiile repetate. Imunoglobulina intravenoasă poate fi administrată
copiilor cu manifestări severe ale acestui deficit. Utilizarea vaccinurilor polizaharidice conjugate cu
purtători de proteine mai degrabă decât proteina conjugată cu purtători de proteine care ar stimula un
răspuns IgG1 poate oferi protecție împotriva unora dintre aceste infecții.
IMUNODEFICIENȚE MEDIATE CELULAR (T-CELULAR)
Spre deosebire de linia B limfocitare sau imunodeficiența, în care o serie bine definită de etape de
diferențiere duce în cele din urmă la producerea de imunoglobuline, limfocitele T mature sunt
compuse din subpopulații distincte ale căror atribuții imunologice sunt diverse. Celulele T pot fi
împărțite funcțional în două subtipuri (CD4 + helper și CD8 + celule T citotoxice). Colectiv,
limfocitele T protejează împotriva infecțiilor fungice, protozoare, virale și bacteriilor intracelulare ;
controlează proliferarea celulelor maligne și sunt responsabile pentru coordonarea răspunsului
imunitar general.
Tulburări primare ale imunodeficienței mediate celular
În general, persoanele cu tulburări ale imunodeficienței mediate celular au infecții sau alte
probleme clinice care sunt mai severe decât în cazul tulburărilor de anticorpi. Copiii cu defecte în
această ramură a răspunsului imun rar supraviețuiesc mai mult decât de perioada copilăriei. Pentru
copiii cu forme fatale ale defectelor celulelor T, transplantul de țesut timic sau complexului major de
histocompatibilitate (MHC) - măduva osoasă compatibilă este în prezent tratamentul de elecție.
Transplantul de celule stem, o alternativă la transplantul de măduvă osoasă, s-a dovedit, de asemenea,
util în tratarea unor tulburări. Riscul major pentru beneficiarii de transplant de măduvă osoasă este cel
al rejetului. Terapia de substituție genetică rămâne un obiectiv îndepărtat pentru majoritatea
imunodeficiențelor în prezent. Principalele obstacole în calea acestui tip de terapie sunt purificarea
celulelor stem auto-reînnoitoare, care sunt ținta ideală pentru introducerea genei de înlocuire și lipsa
metodelor de introducere a genelor în celula stem.
Tulburări secundare ale imunodeficienței mediate celular
Deficiențele secundare ale funcției celulelor T sunt mai frecvente decât deficiențele primare și
au fost descrise împreună cu infecții virale acute (virusul rujeolic, citomegalovirus) și cu anumite
tumori maligne, cum ar fi boala Hodgkin și alte limfoame. În cazul virușilor, infecția directă a
subpopulațiilor specifice limfocitelor T (celule helper) de către virusuri limfotrope, cum ar fi virusul
imunodeficienței umane (HIV) și virusul herpes uman tip 6, poate duce la pierderea funcției celulare și
la epuizarea selectivă a subtipului cu o concomitentă. pierderea funcției imunologice asociate cu acel
subtip.
Persoanele cu tulburări neoplazice pot avea o funcție a celulelor T afectată pe baza multiplicării
nereglementate sau a disfuncției unei anumite subclone de celule T. Expresia clinică a acestui lucru
poate fi o susceptibilitate crescută la infecții cauzate de agenți patogeni normal inofensivi (adică
infecții oportuniste) sau eșecul de a genera reacții de hipersensibilitate de tip întârziat (anergie).
Persoanele cu anergie au o reacție diminuată sau absentă la o baterie de antigeni de testare a pielii,
inclusiv Candida și testul tuberculinei, chiar și atunci când sunt infectați cu Mycobacterium
tuberculosis. La persoanele cu anergie, un rezultat negativ al testului cutanat pentru tuberculoză poate
însemna o adevărată lipsă de expunere la tuberculoză sau poate indica incapacitatea persoanei de a
monta un răspuns adecvat al celulelor T.
Sindromul DiGeorge. Sindromul DiGeorge provine dintr-un defect de dezvoltare embrionară. Se
consideră că defectul apare înainte de a 12-a săptămână de gestație, când se dezvoltă timusul, glanda
paratiroidă și părți ale capului, gâtului și inimii. Tulburarea afectează ambele sexe. Deoarece apariția
familială este rară, pare puțin probabil ca tulburarea să fie moștenită. Se consideră a fi cauzat de o
varietate de factori, inclusiv teratogeni extrinseci, care se vor solda cu microdelecția unei gene pe
cromozomul 22 (22q11).
Sugarii născuți cu acest defect au un eșec parțial sau complet al dezvoltării timusului și glandelor
paratiroide și prezintă defecte congenitale ale capului, gâtului și inimii. Extinderea anomaliilor imune
și paratiroidiene este foarte variabilă, la fel ca și celelalte defecte. Ocazional, un copil nu are defecte
cardiace. La unii copii, timusul nu lipsește, dar se află într-o locație anormală și este extrem de mic.
Acești sugari pot avea sindromul DiGeorge parțial, în care apare hipertrofia timusului cu dezvoltarea
funcției imune normale. Tulburările faciale pot include hipertelorism (adică distanță crescută între
ochi); micrognatie (adică gura de pește); urechi cu unghi redus, angulate posterior; uvula despicată; și
palatul dur înalt. Anomaliile tractului urinar sunt, de asemenea, frecvente. Cel mai frecvent semn de
prezentare este hipocalcemia și tetania care se dezvoltă în primele 24 de ore de viață. Este cauzată de
absența glandei paratiroide și este rezistentă la terapia standard.
Copiii care supraviețuiesc perioadei neonatale imediate pot avea infecții recurente sau cronice din
cauza imunității afectate a celulelor T. Copiii pot avea, de asemenea, absentă producția de
imunoglobulină, cauzată de lipsa funcției de celule T helper. Pentru copiii care necesită tratament,
transplantul de timus poate fi efectuat pentru a reconstitui imunitatea celulară T. Transplantul de
măduvă osoasă a fost, de asemenea, utilizat cu succes pentru a restabili populațiile normale de celule
T. Dacă sunt necesare transfuzii de sânge, ca și în timpul intervenției chirurgicale corective de inimă,
este necesară o prelucrare specială pentru a preveni rejetul.
IMUNUNEFICIENȚE COMBINATE T-CELULAR ȘI B-CELULAR
Tulburările care afectează atât limfocitele B, cât și limfocitele T, cu defecte rezultante atât în
imunitatea umorală, cât și în cea celulară, intră sub clasificarea largă a sindromului imunodeficienței
combinate (CIDS). O singură mutație în oricare dintre numeroasele gene care influențează dezvoltarea
sau răspunsul limfocitelor, inclusiv receptorii limfocitelor, citokinele sau antigenele majore de
histocompatibilitate, poate duce la imunodeficiență combinată. Indiferent de gena afectată, rezultatul
net este o perturbare a sistemului normal de comunicare a limfocitelor B și T și dereglarea răspunsului
imun. Spectrul bolilor care rezultă din tulburările combinate de imunodeficiență variază de la forme
ușoare la severe până la cele letale.
Imunodeficiența combinată severă. Cea mai pronunțată formă a imunodeficiențelor combinate
este adesea denumită sindromul imunodeficienței combinate severe (SCIDS). SCIDS este cauzat de
diverse mutații genetice care duc la absența tuturor funcțiilor imune și, în unele cazuri, la lipsa
celulelor naturale ucigașe (NK). Sugarii afectați au un curs de boală care seamănă cu SIDA, cu retard
în dezvoltare, diaree cronică și infecții oportuniste care, de obicei, duc la moarte până la vârsta de 2
ani. Dacă este recunoscut la naștere sau în primele 3 luni de viață, 95% dintre sugari pot fi tratați cu
succes prin transplant de măduvă osoasă sau celule stem.
Ataxia-telangiectazie. Ataxia-telangiectazia este un sindrom complex de anomalii neurologice,
imunologice, endocrinologice, hepatice și cutanate. Este o tulburare autosomală recesivă despre care
se crede că rezultă din mutația unei singure gene situată pe brațul lung al cromozomului 11 (11q22-
23). După cum sugerează și numele, acest sindrom este anunțat de agravarea ataxiei cerebeloase (adică
o coordonare musculară slabă) și apariția telangiectaziilor (capilare și arteriole dilatate vizibile
subcutan) pe suprafețele pielii și conjunctivale. Ataxia trece de obicei neobservată până când copilul
mic începe să meargă; telangiectazele se dezvoltă după aceea, în special pe suprafețele pielii expuse la
soare. Ataxia evoluează încet și sigur către un handicap sever. Dezvoltarea intelectuală este normală la
început, dar pare să se oprească la nivelul de 10 ani la mulți dintre acești copii. Copiii cu ataxie-
telangiectazie au deficiențe atât în imunitatea celulară, cât și în cea imorală, inclusiv niveluri reduse de
IgA, IgE și IgG2, limfopenie absolută și o scădere a raportului dintre celulele T CD4 + helper și
celulele T supresoare CD8 +. Aproximativ 70% au un deficit de IgA și aproximativ jumătate au, de
asemenea, un deficit de subclasă IgG. Există o susceptibilitate crescută la infecțiile recurente ale
tractului respirator superior și inferior (în special cele cauzate de bacteriile încapsulate) și un risc
crescut pentru apariția tumorilor maligne. Moartea prin limfom malign este frecventă.
 Sindromul Wiskott-Aldrich. Sindromul Wiskott-Aldrich este o tulburare recesivă legată de X
care devine simptomatică în primul an de viață. Sugarii cu acest sindrom sunt afectați de eczeme,
număr scăzut de trombocite și susceptibilitate la infecții bacteriene. Episoadele de sângerare sau
simptomele cauzate de infecție încep de obicei în primele 6 luni de viață. Anomaliile imunității
umorale includ scăderea nivelului seric de IgM și concentrații serice de IgA și IgE serice. Disfuncția
celulelor T este inițial ușoară, dar se deteriorează progresiv, iar pacienții devin din ce în ce mai
sensibili la apariția malignităților sistemului fagocitar mononuclear, inclusiv limfomul Hodgkin și
leucemia. Copiii cu sindromul Wiskott-Aldrich sunt de obicei incapabili să producă anticorpi
împotriva antigenelor polizaharidice și, prin urmare, sunt susceptibili la infecții cauzate de
microorganisme încapsulate. De asemenea, sunt predispuși la septicemie și meningită cu aceste
organisme. Infecția cu varicela poate fi letală pentru copiii cu această afecțiune.Transplantul de
măduvă osoasă a avut succes la copiii cu sindrom Wiskott-Aldrich. Splenectomia poate fi utilizată
pentru a controla trombocitopenia în situații în care nu se poate face transplant de măduvă osoasă.
TULBURĂRI ALE SISTEMULUI COMPLEMENT
Sistemul complementul este o parte integrantă a răspunsului imun înnăscut sau nespecific.
Activarea rețelei complementului prin căile clasice, mediate de lectină sau alternative promovează
chemotaxia, opsonizarea și fagocitoza agenților patogeni invazivi, bacterioliza și reacțiile anafilactice.
Astfel, modificările nivelurilor normale de complement sau absența unei anumite componente
complementare pot duce la o susceptibilitate sporită la boli infecțioase și tulburări mediate de
imunitate, cum ar fi anemia hemolitică și tulburările vasculare ale colagenului. Ca și în cazul
deficiențelor de celule B și T, tulburările complementului pot fi clasificate ca primare dacă deficiența
este moștenită sau secundară dacă afecțiunea se dezvoltă din cauza unui alt proces de boală.
Tulburări primare ale sistemului complementului
Majoritatea tulburărilor primare ale sistemului complementului se transmit ca trăsături autosomale
recesive și pot implica una sau mai multe componente complementare (componentele complementului
sunt desemnate prin „C” și subcomponenții enzimatici prin „q”, „r” și „s”). Deficiențele C1r, C1rs, C4,
C2, C3, C5, C6, C7, C8 și C9 sunt transmise ca trăsături co-dominante autozomale, în care fiecare
părinte transmite o genă care codifică jumătate din nivelul seric al componentei. Deoarece activitatea
50% este suficientă pentru prevenirea bolii, persoanele care sunt heterozigoți și au o genă care
funcționează în mod normal, au rareori probleme.
În general, persoanele cu deficiențe în factorii C1 (C1q, r și s) și C4 nu prezintă neapărat un risc
crescut de infecții recurente, deoarece căile mediate de lectină și căile alternative pot fi activate în mod
normal prin C3. Cu toate acestea, mulți dintre ei dobândesc boli autoimune, în special sindroame
asemănătoare lupusului. Persoanele cu deficit primar de C1q au o incidență ridicată a lupusului
eritematos sistemic (LES), un sindrom asemănător LES fără serologie tipică LES, o erupție cronică cu
vasculită subiacentă pe biopsie sau glomerulonefrită membrano-proliferativă. La fel ca persoanele cu
deficit de C1q, persoanele cu deficiențe de C1r, C1r / C1s, C4, C2 și C3 au o incidență ridicată a
sindroamelor de vasculită, în special LES sau sindrom asemănător LES.
Un deficit de C2 cauzează o susceptibilitate la infecții multiple și potențial amenințătoare de viață
cauzate de bacterii încapsulate, în special de S. pneumoniae. În mod similar, persoanele cu deficit de
C3 sunt predispuse la infecții care declanșează calea mediată de lectină sau alternativă (de exemplu,
cele cauzate de bacteriile încapsulate și S. aureus) din cauza incapacității lor de a opsoniza și liza
bacteriile. Deși persoanele cu deficiențe ale componentelor terminale ale complementului (C5 până la
C9) sunt susceptibile la episoade repetate de meningită și sepsis cauzate de N. meningitide sau boală
gonococică sistemică, sunt mai puțin susceptibile de a avea tulburări autoimune decât persoanele cu
alte deficiențe de complement.
 Sunt disponibile numai măsuri de susținere pentru tratamentul tulburărilor primare ale sistemului
complement. Măsurile de prevenire a infecțiilor bacteriene sunt importante. Persoana afectată și
contactele apropiate trebuie imunizate cu vaccinuri pentru S. pneumoniae, H. influenzae și N.
meningitidis.
Tulburări secundare ale sistemului complementului
Deficiențele complementare secundare pot apărea și la persoanele cu sisteme complement
funcționale normale din cauza activării rapide și a rotației componentelor complementului (așa cum se
vede în bolile prin complexe imune) sau a sintezei reduse a componentelor, așa cum ar fi cazul în
ciroza hepatică cronică sau subnutriție .
Edem angioneurotic ereditar. Edemul angioneurotic ereditar este o formă deosebit de interesantă de
deficit de complement. Persoanele cu această tulburare nu produc un inhibitor funcțional C1.
Activarea căii clasice a complementului este necontrolată, ducând la descompunerea crescută a C4 și
C2 cu eliberarea concomitentă de C-kinină, un vasodilatator. Acest lucru provoacă atacuri episodice
de edem localizat pe față, gât, articulații, abdomen și locuri expuse traumelor. Umflarea țesuturilor
subcutanate, în special a feței, afectează aspectul estetic, iar umflarea mucoasei gastrice provoacă
greață, vărsături și diaree. Dacă este implicată traheea sau laringele, episodul se poate dovedi fatal.
Atacurile asociate acestei boli moștenite încep de obicei înainte de vârsta de 2 ani și se înrăutățesc
progresiv odată cu vârsta. Simptomele pot dura de la 1 la 4 zile, iar majoritatea persoanelor cu această
tulburare au mai mult de un atac pe lună.
TULBURĂRI ALE FAGOCITOZEI
Sistemul fagocitar este compus în principal din leucocite polimorfonucleare (neutrofile și
eozinofile) și fagocite mononucleare (monocite și macrofage). Scopul principal al celulelor fagocitare
este de a migra la locul infecției (chemotaxie), agregarea în jurul țesutului afectat (aderență),
înglobarea microorganismelor care invadează organismul sau substanțe străine (fagocitoză) și de a
genera substanțe microbicide (enzime sau produse secundare ale metabolismului) pentru a ucide
agenții patogeni ingerați. Un defect în oricare dintre aceste funcții sau o reducere a numărului absolut
de celule disponibile poate perturba sistemul fagocitar. Persoanele cu tulburări fagocitare sunt deosebit
de predispuse la infecții cu bacterii și adesea cu specii de Candida și ciuperci filamentoase, deși
tipurile de agenți patogeni variază în funcție de tulburări diferite. Ca și în cazul altor modificări ale
funcției imune, defectele fagocitozei pot fi tulburări primare sau secundare.
Tulburări primare ale fagocitozei
Cea mai cunoscută dintre tulburările primare ale fagocitozei este boala granulomatoasă
cronică (CGD). CGD reprezintă un grup de tulburări moștenite care reduc sau inactivează foarte mult
capacitatea celulelor fagocitare de a produce așa-numita explozie respiratorie care are ca rezultat
generarea de derivați toxici ai oxigenului (anion superoxid și peroxid de hidrogen). Aceste specii de
oxigen participă la crearea unui mediu intracelular care ucide microorganismele ingerate. Se crede că
infecțiile recurente, împreună cu leziunile granulomatoase, la persoanele cu CGD se datorează
persistenței microorganismelor viabile în celulele fagocitare afectate. Alte aspecte ale funcției
fagocitelor, cum ar fi înghițirea microorganismelor, sunt normale. Copiii cu CGD sunt supuși
infecțiilor cronice și acute ale pielii, ficatului, plămânilor și altor țesuturi moi, în ciuda terapiei
antibiotice agresive. Acneea facială severă și inflamația dureroasă a narilor sunt frecvente.
Organismele responsabile de infecții includ S. aureus, Serratia marcescens, Pseudomonas cepacia,
Escherichia coli, Candida albicans și speciile Aspergillus. Aceste infecții încep de obicei în primii 2
ani de viață. Tulburarea este diagnosticată prin examinarea capacității fagocitelor unei persoane de a
reduce un colorant galben la un compus albastru în timpul respirației active. Transplantul de măduvă
osoasă este singurul remediu cunoscut pentru CGD. Îngrijirea de susținere include utilizarea
interferonului-γ recombinant și terapia antibiotică profilactică.
 Tulburările secundare ale fagocitozei
Deficiențele secundare ale sistemului fagocitar pot fi cauzate de o serie de circumstanțe, cum ar fi
deficiențele de opsonine, care acoperă suprafața unei substanțe străine și sporesc fagocitoza, și
deficiențele factorilor chimiotactici (anticorp și complement), care acoperă suprafața
microorganismelor. și promovează migrația crescută a fagocitelor la locul infecției și stimulează
fagocitoza. Deficiențele oricăruia dintre acești factori reduc eficacitatea generală a fagocitelor.
Medicamentele care afectează sau previn inflamația și funcția celulelor T, cum ar fi corticosteroizii
sau ciclosporina, modifică, de asemenea, răspunsul fagocitar prin modularea citokinelor.
Persoanele cu diabet zaharat prezintă, de asemenea, o funcție fagocitară slabă, în principal din
cauza chimiotaxiei modificate. Motivul acestei disfuncții nu este înțeles, dar nu are legătură cu vârsta
persoanei sau cu severitatea tulburării metabolice. Aparent, aceasta este o tulburare genetică separată
care este co-moștenită la o frecvență mai mare în rândul persoanelor cu diabet și în rândul membrilor
familiei. Infecția cu HIV și SIDA reprezintă o altă formă de deficiență dobândită sau secundară a
funcției fagocitare. Cu toate acestea, în acest caz, deficiența se datorează infecției directe și distrugerii
celulelor T helper și a monocitelor – macrofage de către virus.

BIBLIOGRAPHY

1. ROBBINS and COTRAN. Pathological basis of disease, 9th edition, 2015, pag. 186-217

2. CAROL MATTSON PORTH. Pathophysiology. Concepts of Altered Health States; 9th

edition, 2014; pag 329-349 and 353-355

3. STEFAN SILBERNAGL and FLORIAN LANG . Color Atlas of Pathophysiology. 3rd

edition, 2016, pag. 56-61