Cursul 13:

Hipersensibilitatea de tip întârziat (DTH)

• Imunitatea mediată celular (CMI)
• Subseturi de celule T
• Citokinele și CMI
• Citokine și subseturi de celule Th
• Inducerea hipersensibilității de tip întârziat
• Componentele proinflamatorii ale DTH
• Componenta antigen specifică a DTH
• Reglarea DTH

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 1

 IMUNITATEA MEDIATĂ CELULAR
• Imunitatea mediată celular reprezinta capacitatea celulelor
T de a recunoaște antigenele prezentate de complexul
major de histocompatibilitate (MHC), de a se activa,
produce și a reacționa la citokine. În funcție de tipul de
celule T activate, rezultă citotoxicitate antigen-specifică sau
mediată de macrofage.
• Celulele T sunt principalii coordonatori și mediatori ai
răspunsurilor imune. Complexitatea crescatoare a
amenințărilor externe care găsesc noi metode de a
supraviețui în organismul gazdă (ex. virusuri și bacterii
patogene), împreună cu necesitatea intensificării
mecanismelor interne de supraveghere ale organismelor
complexe, au forțat celulele T să elaboreze metode noi și
specifice de apărare ale gazdei.
2
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 IMUNITATEA MEDIATĂ CELULAR
• Imunitatea mediată celular s-a dezvoltat de-a lungul a două căi, ambele fiind
dependente de recunoașterea exactă de către celulele T, a celulelor gazdă modificate,
prin supravegherea constantă și testarea peptidelor amplasate în complexul MHC pe
suprafața celulelor nucleate.
1) Celulele gazdă care expun pe suprafata complexe peptide modificate+MHC clasa I care apar după
o infecție virală sau prin generarea de neoproteine de către gene tumorale, oferă un mecanism
de alertare foarte specific care inițiază diferențierea celulor T CD3+8+ in celule citolitice eficiente
sau celule T killer (CTL).
2) Cealaltă forma majoră de imunitate mediată de celulele T antigen-specifice este
hipersensibilitatea de tip întârziat (DTH). Deși o mai bună descriere a acestei reacții defensive ar
putea fi activarea de monocite/macrofage (M/M) mediată de celulele T, termenul DTH este ferm
înrădăcinat atât în literatura experimentală cât și în clinică. În realitate, DTH este întârziată numai
în sensul că există un decalaj de timp între stimularea limfocitelor T de către antigenul specific și
recrutarea si activarea ulterioara a unei mase critice de macrofage efectoare pentru a face față
agentului patogen.

• O diferență fundamentală între răspunsurile DTH și CTL este că reacțiile DTH sunt puse în
mișcare de recunoașterea de către celulele T a peptidului antigenic legat de o molecula
MHC clasa II, nu clasa I.

• Deși analizele pentru DTH, in vivo și in vitro, au fost disponibile pentru cercetatori de mai
multi ani, descoperirea subseturilor de celule T helper (Th) au oferit baza teoretică
pentru înțelegerea dinamicii unei reacții de DTH.
3
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Subseturi de celule T
• Timocitele care migrează din timus ca celulele T mature pot fi
fenotipic împărțite în două subgrupe majore: precursori citolitici
CD3+8+ (CTL) și celule helper CD3+CD4+.

• Există de 2 ori mai multe celule T CD4+ care circulă în sângele

periferic în condiții normale decât celulele T CD8+.

• Primele idei despre funcțiile celulelor CD3+CD4+ au apărut în

timpul studiilor cu clone limfocitare T helper de soarece.
Diferențele funcționale similare între limfocitele CD4+ umane au
fost, inițial, dificil de demonstrat și puternic contestate, dar acum
prezența subseturilor CD4+ la om este universal acceptată.

• Celulele T CD4+ sunt subdivizate în celule helper Th1 și Th2 in

functie de producția și de răspunsul la citokine specifice, nu prin
diferențe fenotipice standard.

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 4

 Imunitatea mediata celular
5
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 CITOKINELE SI IMUNITATEA MEDIATA CELULAR
• Citokinele sunt mediatorii comunicațiilor intercelulare care asigură semnalele pentru
raspunsul imun umoral (mediat de anticorpi) și CMI. Celulele T CD4+ au funcții de
amplificare și de reglare antigen-specifice, care sunt importante pentru menținerea
homeostaziei imunologice.

• În general, cele mai multe citokine au două lanțuri polipeptidice codificate de gene
separate. Studiile sugereaza ca cele mai multe gene "noi" pentru citokine și genele
pentru receptorii lor au evoluat de la factorii de creștere primordiali hemoproliferativi
și din clusterele de gene de imunoglobulină prin duplicare. Acest concept este susținut
de suprapunerea multora dintre efectele lor biologice. Presiunile evolutive au
determinat ca cele mai multe sisteme de citokine sa dezvolte pleiotropism și
redundanță.

• Citokinele
– acționează în concentrații similare cu hormonii endocrini
– sunt homo- sau hetero- polipeptide cu o compoziție de 70-190 aminoacizi
– sunt produse numai după o stimulare celulara adecvata.
– nu sunt antigen-specifice, dar pot sa apara după activarea antigen-specifica a celulelor
T si B.

6
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 CITOKINELE SI IMUNITATEA MEDIATA CELULAR
• Celulele imune efectoare antigen-specifice, celulele T și B și
omologele lor nonantigen-specifice, în special monocite și macrofage,
comunica între ele prin producerea si eliberarea de citokine și afișarea
receptorilor citokinici.

• Limfocitele și macrofagele produc mai multe tipuri de citokine și le

utilizeaza pentru a scadea sau a creste intensitatea unui răspuns imun
(reglarea răspunsului imun).

• Cele mai multe sisteme de citokine au in dinamica agonisti/antagonisti

pentru a preveni reacțiile exagerate. Celulele efectoare imune
folosesc citokine pentru "reglajul fin" al raspunsului imun, prin
varietatea și cantitatea producției de citokine și prin reglarea densității
și afinitatatii receptorilor pentru citokine. Chiar dacă citokinele sunt
eliberate în exces în timpul unui răspuns imun exuberant, fenomenul
de down-regulation al receptorilor de pe suprafata celulelor țintă va
preveni o reacție imună auto-distructiva.
7
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Functiile Th1 si Th2
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 8
 CITOKINE SI SUBTIPURI Th
• Celulele T CD4+ migrează din timus înarmate cu receptori antigen-specifici (TCR), dar nu sunt
diferentiate in subtipurile Th1 sau Th2 CD4+. Aceste limfocite precursoare CD4+ sau naive sunt
desemnate ca celule TH0. Ele au o arie genetică pentru un spectru larg de citokine care cuprinde
interleukinele IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-I0, IL-13, interferonul (IFN)-γ, factorul de necroză
tumorală (TNF-β), factori de creștere pentru macrofage/granulocite. Celulele TH0 se diferențieaza
in funcție de profilul citokinelor specifice eliberate de organismul infectant sau de stimulul
inflamator.
 IL-12 este o citokina secretata la nivelul micromediului local al unei reacții inflamatorii care inițiaza
dezvoltarea celulelor Th1 din precursorul Th0. Celulele Th1 pot fi identificate prin producția de IL-2, IFN-γ
și TNF-β, cunoscut si sub numele de limfotoxină α (LTα).
 In cazul în care citokinele intalnite de precursorii Th0 sunt predominant IL-4 și IL-13, celulele Th0 se vor
diferentia in celule Th2. Celulele Th2 pot fi caracterizate prin reacția lor fata de, si producerea unui grup
specific de citokine, IL-4, -5, -10 și -13.

• IL-I2 este citokina de activare timpurie (inițiere) a DTH. Aceasta citokina M/M este un stimulator
puternic al proliferarii celulelor natural killer (NK) și al producției ulterioare de IFN-y. IFN-y inițiază
amplificarea reacțiilor imune și inflamatorii prin activarea de celule NK și M/M suplimentare, care
elibereaza in continuare IL-12. Rezultatul final este diferentierea celulelor Th0 in subsetul Th1.

• IFN-y este un promotor puternic pentru dezvoltarea celulelor Th1 si inhibitorul major al
transformarii celulelor Th0 in celule Th2. IFN-γ are un rol central și esențial în toate fazele
raspunsului imun si inflamator. Este produs doar de limfocitele Th1 CD4 + și celulele NK.

9
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 CITOKINE SI SUBTIPURI Th
IL-4
 este un factor major agonist si de creștere pentru limfocitele Th2 și un promotor
principal al răspunsului umoral.
 este un antagonist major al dezvoltării subsetului Th1.
 IL-4 are efecte puternice asupra caracteristicilor de creștere și diferențiere ale
limfocitelor B, fiind un promotor al procesului de switch izotipic prin care celulele
B, initial producatoare de IgM, se diferențiaza și incep sinteza de IgG.
 Este o cerință absolută pentru un răspuns IgE la paraziți și alte răspunsuri IgE
antigen-specifice (alergice) si pentru hipersensibilitatea imediată (IH).
 IL-4 și IL-13 au origini asemănătoare și omologie structurala care sunt reflectate în
activitățile lor biologice.

IL-I0
 este un important reglator de citokine
 IL-I0 este produsa relativ "târziu" în cadrul unui răspuns imun mediat de celulele
Th2 activate și M/M.
 Ca si IL-4, aceasta este un alt antagonist major al răspunsurilor DTH generate de
Th1, celulele NK și M/M.

10
PROFILUL CITOKINIC AL CELULELOR T CD 3+4+

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 11

• Cele două subtipuri Th și citokinele omoloage funcționează într-o
relație de colaborare si control.

• Răspunsurile Th1, foarte eficiente în cele mai multe cazuri împotriva

multor forme de infecții intracelulare, pot provoca leziuni tisulare
dacă actioneaza in mod agresiv.

• Răspunsurile Th2 au dezvoltat strategii pentru a atenua reacțiile DTH,

acestea promovand simultan răspunsuri cu anticorpi specifici pentru
prevenirea infecției diseminate. Acest lucru este important, deoarece
anumite infecții necesită citokine Th1 pentru rezolvarea lor
(tuberculoza, lepra și altele), iar alte infecții (infecții parazitare)
necesită citokine Th2 pentru rezoluție și prezența citokinelor Th1
poate fi extrem de dăunătoare.

• Astfel, interferența sau defecte în echilibrul delicat între celulele Th1 și

Th2 sau disfunctii in producția lor de citokine și capacitatea de
prezentare a receptorului pot avea implicatii importante in
manifestările multor boli imunologice.
12
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 INDUCEREA HIPERSENSIBILITATII DE TIP INTARZIAT (DTH)
• Răspunsurile DTH antigen-specifice se dezvolta ca raspuns la anumite tipuri de infecții.

• Interacțiunile complexe dintre citokine și celulele efectoare care culmineaza cu DTH încep când
componentele polizaharidice ale peretelui celular al unui agent patogen sunt recunoscute intr-o
maniera non-antigen specifica (innascuta) de catre macrofage.

• Anumiti agenți patogeni, se sustrag cu succes uciderii prin mecanisme litice și oxidative de catre
macrofage. Când macrofagele nu pot să reziste la infectii cu ajutorul mecanismelor de apărare
înnăscute, ele trebuie să invoce imunitatea mediată celular, mult mai eficienta.

• Macrofagele fac acest lucru prin inducerea diferențierii Th0 in celule Th1, inițiind astfel DTH.
M/M isi activeaza funcția lor prezentatoare de antigen pentru a procesa antigenele microbiene în
citoplasma lor, pentru a cupla peptidele antigenice cu moleculele MHC de clasa II și apoi a
transporta complexul MHC-antigen la suprafața celulei, unde peptidele antigenice sunt
prezentate la locul de legare a antigenului de pe MHC.

• Odată cu legarea antigenului specific de CD4/TCR și co-activarea corespunzătoare, începe o

reacție DTH.
• O caracteristică importantă a DTH este ca o celulă Th1 activată antigen-specific poate recruta
un numar masiv de macrofage non-antigen-specifice la locul inflamației.

13
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 COMPONENTELE PROINFLAMATORII ALE DTH
Macrofagele, în timpul răspunsului nespecific și timpuriu al infecției intracelulare, produc și
elibereaza citokine proinflamatorii IL-1, IL-6 și TNF-α.

IL-1 are o gamă foarte mare de efecte biologice, dintre care multe nu sunt restricționate la
sistemul imunitar. IL-1 poate fi privita ca o citokina primordiala, cu efecte cu spectru larg
care facilitează reacția gazdei la stres și la infecție.
 este produsă de o gamă largă de tipuri de celule, in special M/M și keratinocite, care răspund
la stimuli de la alte citokine și la stimuli microbieni și de mediu, inclusiv cristale de siliciu și
chiar la anumite lungimi de undă (UV).
 Este un mediator proinflamator important, care poate ridica temperatura corpului prin
efectele sale asupra hipotalamusului, stimulează sinteza (impreuna cu IL-6) de proteine de
faza acuta, de catre ficat, mobilizeaza neutrofilele din măduva osoasă și induce factori
stimulatori ai coloniilor pentru a accelera producția de neutrofile și pentru creșterea
mobilizarii lor.
 are efecte neuroendocrine si acționează prin intermediul axei hipofizare pentru a elibera
hormonul adrenocorticotropic, care crește producția de corticosteroizi de catre suprarenale
ca răspuns la stres.
 facilitează activarea celulelor T periferice mature și susține proliferarea lor prin creșterea
prezentarii receptorului IL-2 în faza timpurie a reacțiilor imunologice.
 în mod autocrin, stimuleaza eficienta celulelor prezentatoare de antigen.
14
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
IL-1 ra este antagonistul natural al IL-1 și concurează pentru receptorii IL-1. Este sintetizat pentru
a preveni morbiditatea care poate sa survina in urma unui răspuns inflamator-IL-1 exagerat.

IL-6 poate fi discutat în același context ca IL-1, deoarece IL-6 are spectru larg de efecte biologice
asemanatoare IL-1.
 este produsă de un spectru larg de celule, inclusiv celulele T, monocite și fibroblaști.
 impreuna cu IL-1, induce reactia celulelor T la IL-2 și este importantă pentru activarea
celulelor T. Similar cu celelalte citokine, aceasta nu se produce până cand celula sursa nu
este provocata de citokine initiale
 O funcție importanta, distincta fata de IL-1, este efectul sau asupra creșterii celulelor B și
creșterii rezistenței la apoptoza. Aceasta calitate a IL-6 a inspirat un interes clinic în utilizarea
de agenți anti-IL-6 pentru tratamentul bolilor proliferative cu plasmocite. Foarte recent, s-a
demonstrat ca IL-6 are o influență puternică asupra dezvoltării imunității la nivelul
mucoaselor.

TNF-α - un alt mediator important al răspunsurilor celulare defensive, este o polipeptidă

produsă în principal de M/M activate (dar și de alte celule), cu efecte foarte largi și predominant
proinflamatorii.
 IL-1 și TNF-α sunt aproape imposibil de distins în efectele lor biologice în timpul unei reacții
imunologice.

TNF-β - (numita si limfotoxina α), eliberata de catre celulele Th1 activate este foarte apropiata ca
structura si functie de TNF-α.
15
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 COMPONENTELE ANTIGEN-SPECIFICE ALE DTH
• După diferentierea Th0 la subtipul Th1, celula activată Th0 (în curând diferentiata in celula Th1)
stimulează secretia de IL-2, care în prezența IL-1 stimuleaza proliferarea clonală Th1.

• IL-2 este o citokină de inițiere importanta și un hormon de creștere central în timpul răspunsului
imun. Aceasta este produsă de celulele Th activate, acționează într-un mod autocrin și paracrin și
accelereaza creșterea celulelor NK și B. IL-2 este o glicoproteină de 15-kD, iar funcțiile sale sunt
dependente de structura terțiară intacta.

• Receptorul IL-2 cu afinitate înaltă este format din trei lanțuri polipeptidice care formeaza o unitate
funcțională numai în urma interacțiunii TCR - antigen. Unul dintre cele trei lanțuri ale receptorilor
de IL-2 este o parte integrantă a multor altor citokine, în special IL-4 și IL-7. Acesta este un alt
exemplu de redundanță citokinică. Din cauza rolului esențial al IL-2 într-un răspuns imun este
evident că anomalii ale acestei citokine sau ale receptorilor săi vor avea implicatii clinice majore.
Astfel, defecte genetice în ansamblul receptorului IL-2 duc la o stare de imunodeficiență severă

IFN-γ este secretat de către celule NK si celulele Th1 antigen-specifice activate. Receptorii pentru IFN-γ
se gasesc pe aproape toate tipurile de celule.
 amplifică reacția DTH prin stimularea expresiei moleculelor de adeziune endotelială care directioneaza macrofagele
circulante, limfocitele și neutrofilele la locul inflamației.
 Cresc expresia moleculelor MHC clasa a II-a pe macrofage ceea ce faciliteaza prezentarea antigenului catre celulele
Th1
 INF-γ provenit din celulele Th1 activate, stimuleaza diferentierea celulelor B antigen-specifice in plasmocite ceea ce
induce sinteza de IgG
• Ieșirile și intrările, din sistemul de distribuție vascular sunt guvernate de un set complex de
interacțiuni structurale de recunoaștere numite molecule de adeziune sau selectine.
16
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
• Migrația celulelor T prin ganglionii limfatici periferici este ghidată de moleculele de
adeziune/homing situate pe venulele endoteliale înalte. Părăsirea circulatiei și migrarea în zonele
de inflamatie depinde de activarea unui al doilea set de molecule de adeziune/homing asupra
endoteliului și de creșterea fluxului sangvin local. L-selectinele sunt exprimate pe leucocite, P-
selectinele se găsesc în granulele alfa ale trombocitelor și E-selectinele se găsesc pe endoteliu.

• E-selectinele oferă un mecanism foarte eficient pentru devierea celulelor efectoare imune la
situsul unui eveniment imunologic/răspuns inflamator în curs de desfășurare. Acestea sunt
exprimate pe celulele endoteliale numai după activarea citokinelor.

• Mecanismele de sortarea/deviere încep atunci când moleculele de adeziune activate de pe

endoteliu atrag celulele efectoare din circulația capilară și faciliteaza rularea lor de-a lungul
celulelor endoteliului. Odată inițiat fenomenul de rulare pe endoteliu, există un contact din ce în
ce mai strans între receptorii limfocitelor și aceste molecule de pe suprafața celulelor endoteliale
activate.

• Celula efectorie este atrasă de celulele endoteliale de un al doilea set de molecule de adeziune
numit ICAM-1 (CD54), VCAM-1 și ECAM-1. Aceste molecule de adeziune sunt descendenții genetici
ai familiei de supergene de imunoglobulină. Sunt larg distribuite pe endoteliu, epiteliu si pe
suprafaţa fibroblastilor; ele fiind capabile de o reglare rapidă pozitivă a citokinelor în timpul unui
răspuns imun și pot promova adeziunea fermă și migrarea transendotelială a celulelor efectoare
imune la locul stimulului inflamator.

17
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
• Un participant obligatoriu la o reacție DTH este IFN-γ. Într-un sens evolutiv, IFN-γ s-a
dezvoltat primul la începutul apariţiei unui răspuns imun complex.

• Receptorii IFN-γ pot fi găsiţi pe aproape toate tipurile de celule. Această citokină este
conducatorul critic al unui răspuns DTH, datorită capacității sale de a activa moleculele de
adeziune endotelială și de a promova exprimarea crescută a markerilor MHC clasa II pe
macrofagele prezentatoare de antigen catre celulele Th1.

• Împreună cu capacitatea sa de a amplifica răspunsurile inflamatorii celulare, INF-γ secretat

de celulele Th1 activate de antigen, promovează diferențierea limfocitelor B antigen-
specifice în plasmocite care produc izotipuri de IgG si promovează fagocitoza. Importanța
critică a IFN-γ pentru apararea DTH antivirala adecvata, este demonstrata de faptul că
virusurile au dezvoltat strategii anti-IFN-γ specifice.

• Virusul Epstein-Barr, virusul care provoaca mononucleoza infectioasa si mai multe boli
limfoproliferative, deturneaza genele citokinice de IL-10. Acest lucru oferă virusului Epstein-
Barr posibilitatea de a inhiba puternic sinteza IFN-γ. Alte virusuri au dezvoltat metode de a
produce receptori solubili de IFN-γ care vor incapacita citokinele și vor inhiba apărarea
antivirală.

• Aspectul histologic al unui loc al reacției DTH prezintă macrofage agregate şi activate şi un
număr redus de limfocite, neutrofile și eozinofile. În funcție de forta răspunsului DTH,
macrofagele pot fuziona în celule epitelioide gigante, care produce aspectul caracteristic
granulomatos din multe reacții DTH.

18
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Un granulom, care arată acumularea tipic focala de limfocite și
macrofage în jurul unei zonei centrale de necroză cazeoasă
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 19
 REGLAREA DTH
• DTH poate fi o sabie cu două tăișuri. Macrofagele activate provoaca leziuni tisulare fără
discernământ pentru a distruge agenții patogeni. Dacă o infecție care promovează DTH se dezvoltă
în organe vitale, (de exemplu - tuberculoza în țesutul pulmonar) țesuturile și funcțiile organului
afectat pot fi pierdute în timpul răspunsului mediat celular.

• Sistemul imun are strategii de contrareglare care atenuează și în cele din urmă opresc
răspunsurile DTH agresive.

• Nu este clar încă ce factori sunt critici pentru oprirea DTH, dar exista mai multe ipoteze:
 Pe masura ce incarcarea microbiana scade, scade si productia de IL-12 si ca urmare se reduce
diferentierea limfocitelor T catre subsetul Th1
 Simultan, ca răspuns la nivelurile scăzute de IL-12 și de celule Th1, nivelul de IFN-γ descrește 
 Scade nivelul de activare al macrofagelor
 scade nivelul de molecule de adeziune endoteliale
 se normalizează nivelul de markeri MHC clasa II.

 IL-4 eliberat din celulele mastocitare, bazofile și celulele Th2 activate devine acum citokina
dominantă. IL-4 este principalul factor al diferențierii Th2 şi un antagonist puternic al IFN-γ.
 Producția de IL-10 de catre macrofage și subsetul Th2 crește. IL-10 este o citokină semnal pentru
oprirea Th1 și antagonistul cel mai puternic al activităţii Th1. Odata cu secreţia de IL-10, DTH
scade în intensitate și în cele din urmă încetează.
• Histologic, apare fibroza și patogenii supraviețuitori intracelular sunt ținuţi sub control de un
echilibru delicat între subseturi de Th1 și Th2 CD4 antigen-specifice.
20
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Relatia dintre celulele Th si citokinele reglatorii

Pot fi de asemenea produse de alte celule prezentatoare de antigen

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 21

 Aplicatii clinice
• Reacțiile DTH pot fi utilizate clinic pentru a evalua dacă un pacient a fost infectat în prealabil cu
organisme care produc de obicei reacții DTH. Exemple comune includ tuberculoza, mai multe
tipuri de ciuperci, protozoare și virusuri.

• Date clinice privind expunerea anterioară a pacientului la organismul patogen ce a generat un

răspuns DTH antigen-specific, pot fi obținute prin simpla introducere a antigenului respectiv sub
epiderma pacientului și evaluarea ulterioara, în următoarele 24 până la 48 de ore, a apariţiei unui
răspuns micro-DTH. Măsurarea papulei inflamatorii provocate de afluxul de macrofage și celule
Th1 la locul de depunere a antigenului confirmă dacă pacientul a avut o întâlnire anterioară cu
organismul patogen și aceste informații pot fi utile pentru diagnostic și terapie.

• Un avantaj suplimentar este că o reacție DTH pozitivă a pielii sugerează că pacientul are
competență generală în generarea răspunsurilor Th1.
• Deoarece o reactie DTH poate exercita o apărare extrem de eficienta împotriva expunerii la
tuberculoză, DTH poate fi exploatata pentru elaborarea de vaccinuri pentru prevenirea acestei
boli.

• Cea mai comună utilizare a acestei strategii este de a infecta pacientul cu o formă vie atenuată a
organismului patogen, urmând ca pacientul să dezvolte imunitate împotriva patogenului (BCG
pentru tuberculoză). Această metodă este folosită cu succes în țările în care infecția
tuberculoasă este agresivă.
• O strategie modernă este de a insera în preparatele de vaccinuri mecanisme genetice pentru
producerea de citokine, care vor genera un răspuns din Th0 in Th1.

22
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
• Necesitatea unui echilibru dinamic între subseturile Th devine evidentă atunci când factori suplimentari
sunt suprapuşi pe gazdă şi pot înclina balanța spre dominarea completă a subsetului Th2 sau pot altera
funcția Th1.

CONSECINTE CLINICE ALE DEZECHILIBRULUI Th1/Th2

• Daca brusc, câţiva agenți patogeni care au supraviețuit intracelular, tinuţi în stare latentă de către
macrofage și celulele Th1, se multiplică din nou și amenință organismul, inseamna un raspuns imun
ineficient. Alterarea răspunsului Th1 CD4 de către HIV sau terapia imunosupresoare necesară pacienților
dupa transplantul de organe sunt exemple de falimente imunologice dobândite care lasă pacientul cu
risc de infectare cu organismele de obicei inofensive sau pot duce la reactivarea infecțiilor suprimate
anterior, cum ar fi tuberculoza.

• Implicaţiile răspunsurilor DTH deficiente sunt evidente la animalele de laborator. Alterările genetice ale
răspunsurilor imune la soareci determină răspunsuri deficitare de Th1 (deficit de IFN-γ sau de gene IL-
12). O sursă exogenă de IL-I0 apărută precoce dupa infectia cu agenti patogeni intracelulari care
stimulează DTH poate duce la un deficit de reactivitate a Th1 și la boală diseminată severă.

• Oprirea comunicațiilor intre citokine si celulele efectoare, care dictează dominația unui anumit subset
celular, va afecta capacitatea de a controla și modula expresia citokinelor. Genele responsabile de
producția IL-12 au fost injectate in tumori pentru a stimula propria sinucidere prin provocarea unei
reacții DTH intratumorale locale.

• Bolile autoimune in care DTH este afectata (autodirectionata), cum ar fi artrita reumatoida si lupusul
sistemic pot fi controlate clinic prin reglarea IL-10.

• Bolile alergice, cum ar fi astmul, sunt mediate de răspunsuri Th2 la alergeni pot fi suprimate prin
stimularea unui răspuns dominant de Th1.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 23
 Intrebari

1. Mecanismul imunitatii mediate celular.

2. Citokinele si diferentierea subseturilor de celule Th.
3. Care sunt principalele efecte biologice ale IL-1?
4. Care sunt principalele efecte biologice ale IL-6?
5. Rolul ITF-γ in reactia DTH.
6. Descrieti pe scurt mecanismul de inhibitie al DTH.
7. Aplicatiile clinice ale DTH.

Course 13 - Immunology - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 24