Aspecte clinice ale imunitatii

IMUNODEFICIENTE PRIMARE
INSMC” Alessandrescu-Rusescu” – Clinica Pediatrie I
Curs 2018

As. Univ. Dr. Anca Balanescu

I. Notiuni generale
Sistemul imun:
 Deserveste functia de “aparare”
 Capabil sa distinga “selful” de “non-self ”
 Sistem de comunicare si semnalizare intre diferitii sai
efectori (celule, molecule)
 Alcatuit din 3 linii de aparare succesive:
1. Bariere: mecanice (pielea), chimice (HCl gastric), biologice
(bacteriile comensuale)
2. Sistemul imun innascut (nespecific)
3. Sistemul imun adaptativ Utilizeaza o serie de receptori
1. (dobandit) membranari sau solubili pentru a
detecta “amenintarea”
Raspuns imun (RI) innascut vs
adaptativ

RI innascut RI umoral RI primar

RI adaptativ RI celular RI secundar
Nature Reviews Cancer 4, 11-22 (January 2004) | doi:10.1038/nrc1252
 Sistem imun innascut + RI innascut
 A 2a linie de aparare
 Receptorii - identici pt toti indivizii speciei
 Celulele : Ln. limfoida = NK cells, γδ T cells
Ln. mieloida: monocite, macrofage, neutrofile, eosinofile si
bazofile/mastocite.
 Moleculele:
 PRR (pattern recognition Receptors) ce recunosc regiuni PAMP (pathogen
associated molecular patterns) din peretele bacterian.
• TLR, Receptori scavanger, Opsonine
 Molecule de stress celular (MICA, MICB) ce (+) KAR ale NK cells
 Molecule solubile: IFN α si β, defensine, lizozim, DNaze, RNaze, moleculele C’
activate pe calea alterna sau pe calea MBL, citokine si chemokine (IL1, IL6, IL8,
IL12, TNFα) => INFLAMATIE
 Mereu aceeasi magnitudine si aceeasi viteza de raspuns,
indiferent de cate ori a mai fost expus la acelasi antigen
 Sistemul imun innascut - efectori
Macrofagul
Celule NK Neutrofillele
-”gunoier”
-omoara celulele -intervin primele
-fagociteza
gazda infectate viral detritusuri, -eficiente in
sau canceroase celule, particule distrugerea
-KAR, KIR non-self bacteriilor

Eosinofilele Chemokine,
-importante in citokine si
infectiile alte molecule
PRR,
parazitare solubile
TLR
(helminti)
Calea MBL (Mannose-Binding Lectin) este activata
de legarea MBL de reziduurile de mannoza din
peretele unor agenti infectiosi (ex: Listeria,
Salmonella spp, Candida spp)
 SI adaptativ + RI adaptativ (dobandit)
 A 3a linie de aparare
 Specificitate + memorie imuna
 Celulele implicate
 Lf derivate din timus (Celulele T):
o CD4+ = Celule T helper (Th1, Th2, Th17)
• *CD4+CD25+Foxp3= Celule T reglator (T reg)
• *TFh (T Follicular helper cells)
• *γδ T cells
o CD8+= Celule T citotoxice si supresoare
 Lf derivate din MO hematogena (Celulele B): Lf B si plasmocitele
 Celulele NK
 Organele si tesuturile limfoide (I,II)
 Molecule:
 Ig A, IgD, IgE, IgM, IgG (1,2,3,4),
 moleculele C’ (calea clasica),
 MHC I si II,
 TCR,
 citokine, chemokine, molecule implicate in transductia semnalului intracelular (Calea JAK/STAT
si RAS-MAP kinazei)
 NK Cell
Lf T
Plasmocit Lf T helper
(Th1, Th2, Th17)
citotoxic

Lf T Reglator
(CD4+CD25+F
oxP3+)
 Modificarea paradigmei Th1/Th2
 Tipurile de raspuns imun
(umoral/celular) se afla intr-o
stare de echilibru prin inhibitia
mutuala a celulelor CD4+Th1 si
CD4+Th2 -> insuficienta pt a
explica patogeneza unor boli
 Tranzitia Ag-dependenta de la T naiv
la diferitele subseturi de Lf T activate
(Th1, Th2, TH17, TFh, Treg).
Polarizarea RI depinde de continutul
citokinic al micromediului celular
 RASPUNSUL IMUN

Raspunsul imun
Raspunsul adaptativ
(dobandit)
imun innascut isi modifica
• Stimuli intensitatea
”predestinati”, raspunsului in
• Imediat, functie de
• Mereu aceeasi fiecare expunere
intensitate la un anumit
(indiferent de stimul (RI primar
cate ori a mai lent, RI secundar
intalnit acel rapid).
stimul Caracteristice:
anterior) • Memoria
• Specificitatea
 DEFINITIE
IDP (Imunodeficiente Primare)* = grup heterogen de boli
ce rezulta din:

 existenta unui defect intrinsec la nivelul sistemului

imun adaptativ sau innascut

 sau din combinatia acestora.

*Inborn Errors of Immunity (2017) – Erori imunitare

innascute

Ann N Y Acad Sci. 2011 Nov;1238:1-6.

Definition of primary immunodeficiency in 2011: a "trialogue" among friends.
Conley ME, Notarangelo LD, Casanova JL.
 CLASIFICARI
 2017 – Update al clasificarii IUIS (Uniunea Internationala a Comitetului de
Experti al Societatilor de imunologie)

 Clasificarea IUIS: o data la ~3 ani, exhaustiva dar greoaie dpdv

didactic. Utila pt clinician este clasificiarea fenotipica a IDP:

 Clasificarea cuprinde 9 grupuri mari de IDP:

 1.Imunodeficiente combinate
 2. Imunodeficiente combinate cu elemente sindromice asociate
 3.Deficite predominant in formarea anticorpilor
 4.Boli insotite de dereglari imune
 5.Defecte congenitale ale fagocitelor (de numar si/sau functie)
 6.Defecte ale imunitatii innascute
 7.Tulburari autoinflamatorii
 8.Deficite ale complementului
 9.Fenocopii ale IDP
 CLASIFICARI DIDACTICE ALE IDP
 Dpdv genetic:
 Autozomal recesive
 Autozomal dominante
 X-linkate
 Deletii, rearanjari genice

 Defecte care afecteaza:

 Ambele linii limfoide (B si T) = deficite combinate, prin afectarea
celulei stem
 Predominant linia limfoida T
 Predominant linia limfoida B si producerea Ig
 Liniile celulare care produc fagocitele si celulele NK
 Producerea moleculelor sistemului complementului
 10 SEMNE DE
ALARMA - IDP
1. >/= 4 ep OMA in 1 an
2. >/= 2 ep sinuzita in 1 an
3. >/= 2luni de tratam AB ineficient
4. >/=2 ep pneumonie in 1 an
5. Falimentul cresterii
6. Abcese tegumentare recurente
profunde sau viscerale
7. Candidoza orala cronica sau
micoze cutanate
8. Necesitatea administrarii iv a AB pt
eradicarea infectiei
9. >/=2 episoade infectioase
severe (inclusiv sepsis)
10. AHC de IDP
 PLAN DE INVESTIGATII (1)
Anamneza detaliata :
 Istoricul infectios
• Frecventa
• Severitate
• Tratament
• Tip de germeni (oportunisti?)
• Spitalizare
 Operatii
 Istoricul vaccinarii
 AHC
 Cand s-a detasat cordonul ombilical?
 PLAN DE INVESTIGATII (2)
Laborator:
1. Uzuale (hemograma – limfopenie, neutropenie persistenta/ciclica, eozinofilie
marcata!, CRP, acid uric)
2. Fct. Lf B: imunograma serica (niv IgA, IgG, IgM, IgE), subclase IgG, electroforeza
proteinelor serice, dozare Ac specifici, nr Lf B (flow-citometrie)
3. Fct Lf T: imunofenotipare (flow-citometrie), expresia liganzilor de suprafata
4. Fct Neutrofilelor: flow citometrie – expresia markerilor specifici, testul NBT
(reducere la Nitroblue tetrazolium)
5. Fct celulelor NK : numaratoare prin flow citometrie
6. Fct complementului: dozare componente serice, CIC
7. Determinarea val serice sau receptorilor variatelor citokine
8. Studii genetice: FISH pt del 22q11.2, citogenetica etc.
 PRINCIPII DE TRATAMENT IN IDP
 Inf bacteriene -> combinatii AB cu spectru larg
 Ceftriaxon + Ampicilina/ Oxacilina
 Vancomicina + Meropenem
 Teicoplanina + Ceftazidim
 Imunoglobulina umana standard (0,5g/kgc iv)
 Tratament rapid dc suspiciune de PCP (pneumonie P.
Carinii/Jirovecii) -Trimetroprim/Sulfametoxazol 15-20mg/kgc/zi,
divizat la 6-8 ore
 Adm . produse din sange in functie de nevoie (MER, MT) – CMV
negative si iradiate!!!
 STOP administrare vaccinuri vii atenuate!
 Se va lua in discutie necesarul antibioprofilaxiei de durata
 IMUNODEFICIENTELE PRIMARE
(CONGENITALE)
 Defecte care afecteaza:
A. Ambele linii limfoide (B si T) = deficite combinate, prin
afectarea celulei stem
B. Predominant linia limfoida T
C. Predominant linia limfoida B si producerea Ig
D. Liniile celulare care produc fagocitele si celulele NK
E. Producerea moleculelor sistemului complementului

 Defecte ale unei linii implica adesea si afectarea bunei functionari

si a celorlalte linii celulare (ex: anomalii ale Lf.T impiedica
activarea Lf.B care sunt altfel indemne)
Celulele stem
hematopoietice si
liniile celulare.

Din celulele stem

pluripotente din
maduva osoasa rezulta
toate cele 5 linii
celulare
hematopoietice:
• limfocite,
• trombocite,
• monocite,
• granulocite
• eritrocite.

Atentie: atat linia

granulocitara cat si cea
monocitara produc
celule dendritice
Defecte ale liniei limfoide
 A. DEFECTE ALE CELULELOR STEM
(Combinate)
 Defecte ale celulelor stem limfoide determina afectarea functiilor
atat ale Lf B cat si T

 Deficite numerice ale Lf T si B ori in deficite ale functiilor lor sau

chiar o combinatie (deficit numeric si functional)
 Raspunsurile celular mediate (fagocitoza si hipersensibilitatea intarziata) sunt
mult diminuate
 Producerea de Ig este afectata
 Impactul defectelor individuale nu este egal intre liniile T si B

 Ex: SCID (Severe combined immunodeficiency)= grup de

boli determ. de diferite defecte ale unor gene individuale care au
consecinte functionale similare (tabel)
 IDP prin defecte ale celulelor stem (3)
BOALA TRANS- CONSECINTE
MITERE

ATAXIA- AR infectii sinopulmonare frecv; afectarea reparararii ADN-ului;

TELANGIECTAZIA ataxie; telangiectazii; debut la diferite varste; functia si nr Lf T precum
si niv IgA, IgG si IgE pot fi scazute;Nr Lf B poate fi normal; frecvent
autoAc si anomalii cromozomiale

AR Infectii frecv; imposibilitatea rearanjarii ADN astfel incat sa formeze

(Sdr.
Omenn)
ulterior reg. variabile ale Ig si receptorul Lf T; nr/functie LF B siT
redus/absent; niv Ig redus/absent

SCID (Severe X-linkat Efecte multiple pt ca lantul gamma este o componenta a receptorilor
Combined recesiv
multor citokine – IL 2, IL 4, IL 7, IL9 si IL 15); infectii frecv; nr LF T si
Immunodeficiency) al Ig scazut; nr LfB normal/crescut

AR Infectii frecv; semnalizare intracelulara deficitara; nr LF T si al Ig

scazut; nr LfB normal/crescut

SDR. WISKOTT- X-linkat infectii frecv (mai ales pt S. auriu inca din perioada de sugar mic) ;
recesiv
ALDRICH nr/functie scazuta pt Lf B, Lf T, Ig; Defecte de nr/functie
trombocite; eczeme
 The Wiskott–Aldrich Syndrome.
IDP prin defecte ale celulei stem
(combinate: LfT + LfB):

1. Ataxia-telangiectazia (dreapta)
2. Wiskott-Aldrich (jos)

Puck JM, Candotti F. N Engl J Med 2006;355:1759-1761.

 ADA-SCID ~ “Bubble boy disease”
David Phillip Vetter (September 21, 1971 – February 22, 1984)
• SCID
• Nascut in conditii complet aseptice
• A trait intr-un izolator steril in Texas Children's Hospital
• Moare la varsta de 12 ani, la 15 zile dupa TMH de la sora sa, dezvoltand
mononucleoza infectioasa si ulterior Limfom Burkitt
• CBS documentar: The boy in the bubble – DavidVetter
(https://www.youtube.com/watch?v=gCPM1UaaTIY)
Tratament SCID- ADA:
• Izolare…
1

• Tratarea infectiilor si complicatiilor, stabilizare…

2

• Terapie enzimatica (Enzyme Replacement Therapy)

3 – ADAGEN ™

• TMH = curativ
4

• Terapie genica =curativ: STRIMVELIS ™

5
Strimvelis™ (GSK) – terapie genica autologa ex-vivo
pt ADA-SCID (aprobata de FDA si EMA in 2016)
B.DEFECTE ALE Lf. T
 B.DEFECTE PREDOMINANTE ALE Lf. T (2)
1. IDP intrinseci ale LfT
 nr/functie scazuta a Lf T

 LfT helper sunt obligatorii in activarea LfB naïve si a LfB de memorie, afectarea
liniei LfT detemina secundar si anomalii de numar si de functie ale Lf B
Iinclusiv scaderea producerii Ig)

 Hipersensibilitatea intarziata este afectata; are implicatii in clearance-ul inf

fungice -> inf recurente fungice sunt sugestive pt defecte ale functiei LfT

 Partial superpozabile cu SCID…

2. Defecte aleB.DEFECTE
activarii Lf T: PREDOMINANTE ALE Lf. T (3)
Sdr DiGeorge:

• defecte in dezv timusului secundar

anomaliilor embrionare de formare ale
arcurilor branhiale;
• fenotipul este variabil;
• asociaza hipopalzia/absenta timusului
, anomalii arc aortic, anomalii faciale si
mandibulare si hipoplazia/absenta gl
paratiroide (hipocalcemie severa inca din
perioada neonatala)
• Cr 22 (del 22q11.2) – secv CATCH
22
Di George Sdr (absenta timusului si
cardiomegalie – DSV)

Sursa:https://www.hawaii.edu/medicine/pediatrics/pedtext/s15c06.html
C. DEFECTE ALE Lf B
 C. DEFECTE ALE Lf B (2)
 Unele defecte genetice - modif. intrinseci ale Lf B =
>80% din imunodeficientele umane

 Adesea este afectat niv Ig, mai putin nr. Lf B

 Producere anormala a tuturor izotipurilor de Ig, SAU

afect. producerii anumitor izotipuri (ex: deficit selectiv
IgA, deficit de subclase IgG, agammaglobulinemie etc)
 C. DEFECTE ALE Lf B (3)
1. Agammaglobulinemia X-linkata (Boala Bruton)- X-linkat
recesiva
 C.m. cunoscuta IDP(1952) - Dr Ogden Carr Bruton :
-baiat de 8 ani cu inf recurente, printre care mai multe ep. de sepsis
pneumococic.
-vaccineaza copilul insa acesta NU produce Ac specifici antipneumococici
-niv seric nedetectabil de Ig.
-adm. lunare de gamaglobulina exogena urmata de succes terapeutic si absenta
recurentei ep. septice in urm. 14 luni

 Defect al genei BTK (Bruton tyrosine kinase) care codifica aceasta

tyr.k esentiala in maturarea Lf B - nr scazut LfB, niv scazut al
tuturor izotipurilor de Ig
 C. DEFECTE ALE Lf B (4)
2.Deficit selectiv de IgA
 C.m. frecv. Imunodeficienta selectiva (1-2 la 1000 indivizi)
 Defect poligenic
 Posibil defect al semnalizarii switchului izotipic din partea Lf T
 Au niv seric normal de IgM, IgG, IgE
 Asociaza frecvent alergii si fen.autoimune
 NU se administreaza gammaglobulina iv ->risc soc anafilactic
(contraindicatie majora)
 NU se poate pune dg < 4 ani (copiii au deficit tranzitor de IgA
maturational!!!)
D. DEFECTE ALE FAGOCITELOR SI ALE CELULELOR NK
D. DEFECTE ALE FAGOCITELOR SI ALE CELULELOR
NK (2)

 Afecteaza RI innascut cat si adaptativ

 Aceste defecte afecteaza 2 functii:

 abilitatea de a distruge germenii

 interactiunile celulare
 D. DEFECTE ALE FAGOCITELOR SI ALE
CELULELOR NK (3)
1.Defecte ce impiedica FAGOCITOZA
 BOALA CRONICA GRANULOMATOASA – nu se formeaza
metaboliti toxici de oxigen
 SDR. CHEDIAK-HIGASHI - defect al organitelor membranare
impiedica fuzionarea normala a lizozomilor (care contin enz si molec
microcidale) cu fagozomii
 Defecte ale receptorilor (PRR – patern recognition receptors, IFN
gamma receptors) – susceptibilitate pt inf. bacteriene.

2. Defecte ce inhiba DIAPEDEZA si interactiunea fagocitelor cu

alte celule : Deficitul de adeziune
LAD-1 si LAD-2 (leukocite adhesion defect)
 DEFECTE ALE
FAGOCITELOR:

1.Chediak-Higashi
2.LAD 1
E.DEFECTE ALE MOLECULELOR DIN
SISTEMUL COMPLEMENTULUI
 E.DEFECTE ALE MOLECULELOR DIN SISTEMUL
COMPLEMENT (2)
 Afecteaza atat RI innascut cat si cel adaptativ

 In general, defecte ale caii alterne si ale caii MBL

 Defecte ale caii clasice (exceptand C3) - inf. cu bacterii

incapsulate care necesita opsonizare simultana de catre Ac, C’,
neutrofile

 Deficitul de C3 -> inf recurente si boli mediate de

complexe imune (pozitia centrala a C3 in activarea
complementului)
 E.DEFECTE ALE MOLECULELOR DIN
SISTEMUL COMPLEMENTULUI (3)
 Calea alterna si calea MBL sunt suficiente in activarea C’

 Deficitul C1, C2 si C4 = clearance ineficient al CI-> B. cu

hipersensibilitate tip III si afectarea renala, articulara,
tegumentara si vasculara (LES – like)

 Deficitele componentelor reglatorii ale C’ :

 EDEMUL ANGIONEUROTIC EREDITAR : niv scazut al inhibitorului C1
reduce capacitatea de a controla activarea caii clasice a C -> ep. Inflamatorii
necontrolate afecteaza sist. Vascular, arborele bronsic si tubul
digestiv
 E.DEFECTE ALE MOLECULELOR DIN SISTEMUL
COMPLEMENTULUI (4)

BOALA TRANSMI- CONSECINTE

TERE

DEF. C1q, C1r AR

Incidenta crescuta a inf; sdr SLE-like
(systemic lupus eryhematosus);
deficit in clearenceul complex. imune

DEF. C3 AR
Inf. Piogene recurente; afectarea
opsonizariii

ANGIOEDEM AD
EREDITAR
Activare excesiva spontana a caii
clasice (m ales C2) determ inflam.
Locala; edem la nivelul arborelui
respirator amenintaror de viata!
IMUNODEFICIENTE SECUNDARE!!!
CAUZA EXEMPLE

SECHELE FIZIOLOGICE Malnutritie

Deficite in mtb energetic

Deficite micronutrienti

Deficite vitamine

TRATAMENTE Radiatii ionizante

Medicamenete citotoxice

Medicamente antiinflamatorii (corticosteroizi)

Imunosupresive (tacrolimus, ciclosporina)

INFECTII HIV Stafilococul

Epstein Barr Virus Yersinia

Schistostoma, Leishmania Streptococul

Herpes-virus Mycobacteriile

CMV Salmonella

NEOPLAZII Mielomul multiplu

Limfomul Burkitt

Macroglobulinemia Waldenstrom

Leucemia cronica limfocitara (LLC)

Limfomul mic limfocitic (LML)

1. Definition of primary immunodeficiency in 2011: a "trialogue" among
friends. Conley ME, Notarangelo LD, Casanova JL. Ann N Y Acad Sci. 2011
Nov;1238:1-6

2. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification

from the international union of immunological societies expert
committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova
JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Gaspar HB,
Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E, Picard C, Puck JM,
Sullivan K, Tang ML. Front Immunol. 2014 Apr 22;5:162.

3.Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification

from the international union of immunological societies expert
committee for primary immunodeficiency.Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL
et al.Front Immunol. 2011;2:54.

4.Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition By Robert M. Kliegman, Bonita

M.D. Stanton, Joseph St. Geme, Nina Schor, Richard E. Behrman,

5.Immunology-Doan, Thao. 2nd ed. Philadelphia : Wolters Kluwer

Health/Lippincott Williams &
Wilkins, c2013.NLM ID: 101579920 [Book]