Tratamentul Imunomodulator

Sunt medicamente care modulează sau influențează răspunsul imun.Imunomodulatoarele se

împart în 2 clase.
A).Medicamente imunosupresive.Sunt medicamente care suprimă sau deprimă răspunsurile
imune.
B).Medicamente imunostimulante.Sunt medicamente,microorganisme sau produși biologici
care amplifică sau stimulează răspunsurile imune.
Indicațiile majore ale terapiei imunomodulatoare sunt următoarele:
I.Bolile autoimune
II.Bolile imunodeficitare primare
III.Transplantul de organe
Alte indicații: unele forme de cancer,SIDA și unele boli inflamatoare.
Definiții
1.Imunitatea înseamnă rezistența organismului la boli cu deosebire la bolile infecțioase;
2.Sistemul imun înseamnă ansamblul de celule,țesuturi și molecule care asigură apărarea sau
rezistența față de infecții;
3.Răspunsul imun este un ansamblu organizat de reacții din partea celulelor și a moleculelor
imune îndreptate împotriva germenilor microbieni;

Rolul fiziologic esențial al sistemului imun constă în prevenirea infecțiilor și eradicarea acestor
infecții odată apărute;

Apărarea organismului se realizează prin două tipuri de imunitate.Există astfel o imunitate

înăscută și una dobândită.

1.Imunitatea înnăscută (nativă,naturală) este prima etapă sau prima linie în cazul apărării
împotriva agenților patogeni (Ag);
Este compusă din factori fizici precum pielea și mucoasele,factori biochimici precum
complementul,interferonii,lizozimul și factori celulari precum
neutrofile,macrofage,monocite ,LT, NK (natural killer).
Prima barieră în calea infecției o constituie pielea sau mucoasa intactă;

În cazul unor leziuni ale pielii sau mucoaselor germenii patogeni pătrund în organism.Imediat
intervin factori precum lizozimul care degradează proteoglicanii membranei
microbilor.Compușii care rezultă în urma acestei reacții declanșează activarea complementului
(C).Fragmentul C3b favorizează opsonizarea bacteriilor.Fragmentele C3a și C5a favorizează
chemotactismul celuelor imune care vor fi recrutate la locul inflamației.Activarea C conduce în
final la liza germenilor patogeni .Se produc leziuni ale membranei care conduc la ieșirea
componentelor înafara celulei microbiene.
Apariția la locul inflamației a neutrofilelor și macrofagelor este mediată de IL-8 (citokină cu rol
chemotactic),proteina chemotactică macrofagică (MCP-1) și proteina inflamatoare macrofagică
(MIP-1).Toate acestea derivă din celulele endoteliale și din macrofagele tisulare activate la
locul inflamației.Dacă aceste secvențe funcționează normal germenii patogeni sunt înglobați și
distruși de celulele imune iar infecția este astfel stopată/prevenită/durata scurtată.În plus la
locul leziunii inflamatorii sunt recrutate și LTNK .Acestea secretă interferoni (INF-) care vor
activa macrofagele tisulare și celulele dendritice.Celulele NK (natural killer) sunt denumite
natural ucigașe pentru că sunt capabile să recunoască și să distrugă celulele infectate sau
celulele tumorale fără a fi nevoie să fie activate în prealabil;
2.Imunitatea dobândită (adaptativă/specifică)
Intervine în momentul în care imunitatea nativă nu reușește să stăvilească infectia.Are cîteva
trăsături astfel:
1.Reacționează la o diversitate de agenți patogeni într-un mod specific.
2.Recunoaște și face diferențierea între Ag străine patogene (non-self) și cele ale propriului
organism (self).
3.Are capacitatea de a răspunde la infecții anterioare, prin componenta de memorie a celulelor
imune.
Imunitatea dobândită se realizează: 1.prin producția de anticorpi (Ac),care sunt efectorii
imunității mediate umoral și 2.prin activarea limfocitelor T ,care sunt efectorii imunității
mediate celular.

I.Autoimunitatea și bolile autoimune

Autoimunitatea este o noțiune care înseamnă un răspuns imun anormal,îndreptat împotriva
propriilor celule sau țesuturi.Există o incapacitate a sistemului imun de a recunoaște
țesuturile/celulele ca fiind proprii și nu străine.În mod fiziologic o serie de mecanisme de tip
feedback mențin sub control reacțiile autoimune.În anumite condiții acest control se pierde și se
produce o activare a LT și B.Bolile autoimune sunt afecțiuni complexe,care presupun
participarea unor factori genetici (MHC = sistemul major de histocompatibilitate),factori de
mediu,boli infecțioase și diverse disfuncții ale sistemului imun.

Boli autoimune:

1.Artrita reumatoidă
2.Lupusul eritematos sistemic ( LES)
3.Scleroza multiplă (SM)
4.Diabetul zaharat tip 1
5.Myasthenia gravis
6.Anemia hemolitică autoimună
7.Purpura trombocitopenică idiopatică
8.Polimiozita
9.Colita ulceroasă
10.Granulomatoza Wegener
11.Uveita - coroidoretinită
12.Artropatia psoriazică
13.Glomerulonefrita membranoasă

II.Bolile imunodeficitare primare

Sunt boli caracterizate printr-un deficit imun cauzat de tulburări genetice sau boli transmise
congenital.Ele pot fi cauzate și de infecții bacteriene sau virale,unele medicamente.Sunt
decrise până în prezent circa 70 de boli.

III.Tranasplantul de organe și cancerul

În cazul transplantului de organe se produce o tendință de respingere a grefei.Controlul

mecanismelor imunologice implicate în respingerea grefei se realizează cu ajutorul
medicamentelor imunosupresive;
Imunosupresivele au adus un beneficiu terapeutic imens deoarece pentru cei mai mulți pacienți
transplantul este unica șansă.
În prezent,transplantul,datorită ciclosporinei și tacrolimus,a devenit o procedură de rutină;
În prezent există două subspecialități distincte ale imunologiei:
1.imunologia tumorală
2.imunologia transplantului (Transpalntul de cornee)

A).IMUNOSTIMULATOARE
Sunt medicamente care amplifică sau cresc răspunsurile sistemului imun la agresiunile
factorilor patogeni.Se urmărește creșterea reactivității imune a pacienților cu imunodeficiență
specifică/generalizată.Sunt indicate îndeosebi în bolile imunodeficitare,bolile infecțioase
cronice și cancerul.Levamisolul,vaccinul BCG,citokinele,peptidele și extractele din bacterii
drojdii și fungi,toate sunt capabile să crească imunitatea.

I.CITOKINELE

Sunt un grup heterogen de proteine cu proprietăți variate.Unele au funcții imunoreglatoare sau

imunomodulatoare.Sunt sintetizate în limfocite.Unele controlează hematopoieza.Acționează
prin intermediul unor receptori de pe suprafața sau din interiorul celulelor țintă ,similar
hormonilor.În anumite situații citokinele au proprietăți antiproliferative,antitumorale și
antimicrobiene;
Principalele citokine identificate până în prezent sunt:
1.Interferonul- (IFN-). Posedă acțiuni antivirale,oncostatice (antitumorale) și activatoare
asupra celulelor NK;
2.Interferonul- (IFN-). Are acțiuni antivirale,oncostatice și activează NK;

3.Interferonul- (INF-). Are acțiuni antivirale,oncostatice.Este secretat de celule precum:

LTH1,NK,LTC (LT citotoxice) și macrofage.Produce activarea și proliferarea acestor tipuri
celulare;
4.Interleukina-1 (IL-1). Activează LT,stimulează proliferarea și diferențierea LB; este co-factor
hematopoietic;
5.Interleukina-2 (IL-2). Stimulează proliferarea LT,activează NK,LTH1 și LAK (lymphokine-
activated killer cell).
6.Interleukina-3 (IL-3). Intervine în proliferarea și diferențierea unor factori hematopoietici;
7.Interleukina-4 (IL-4). Activează LTH2 și CTL,stimulează LB;
8.Interleukina-5 (IL-5). Stimulează proliferarea eozinofilelor,proliferarea și diferențierea LB;
9.Interleukina-6 (IL-6). Determină proliferarea cofactorului hematopoietic,a LTH2,CTL ȘI LB;

10.Interleukina-7 (IL-7). Are rol în proliferarea LB,CTL,NK,LAK; stimulează un precursor din

timus;
11.Interleukina-8 (IL-8). Este o citokină cu acțiune proinflamatoare,are acțiune chemotactică
asupra neutrofilelor;
12.Interleukina-9 (IL-9). Rol în proliferarea LT;
13.Interleukina-10 (IL-10). Rol în supresia LTH1,activarea CTL,proliferarea LB;
14.Interleukina -11 (IL-11). Rol în proliferarea megacariocitelor,diferențierea LB;
15.Interleukina-12 (IL-12). Rol în proliferarea și activarea LTH1 și CTL;
16.Interleukina-13 (IL-13). Modulează funcțiile macrofagelor,proliferarea LB;
17.Interleukina -14 (IL-14). Proliferarea și diferențierea LB;
18.Interleukina-15 (IL-15). Activarea LTH1,CTL și NK/LAK;stimulează celulele de memorie;
19.Interleukina-16 (IL-16). Rol în chemotactismul LT,deprimă replicarea HIV;
20.Interleukina-17 (IL-17). Stimulează producția de citokine de către celulele stromale;
21.Interleukina-18 (IL-18). Efecte inductoare asupra răspunsului LTH1;
22.Interleukina-19 (IL-19). Are acțiune proinflamatoare;
23.Interleukina-20 (IL-20). Favorizează diferențierea celulelor pielii;
24.Interleukina-21 (IL-21). Stimulează proliferarea LT activate și maturarea NK;
25.Interleukina-22 (IL-22). Acțiuni modulataore (reglatoare) asupra LTH2;
26.Interleukina-23 (IL-23). Determină proliferarea LTH1 de memorie;
27.Interleukina-24 (IL-24). Stimulează apoptoza celueleor tumorale și răspunsul imun al LTH1;
28.Factorul de necroză tumorală- (TNF-). Are proprietăți oncostatice, proinflamatoare și
activatoare asupra macrofagelor;
29.Factorul de necroză tumorală- (TNF-). Are acțiuni proinflamatoare, oncostatice și
chemotactice;
30.Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte colony-stimulating factor,G-
CSF). Stimulează producția de granulocite;
31.Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-macrophage colony
stimulating factor,GM-CSF). Stimulează producția de granulocite,monocite și eozinofile;
32.Factorul de stimulare a liniei macrofagice (Macrophage colony-stimulating factor,MCSF).
Rol în producția și activarea macrofagelor;
33.Eritropoietina (EPO). Stimulează producția de eritrocite (seria roșie);
34.Trombopoietina (TPO). Stimulează producția de plăcuțe/plachete/trombocite;

Ultimele citokine descoperite:

Interleukina-27 (IL-27). Stimulează celulele primordiale CD4 să producă IFN-;
Interleukina-28 și 29 (IL-28,IL-29). Au acțiune antivirală și proprietăți similare interferonilor;
Interleukinele-30,31 și 32 (IL-30,IL-31,IL-32).
Primele citokine descoprite au fost interferonii.Au urmat apoi factorii de stimulare a coloniilor
de celule.Factorii de stimulare sau de creștere au rol în proliferarea sau diferențierea celulelor
primordiale din țesutul hematopoietic.Ultimele descoperite au fost IL.Identificarea și
producerea de IL se realizează în mare parte prin tehnici de clonare genetică.IFN- este indicat
sau în infecții virale cu VH tip B și C

INTERFERONII

Interferonii (IFN-,  și ) au fost cercetați și folosiți inițial ca antivirale.Posedă și proprietăți

imunomodulatoare/imunostimulatoare.IFN se leagă de receptori de pe suprafața celulei și
declanșează o serie de efecte intracelulare precum:
1.Stimulează sinteza unor enzime;
2.Inhibă proliferarea celulară;
3.Amplifică răspunsul imun prin faptul că amplifică acțiunea fagocitară a macrofagelor și crește
acțiunea citotoxică a LT;

Efectele adverse
Constau în simptome similare celor din gripă precum febră,frison și cefalee.
Interferonul gama-1b (ACTIMMUNE) este o polipeptidă recombinată.Stimulează fagocitoza și
producerea de specii reactive ale oxigenului care sunt toxice pentru microorganisme.Este
indicat pentru combaterea infecțiilor severe ce acompaniază afecțiunile granulomatoase
cronice.Efecte adverse constau în: febră,slăbicune,erupții,anorexie,tulburări GI și mialgii;

IV.ALTE IMUNOSTIMULATOARE

1.Isoprinosina 2.Timozina .
3.Polidinul 4.Bronhodinul 5.Broncho-vaxomul
B).IMUNODEPRIMANTE (IMUNOSUPRESOARE)

Sunt medicamente indicate în două situații clinice importante și anume:

1.prevenirea respingerii grefei (Transplantul de cornee) 2
.tratamentul bolilor autoimune;
I.Inhibitori de calcineurin-fosfatază

1.CICLOSPORINA (SANDIMMUNE) (TRANSPLATUL DE CORNEE)

Este o polipeptidă ce conține 11 aa și care se extrage din Trichoderma polysporum (o

ciupercă);

Este un deprimant puternic al imunității celulare și umorale.Este imunosupresivul de ales în

cazurile de transplant.Se folosește în combinație cu glucocorticoizii iar rezultatele sunt mai
bune și scade doza de ciclosporină. Se administrează pe cale orală sau iv.Acționează prin
legarea de o proteină citosolică cu formarea unui complex M-Pr.Acest complex inhibă
calcineurin-fosfataza ceea ce conduce la scăderea sintezei de citokine: IL-2,IL-3,IL-4,IFN- și
TNF-.Se absoarbe lent și incomplet pe cale orală.Se metabolizează sub acțiunea CYP3A.Prin
metabolizare se pierde efectul imunosupresiv.Se excretă îndeosebi prin bilă și fecale.Este
indicată în transplantul de organe
Efecte adverse: nefrotoxicitate (75 % din bolnavi), HTA,hiperglicemie, hipelipidemie,afectarea
ficatului ,hirșutism și hiperplazie gingivală;
Interacțiuni medicamentoase multiple.Unele medicamente deprimă CYP (cresc concentrațiile de
ciclosporină).Astfel sunt blocante ale canalelor de calciu (verapamil,nicardipină),antibiotice
(eritromicina), antimicotice (fluconazol,ketoconazol),inhibitori de HIV-protează (indinavir) și
alte medicamente (metilprednisolon,alopurinol,metoclopramid).Altele stimulează CYP.Astfel
sunt antibiotice (nafcilina,rifampicina),antiepileptice (fenitoina,fenobarbital) și alte
medicamente (octreoctidul,ticlopidina);

2.TACROLIMUS (PROGRAF)
Este un antibiotic macrolidic.Acționează prin inhibiția calcineurin-fosfatazei.Se poate
administra pe cale orală și iv.Farmacocinetica prezintă variații individuale mari.Se
metabolizează sub acțiunea CYP 3A,se elimină major prin materiile fecale.Are aceleași indicații
ca și ciclosporina în cazul transplantului. Efecte adverse: nefrotoxicitate,afectare nervos-
centrală (tremor,cefalee, tulburări motorii,convulsii)tulburări GI,HTA,hiperK+,hiperGlic și DZ;
II.Medicamente antiproliferative și antimetaboliți

1.SIROLIMUS (RAPAMUNE)

Se mai numește Rapamycina.Este o lactonă ciclică de dimensiuni mari.Se extrage din

Streptomyces hygroscopicus.Inhibă activarea LT și sinteza IL-2,inhibă activarea receptorilor
pentru factorii de creștere ai LT.Sirolimus se leagă de o proteină și rezultă un
complex.Complexul astfel format se leagă de o protein-kinază (mammalian target of
rapamycin,mTOR),enzimă esențială pentru ciclul celular.Este împiedicată trecerea din faza G1
în faza S.Se absoarbe rapid pe cale orală ,se leagă 40 % de albumina plasmatică.Se
metabolizează sub acțiunea CYP3A4.Este indicat pentru prevenirea respingerii grefei în
asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază și glucocorticoizi;
Efecte adverse:.Nu se va administra concomitent cu ciclosporina.

2.EVEROLIMUS

Este înrudit structural cu sirolimus,are aceleași indicații clinice însă farmacocinetic se comportă
diferit.Toxicitatea și interacțiunile medicamentoase sunt similare cu ale sirolimus.Accentuează
toxicitatea renală în asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază.

3.AZATIOPRINA (IMURAN )
Este un antimetabolit purinic,derivat de imidazol al 6-mercaptopurinei (6-MP).Se transformă în
6-MP sub acțiunea glutationului.Ulterior dă naștere la metaboliți precum 6-Tio-IMP (inozin
monofosfat)  6-Tio-GMP și mai departe în 6-Tio-GTP care se incorporează fraudulos în
ADN.În final este inhibată proliferarea celulară și sunt alterate o serie de funții ale
limfocitelor.Este indicată ca adjuvant în prevenirea rejetului de grefă
Efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene,hepatotoxicitate,alopecie și tulburări
GI.Prezintă risc crescut de infecții (varicela,VH simplex) și neoplazii;

4.MICOFENOLATUL MOFETIL (CELLCEPT)

Este un promedicament, se transformă prin hidroliză în acid micofenolic (MPA).MPA inhibă

selectiv,necompetitiv și reversibil inozin monofosfat dehidrogenaza(IMPDH).IMPDH asigură
sinteza de novo a guaninei.MPA inhibă unele funcții limfocitare precum sinteza Ac,adeziunea și
migrarea L.MPA suferă procesul de glucuronoconjugare după care se excretă renal.Este indicat
pentru prevenirea rejetului de grefă în asociere cu glucocorticoizi și inhibitori de calcineurin-
fosfatază.Nu se asociază cu azatioprina.Efectele adverse constau în tulburări hematologice și
GI.Ele constau în leucopenie,diaree,voma.

5.ALTE ANTIPROLIFERATIVE ȘI CITOTOXICE

Foarte multe anticanceroase citotoxice au acțiune imunodeprimantă.Dintre acestea fac parte

ciclofosfamida (CYTOXAN),talidomida,clorambucilul (LEUKERAN) și metotrexatul
(MTX).MTX este indicat în tratamentul respingerii de grefă.

III.GLUCOCORTICOIZII

Hormoni glucocorticoizi sunt secretați de către CSR (corticosuprarenală).Principalele efecte:

antiinflamatoare,imunosupresive,antialergice.Hidrocortizonul
(cortizolul),cortizonul,prednisonul,metilprednisolonul, triamcinolonul,dexametazona și
betametazona sunt principalele medicamente glucocorticoide.Sunt indicați singuri/asociere în
bolile autoimune și în prevenirea respingerii grefelor de transplant.Sunt benefici pentru
combaterea inflamației ce acompaniază transplantul în asocieri cu ciclosporina.
Indicații terapeutice: În leucom conrean vascularizat, precum şi în patologii imune coexistente
se recomandă terapie imunodepresivă (Sol. Dexametazon 0,1% 2 pic.x 3 ori/zi) cu 1,5-2 luni
înainte de transplant.
Efecte adverse Pe termen scurt și în administre acută sunt foarte bine tolerați.De
exemplu,metilprednisolonul pe cale iv și în doze foarte mari este foarte eficace în respingerea
acută a grefei.