Răspunsuri imune.

Efectori
 Activare Proliferare Diferențiere

Adaptat după Immunology (7th edition), Kuby, 2013

Răspunsuri imune
Răspuns imun umoral – Ac
• protecția față de patogeni extracelulari

Răspuns imun celular – celule specifice (Ly T CD8+ și LyT CD4+)

& celule nespecifice (NK și celule ne-limfoide – MAC, PMN, Eo)
• protecția față de patogeni intracelulari, celule tumorale
 Ly T naive vs. efectorii vs. de memorie
1. Stringențe de activare
- Ly T naiv – obligatoriu co-stimulare;
absența – anergie
- celule efector/memorie - semnalul activator
principal este suficient

- Ly T naiv – CD45RA – isoforma mare;

se asociază cu TCR când acesta este
angajat
- Ly T cu memorie - CD45RO - se
asociază mult mai bine cu complexul
TCR/co- receptorii → Ly T este mai
sensibil la activarea prin TCR

- Ly T naive – activate doar de DC

- Ly T memorie – activate de APC-
uri neprofesionale (care nu prezintă
B7)
 Ly T naive vs. efectorii vs. de memorie
2. Molecule de adeziune
- nivelul de expresie - de 2-4x mai mare pe Ly
efector/memorie, comparativ cu Ly naive →
legare eficientă la APC-uri/ținte celulare cu nivel ↓
de molecule de adeziune
- recunoașterea unui complex MHC/peptid → semnal
→↑afinității LFA-1 pentru ICAM → Ly rămân strâns
legate de partener
3. Moleculelor efectorii - molecule
membranare sau solubile diferite
- membranare – familia TNF - FasL (CTL), TNF-β
(Ly Th1), CD40L (Ly Th2)
- fiecare populație T efector – secretă factori
solubili distincți
 Limfocite T helper
- anii 1980 - la șoarece -Th1 (IL-2, IFNγ,
limfotoxina) și Th2 (IL-4 si IL-5) - profilurile
diferite de secreție - corelate cu funcții diferite
- Ly Th1 - responsabile pentru RI mediate
celular și pentru reacțiile față de patogeni
intracelulari;
- Ly Th2 - predominant responsabile pentru
RI umorale - eliminarea patogenilor
extracelulari;
- sfârșitul anilor 1990 - T reglatoare (Treg)
- Diferențierea Th1/Th2 depinde - semnale
solubile din micromediu (furnizate de
APC):
- IFNγ și IL-12 favorizează dezvoltarea Th1;
- IL-4 - dezvoltarea Th2
- Diferențierea NU poate fi reversată (Th1 în Th2
sau invers).
 Limfocite T helper
- În cursul unui RI pot apare ambele tipuri
de efectori – în dinamică (ex. stadiu
precoce al unei infecții, macrofagele - APC-ul
dominant
→ promovează Th1; când infecția este
controlată (către sfârșitul RI primar) – nr. de
Ly B ↑ - vor induce Th2
- răspunsul față de un Ag complex - diferite
peptide imunodominante - pot induce
răspunsuri mediate de ambele tipuri de
efectori; doar una dintre aceste subpopulații
va fi dominantă (determină inhibarea
celeilalte)
- Sub influența IL-2, în 48h – începe
proliferarea Ly Th – blaștii Th0 (secretă
simultan IL-2, IFNγ și IL-4)
 Limfocite T helper
> 48-72h de la stimulare - Th0 încep să se
diferențieze în efectori; diferențierea necesită 3
elemente:
1. Ag - sa fie prezent – menține stimularea Ly
pe măsură ce se diferențiază
2. Citokine
• citokine importante pentru Th1: IL-12, IL-27 și
IFNγ
• citokine importante pentru Th2: IL-4
3. Receptori pentru citokine
 Rolul APC-uilor în diferențiere
APC-urile – importante pentru diferențiere:
1. tipul de co-stimulare
• interactiunea CD28-B7-1 → Th1
• CD28-B7-2 → Th2
2. tipul de DC contează – dovezi
experimentale;
• DC1 (convenționale) → Th1
• DC2 (plasmacitoide) → Th2
3. citokine secretate (ex. macrofagele
secretă IL-12 →Th1)
Seturi distincte de citokine
 Ly Th1 - RI mediate celular
IFNγ, IL-2, limfotoxina α (LTα/TNF-β) și
GM-CSF – efecte:
• IL-2 – proliferarea Ly T și B, activitatea litică
a NK; activarea Ly Tc
• IFNγ – switch clasa pe B-uri (izotipuri ideale
pentru opsonizare, fagocitoză și activarea
SC); activează MΦ - capacitatea secretorie,
fagocitică, producția de NO; ↑expresia MHC
II și TAP (capacitate de prezentare a Ag)
• IFNγ și TNF- β - ↑expresia FcγRI pe MΦ
- efecte tip ADCC
• Hiperactivarea MΦ → ↑ capacitatea lor de a
face față patogenilor; uneori – situații patologice
– reacții de hipersensibilitate întârziată
 Ly Th2
IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, GM-CSF –
efecte:
- funcție majoră – cooperarea cu Ly B
• IL-4 si IL-5 - switch clasă către IgE, IgA, IgG4 -
nu activează SC, nu mediază ADCC - avantaj în
combaterea Ag în mucoase (este preferată
neutralizarea fără inflamație)
• IL-5 - importantă - ↑, diferențiere, activare Eo
• IL-3, IL-4, IL-10 - activarea mastocitelor
(stimularea simultană Ma/Eo + IgE – reacții
alergice)
• IL-10:
- inhibă funcțiile MΦ
- abrogă producția IL-12
- inhibă expresiile MHC II și B7 de pe suprafața
DC (amplifică MHC II pe Ly B)
 Ly Th2
IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, GM-CSF –
efecte:
• IL-4/ IL-13:
- inhibă producția de citokine pro-inflamatorii
- inhibă producția de NO
- ↓ expresia FcγR pe MΦ, DC, Ly B
- stimulează proliferarea Ly B
 Ly Th17
IL-17 (IL-17A si IL-17F) și IL-22 (pro-inflamatorii - stimulează răspunsurile
inflamatorii):
Ly Th17 și citokinele secretate - identificate în afecțiuni inflamatorii autoimune
(artrita reumatoidă, scleroza multiplă, psoriazis, IBD (inflammatory bowel disease))
• IL-17 - stimulează celule ale SI nespecific -
PMN (recrutate și activate), celule
endoteliale și epiteliale (care sintetizează -
IL-1, IL-6 și TNFα → inflamație)
• IL-22 - stimulează celulele epiteliale să
sintetizeze produși antibacterieni (rol
protectiv în răspunsurile față de bacterii în
mucoase)
Studii recente - Th17 - implicat în răspuns față
de bacterii extracelulare (spirocheta Borrelia
burgdorferi) și fungi (Candida albicans,
Aspergillus fumigatus)
 Ly Th17
IL-17 (IL-17A si IL-17F) și IL-22 (pro-inflamatorii - stimulează răspunsurile
inflamatorii):
Ly Th17 și citokinele secretate - identificate în afecțiuni inflamatorii autoimune
(artrita reumatoidă, scleroza multiplă, psoriazis, IBD (inflammatory bowel disease))
• IL-17 - stimulează celule ale SI nespecific -
PMN (recrutate și activate), celule
endoteliale și epiteliale (care sintetizează -
IL-1, IL-6 și TNFα → inflamație) Th1/Th2 - efecte minore asupra acestor
• IL-22 - stimulează celulele epiteliale să patogeni - subseturile Th1, Th2 și Th17
sintetizeze produși antibacterieni (rol
protectiv în răspunsurile față de bacterii în răspund față de patogeni diferiți;
mucoase) acțiunile lor nu se suprapun
Studii recente - Th17 - implicat în răspuns față
de bacterii extracelulare (spirocheta Borrelia
burgdorferi) și fungi (Candida albicans,
Aspergillus fumigatus)
Ly T efectorii
 Limfocite T reglatoare/ supresoare
- anii 1990 – identificat subgrup de Ly T supresor - inhibă funcția altor LyT
• Celulele Treg naturale (CD4+ CD25+ FoxP3+) - linie distinctă de Ly T
- selectată în timpul dezvoltării timice; reprezintă aprox. 10% din Ly
T CD4+ periferice
- identificarea unui marker specific Treg - FoxP3 (forkhead
box P3) – factor de transcriptie necesar pentru dezvoltarea
Treg în timus și care face ca Ly T non-reglatorii să
dobândească activitate supresoare în periferie
- recent - o moleculă membranară, GITR (glucocorticoid-
induced TNF receptor family related gene) - exprimată în
cantități crescute
• Celule Treg induse/ adaptative (Tr1, Th3 –
CD4+ CD25low/- Foxp3low/+) - formarea lor -
indusă din Ly T naive de Ag specifice, în
context particular de citokine (TGFβ)
 Limfocite Treg naturale (nTreg)
- depleția Treg la șoareci → autoimunități organ-specifice (tiroidită, gastrită,
diabet tip I) - pot fi reversate prin aport de Treg – rol în menținerea
toleranței la self
Treg:
pot suprima reacția GvH (graft versus host), RI față de tumori, alergeni, patogeni, organe transplantate
necesită IL-2 pentru menținere și activare
utilizează un repertoriu vast de receptori pentru Ag; afinitate ↑ față de complexele MHC II/peptid self
activarea - necesită legarea specifică a
TCR-ului;
după activare, funcția supresoare este Ag- independentă → pot suprima acțiunea unor Ly efector, spec

- pot suprima Ly T CD4+, Ly T CD8+, Ly B,

DC, NK
 Limfocite Treg induse
Tr1 - activate in vitro prin stimulare cu IL-10;
produc cantități ↑ de TGFβ, puțină IL-2 și nu
produc IL-4
- par implicate în medierea protecției împotriva
IBD (inflammatory bowel disease) la șoareci;
rolul lor în protecția împotriva autoimunităților
umane - neclar
Th3 - descrise inițial în studii asupra toleranței
orale; hrănirea animalelor cu cantități mari de
Ag - expandarea celulelor Th3 →
neresponsivitate față de Ag-ul respectiv
- par să rezide în mucoase; implicate
în suprimarea RI
- produc TGFβ, cantități variabile de IL-10 și IL-4
- responsabile pentru diferențierea lor
Absența Th3 - asociată cu IBD
 Cross-reglarea subseturilor T CD4+
- IFNγ (Th1) - inhibă
dezvoltarea/funcționarea Th2
- IL-4 (Th2) - inhibă
dezvoltarea/funcționarea Th1
- IFNγ și IL-4 - inhibă
dezvoltarea/funcționarea Th17
(dezvoltarea Th1 sau Th2 previne
generarea Th17)
- Treg, inhibă dezvoltarea și funcționarea
tuturor subseturilor de Ly Th
 Ly T CD8+ - efectori (CTL)
CTL funcționale – generate din precursorii
CTL (Ly T CD8+ naive) după activate
• au capacități litice;
• esențiale în recunoașterea/eliminarea
celulelor self alterate (infectate
viral, tumorale) și în respingerea
grefelor
• în general, CTL sunt CD8+ (MHC
I restrictate)

Răspunsul CTL – 2 etape:

1. activarea Ly T CD8+ naive (3 semnale),
proliferare, diferentiere → CTL funcționale
2. CTL - legate la complexele MHC I/Ag de
pe celulele țintă→ o distrug
 CTL - formare
Activarea Ly TCD8+ naiv poate fi:
a. secvențială
b. simultană
cu licențierea APC-ului de către un Th1
 CTL
Conjugatul efector/tinta - mediat de interacțiuni:
- TCR/CD3 – Ag/MHC I
- LFA-1 - ICAM (afinitate ↑ după legarea Ag
specific; rămâne ↑ 5-10 min. apoi ↓ →
disocierea CTL
 CTL – perforine + granzime
Granulatiile specifice (apar doar după activare;
precursorii CTL nu au granule) - monomeri
perforină (65 kDa) și granzime (fragmentine, serin-
proteaze)
- după formarea conjugatului - aparatul Golgi și granulele
se concentrează spre joncțiunea cu ținta
- prin exocitoză – perforinele și granzimele sunt eliberate
în spațiul dintre efector și țintă
a) Perforinele intră în contact cu membrana țintei →
modificare conformațională - expun domeniul amfipatic
→ se inseră în membrana țintei; monomerii polimerizează
în prezența Ca2+ → pori cilindrici cu ϕ interior - 5-20 nm
b) Granzimele pătrund în citoplasma celulei țintă prin
porii formați de perforine → activează o cascadă de reacții
(cascada caspazelor) - fragmentarea ADN-ului țintei în
oligomeri - apoptoza
 CTL – perforine + granzime
Granulatiile specifice (apar doar după activare;
precursorii CTL nu au granule) - monomeri
perforină (65 kDa) și granzime (fragmentine, serin-
proteaze)
- după formarea conjugatului - aparatul Golgi și granulele
se concentrează spre joncțiunea cu ținta
- prin exocitoză – perforinele și granzimele sunt eliberate
în spațiul dintre efector și țintă
a) Perforinele intră în contact cu membrana țintei →
modificare conformațională - expun domeniul amfipatic
→ se inseră în membrana țintei; monomerii polimerizează
în prezența Ca2+ → pori cilindrici cu ϕ interior - 5-20 nm
b) Granzimele pătrund în citoplasma celulei țintă prin
porii formați de perforine → activează o cascadă de reacții
(cascada caspazelor) - fragmentarea ADN-ului țintei în
oligomeri - apoptoza
 CTL – perforine + granzime
- după 5 minute de
la contactul cu CTL
- celula țintă -
începe
fragmentarea
ADN-ului (și
ADN-ul viral din
celulele infectate) –
fragmentarea
rapidă previne
replicarea virală și
asamblarea
virionilor
 CTL – perforine + granzime
- după 5 minute de
la contactul cu CTL
- celula țintă -
începe
fragmentarea
ADN-ului (și
ADN-ul viral din
celulele infectate) –
fragmentarea
rapidă previne
replicarea virală și
asamblarea
virionilor
 CTL – mecanismul Fas/FasL
Unele CTL – sistemul de ucidere Fas/FasL
Fas - proteină transmembranară (familia TNF
receptor) – exprimată pe multe celule din
organism, constitutiv sau după activare
Fas - asociat intracitoplasmatic cu proteina FADD
(Fas associated protein with death domain) -
asociată cu procaspaza 8
Fas ligand (FasL) – proteină membranară
(familia TNF) – exprimată de celule ucigașe
(CTL și NK)
- interacțiunea Fas/FasL - semnal ce activează
cascada caspazelor ce induce moartea prin
apoptoză a celulei Fas+ .
 Cascada caspazelor
Perforinele-granzimele și Fas/FasL – activează cascada caspazelor ce induce
apoptoza celulei țintă.
Caspazele (cistein-aspartat-proteaze) -
clivează după acid aspartic
- normal - sunt prezente ca proenzime
inactive (procaspaze) – necesită clivaj
proteolitic pentru conversia în forma
activă
- identificate > 12 caspaze
- clivarea unei procaspaze - produce un
inițiator activ → va cliva alte procaspaze,
activându-le funcția proteolitică
- rezultatul final - dezasamblarea ordonata și
sistematica a celulei
 Fas-FasL

Fas - asociat intracitoplasmatic

cu proteina FADD (Fas
associated protein with death
domain) - asociată cu
procaspaza 8.

Legarea FasL la Fas, activează

FADD ce activează caspaza8
pentru a declanșa cascada de
reacții ce induce apoptoza
celulară.
 Celulele NK
- implicate în apărarea anti-virală și anti- tumorală
- este sursă de citokine – IFN-γ – rol în reglarea
SI specific și nespecific
- activitatea lor - stimulată de IFN-α, IFN-β și IL-12
- reprezintă prima linie de apărare față de virusuri;
controlează replicarea virală în perioada necesară
pentru activarea, proliferarea și diferențierea
precursorilor CTL în CTL funcționale (cca. 7
zile)
- sunt celule limfoide derivate din măduva osoasă 🡪
NK mature – sg. periferic, splină, ficat, MALT, uter
 Celulele NK
- exprimă molecule comune cu monocite, granulocite, Ly T
- exprima și molecule distincte
În funcție de prezența a 2 molecule cheie, CD16 și CD56 (N- CAM –
neural-cell adhesion molecule), NK - clasificate:
a) CD16+ CD56dim - 10-15% din totalul NK (principala
populație din sg. periferic)
b) CD16- CD56bright - 0,5% în sg. periferic; principala
populație în endometrul uterin: aprox. 40% din NK-
urile uterine (uNK) exprimă Ki-67 (proces proliferativ
local - explică creșterea dramatică a numărului lor)
În funcție de citokinele secretate, celulele NK – numerotate:
- celule imature NK2 (IL-5, IL-13); se diferențiază în NK0
(citokine tip 1 și tip 2); la sfârșit se diferențiază în NK1 (IFNγ)
- ar exista celule NK3 și NKr1 reglatoare
Celule NK - receptori
• NK - receptori activatori și inhibitori–self/non-self
• implicați în recunoașterea missing-selfului
• leagă moleculele MHC de clasă I clasice sau non-clasice

3 clase de receptori:
1. Clasa NCR – natural cytotoxicity receptor–doar receptori activatori-
NKp46, NKp44, NKp30 – exclusiv NK
2. Clasa NKG2 (natural killer group 2) - R activatori și inhibitori
3. Clasa KIR (killer Ig-like receptor) - R activatori și inhibitori
Celule NK - receptori
Receptorii NKG2
1.heterodimer NKG2C/CD94 - asociat cu DAP12 – leagă
HLA-E (non-clasica)
2.homodimerul NKG2D - asociat cu DAP12 - leagă MHC
non-clasice (MICA, MICB), molecule exprimate pe epitelii -
stress celular (infecție virală, transformare malignă)
3.heterodimerii NKG2A/CD94 si NKG2B/CD94 - leagă HLA-
E (inhiba NKG2C/CD94) - importantă la nivel uterin -
inhibă activarea NK față de trofoblast și făt (exprimă HLA-
uri paterne)
Receptorii KIR – denumiți în funcție de nr. de domenii Ig-like
și lungimea cozii intracitoplasmatice
- KIR2DS – KIR, 2 domenii Ig-like, coadă scurtă (short) – R.
activatori
- KIR3DL – KIR, 3 domenii Ig-like, coadă lungă (long) –
conțin motive ITIM (R. inhibitori)
Celulele NK
Mecanisme de ucidere a NK-
apoptoza indusă prin:
- perforine și granzime
- interacțiunea Fas/FasL

Citotoxicitatea celulară dependentă

de Ac (ADCC)
 ADCC
- mediată de FcR – conjugatul efector/țintă
se formează prin intermediul moleculei
de Ac – ținta opsonizată cu Ac, efectorul
exprimă FcR
- ADCC mai pot face:
monocite/macrofage, PMN,
Eo
- legarea la ținta opsonizată → activare →
secreție ↑ de enzime citolitice
- Eo conține perforine → liza osmotică
- monocitele, macrofagele și celulele NK
activate secretă TNF – acțiune citotoxică
asupra țintei
 Celulele NKT
- subset particular - exprima markeri NK (CD16)
simultan cu TCR - semi-invariabil (lanț α asociat cu lanț β
codat de un nr. restrâns de gene Vβ) – interacționează cu
CD1 (prezintă lipide)
- au activitate citotoxică, dar și secretorie (susțin producția de
Ac, reacția inflamatorie, proliferarea Tc) – sistem rapid de
răspuns până la generarea Th
NKT recunosc lipide, glicolipidice din patogeni
(Sphingomonas paucimobilis, Borrelia burgdorferi),
precum și față de glicosfingolipide exprimate de celulele
gazdei alterate.
- stimulare Ag - NKT sintetizează repede cantități crescute
de citokine (IFNγ si IL-4) - rol important în clearance-ul
precoce al bacteriilor
- posibil, prin IL-4 determina răspuns Th2
- defectele celulelor - asociate cu autoimunități și neoplazii
Llimfocitele T cu memorie
RI – activare, expansiune clonala, diferențiere;
efectorii își exercită funcțiile și mor prin AICD
– activation induced cell death (Fas/FasL)
- ∃ minoritate de Ly – supraviețuiește și dă
naștere Ly de memorie – populație de Ly de
cca 100-1000 x > decât a celulelor naive de
origine
Ly T de memorie – recunosc acelașii Ag/MHC;
răspuns mai rapid și mai puternic
Llimfocitele T cu memorie
- majoritatea - în repaus (ca naivele)
- circulă mult mai amplu în organism; pot
intra în țesuturi (naivele - doar prin ggl.)
- activarea lor – seamană mult cu cea a
celulelor efector (co-stimulare minimală);
funcționează ca cele naive (necesită activare;
generează efectori – citokine/ ucidere)
- moleculele de adeziune exprimate de Ly
cu memorie efector - în general aceleași ca la
celulele efector;
- durata de viață - mult mai lungă ca a
celulelor naive și efector
- sunt mai rapide și mai eficiente decât
limfocitele care participă la RI primar
Citokine și
receptori pentru citokine
 Citokine – proprietăți generale
Definiție: Peptide sau glicopeptide (GM < 30kDa) cu funcții diverse, cu rol
principal în comunicarea intercelulară.
- Solubile (majoritatea)
- Membranare (puține)
Proprietățile citokinelor – comparație cu factori de creștere & hormoni
Hormoni
Solubilitate Solubile Solubile Solubile
Receptori? Da Da Da
Locul de sinteză Citokinetipuri celulare cu Factori Celule specializate
Multiple Câteva tipuri celulare cu
glandulare
răspândire largă răspândire moderată
Indusă de stimuli specifici
Expresie Indusă sau crescută Constitutivă
Endocrină
Acțiune Autocrină sau paracrină Paracrină sau sistemică
Foarte limitate
Ținte celulare de creștere
Câteva Multiple
Citokine

Citokinele - reglează intensitatea/durata RI;

stimulează/inhibă:
• activare celulara
• proliferare şi/sau diferenţiere
• secreţia de Ac/comutarea de clasă
• secreţia altor citokine
- legarea unei citokine la o celulă
stimulează/amplifică expresia R
pentru citokina respectivă şi secreţia
altor citokine
 Structura citokinelor
Motiv structural Exemple de citokine

Clasificare

1. Hematopoetine: GM-CSF, G-CSF, IL-

2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-11, IL-
12, IL-13, IL-15

2. Interferoni: IFNα, IFNβ, IFNγ

3. TNF

4. Chemokine: IL-8

Adaptat după Primer to the Immune Response, TakMak & Mary Saunders, 2008
 1. Hematopoetine
• GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, UL-6, IL-7, IL-11, IL-12,
IL- 13, IL-15
• Interleukine – factori solubili produși de leucocite, capabili să
acționeze asupra altor leucocite & celule. b.

Reprezentant: IL-2 (4 α-helix-uri scurte,

conectate prin peptide liniare simple/ fără
foițe β pliate) a.

Adaptat după Immunology (7th edition), Kuby

 IL-2: funcții

• Stimulează proliferarea LyT

activate (T CD4+, T CD8+,
Tγδ)
• Stimulează diferențierea în
efectori a LyT
• Chemoatractant pentru LyT
• Stimulează generarea de Treg
& induce AICD 🡪 inducerea
toleranței periferice
 IL-2: funcții & producție

• +++ activarea,
proliferarea și
diferențierea LyB
• +++ activarea Mo
• induce proliferarea NK

Producție: Th1
(importantă
costimularea prin CD28 –
stabilizează IL-2 ARNm)
 2. Interferoni
1.Tipul: I (IFNα – aprox 20 proteine, IFNβ), II (IFNγ), III (IFNω)
• Activitate antivirală (interferă cu replicarea virală)
• Blochează intrarea virusului în celulă (SV40)
• Inhibă replicarea genomului viral (virusul gripal)
• Inhibă translația proteinelor virale (adenovirus)
• Inhibă eliberarea virionilor (VSV)
• +++ MHC-I
• +++ activarea NK
• Activitate anti-proliferativă

IFNγ – funcții imuno-modulatoare specifice

IFNγ – funcții particulare
IFN: structură și producție

Leucocite Fibroblaste Ly Th1 activate

(Mo & MAC activate) NK, CTL
Celule infectate viral
 3. TNF
Solubili: TNFα (TNF), LT-α (TNFβ)
- Citokine proinflamatorii
(infecție, inflamație, stres)
Producție: MAC activate, dar și limfocite, fibroblaste, keratinocyte

Membranari: LT-β, CD40L, FasL

Structură: homotrimeri (foițe β pliate) cu

o structură de clopot = β jelly roll
 Stimulare locală
(concentrații mici de
TNF)
Stimulare sistemică
(concentrații moderate și
mari de TNF)
Stimulare sistemică
(concentrații moderate și
mari de TNF)
4. Chemokine
• Factori solubili care afectează chemotaxia și/sau comportamentul celular
• Împărțite în funcție de aranjarea reziduurilor N-terminale de cisteine: C,
CC, CXC, CX3C
Proprietățile citokinelor
• PLEIOTROPISM
• REDUNDANȚĂ
• SINERGIE
• ANTAGONISM
• ACȚIUNE ÎN CASCADĂ
a. Pleiotropism

• o citokină
actionează pe mai
multe celule
diferite
determinând efecte
diferite
b)Redundanță și c) Sinergie

• Mai multe citokine

diferite acționează
asupra aceleiași
celule determinând
același efect.

• Mai multe citokine

diferite acționează
asupra aceleiași
celule și își sumează
forțele.
d. Antagonism și e. Acțiune în cascadă

• citokine diferite
acționează asupra
aceleiași celule
determinând
efecte opuse
Receptori pentru citokine - Clasificare
1. R. din superfamilia Ig 2. R. pentru citokine din clasa I 3. R. pentru citokine din clasa II
(pentru hematopoetine) (pentru interferoni)

4. R. pentru TNF 5. R. pentru chemokine

Adaptat după Immunology (7th edition), Kuby

Receptori pentru citokine - Clasificare
1. R. din superfamilia Ig 2. R. pentru citokine din clasa I 3. R. pentru citokine din clasa II
(pentru hematopoetine) (pentru interferoni)

4. R. pentru TNF 5. R. pentru chemokine

Adaptat după Immunology (7th edition), Kuby

Subfamilii de receptori pentru citokine din clasa I
(pentru hematopoietine):
• Subfamilii
• GM-CSF R: GM-CSF, IL-3, IL-5
• IL-6R: IL-6, IL-11, CNTF (Cilliary Neurotrophic Factor), LIF/OSM
(Leukemia Inhibitory Factor/ Oncostatin)
• IL-2 R: IL-2,4,7,9,15 – prezintă o subunitate gamma comună, afectarea
genetică a acestui lanț conduce la SCID –X înlănțuit
• IL-2R: lanțurile beta (constitutiv pe T mature,
NK) și gamma (pe majoritatea celulelor
limfoide) aparțin clasei I de receptori pentru
citokine (conțin motivele structurale
caracteristice – CCCC, WSXWS)
• Lanțul alpha (CD25) este exprimat doar de
limfocitele T activate (are structură
diferită, nu este membru al acestei familii)
 Semnalizarea prin receptorii pentru citokine
Interacțiunea IFN-γ cu R – model de semnalizare valabil pt. receptorii
de clasa I și II
1. La subunitățile receptorului se asociază PTK inactive Jak
(spontan):
• lanțul α - Jak-1; lanul β - Jak-2 (Janus)
2. Legarea citokinei - asocierea a 2 receptori și activarea Jak
3. Jak-1 și -2 se fosforilează reciproc și se activează
4. Jak activate fosforilează tirozine de la nivelul lanțurilor R
 Semnalizarea prin receptorii pentru citokine
Interacțiunea IFN-γ cu R – model de semnalizare valabil pt. receptorii
de clasa I și II
1. La subunitățile receptorului se asociază PTK inactive Jak
(spontan):
• lanțul α - Jak-1; lanul β - Jak-2 (Janus)
2. Legarea citokinei - asocierea a 2 receptori și activarea Jak
3. Jak-1 și -2 se fosforilează reciproc și se activează
4. Jak activate fosforilează tirozine de la nivelul lanțurilor R
5. La tirozinele fosforilate - STAT (Signal Transducers and
Activation of Transcription) *In cazul IFNγ, STAT-1 se leagă la
tyr fosforilate ale lanțului α
6. STAT - fosforilate de Jak (la nivelul tyr) → se desfac de la
nivelul receptorilor → spre nucleu; dimerizează și suferă o
fosforilare suplimentară (la nivelul serinei) → conduce la activare
completă a dimerului ca factor transcripțional
 Semnalizarea prin receptorii pentru citokine
Interacțiunea IFN-γ cu R – model de semnalizare valabil pt. receptorii
de clasa I și II
1. La subunitățile receptorului se asociază PTK inactive Jak
(spontan):
• lanțul α - Jak-1; lanul β - Jak-2 (Janus)
2. Legarea citokinei - asocierea a 2 receptori și activarea Jak
3. Jak-1 și -2 se fosforilează reciproc și se activează
4. Jak activate fosforilează tirozine de la nivelul lanțurilor R
5. La tirozinele fosforilate - STAT (Signal Transducers and
Activation of Transcription) *In cazul IFNγ, STAT-1 se leagă la
tyr fosforilate ale lanțului α
6. STAT - fosforilate de Jak (la nivelul tyr) → se desfac de la
nivelul receptorilor → spre nucleu; dimerizează și suferă o
fosforilare suplimentară (la nivelul serinei) → conduce la activare
completă a dimerului ca factor transcripțional
7. STAT translocat în nucleu - induce expresia unor gene care conțin
secvențe reglatorii potrivite la nivelul promotorilor - ISG – IFN -
stimulated genes - induse rapid (15-20 min. după legarea
citokinei)
Model de semnalizare
 Superantigene
SAg = proteine ce se leagă simultan la:
1) MHC II (situsuri constante în afara cupei) –
nu necesită procesare
2) CDR2 ale unor anumite lanțuri TCRβ
Leg[tura - suficient de puternică → activare
Până în prezent, aceste interacțiuni - observate numai
între MHC II și anumite TCRβ codate de segmente
genice Vβ particulare
• Numele - SAg - subliniază că, simultan, 5 - 20%
din Ly T (folosesc Vβ particulare) → activare
nespecifică
• RI - amplitudine foarte mare (SAg - mitogeni
dependenți de MHC II)
Activarea Ly Th - eliberare – cantități uriașe de
citokine pro-inflamatorii.
 Superantigene
SAg exogene – includ toxinele unor bacterii G+:
- enterotoxina produsă de diverse specii de Staphylococcus
(toxiinfecții alimentare)
- exotoxina piogenică a unor specii de Streptococcus (febra
reumatoidă)
- exotoxinele sindromului șocului toxic (TSST1 - produse
atât de Staphylococcus, cât și de Streptococcus), care
determină o afecțiune potențial letală
Boala Crohn - asociată cu SAg SAG I2 (seamană cu un factor
activator al transcripției anumitor gene bacteriene comensale;
activează un subset de Ly T care utilizează Vβ5; se speculează că
aceste Ly T stimulate contribuie la patogeneza bolii)
SAg endogene - proteine codate de gene prezente în genom
(ex. gene retrovirale)
- unul dintre primele astfel de SAg evidențiate - cel
produs de anumite gene ale MMTV (mouse mammary
tumor virus)