IMUNOLOGIE (IS) APRAREA ANTIINFECIOAS I REZISTENA NESPECIFIC ANTIINFECIOAS 1. Bariere externe: a.

tegumentul bariere mecanice (descuamare / uscciune / integritate) trec numai parvovirusurile bariere chimice (pH acid AG) b. mucoasele bariere mecanice bariere chimice bariere celulare (PMN, macrofage) bariere ecologice (microbiota rezident) 2. Bariere interne: a. mecanice (ciment intercelular / fascii) b. interferoni , (celule nespecializate, n prezena inductorilor) (imun) (fabricat de macrofage specializate) aciuni (, , ): antiviral (fixare pe receptorii celulari) antiproliferativ (prelungirea timpului de generaie) imunomodulatoare pt. celulele NK, LTc; HLC clasa I: ucid celulele tumorale aprare (1., 2.): umoral (Ac, sistemul C) celular (fagocite) - profesioniste (monocite, macrofage) - amatoare (PMN, celule reticulate, neuroglia)

inflamaie rspunsul de faz acut proteine diagnostic

II REZISTENA ANTIINFECIOAS DE SPECIE condiii locale care nu convin agentului infecios respectiv absena receptorilor pentru anumii ageni infecioi III APRAREA SPECIFIC (IMUNITATEA) efectori: - Ig (Ac) - limfokine (elaborate de celule A6)
1

imunitate umoral - sistemic - local (Ig A secretorii)(IgAs) imunitate mediat celular (IMC) imnitate instalat activ (luni definitiv) - natural (infecie) - artificial (vaccinare) imunitate instalat pasiv (2 3 sptmni) - natural (transfer placentar / colostru) - artificial (ser imun / Ig specifice) Antigenii rol: - imunogenitate - antigenitate Ag - exogeni - infecioi - neinfecioi (alergeni) - endogeni (auto-Ag)

clase: heteroantigeni aloantigeni Ag heterofili specifici (de organ, esut sau celul) auto-Ag: - sechestrare anatomic - sechestrare biochimic - structur comun la specii diferite Anticorpii 2 poriuni variabile (Fa i Fb) (subclase L) 2 poriuni constante (Fc) (legate prin puni S) ntre Fa / Fb i Fc: zona balama (clase H) Fab = paratop (situs pentru Ag) Fc - citofilie - activarea sistemului complement - markeri izotipici (L, H)
Clasa (H) Ig G Ig M Ig A Ig E 14 12 12 Discuii Subclasa (L)

Clasa (H) Ig D -

Subclasa (L)

Fa

\ L \ \_______________________________ H | | zona balama S Fc | ______________|_________________ /H / L Fb /

mg/ml Ig G Ig A Ig M Ig D Ig E 8 16 1,4 4 0,5 2 0,4 0,02 80 13 6 <1 <1 % din total Ig

Activitate biologic

Activarea sistemului complement Calea Calea clasic alternativ

Trec Citofilie placenta

Momentul apariiei n rspunsul imun

Ig G - neutralizeaz: bacterii, virui, ... - Ac precipitani - Ac aglutinani - Ac aglutinani - ac opsonizai

++

+-

- monocite - sfritul reaciei - PMN primare (dup Ig M) - persist ani

Ig A - Serice: 0 snge, LCR, lch sinovial, lch pleural etc (rol necunoscut) - Secretorii: mucoase (neutralizarea viruilor la poarta de intrare) Ig M - microbiocide (bacterii, virui) - Ac aglutinani Ig D - receptori pt Ag de la nivelul LB - : travaliu - : boala Hodgkin 0

+++

- reacia primar - persist sptmni luni

Activitate biologic

Activarea sistemului complement Calea Calea clasic alternativ

Trec Citofilie placenta

Momentul apariiei n rspunsul imun

Ig E - : parazitoze - : stri de sensibilzare (atopii)

- mastocit - PMB

Reaciile Ag Ac: precipitare aglutinare grupele sangvine:

Ser A Aglutinare Soluie omogen Aglutinare Soluie omogen Ser B Soluie omogen Aglutinare Aglutinare Soluie omogen A B AB 0 Grup sangvin

SISTEMUL COMPLEMENT 1. celula + Ag (alergen) elaborare Ac fixare pe mastocite sensibilzare - la al 2-lea contact cu Ag fixare pe mastocitele sensibilzate liza membranei eliberare histamin, serotonin etc. vasodilataie extravazare oc anafilactic 2. complexe imune - circulante fixare complement - localizate n esuturi

valoare normal = 750 800 UDH50 / ml scade n bolile prin complexe imune activarea sistemului complement: calea clasic calea alternativ (properdinic) (mai ales n infecii cu bacili Gram - - endotoxine) zimozam LPS Properdin (P) B, D
4

Ag + Ac AgAc C1 (C1q, C1r, C1s) unitatea de recunoatere a Ag) C4 C2

 C3 (placa turnant) C5 C6 C7 C8 C9 citoliz

ORGANE LIMFOIDE organe limfoide primare: timus, mduva osoas organe limfoide secundare: - capsulate: ganglioni limfatici, splina - necapsulate: sistemul MALT (esut limfoid asociat mucoaselor, amigdalele)
Zone T-dependente Ganglioni limfatici Zona paracortical Splin Zona pre-malpighian (n jurul arterelor mici) Zone B-dependente Zona cortical Monitorizeaz Ag din esuturi

nconjoar zonele T-dependente Snge

OLP

Timus

Mduva osoas T Cel stem B

OLS Ggl limfatici Rspuns imun Ag esuturi Ig Ac celule

Capsulate Splina Ag snge Ig Ac celule

necapsulate Sistemul MALT Ag suprafa, mucoase Ig Ac (Ig As, Ig E)

Celule implicate n rspunsul imun 1. celule imunocompetente Ag-reactive T i B din OLP (organe limfoide primare) celule de memorie Ag 2. celule Ag-efectoare - B plasmocit

- Tc (citotoxice) (la al 2-lea contact cu Ag tumoral / de transplant / viral) - Ts (sensibilitate ntrziat) limfokine 3. celule reglatoare ale rspunsului imun - Th (helper) - Ts (supresor) 4. celule nule (nonB-nonT) - K (killer) (organism imunizat) - NK (natural killer) (organism neimunizat) 5. macrofage Test de transformare limfoblasic martor 1 3 % transformare blastic prob 40 50 % transformare blastic exist reacie la Ag (e bine) leucemie, alte cancere: 6 % (dac crete tratamentul are o oarecare eficien) limfocit T plasmocit T limfocit B plasmocit B pt limfocit T: concanavalina A (CON A), fitohemaglutinina (PHA), Waxbean pt limfocit B: lipopolizaharid S (LPS), Dextran SO4, polivinilpirolidon, tuberculin agregat pt limfocitele T i B: Pokeweed mitogen (PWM) observarea transformrii blastice: - la microscop - cu timidin tritiat dozare radioactiv
T % n sngele circulant Receptori pt Ag Ig D Receptori pt Ag CD3 (T3) Reacia pt eritrocite berbec (T11) Reacia pt C3b Reacia pt Fc / IgG Reacia pt virus Epstein-Barr MHC HLA cls I ABCD MHC HLA cls II Activare policlonal (mitogen nespecific) PHA concanavalina A 65 80 ++ ++ + (pe celula activat) ++ 5 15 ++ - (rozeta E) (Li pe care s-au prins mai mult de 4 eritrocite) ++ ++ ++ ( boli imunoproliferative) ++ ++ Proteina A virusul Epstein-Barr B

-T

Markeri
om Th / Ts T3 T1 ? T4 ((R / Fc IgM) 6

om Ts / Tc

T3 T1 ? T8 (R / Fc IgG)

Rspuns imun primar Faza de laten Faza de nmulire exponenial Faza de maxim (vrf / platou) Faza de declin Titrul Ac efectori Persistena efectorilor Ig G, Ig M

Rspuns imun secundar (anamnestic) Mult mai scurt Mult mai scurt

Mai mare Ig M, IMC (IL) Mai mare (uneori toat viaa)

Complexul major de histocompatibilitate (MHC) Ag de histocompatibilitate (transplacentare) sunt situate pe cromozomul 6: clasa II: S, B, D, DR clasa III: C2, C4, C4i, BF clasa I: B, C, A, Tia

clasa I: Ag transplacentare + serologice clasa II: Ag limfocitare controleaz rspunsul imun (Ac) clasa III: expresia unor componente antigenice

MHC haplotip (HLA-A HLA-D)

limfom Dandi MHC nu poate fi exprimat test de microlimfotoxicitate (pt compatibilitatea receptor donator n transplant)

predispoziii: tip DR3 : LES, boala Addison tip B27 : spondilita ankilopoetic, artrita reumatoid, sdr Reiter Cooperarea celular n rspunsul imun limfocite B imunitatea umoral (patologie: sensibilizarea de tip imediat: oc anaf, glomerulonefrita streptococic etc); ganglioni limfatici (bursa Fabricius) limfocite T imunitatea mediat celular (IMC) (patologie: sensibilizarea de tip ntrziat: reacia la tuberculin, rejecia grefelor etc); timus Contact primar cu Ag:
7

Ag macrofage (fagocitoz / pinocitoz) prelucrare Ag (desfacere n prile componente) (ARNm) limfocite B celule (Li) cu memorie transmiterea informaiei peripolesis (Li B nconj de macrofage, de unde preia inform) limfoblati plasmoblast plasmocit secreie Ig (pentru fiecare clas de Ig exist o alt clon de limfocite) Contact secundar cu Ag: Ag contact direct (nu prin intermediul macrofagului) limfocite B (memorie) limfoblast plasmoblast plasmocit Ig G limfocite T (memorie) limfoblast IL (interleukine = limfokine = monokine) IL 1 = LAF, MP, HP-1, TRF III, BAF, BDF IL 2 = TSF, TMF, TCGF, KHF, SCILF
Fagocite profesioniste Monocite (snge): fond circulant + fond marginal Macrofage (esuturi): sistemul mezenchimal PMN Celule reticulare (sistemul limfoid) Nevroglia (sistemul nervos) Fagocite amatoare

Sinteza Ig Lan H cromozom 14 Lan L cromozom 2 Lan L cromozom 22 Thy

Sinteza Ag din MHC (limfocite T) cromozom 11 T8 (CD8) cromozom 2 T4 (CD4) cromozom 12 T3 (CD3) cromozom 11

14 C2 C3 C1q 7 C4

7 FD

Cromozom 6 Cromozom 19 Cromozom 1

Limfocite T totale = 65 75 % din limfocitele circulante limocite Th = 40 45 % limfocite Ts = 25 30 % Th / Ts = 1,2 1,5 limfocite B = 15 18 % (20 % la IF) limfocite NK = 3 5 % MHC intervine prin Ag cls I i II n elaborarea limfocitelor T i n reaciile limfocitare mixte
8

exist microorganisme care se multiplic n interiorul macrofagului (ex bacil Koch, bacil Hansen) fagocitoza duce la diseminarea infeciei IMUNOLOGIA TUMORII Ag exprimate de celula canceroas (nu induc rspuns semnificativ n Ac): 1. Ag induse de agentul chimic (substane cancerigene), pt fiecare categorie de substane: hidrocarburi aromatice rini gudroane caroten, -caroten etc 2. Ag virale (virusuri tumorogene) (conin ADN) (Ag tumorale TSTA) gr PAPOVA: papyloma, palymoma, SV40 v Epstein-Barr (herpetovir.) mononucleoza infecioas limfom Burkitt (amigdale, ggl cervicali , nasofaringe) virus Rons cancere Bittner mamare (tranmise prin secreia lactat doar la femei) 3. Ag embrionare Ag carcino-embrinar (CEA) (primele 3 luni de dezvoltare); la adult apare de ex n cancerul colo-rectal -fetoproteina (AFP) apare n cancerele hepatice sau de tub digestiv nlturarea tumorii: limfocite T NK limfocite Tc macrofage (sistem complement, Ac) posibiliti de dg imunologic al cancerului: dozare CEA (ELISA, RIA) (cancer hepatic, cancer colo-rectal) dozare AFP (imunodifuzie, contraIEF, ELISA)

BOLILE SISTEMULUI IMUN imunodeficiene (totale / hipofuncii)

- ale rspunsului umoral - ale imunitii mediate celular

fenomene de sensibilizare
9

autoimunitate

FENOMENUL DE SENSIBILIZARE tip: imediat (I, II, III, V); dup minute 1 2 ore; Ac (Ig E, G, M; A n mic msur) ntrziat (IV), dup minim 24 48 72 ore; celule, Ac Sensibilizarea tip I (tip anafilactic) Ag - neinfecioi (alergene) - infecioi (ex mucegaiuri) Ac (Ig E = reagine = Ac citofili) intervin la al 2-lea i urmtoarele contacte Ig E (Fc) + alergen (Ag) ataare pe mastocit mediatori solubili ai anafilaxiei: histamina, LT (B4, C4, D4), PG, PAF, fact chemotactic PMN, fact chemotactic PME, subst lent reactiv a anafilaxiei Manifestri clinice: locale: mucoase cutanate (reacii atopice, atopii alergice) oc anafilactic: apare dup administrarea parenteral hipotensiune arterial colaps circulator constricia musculaturii netede respiratorii asfixie dg:

IDR (pozitiv dup minute 1 or) (papul + eritem) test Schultz-Dale: alergen + fragment de intestin / uter cobai + ser de cercetat contracie RAST (test radio-imuno-alergo-solubil) numrtoare PME dozare Ig E (RIA)

tratament: ndeprtare alergen antihistaminice

10

desensibilizare acut (dac suntem obligai s administrm alergenul): se administreaz serul n cantiti mici, la intervale de 15 minute (complexele imune se formeaz progresiv, a.. nu se formeaz mediatori solubili) desensibilizare cronic: inoculare sptmnal a alergenului Ac blocani (Ig G) interceptarea formrii de Ac

Sensibilizarea tip II (tip citotoxic mediat de Ac) Ag exprimate pe celule complex Ag-Ac celula devine celul-int pt celulele ucigae (killer / PMN / macrofage) i complement Ac Ig G, Ig M la nivelul unirii Ag membranar Ac apar: fenomene izoimune (reacii intra-specie): - transfuzii incompatibile - incompatibilitate Rh - transplante incompatibile fenomene autoimune: - tiroidita Hashimoto - miastenia gravis - anemia hemolitic autoimun - hepatita autoimun reacii medicamentoase test Coombs pozitiv evideniaz Ac anti-Rhesus Sensibilizarea tip III (fenomene de sensibilizare prin complexe imune) complexe imune insolubile circulaie depunere (mai ales Ag i Ac de joas afinitate): agregare plachetar microtrombi ischemie amine vasoactive intensificarea procesului inflamator activarea sistemului complement enzime proteolitice + mediatori mastocitari intensificarea procesului inflamator activarea macrofagelor IL-1 intensificarea procesului inflamator Mecanisme de formare a complexelor imune: a) n exces de Ac, la locul ptrunderii Ag fenomene de tip ARTHUS (MAURICE) ex: pulmonul fermierilor aspergiloza pulmonar

11

b) n exces de Ag, prezente n torentul circulator ( depunere n vase / filtrul glomerular) favorizat de 2 situaii: persistena unor microrganisme: - streptococ piogen glomerulonefrita postinfecie streptococic grup A - zooepidemicus bolile autoimune: - LES (asociat cu glomerulonefrit) - artrita reumatoid - denga (boala mersului manierat) - PESS (panencefalita sclerozant subacut) cauzat de virusul rujeolic, care persist ani Sensibilizarea tip IV (tip ntrziat) (mediat celular) Ac: limfocite T sensibilizate Ag: substane chimice dermit de contact majoritatea microorganismelor cu multiplicare intracelular: - bacil Koch caverna TBC - Treponema pallida goma sifilitic - bacil Hansen lepromul - Brucella abcese - parazii - virusul variolic abcese - Candida albicans Mecanism: Ag + Ac (la al 2-lea i urmtoarele contacte) + limfocit T sensibilizat Ts limfokine (infecii bacteriene, parazitare) Tc intervenie direct (dermit de contact, infecii virale) Sensibilizarea tip V (sensibilizarea stimulativ) apare ca urmare a interaciunii Ac specifici cu anumite molecule biologic active (receptori celulari, hormoni) acumulare molecule biologic active sau stimulare molecule biologic active (prin Ac Ig G sau Ig M)

diabet zaharat hemofilie poliendocrinopatii

12

Diagnostic (I V) teste in vivo: IDR (imediat 1 1 ore / ntrziat 24 72 ore) epidermoreacii (Ag depus pe epiderm) (dup 24 h) provocare direct (ex test Rinkel consumarea alimentului incriminat timp de 5 zile) teste in vitro: TTC (test de transformare limfoblastic) test de inhibare al migrrii leucocitelor evidenierea terenului alergic: numrtoare eozinofile, dozare Ig E; eventual: alte Ig, complemet + fraciuni, complexe imune circulante, identificarea Ag i Ac, crioglobuline (n bolile autoimune) AUTOIMUNITATEA (AUTOAGRESIUNEA) organismul i pierde personalitatea teoria clonei interzise teoria Ag sechestrate anatomic desechestrare post-traumatic (cristalin oftalmie simpatic; proteine SNC boli demielinizante) teoria Ag cross-reactive (Ag exogene cu structur comun organismului) ( cardita reumatismal postinfecie streptococic) teoria dereglrii rspunsului imun - prin modificarea raportului Th / Ts (prin creterea Th) - prin dereglarea controlului genetic (de fapt autoreceptorii MHC, ca urmare a interveniei unor citokine) bolile autoimune apar mai frecvent n cazul fenotipului HLA-DR teoria multifactorial Mecanisme patogenetice: a) intervenia Ac umorali: boli hematologice (anemii, leucopenii, trombocitopenii) autoimune (Ag: Er, L, Tr,; leziunea: distugerea Ag); - Ac anti-factor intrinsec (Ag) anulare receptori pt vitamina B12 anemie boli endocrine - sterilitatea masculin autoimun (Ag: spermatozoizi; leziunea: aglutinarea spermatozoizilor Ac aglutinani) - tiroidita Hashimoto (tireotoxicoz) (Ag de suprafa; Ac citotoxici) miastenia gravis (Ag: receptori pt acetilcolin; leziune: blocarea receptorilor) b) intervenia complexelor imune circulante depunere

13

c) intervenia sensibilizrii de tip ntrziat celular infiltrate inflamatorii cu celule mononucleare Boli autoimune: a) sistemice: LES poliartrita reumatoid sclerodermia sd Sjgren dermatomiozita spondilita ankilopoetic b) organospecifice: oculare (uveita, oftalmia simpatic) endocrine (tiroidita Hashimoto) renale (glomerulonefrita postinfecie streptococic) hepatice (hepatopatii cronice) dermatologice (pemfigus bulos) recunoaterea Ag self (proprii): limfocitul face diferenierea selfului de nonself - dac se inoculeaz limfocite de la donator la embrion adultul rezultat va accepta grefe de la donator zone de toleran ssczut (toleran imunologic): inocularea unei cantiti mari de Ag (paralizie imunologic) inocularea unor doze foarte mici de Ag explicaii: avort clonal deleia clonei anergie clonal (clon nefuncional) clona inhibat de ctre o celul veto IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI legi: 1. autogrefa supravieuiete 2. grefele sinergice (de la animale imbred) ntre ele supravieuiesc 3. grefele alogenice (aceeai specie) sunt respinse 4. grefele de la prini la generaia urmtoare sunt acceptate 5. grefa de la descendeni la ascendeni e respins
14

MHC clasa I A, B, C, WR imunosupresori (mecanism de aciune: blocheaz interferonul 2 IF2): azatioprim prednison ser antilimfocitar (total / globuline) ciclosporina A rejecie: acut (1 3 sptmni): febr, frison; limfocitele T macrofagele infiltreaz organul necroz hiperacut (zile): sensibilizare tip II i III; Ac citoliz gref contra gazd: grefa de mduv osoas acioneaz contra gazdei moarte; limfocitele T trebuie ndeprtate din transplant (cu ajutorul unor lectine, extrase din soia) BOLI PRIN IMUNODEFICIEN cel. stem 1 descendent limfoid 2 3 lT 5 timus (IMC) 4 lT 6 plasmocite (Ig) 1 = disgenezia reticular 2 = imunodeficiena sever combinat (SCID) 3 = aplazia timic / displazia timic 4 = deficit Ig (infecii bacteriene repetate) Disgenzia reticular = absena esutului mieloid i limfoid moarte (lipsesc PMN etc) Imunodeficiena sever combinat (SCID) sunt afectate celule T i B a) a-gammaglobulinemia tip Swiss afecteaz ambele sexe; transmis autosomal recesiv Ig , limfocite tratament: transplant de mduv osoas b) deficiena imunologic limfopenic primar apare numai la sexul masculin
15

asociat cu deficitul (scdere / absen) de adenozin-dezaminaz c) ataxia-telangiectazia debut la vrsta de aproximativ 2 ani incapacitatea coordonri micrilor controlate de cerebel dialtaia vaselor cutanate

Disfuncii timice a) aplazia timic (sd Di George) hipoparatiroidism malformaii cardiace congenitale IMC compromis moarte, chiar dac se efectueaz transplant de timus (malformaii cardiace) b) displazia timic (sd Nezeloff) deficit de purin-nucleazidazo-fosfataz IMC alterat Deficite Ig a) hipo-gammaglobulinemia infantil X-linkat (sd Burton) apare la sexul masculin tratament: gammaglobuline b) sd Wiskott-Aldrich (imunodeficiena cu trombocitopenie i exeme X-linkat) sngerri repetate infecii recurente Sindroame care afecteaz funcia macrofagelor boala granulomatoas cronic (infecii repetate cu bacterii, micete etc) deficitul n G6P-DH deficitul n mieloperoxidaz sd leucocitului lene sd Chediak-Higashi sd Job Imunodeficiene dobndite 1. Hipo-gammaglobulinemiile (G, A, M) apar la vrsta de 15 35 ani cauze infecioase tratament: gammaglobuline 2. Sd imunodeficienei acute (SIDD; SIDA = forma acut) aprox 10 % din purttorii HIV fac boala maimua verde ?
16

Perioad lung de incubaie infecii cu Pneumocystis carinii, Herpesvir. Sd Kaposi Th (marker T4) Ts (marker T8) deci raportul Th / Ts (normal: 1,4 1,5) (devine subunitar 0,5 0,8) Ig (G, A) limfocite totale limfocite Tc, NK macrofage complexe imune circulante retrovirus (nu se elimin prin secreiile organismului) transmis doar prin contact ntre mucoase (sngerri) i snge factori de risc: homosexualitatea, droguri i.v., transfuziile terapie se ncearc: Suramin, Ciclosporine, Ribavirin

BOLI IMUNOPROLIFERATIVE tumori: de organ (limfoame) ale sngelui (leucemii acute / cronice)

- limfoide - mieloide

simptome: febr, senzaie de ru general, hemoragii (spontane, masive, greu de oprit), splenomegalie, adenomegalie Boli ale celulelor T leucemie acut cu celule T limfom limfoblastic cu celule T sd Sezary Micosis fungoides Boli ale celulelor B limfom (sd) Burkitt (virus Epstein-Barr) leucemie limfocitar cronic macroglobulinemia Waldenstrm mielom multiplu (boala Payer) (tumorete) Boli ale celulelor nule leucemii acute limfoame non-Hodgkin leucemia acut nici Ag T nici Ag B (Ag CALLA) leucemia acut nici un Ag (cu celule nule)
17

leucemia acut cu Ag T (Ag All) leucemia acutcu Ag B (Ag All) leucemia cronic mieloid (cromozom 22 Philadelphia) limfom Hodgkin (celule Reed-Sternberg: mari, cu muli nuclei)

Boli care afecteaz histocompatibilitatea leucemie monocitar acut (f grav) histiocitoz malign bola Hodgkin

18