LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

 Boală autoimuna sistemica, caracterizată prin sinteza de autoAc indreptaţi împotriva

Ag proprii (autoAc non-organ specifici), care determina leziuni inflamatorii în
organele ţintă (tegumente, articulaţii, rinichi, celule hematoformatoare, SNC).
 Prima mentiune scrisa dateaza din sec XIII cand Rogerius a denumit boala cu cuvantul
din lb latina pt LUP, leziunile cutanate pe care le-a descris (leziuni faciale erozive)
parandu-i-se asemanatoare cu muscatura de lup.
 Prima descriere a tabloului clinic fara manifestari cutanate (pot aparea ss clinice si in
abs. manif. cutanate): Osler.
 In 1948 s-au descris celulele lupice.
 In 1959 s-au descris anticorpii anti ADN.
 Boala copilului (20% din totalul cazurilor de LES) este mai severa ca cea a adultului.

1. ETIOPATOGENIE
 PATOGENIE AUTOIMUNA – dovezi
- Prezenta fenomenului LE, a cel. lupice
- Prezenta AAN
- Prezenta CIC
- Scaderea Cp seric
 Cauza formarii autoAc – necunoscuta
Pe un fond de predispozitie genetica actioneaza un factor declansator, in prezent inca incert,
provenind din mediul intern sau extern, care initiaza AUTOREACTIVITATEA.
Se stie ca formarea autoAc e controlata in mod normal de actiunea reglatoare a LfTs
(limfocite T supresoare), cu rol esential in toleranta imunologica si discriminarea self/nonself.
 FACTORI INCRIMINAŢI: genetici, de mediu, hormonali, imunologici
1. FACTORII GENETICI: tipul HLA :DR3/DR4, genele imunoreglatoare, citokinele
proinflamatoare (IFNα), activitatea neutrofilelor;
2. FACTORII DE MEDIU: expunerea la UV, factori infectiosi (diversi patogeni din mediu),
medicamente (anticonvulsivante, antiaritmice);
3. FACTORI HORMONALI:
 estrogenii favorizează (tolerează) formarea autoAc;
 androgenii au efect contrar;
 ar explica predominanţa la F: F/B=8/1 dupa pubertate;
 inainte de pubertate nu exista predominanta de sex.
4. FACTORI IMUNOLOGICI
Lf CD4 = Lf T helper, Lf non-citotoxice (nu distrug, nu fagociteaza cel. infectate sau patogeni;
ajuta celelalte celule ale sist imun, activandu-le);
Th1=secreta IL-2, IL-12 și interferon-gamma. Stimulează dezvoltarea macrofagelor si a
limfocitelor T citotoxice, si, in cazul limfocitelor B, comutarea de clasă la IgG2. Apar in cazul
raspunsurilor imune impotriva bacteriilor intracelulare și a virusilor.
Th2 = secretă IL-4, IL-5, IL-6 și IL-10. Stimulează dezvoltarea limfocitelor B, si favorizează
comutarea de clasa la IgA si IgE. Apar in cazul raspunsurilor imune impotriva bacteriilor
extracelulare, alergenilor și a protozoarelor.
Lf CD8 = Lf T citotoxice, Lf T supresoare; LfTs inhiba LfTh, determinand supresia raspunsului
imun; determina starea de toleranta fata de unele Ag exogene si Ag self modificate;
ANOMALIILE FUNCTIONALE ale LfTs sunt baza declansarii bolilor autoimune.

 Scaderea functiei efectoare a LfTs determina aparitia autoAc.

 Categorii de autoAc in LES:
 AAN (factori antinucleari)
 anticorpii antieritrocitari
 anticorpii antifosfolipidici
 celula lupica, factorul lupic

Anticorpii antinucleari (ANA)

 Grup de autoAc care reactioneaza cu diferiti constituenti ai nucleilor celulari:
dezoxiribonucleoproteine (DNP), acid dezoxiribonucleic (ADN), ribonucleoproteine
(RNP), acid ribonucleic (ARN). Nu au specificitate de organ sau de celula. Pot apartine
oricarei clase de Ig (IgG, IgA, IgM).
 Formeaza complexe imune cu Ag specifice si Cp, care produc leziuni tisulare.
 Pot fi identificati prin imunofluorescenta. F de sediul fluorescentei nucleare, se poate
in general preciza natura ANA.
 ANA cu contur (outlined) = Ac anti-ADN;
 ANA omogeni = Ac anti-DNP;
 ANA punctati (speckled) = Ac anti-RNP.
 ANA se intalnesc teoretic la toti bolnavii cu LES. Nu sunt specifici pt LES, pot fi intalniti
si la indivizi normali sau in alte boli (lues, hepatita cr, alte conectivite, malignitati).
 ANA > 1/40 1/160 = semn paraclinic esential pt Dg + in contextul clinic si
anamnestic.
 Se fac determinari mai specifice: Ac anti ADN-ds, Ac anti Ag nuclear Smith (anti-Sm),
Ac anti-SSA (anti-Ro) (Sjőgren syndrome A), Ac anti-SSB. Ultimii sunt implicati in
patogenia bolii lupice la nou-nascut; avand dimensiuni mici,moleculele traverseaza
bariera placentara si induc bloc AV gr III la copilul mamei care are LES.
 Fenomenul LE (celula lupica) = celula mare (leucocit PMN) care contine o incluzie
specifica, reprezentata de material nuclear alterat, fagocitat de leucocit.
 Factorul LE = autoAc antigamaglobulina care se ataseaza de nucleii celulari si ii
predispune fagocitarii. E identificat in grupul ANA ca Ac anti-DNP. Evidentierea cel
lupice=metoda ind de evid a Ac anti-DNP.

 CONSECINTELE PRODUCTIEI DE AUTOANTICORPI :

Cresterea productiei de auto Ac specifici (anti ADN-ds, anti RNP, anti Smith) duce la
formarea de CI si leziuni tisulare determinate de legarea Ag-Ac direct in tesuturi sau de
depunerea CI in tesuturi sau ambele.
Indivizii cu LES au raspuns specific in anticorpi fata de Ag specifice, de ex. ADN, alte Ag
nucleare, ribozomi, trombocite, eritrocite, leucocite, Ag specifice de tesut.
 2. EPIDEMIOLOGIE

 INCIDENŢA nu se cunoaşte; variază f. de aria geografică şi f. de rasă.

 PREVALENŢA = 4-250/100000
 DEBUTUL < 8 ani e rar, s-au descris cazuri Dg < 1 an.
 SEX RATIO: < 4F:1B înainte de pubertate; 8F:1B după pubertate

3. ANATOMIE PATOLOGICA

 Se caracterizeaza prin modificari minime in organele afectate.

 Leziuni carcteristice: corpusculii hematoxilinici = mase rotunde, colorate cu
hematoxilina, de marimea unui nucleu (nuclei degenerati?) care se intalnesc in
zonele inflamate;
fibrinoidul = subst. amorfa, acelulara (nu are legatura cu fibrina), identificata in
peretii vaselor si in tesuturile afectate (depozite de complexe imune?);
 leziuni de tip membranos sau proliferativ la nivelul membranei bazale glomerulare
= depozite de complexe imune;
 fibroza perivasculara concentrica = la nivelul splinei;
 vegetatii abacteriene = endocardita verucoasa Libmann- Sachs.

4. TABLOU CLINIC – forma comuna

 DEBUT: febră prelungita, oboseală

manifestări cutanate (rash)
manifestări articulare
 Manifestarile musculoscheletale: artralgii, artrita, tendinita, miozita. Artrita
deformanta e neobisnuita. Artrita mainii poate det leziuni ligamentare si laxitate
articulara severa. Osteonecroza e frecventa si se presupune a fi secundară
vasculopatiei sau tratamentului corticoid.
 Serozita poate afecta pleura, pericardul, peritoneul.
 Adenohepatosplenomegalia : frecventă.
 Manifestari gastrointestinale, frecvent rezultat al vasculitei, includ durere
abdominala, infarctizari, melena, boala inflamatorie intestinala, hepatita.
 Afectarea cardiaca poate prinde toate structurile cardiace si include ingrosari
valvulare, endocardita verucoasa (b. Liebmann-Sachs), cardiomegalie, miocardita,
anomalii de conducere, ins. cardiacă, vasculita si tromboza a arterelor coronare.
 Manifestarile pulmonare: hemoragia pulmonara acuta, infiltratele pulmonare
(uneori cu infectie supraadaugata), fibroza cronica.
 Manifestarile neurologice: afectează SNC si SN periferic: convulsii, AVC, meningita
aseptica, neuropatie periferica, mielita transversa, etc.
Multi pacienti cu LES au pierderi de memorie sau alte disfuntii cognitive in evolutia
bolii. Manifestarile neuropsihiatrice pot fi severe, indeplinind criteriile de psihoza.
RMN si CT pot fi normale desi anomaliile la SPECT sunt frecvente.
 Manifestarile renale se traduc prin glomerulonefrita (cu HTA, edeme periferice,
hematurie, proteinurie), sd nefrotic sau IRA.
  MANIFESTĂRILE CUTANEO-MUCOASE acute, subacute, cronice
– RASH MALAR (RASH ÎN FLUTURE) = acut
- uşoară roşeaţă, epidermă îngroşată cu scuame
- fotosensibil
- ulceraţii pe mucoasa palatului, mucoasa linguala, mucoasa nazală
- VASCULITĂ
- LIVEDO RETICULARIS
- FENOMEN RAYNAUD
- leziunile discoide (cronice) sunt rare la copil
- erupţie psoriaziformă, buloasă
- alopecie necicatriciala
(toate sunt sugestive pt LES in absenta altor cauze)
RASH + 70-80% PACIENTI

Nefrita lupica
 Poate fi uneori unica manifestare a LES
ANATOMIE PATOLOGICĂ (CLASIFICARE OMS, revizuita in 2004)
- nefrita cls I OMS: nefrita lupica mesangiala minima, cu acumulare mesangiala de CIC in
imunofluorescenta ± ME, fara modificari la MO;
- nefrita cls II OMS: nefrita lupică mezangială proliferativa, caracterizata prin proliferare
mesangiala si depozite imune CI mesangiale;
- nefrita cls III OMS: GN lupică focală şi segmentară, care afecteaza < 50% glomeruli,cu
leziuni proliferative endocapilare sau cicatrici glomerulare inactive,depozite CI
subendoteliale, ± necroze si semilune;
- nefrita cls IV OMS: nefrita lupică difuz proliferativă ce afecteaza > 50% glomeruli
(depozite mezangiale, subendoteliale masive, în toţi glomerulii,necroze, semilune,
cicatrici);
- nefrita cls V OMS: nefrita lupică membranoasă, cu depozite imune granulare
subepiteliale continue, globale sau segmentare;
- Nefrita cls VI OMS: glomeruloscleroza >90% la PBR (cicatrici ale unor leziuni
inflamatorii); fara dovezi de boala glomerulara activa.

Aceste forme histologice se transforma una în alta, m.a. la pacienţii inadecvat trataţi,
rezultând în gen. o formă mai severă.

MANIFESTARI CLINICE
Majoritatea pacientilor cu LES sunt adolescente de sex feminin.
30-70% au semne clinice de boala renala.
Pacientii care au forme mai usoare (toate cls II, unele cls III) de nefrita lupica: hematurie,
functie renala normala, proteinurie < 1g/24h.
Unii pacienti cu cls III si toti cei cu cls IV au H si P, f renala scazuta, sd nefrotic sau insuf.
renala acuta
Rarii pacienti cu cls IV (GN proliferativa): ex sumar urina poate fi normal
Pacientii cu cls V (GN membranoasa) debuteaza frecvent cu sd nefrotic
DIAGNOSTIC
- sugerat de detectarea AAN circulanti
- confirmat de demonstrarea Ac antiADN dc
- in boala activă: C3 si C4 scazute
- dată fiind absenţa unei corelatii precise intre manif clinice si severitatea afectarii
renale, se impune biopsia renala la toti pacientii Dg cu LES.

5. PARACLINIC

 HEMOGRAMA - anemie (Ac antieritrocitari +, test Coombs +)

- leucopenie
- trombocitopenie (poate fi modalitate de debut; Ac antitrombocitari +)
 SD. BIOLOGIC INFLAMATOR- VSH > 100mm/h
 BIOCHIMIE – pt evaluarea f hepatice, a f renale
 CRIOGLOBULINE, COMPLEXE IMUNE (LES – prototip de boala de CI)
 ANOMALII IMUNOLOGICE
- celule lupice
- AAN, antiADN ds; alti autoAc;
- FR
- Cp seric scăzut (în b. renală)
- Ac antifosfolipidici + (Ac anticoagulanti, Ac anti cardiolipinici, Ac anti β2 glicoproteina I)

AutoAc prezenti in LES: anti-Smith (anti-Sm impotriva RNP) anti-Ro (SS-A in sd Sjogren anti
RNP) anti-La (SS-B in sd Sjogren anti RNP)
SD ANTIFOSFOLIPIDIC: clinic = cel putin un eveniment vascular sau patologie de sarcina
paracl = prezenta a cel putin un tip de autoAc cunoscuti sub
denumirea de Ac antifosfolipidici in 2 ocazii distincte la interval de 3 luni
Cardiolipina este un fosfolipid acid, derivat din glicerol si a fost pentru prima data izolata in
1941 din cordul bovin, de unde provine si denumirea sa.
Anticorpii anticardiolipinici sunt adesea prezenti la persoanele cu sindrom antifosfolipidic .
Acesta constituie o boala autoimuna caracterizata prin repetate tromboze arteriale si
venoase, sarcini pierdute recurent si/sau trombocitopenie asociate cu prezenta anticorpilor
anticardiolipinici, a anticoagulantului lupic sau a anticorpilor anti-β2 glicoproteina-1. Exista 2
forme clinice de sindrom antifosfolipidic: primar (53% din cazuri) sau in asociere cu alte
afectiuni autoimune (LES, sindrom Sjögren, sclerodermie, boala mixta de tesut conjunctiv,
artrita reumatoida, artrita psoriazica, vasculite, boala Crohn, etc.)

 INVESTIGATII IMAGISTICE- Rg toracica

- RMN cerebrala
- ecografie, scintigrafie renala, etc
 BIOPSIE: cutanata, hepatica, renala – pt determinarea severitatii bolii, respectiv a
regimului terapeutic.
 HISTOLOGIC : depozite fibrinoide in peretii vaselor sanguine
corpi hematoxilinici (material nuclear alterat);
 factorul LE- autoAc antiDNP din clasa IgG care se ataşează de nucleii celulari
şi îi predispune la fagocitare (formează o masă omogenă de material nuclear alterat-
corpuscul hematoxilinic;reacţia între fact. LE şi nucleoproteine e citotoxică şi det. distrugerea
cromatinei nucleare normale, care îşi schimbă afinitatea tinctorială şi se colorează în roşu cu
hematoxilină-eozină); dacă autoAc antiDNP e IgM, materialul nc. alterat nu e fagocitat,
rămâne în ţesuturi ca şi corpuscul hematoxilinic.
celule lupice (PMN mari care contin material nuclear degradat, fagocitat)
imunofluorescenta: complexe imune CI si Cp
Localizarea CI la nivel renal (subepitelial, subendotelial, intramembranos) are importanta
prognostica.
Aspectele histopatologice obtinute la biopsia renala sunt corelate cu morbiditatea si
mortalitatea. Pe baza lor s-a clasificat nefrita lupica in 6 clase (OMS).

6. CRITERII DE DIAGNOSTIC
Criterii clinice (ex. clinic e f imp! Majoritatea criteriilor de Dg se bazeaza pe ex clinic)
a) lupus cutanat acut
b) lupus cutanat cronic
c) ulceratii orale sau nazale
d) alopecie necicatriciala
e) artrita
f) serozita
g) afectare renala
h) afectare neurologica
i) anemie hemolitica
j) leucopenie < 4000/mm³ SAU limfopenie < 1000/mm³
k) trombocitopenie < 100000/mm³
SLICC = Systemic Lupus International Collaborative Clinics

Criterii imunologice
a) ANA
b) Ac antiADN ds
c) Ac antiSm (anti-Smith = anti RNP)
d) Ac antifosfolipidici
e) Complement seric scazut
f) test Coombs direct + (in absenta anemiei hemolitice)
Criteriile sunt cumulative si nu trebuie sa fie prezente in acelasi timp!
Pt DG+: ≥ 4 (cel putin 1 clinic si 1 de laborator)
SAU
afectare renala DG prin biopsie +ANA sau Ac antiADNds

7. DIAGNOSTIC POZITIV

Dg e sugerat de asocierea de manifestări clinice şi paraclinice relevante pt. o boală

multisistemică.
Pt Dg sunt necesare min. 4 criterii, prezente seriat sau simultan.
Biopsia renală este necesară pt Dg de nefrită lupică şi pt tratament.
Poate fi criteriu de DG+ de LES daca se asociaza ANA+ sau Ac anti ADNds+.
Pacienţii suspectaţi a avea LES, chiar cu < 4 criterii, trebuie trataţi adecvat.
Acestea sunt criteriile aplicabile în Dg bolii lupice a adultului.
Nu s-au publicat criterii de Dg pediatrice.

8. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

 LES trebuie considerat in DG≠: febra de origine necunoscuta (infectii, malignitati,etc);

artralgii, artrite; anemie; nefrita
 DG≠ depinde de tabloul clinic de debut:
-AIJ cu debut sistemic
-GNAPS, boala cu Ac antiMBG,
-RAA
-endocardita infectioasa
-leucemie
-purpura trombocitopenica imunologica
-anemie hemolitica idiopatica (anemie acuta, cronica)
LES trebuie considerat in DG pacientilor cu simptomatologie multisistemica, m.a. daca
prezinta manifestari hematologice sau/si renale.

9. TRATAMENT

 Trebuie întotdeauna individualizat

 Depinde de manifestările clinice şi de activitatea bolii
 Numai manifestările imunologice nu sunt suficiente pt a iniţia tratamentul
-evită expunerea la soare; creme cu factor de protecţie solară;
-cele mai importante grupe terapeutice: AINS (incl. aspirina)
hidroxiclorochina
corticosteroizii
imunosupresoarele
Recent (2012, 2014) au fost propuse planuri terapeutice care au intrunit consens pt nefrita
lupica cls III si IV si care sunt in curs de evaluare a eficientei.
 HIDROXICLOROCHINA ŞI AINS se folosesc în formele clinice uşoare - manifestări
cutanate, artralgii. Dacă răspunsul terapeutic e insuficient, se adaugă o doză mică de
prednison < 0,5-1mg/kg/zi.
 CORTICOSTEROIZI în doze mari: prednison > 2mg/kg/zi în serozite, formele clinice
severe - nefrită lupică şi scădere marcată a Cp seric, manifestări neurologice,
hematologice. Se pot asocia cu pulse-terapie cu metilprednisolon 30mg/kg/zi, 3 zile
consecutive.
 Durata tratamentului- mai multe luni, f. de starea clinică
 Rezultatele clinice se obţin lent, în 3-4 săptămâni;
Corectarea manifestărilor hematologice-în 2 luni, ameliorarea funcţiei renale-în 10-16
săptămâni.
Nefrita lupica
TRATAMENT
f.dificil;va fi adaptat formei clinice şi histopatologice, cf. biopsiei renale;severitatea bolii
renale discordantă cu sumarul de urină;
 Obiective=remisiunea clinica si serologica (normalizarea anti-DNA C3 si C4)
 -prednison 1-2 mg/kg/zi in 2-3 doze urmat de scadere treptata in decurs de 4-6 luni,
incepand la 4-6 sapt dupa obtinerea remisiunii serologice;
 Pulse-terapie cu metilprednisolon;
 -forme mai severe de nefrita: cls III OMS si cls IV OMS ciclofosfamida iv 6 luni:500-
1000mg/m²/luna apoi la 3 luni timp de 18-36 luni pare sa reduca riscul de disfunctie
renala progresiva
 -azatioprina in doza unica zilnica de 1,5-2 mg/kg poate fi folosita pt a reduce doza de
cortizon in nefrita lupica cls I si II
 -micofenolat mofetil pare mai eficient ca ciclofosfamida in inducerea remisiunii;
acidul micofenolic, inhibitor al inozin-monofosfat dehidrogenazei, blochează
proliferarea Lf B şi T şi formarea de autoAc; pare eficient în formele agresive de
nefrită lupică cu creatinină > 3mg/dl; s-au obţinut remisiuni în 77% cazuri;; .
 Imunoglobuline iv ? Plasmafereza; Ac monoclonali (rituximab?)

 Tratamente biologice noi: Ac monoclonali anti citokine, anti complement, terapii de

reglare a functiei LfB, LfT;
 Transplant de celule stem(toate acestea sunt inca in studiu)
 Se impune monitorizarea pe termen lung a pacientului, practic pe toată durata vieţii,
pt. diagnosticarea eventualelor recidive, recăderi sau efecte adverse la distanta ale
acestor terapii agresive.

10. Evolutie, prognostic

 LES boală gravă, potenţial fatală;

 Evoluţie în puseuri, alternând cu remisiuni; boala copilului NU se caracterizează prin
remisiuni de lungă durată;
 Evoluţie imprevizibilă, mai gravă ca la adult;
 Prognostic ameliorat; 95% (chiar 98-100%) supravieţuire > 5 ani, ca urmare a
schemelor terapeutice agresive;
 Deces: infecţii, nefrită, boală SNC, hemoragie pulmonară, infarct miocardic.
 Terapia imunosupresiva agresiva a imbunatatit mult prognosticul LES la copil
 Supravietuire renala fara dializa la 80% cazuri la 10 ani de la dg de nefrita lupica
 Nefrita lupica cls IV (difuz proliferativa) are cel mai mare risc de progresie spre IRC
terminala
 Efectele adverse ale terapiei imunosupresoare cronice si riscul recurentei bolii raman
pe viata
 Riscuri ale corticoterapiei: osteoporoza, obezitate, HTA, DZ
 Riscuri de malignitate/infertilitate la o doza de ciclofosfamida cumulata > 20g.