Sunteți pe pagina 1din 20

LUPUSUL ERITEMATOS

SISTEMIC

Profesor ndrumtor:
Dr. Ghi Adrian
Elev:
Vasilescu Laurenia Olga

COALA POSTLICEAL SANITAR


,,CHARLES LAUGIER
CRAIOVA
- 2016 LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
Definiie
Lupusul eritematos sistemic (LES) sau diseminat (LED) denumit frecvent n Frana
boal lupic, reprezint prototipul bolilor autoimune. Este o boal inflamatorie cronic fr
specificitate de organ i multifactorial, caracterizat prin producerea de autoanticorpi n
special anti-ADN nativ i complexe imune patogene, care evolueaz cu exacerbri i
remisiuni interesnd o multitudine de organe i sisteme n perioadele de activitate.
Epidemiologie
LES predomin la femei, n perioada de activitate ovarian, iar manifestrile
clinice divers combinate sunt consecina afectrii tegumentului, rinichilor, articulaiilor,
cordului i vaselor, seroaselor, plmnilor, sistemului nervos central.
Prevalena este mai mare n zonele urbane (15-50 cazuri noi la 100.000
locuitori) i la rasa neagr n comparaie cu cea alb.
Etiopatogenie
Producia de antoanticorpi i complexe imune circulante, asociat cu incapacitate
de eliminare a acestora din organism constituie elementele patogenice eseniale n LES.
Boala apare ca urmare a interaciunii dintre factorii de mediu i anumite gene
1

susceptibile, cu antrenarea unei hiperactiviti a limfocitelor B i T care nu mai este


supresat de circuitele imunoreglatoare uzuale.
Rolul predispoziiei genetice este susinut de incidena crescut a bolii la
gemenii monozigoi n comparaie cu heterozigoii i la rudele de gradul I ale
bolnavilor cu lupus.
Modificrile unor gene din clasa a II-a sau a III-a a sistemului major de
histocompatibilitate sunt corelate direct cu apariia C4AQO, o alel defectiv a
clasei a III-a HLA care este markerul genetic cel mai frecvent asociat cu LES.
Anumite haplotipuri extinse (HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DQw2) predispun la LES
n numeroase subpopulaii.
Gena DQ beta aparinnd clasei a II-a a sistemului HLA este de asemenea
frecvent asociat bolii lupice.
Aceste gene conin secvene comune de aminoacizi care pot determina
sinteza de autoanticorpi implicai n apariia LES. Riscul relativ de inducere a bolii
este cu att mai mare cu ct o persoan are mai multe gene de susceptibilitate.
Factorii de mediu pot favoriza declanarea bolii. Aproximativ 70% din
pacieni prezint fotosensibilitate. Razele ultraviolete (UV) modific
antigenicitatea ADN-ului, determin leziuni la jonciunea dermo-epidermic i
stimuleaz producerea de IL 1 de ctre celulele cutanate fapt ce favorizeaz
declanarea reaciilor imune.
Rolul infeciilor virale i bacteriene n inducerea LES nu este nc
suficient cunoscut. Studii prin microscopie electronic a unor fragmente de biopsie
renal la bolnavii cu lupus au artat prezena n unele celule endoteliale
glomerulare i n limfocite a unor formaiuni microtubulare cu aspect asemntor
nucleocapsidelor virale. S-a demonstrat de asemenea c fosfolipidele peretelui
enterobacteriilor pot aciona ca activatori policlonali ai celulelor B sau ca antigene
capabile s stimuleze producia de autoanticorpi.
Unele medicamente pot induce boala (hidralazin, procainamid, D-penicilamin)
sau o pot agrava (srurile de aur, anticoncepionalele, sulfamidele). Aciunea acestora
const n alterarea structurii antigenelor nucleare, n special a histonelor, cu apariia
anticorpilor antihistone caracteristici lupusului indus medicamentos.
Rolul hormonilor sexuali n etiopatogenia bolii este susinut de
predominana net a sexului femeiesc n comparaie cu cel brbtesc, n special la
femeile n perioada de fertilitate. Acest fapt se explic prin amplificarea
rspunsului imun n organism sub aciunea hormonilor estrogeni, n timp ce
testosteronul are efect inhibitor.
La pacienii cu LES s-au constatat tulburri n metabolismul estrogenilor i
androgenilor: crete hidroxilarea estronei n 16--hidroxiestron care determin
agravarea evoluiei bolii.
Folosirea medicamentelor contraceptive cu coninut estrogenic ridicat poate
nruti de asemenea evoluia bolii active.
Rspunsurile imune anormale constituie elementele patogenice definitorii
ale bolii lupice. Constau n sinteza exagerat de autoanticorpi si complexe imune,
perturbri n activitatea limfocitului B i modificri ale raportului CD4/CD8 n
2

favoarea limfocitelor T helper.


Anomaliile care permit limfocitelor B i T hiperactivate s induc apariia
LES nu sunt nc deplin cunoscute. Funciile supresoare uzuale ale celulelor CD8
i NK sunt diminuate, iar mecanismele toleranei normale care elimin sau
inactiveaz limfocitele B i T autoreactive sunt alterate. Aceste celule scap
mecanismelor normale de control imunologic, nu mai sunt nici distruse, nici
anergizate i permit astfel sinteza n exces de autoanticorpi. Date experimentale sugereaz c celulele STEM precursoare ale limfocitelor B i T sunt anormale
intrinsec sau micromediul n care se dezvolt aceste celule poate suferi modificri
importante sub aciunea factorilor externi, hormonilor sexuali sau medicamentelor.
Nu au fost nc identificate genele imunoglobulinice capabile s induc
sinteza de autoanticorpi; dei anumite structuri ale regiunii V par a fi mai mult
implicate n acest proces i exist probabil o selecie clonal a celulelor B care
produc autoanticorpi cu specificitate mare pentru autoantigene.
O parte din antigenele care induc producia de autoanticorpi fac parte din
structurile normale ale organismului: histone. Ribonucleoproteine (RNP). antigene
de suprafa eritrocitar. Aceste structuri pot deveni imunogenice prin distracii
datorate infeciilor, expunerii la soare sau la ali factori de mediu capabili de a
produce leziuni celulare sau de a declana inflamaia.
Altele provin din exterior i mimeaz structurile seif: de exemplu
componentele virusului stomatitei veziculare mimeaz peptidele antigenului Ro.
Existena acestor antigene determin apariia autoanticorpilor care induc
boala lupic prin reacie direct antigen-anticorp (anticorpii antieritrocitari i
antitrombocitari etc.) sau indirect prin fixarea complementului, formarea de
complexe imune circulante i apoi ataarea pe diverse structuri (de exemplu
membrana bazal glomerular). Complexele imune se pot forma n circulaie sau
in situ cu activarea ulterioar a complementului pe cale clasic sau altern.
Sistemul monocito-macrofagic nu poate fagocita i elimina n totalitate
complexele imune circulante; cele aflate n exces se depun n esuturi i organe
determinnd leziuni specifice.
Examinrile n imunofluorescen pot evidenia depunerile de
imunoglobuline i complement la nivelul jonciunii dermo-epidermice, n
mezangiu, peretele capilarelor glomerulare, plexurile coroide i peretele vaselor
din ficat, plmn, intestin sau peritoneu.
Analiza imunohistochimic a acestor depozite evideniaz aspectul granulos,
prezena IgG, IgA sau IgM, a fraciunilor C1q, C3, C4, i a complexului de atac
membranar MCsb-q. Studii de specificitate a imunoglobulinelor existente n depozite
au artat c acestea constituie n principal anticorpi dirijai mpotriva antigenelor
nucleare i n special anti-ADN.
Exist o varietate de autoanticorpi care pot fi ntlnii n LES (Tabelul I- 1),
dar specificitate diagnostic au doar anticorpii anti-ADN dublu catenar (nativ) i
anticorpii anti-Sm, ceilali anticorpi antinucleari fiind frecvent ntlnii i n alte
boli reumatismale (Tabelul 1-2).
Majoritatea acestor anticorpi pot fi corelai cu severitatea tabloului clinic sau
cu diverse localizri viscerale.
3

Au fost descrise i alte mecanisme care intervin n patogenia unor manifestri din LES: anemia hemolitic i trombopenia imun apar prin citoxicitatea
direct a autoanticorpilor asupra hematiilor i trombocitelor.
Anticorpii antilimfocitari sunt rspunztori de alterarea funciilor unor
subpopulaii de limfocite T.
Apariia vascularitei lupice se datoreaz depozitrii complexelor imune
circulante la nivelul peretelui vascular, dar i trombozelor intravasculare produse
sub aciunea anticorpilor antifosfolipidici.
Tabelul 1-1. Autoanticorpi ntlnii n LES
Anticorpi

Inciden
%

Antinucleari

95

Anti-ADN

70

Antigene
determinante
Antigene nucleare
multiple
ADN

Anti-Sm

30

Anti-RNP

40

Anti-Ro (SS-A)

30

Anti-La (SS-B)

10

Antihistone
Anticardiolipine

70
50

Antieritrocitari

60

Antitrombocitari
Antilimfocitari

70

Antineuronali

60

Semnificaie clinic
Absena lor la determinri repetate face diagnosticul de
LES improbabil.
Mare specificitate pentru LES au anticorpii anti-ADN
dublu catenar; ntlnii n formele active de boal sau cu
atingere renal. Anticorpii anti-ADN monocatenar nu
sunt specifici bolii lupice.
Specifici pentru EES.

Proteine asociate unor


structuri ARN (antigene
Smith)
Ribonucleoproteine
Artrit, miozit, manifestri neurologice, fenomen
Raynaud.
Proteine asociate ARN Fotosensibilitate, sindrom Sjgren, bloc atrioventricular
Y1-Y5
neonatal.
Proteine asociate ARN De obicei se asociaz cu prezena anticorpilor anti-Ro.
polimerazei III
transcriptaza
Histone
Frecvent ntlnii n lupusul indus medicamentos
Fosfolipide
Risc crescut de tromboze arteriale i venoase,
trombopenie, avorturi spontane. Reacii VDRL fals
pozitive.
Antigene de suprafa Un mic procent de pacieni pot prezenta hemoliz.
eritrocitar
Antigene de suprafa Trombocitopenie.
trombocitar
Antigene de suprafa Leucopenie. Disfuncii ale limfocitelor T.
ale limfocitelor
Antigene de suprafa Manifestri neurologice.
ale neuronilor i
limfocitelor

Complexele imune antigen-anticorp se depun la nivelul vaselor mici i dup


activarea cascadei complementului determin un aflux de polimorfonucleare,
trombocite i mastocite. Acestea vor elibera mediatorii lipidici ai inflamaiei care
modific permeabilitatea vascular i determin n final, prin enzimele lizozomale,
necroza peretelui vascular.
n producerea leziunilor sunt implicai anticorpi citotoxici orientai
mpotriva componentelor vasculare i anticorpi antifosfolipidici care produc
tromboze locale. Inflamaia peretelui vascular, cu distrugerea endoteliului, necroz
parietal i acumulare trombocitar determin ocluzie vascular cu ischemia
esuturilor aferente mergnd pn la infarctizare.
Tabelul 1-2. Anticorpi antinucleari (AAN) specifici n bolile reumatismale AAN pozitive

Anticorpi

LES
activ

LES
BMTC Sjgren CREST Sclero- PR
inactiv
dermie

Lupus indus
medicamentos

Antinucleari

98%

98%

100%

Anti-ADN
nativ
Antihistone

75-88% 20%

Anti-Sm
Anti-RNP

25-40% 2540%
25-40% 2540%
30%
30%

95100%
-

75%

90%

95%

5075%
3%

15%

96-100%

rar

rar

rar

90%

1015%
2030%
rar
rar

rar
rar

Anticentromer rar

rar

95100%
rar

Anti-ScI-70

15%

Anti-Ro
Anti-La

40%
40%
10-15% 1015%

rar
rar

55%
40%

Anatomie patologic
Leziunile histologice din LES sunt plurifocale, dar afecteaz cu predilecie pielea,
rinichii, articulaiile, plmnul, cordul, vasele, sistemul nervos, splina i ganglionii.
Microscopic se constat o inflamaie cronic, nesupurativ, cu infiltraie limfoplasmocitar i prezen de substan fibrinoid. n imunofluorescen se pot evidenia
depozite de imunoglobuline, complement i corpi hematoxilinici (resturi nucleare
rezultate din necroze celulare care se coloreaz n rou cu hematoxilin).
Un argument diagnostic l constituie i evidenierea celulei lupice:
polimorfonucleare neutrofile ce conin material nucleoproteic amorf, bazofil (nucleul
denaturat al altor leucocite fagocitate).
n LES sunt interesate n special arterele mici, arteriolele i capilarele.
Vascularita lupic se caracterizeaz prin infiltraie granulocitar, edem
periarteriolar i depozite de fibrinoid, uneori chiar necroz fibrinoid.
Leziunile cardiace mbrac aspectul unei endocardite verucoase (endocardita
Libman-Sacks), care afecteaz n special valva mitral i are ca substrat histologic
degenerescena fibrinoid a esutului conjunctiv al endocardului. Miocardul poate
fi interesat ca urmare a proceselor vascularitice.
Seroasele (n special pericardul i pleura) sunt frecvent afectate, edemaiate;
coleciile lichidiene au caracter de exudat n care se pot evidenia uneori celule L.E.
La nivelul tegumentelor modificrile sunt nespecifice. Degenerescenta
fibrinoid intereseaz dermul cu alterri ale fibrelor de colagen i ale substanei
fundamentale. Leziunile vascularitice sunt frecvente i se manifest sub form de
eritem periunghial sau mici ulceraii la nivelul pulpei degetelor care pot evolua
ctre gangrena.
Afectarea renal se traduce prin apariia modificrilor de glomerulo-nefrit
focal, mezangial, proliferativ difuz sau membranoas ca urmare a depunerii
complexelor imune circulante la nivelul membranei bazale urmate de fibroz i
5

scleroz glomerular, atrofie tubular i fibroz interstiial.


Modificrile de la nivelul sistemului nervos central se datoreaz proceselor
de vascularit necrozant prin depozitarea complexelor imune n peretele
arteriolelor i capilarelor urmate de microinfarcte sau hemoragii.
Manifestri clinice
Debutul bolii poate fi acut sau insidios. Manifestrile clinice sunt polimorfe
n funcie de structurile afectate.
Semne generale
Febra moderat (38-38,5C), determinat de procesul inflamator este
prezent att la debutul bolii ct i n perioadele de acutizare la 80% dintre
pacieni, dar ntotdeauna trebuie eliminat o posibil cauz infecioas.
La majoritatea bolnavilor febra se nsoete de astenie fizic i scdere ponderal.
Manifestri cutaneo-mucoase
Eritemul lupic tipic se ntlnete doar la 30-40% dintre pacieni. Are aspect
n fluture (vespertilio) dispus pe eminenele malare i piramida nazal, (dar fr
interesarea anului nazolabial. Erupia poate fi plan sau reliefat, are marginineregulate, este fotosensibil nu las cicatrici i se poate nsoi uneori de edem
facial important. La 20% din bolnavi se remarc un eritem maculo-papulos nespe-,
cific, pruriginos, localizat pe zonele descoperite ale corpului: frunte, gt, urechi,
menton, faa dorsal a minilor, eminenele tenare i hipotenare. De obicei prezena
acestor leziuni indic un puseu evolutiv al bolii.
Alopecia generalizat sau circumscris, fr cicatrici, apare n formele active
de boal i de cele mai multe ori este reversibil.
n 20% din, cazuri lupusul cutanat este de tip discoid. Clinic se remarc
placarde eritematoase i hiperkeratozice care evolueaz ctre atrofie cutanat.
Hiperkeratoza genereaz scuame aderente care se detaeaz greu i se acumuleaz
la baza foliculilor pilo-sebacei. Placardele eritematoase se extind lent, n decurs de
luni sau ani de evoluie i las n zona central un tegument atrofiat, depigmentat
sau hiperpigmentat, cu telangiectazii. In majoritatea cazurilor lupusul discoid
rmne doar o afectare cutanat.
Sunt situaii ns cnd n evoluie aceti bolnavi vor dezvolta un LES.
Lupusul eritematos subacut este Q form particular n care predomin;
manifestrile articulare i cutanate. Atingerile viscerale sunt rare. Leziunile
cutanate au aspect papulo-scuamos (psoriaziform) an inelar, policiclic. sunt
fotosensibile, se localizeaz n special pe brae i torace i au tendin la
generalizare. Majoritatea acestor bolnavi sunt purttori ai fenotipului HLA-DR3 i
au n ser anticorpi anti-Ro (SS-A) sau anti-La (SS-B). Dup o evoluie ndelungat
pe parcursul mai multor luni, leziunile regreseaz fr a lsa cicatrici, cu excepia
depigmentrii cutanate.
Leziunile cutanate vascularitice includ nodulii subcutanai ulcere gambiere,
erupii purpurice, atrofii i necroze ale tegumentelor, degetelor (Figura 1.1.),
fenomen Raynaud. Mai rar se constat placarde dermo-hipodermice asemntoare
6

cu cele din boala Weber-Cristian.

Figura 1.1. LES la o femeie de 51 ani, cu leziuni de vascularit necrotic,


localizate la nivelul degetelor picioarelor i plantelor.

La 40% din pacienii cu LES se ntlnesc i leziuni mucoase traduse prin


eroziuni sau ulceraii dureroase ale mucoasei bucale sau ulceraii ale septului nazal
care pot evolua ctre perforaie.
Studiul histologic al fragmentelor recoltate din tegumentele cu eritem hipic
evideniaz necroza celulelor din stratul bazai al epidermei, edem i infiltraie
limfoplasmocitar perivascular n hipoderm. n imunofluorescen se remarc
prezena de IgG (uneori i IgM sau IgA), complement C| q, C3, C4 i properdin
dispuse ca o band la jonciunea dermoepidermic.
Manifestri osteo-articulare
Majoritatea bolnavilor cu LES prezint mialgii i arbalgii. Artrita lupic este
simetric, afecteaz n special articulaiile mici (interfalangiene proximale i
metacarpofalangiene), este reversibil i nu las deformri. Redoarea matinal se
ntlnete n 50% din cazuri.
n mod obinuit durerile articulare se nsoesc de tumefacie i alte semne
inflamatorii locale. Topografia este de obicei poliarticular i doar Jn cazuri foarte rare
este interesat o singur articulaie. Artrita are uneori caracter migrator, similar cu cea
din reumatismul articular acut i afecteaz articulaiile interfalangiene proximale,
metacarpofalangiene, genunchiul, pumnul, apoi gleznele, umerii i coatele. Durerile
articulare simt intense chiar atunci cnd celelalte manifestri inflamatorii de nsoire simt
minime, dar cedeaz rapid la corticoterapie.
n unele cazuri artrita lupic are un caracter cronic, trenant i poate determina deformri ale minii (deviaie cubital, mn n gt de lebd etc.) ca
urmare a inflamaiei capsulo-ligamentare retractile.
Aceast poliartrit cronic se poate nsoi de nodoziti subcutanate i de
prezena factorului reumatoid n ser la titruri semnificative. n mod obinuit nu se
ntlnesc eroziuni osoase ca n poliartrita reumatoid, deoarece procesul inflamator
7

este exudativ i nu proliferativ.


Uneori se pot observa tumefacii ale minilor sau picioarelor i modificri de
tenosinovit nsoite de sindrom canal carpian sau de rupturi tendinoase ale
extensorilor degetelor sau tendoanelor infrapatelare, mai ales la bolnavii tratai
timp ndelungat cu cortizon.
Atunci cnd artrita se nsoete de acumulare de lichid n cavitatea articular,
biopsia sinovial evideniaz o inflamaie nespecific cu edem, vasodilataie,
infiltraie limfoplasmocitar perivascular i prezena de substan fibrinoid.
Lichidul articular este transparent, cu celularitate sub 3.000 elemente/mm 3, n
majoritate limfocite i cu nivelul complementului sczut.
Osteonecrozele ischemice secundare leziunilor vascularitice sau corticoterapiei
prelungite sunt complicaii rare, dar severe ale bolii lupice cu evoluie ndelungat. De
obicei este afectat epifiza femural, mai rar humerusul sau talusul; clinic se manifest
prin dureri intense, asimetrice, aprute recent la nivelul umerilor, oldurilor sau
genunchilor.
Manifestri musculare
Afectarea muscular nsoete frecvent manifestrile osteo-articulare.
Miopatia are cauz inflamatorie (accentuat de puseele evolutive ale bolii) sau este
secundar hipokaligmiei sau tratamentelor prelungite cu cortizon. Durerile sunt
mai intense la coapse i brae, i se accentueaz la presiunea maselor musculare.
Chiar daca mialgiile i slbiciunea muscular sunt frecvente, tabloul clinic al
polimiozitei cu deficit muscular rizomelic, creterea nivelului seric al enzimelor
musculare i modificrile EMG se ntlnesc n mod excepional. Biopsia muscular
evideniaz necroze ale fibrelor musculare i infiltrat limfocitar interstiial.
Manifestri renale
Apar la majoritatea pacienilor, de obicei nc din primii ani de evoluie i au
o importan prognostic major.
Bolnavii pot fi asimptomatici sau pot prezenta de la debut semnele afectrii
glomerulare: edeme de tip nefrotic, proteinurie, hematurie microscopic, cilindrurie.
Proteinuria este moderat, cu valori cuprinse ntre 1-3,5 g/zi i determin n final un
sindrom nefrotic fr hiperlipemie i fr hipercolesterolemie.
Progresiunea leziunilor glomerulare duce la instalarea insuficienei renale cu
prognostic sever.
Puncia-biopsie renal cu examen microscopic i n imunofluorescen a
permis identificarea mai multor tipuri de nefropatie lupic.
- glomerulonefrita cu leziuni minime, examenul n imunofluorescen evideniaz depozite fine de imunoglobuline i complement la nivelul mezangiului
glomerular. Bolnavii prezint hematurie microscopic i proteinurie moderat.
Debitul filtratului glomerular este normal.
- glomenrulonefrita mezangial pur se caracterizeaz prin proliferare celulomezangial difuz asociat cu un grad variabil de scleroz mezangial. n
imunofluorescen se observ depozite granulare de imunoglobuline i
complement cu localizare exclusiv n mezangiu. Semnele clinice sunt minime sau
8

absente. Rareori se poate constata un sindrom nefrotic sau HTA. Paraclinic: sunt
prezeni anticorpii anti-ADN mono i dublu catenar: nivelul seric al C1q, C3 i C4
este sczut: sunt prezente complexele imune circulante. Evoluia i prognosticul
acestei forme histologice sunt favorabile.
- glomerulonefrita focal i segmentar se caracterizeaz prin leziuni
necrotice i proliferative cu dispoziie focal la nivelul mezangiului glomerular.
Depozitele granulare de imunoglobuline i complement se ntlnesc la nivelul
mezangiului i capilarelor glomerulare (dispuse subendotelial). Paraclinic se
constat proteinurie moderat. Leziunile pot persista, regresa sau se pot transforma
ntr-o glomeru- lonefrit proliferativ difuz.
- glomerulonefrita proliferativ difuz este forma cea mai frecvent, dar i
cea mai grav de nefropatie lupic. Modificrile histologice constau n necroze i
proliferri ale celulelor mezangiale i endoteliale care afecteaz glomerulul
aproape n totalitate. Se asociaz leziunii de glomerulonefrit proliferativ
extrapapi1ar, leziuni de vascularit i nefrit interstiial. Depozitele granulare de
imunoglobuline i complement sunt abundente i afecteaz ansele capilare aproape
n totalitate. Paraclinic se constat proteinurie important i alterarea semnificativ
a funciei renale cu evoluie ctre insuficienta renal cronic. Nivelul seric al C3C4 este sczut sunt prezente crioglobuline i complexe imune circulante, iar titrul
anticorpilor anti-ADN este crescut
- glomerulonefrita extramembranoas: peretele capilarelor glomerulare
este ngroat prin prezena de depozite de imunoglobuline i complement dispuse
pe epiteliu vascular. Majoritatea bolnavilor prezint proteinurie masiv fracia de
filtrare glomerular este normal, n evoluie se ajunge la insuficien renal
progresiv.
- glomerulonefrita fibroas (scleroza glomerular) reprezint un stadiu
tardiv al formelor proliferative. Se caracterizeaz prin leziuni obliterante i fibroase
ale glomerulilor. Bolnavii prezint HTA i insuficien renal.
Stabilirea prin puncie-biopsie a tipului histologic de nefropatie lupic are o
deosebit importan deoarece orienteaz conduita terapeutic: dac leziunile sunt
benigne se poate temporiza instituirea unui tratament agresiv cu glucocorticoizi sau
imunosupresoare. Atunci cnd leziunile sunt severe i se nsoesc de deteriorarea
funciei renale (scleroz glomerular cu creatinina seric peste 3 mg/dl) se impune
administrarea de imunosupresoare i eventual hemodializ sau transplant renal.
- afectarea renal n LES poate fi i de tip nefrit interstiial izolat sau
asociat glomerulonefritei proliferative difuze. Histologic se remarc infiltrat
limfop1asmocitar i zone de necroz tubular sau fibroz cicatricial. n imuno
fluorescen se evideniaz depozitele de IgG i complement depuse n interstiiu,
n capilarele peritubulare i n membrana bazal a tubilor urinari.
Excepional se ntlnete arterita necrozant interlobular care se manifest
prin insuficien renal acut adesea mortal.
Manifestri neuropsihiatrice
Sunt variate i se datoreaz interesrii cortexului, mduvei spinrii, nervilor
cranieni sau periferici. Afectarea neurologic regat de LES constituie un
9

diagnostic clinic vag att timp ct nu exist teste de laborator caracteristice care s
deosebeasc aceast afectare de cele avnd alt etiologie (infecioas, metabolic,
toxic, traumatic etc.).
De obicei atingerea nervoas n lupus apare precoce, n cursul primului an
de evoluie. Mecanismul encefalopatiei lupice nu este pe deplin cunoscut, se
datoreaz probabil alterrii circulaiei cerebrale prin leziuni ale vaselor mici,
alterrii permeabilitii hemato-meningeene prin depozite de imunoglobuline i
complement sau apariiei de autoanticorpi specifici (antineuronali, anticelule gliale,
antigangliozide, antiglicosfingolipide etc.)
Clinic afectarea nervoas n LES se produce prin:
- crize comiiale generalizate sau focalizate;
- ocluzii vasculare cerebrale consecina bolii tromboembolice (n cadrul
sindromului antifosfolipidic), HTA, aterosclerozei cerebrale sau vascularitei lupice.
Bolnavii prezint scderea brusc a tonusului extremitilor distale asociat cu
diminuarea sensibilitii i incontinen sfincterian;
- deficite motorii centrale: hemiplegii, monoplegii, paraplegii (prin
constituirea unui infarct cerebral);
- tulburri de tip extrapiramidal;
- cefalee cu caracter migrenoid;
- meningit aseptic care trebuie difereniat de meningitele de alt etiologie
(la bolnavii cu LES au fost semnalate meningite n urma tratamentului cu
Ibuprofen);
- mielit transvers cu paraplegie sau tetraplegie datorit necrozei ischemice
a mduvei spinrii prin vascularit sau ocluzia arterelor spinale;
- neuropatii periferice sau ale nervilor cranieni ca urmare a basculantei ce
afecteaz vasa vasorum.
Tulburrile psihice se traduc prin:
- stri confuzive: dezorientare temporo-spaial, amnezie, tulburri de gndire. Uneori apar la debutul bolii, dureaz cteva sptmni i se pot remite parial
sau complet sub corticoterapie;
- psihoze: stri melancolice, maniacale sau schizofrenie fr pierderea
funciilor cognitive. Aceste manifestri pot fi induse i de dozele mari de
corticosteroizi la pacienii aflai n tratament cronic i se remit la ntreruperea
medicaiei sau la diminuarea posologiei zilnice;
- tulburri nevrotice: anxietate, obsesii, fobii.
Manifestri hematologice
Anemie moderat, de cauz inflamatorie se ntlnete frecvent, mai ales n
timpul puseelor de acutizare. La 5% din bolnavi anemia are caracter hemolitic
autoimun, cu test Coombs pozitiv i rspunde bine la tratamentul cu corticoizi. Alte
cauze posibile ale anemiei pot fi sngerrile oculte, sindromul uremic sau regimul
alimentar deficitar.
Numrul de leucocite este sczut sub 4.000 elemente/mm 3 cu limfopenie i
uneori neutropenie n perioadele de activitate ale bolii. Leucocito za peste 10.000
elemente/mm3 poate fi secundar infeciilor intercurente sau reflect folosirea
10

concomitent a glucorticoizilor,
Trombopenia moderat (100.000/mm3) este ntlnit la 1/3 din pacieni.
Poate precede cu civa ani celelalte manifestri ale LES i se datoreaz prezenei
anticorpilor antiplachetari. Atunci cnd numrul trombocitelor scade semnificativ,
sub 50.000/mm3, trombopenia se poate manifesta clinic prin purpur i hemoragii.
Tulburrile hemostazei sunt consecina prelungirii timpului de protrombin
sub aciunea anticoagulantului circulant lupic (o antiprotrombinaz care se leag de
fosfolipidele complexului activator al protrombinei i i mpiedic astfel
aciunea).^Clini^ se traduc prin hemoragii repetate sau prin apariia de tromboze
arteriale i venoase n cadrul sindromului antifosfolipidic. Sngerrile mai pot fi
cauzate i de anticorpii antifactori de coagulare VIII, IX, X, al cror titru este
crescut la bolnavii cu LES.
Manifestri cardio-vasculare
Inflamaia pericardului cu sau fr revrsat lichidian este cea mai frecvent interesare cardiac ntlnit n boala lupic. Pericardita este de obicei
simptomatic, cu durere retrosternal i frectur prezent n formele fibrinoase
sau cu semne de epanament pericardic n formele exudative. Evoluia este
favorabil sub corticoterapie.
Atingerea miocardic este rar i se traduce prin tulburri de ritm sau de
conducere i uneori semne de insuficien cardiac.
La 1/3 din bolnavi apare endocardita verucoas Libman-Sacks caracterizat
prin mici vegetaii la nivelul A o valvelor aortice su mitrale, formate din fibrin,
trombus plachetar i celule mononucleate. De cele mai multe ori pacienii sunt
asimptomatici i diagnosticul se stabilete ecografic. Apariia febrei i a suflurilor
cardiace impune cercetarea unei posibile endocardite infecioase destul de
frecvent la bolnavii cu LES.
Manifestrile vasculare se traduc cel mai frecvent prin tromboze venoase
sau arteriale. Se datoreaz proceselor de vascularit care afecteaz n special
vasele mici, Sindromului antifosfolipidic i modificrilor degenerative ale
peretelui vascular dup depunerea de complexe imune.
La 1/3 din bolnavi se poate observa fenomenul Raynaud.
Manifestri pleuropulmonare
Pleurezia lupic uni- sau bilateral se ntlnete n 20-40% din cazuri.
Epanamentul pleural este n general puin abundent, seros sau serofibrinos
i are caracter de exudat.
Nivelul complementului n lichidul pleural este mai sczut dect n snge,
iar titrul anticorpilor antinucleari este crescut. Evoluia este favorabil sub
corticoterapie.
Pneumopatia lupic determin pusee recurente de febr, tuse i dispnee.
Radiologie, aspectul cel mai frecvent este cel al infiltratelor interstiiale reticulonodulare bilaterale asociate uneori cu zone de atelectazie n band. Un procent
redus de cazuri pot evolua ctre fibroz pulmonar. Apariia unei pneumopatii n
evoluia bolnavilor cu LES impune ns cutarea unei etiologii infecioase, chiar
bacilare nainte de a considera manifestrile ca o afectare pulmonar n cadrul
11

colagenozei.
Atingerea pulmonar se mai poate manifesta i sub forma atelectaziilor
recurente care modific n timp probele funcionale ventilatorii. Studii recente au
implicat disfuncia diafragmului secundar neuropatiei frenice n apariia acestor
atelectazii.
Un procent redus de bolnavi pot prezenta sindrom de detres respiratorie
acut i hemoragii masive intra- alveolare sau pot dezvolta hipertensiune
pulmonar ca urmare a unei vasculopatii fibrozante rezistente la tratamentul
imunosupresor.
Manifestri gastrointestinale
Sunt determinate de vascularita mezenteric. Clinic bolnavii prezint dureri
colicative, greuri, vrsturi i scaune diareice. n evoluie tabloul se poate
complica prin apariia megacolonului toxic sau a perforaiei intestinale cu
peritonit generalizat prin necroz ischemic a peretelui intestinal.
Uneori durerile abdominale sunt intense i cvasipermanente, mimnd
abdomenul acut prin ocluzie intestinal. Simptomatologia regreseaz dup terapia
cu glucocorticoizi.
Au mai fost descrise pusee de pancreatit acut sever n special n cursul
episoadelor evolutive ale LES sau apariia de colecii lichidiene peritoneale
(peritonit lupic) care se asociaz cu exudatele pleurale i pericardice.
Afectarea hepatic se traduce prin apariia unei hepatomegalii moderate
nsoit de creteri tranzitorii ale nivelului seric al transaminazelor.
Manifestri oculare
Pot fi severe i sunt determinate de vascularita retinian. Examenul de fund
de ochi evideniaz exudate vtoase (corpi citoizi) care reflect vascularita capilar
i microinfarctizarea straturilor superficiale ale retinei.
Ocluzia arterei sau venei retiniene determin cecitate tranzitorie sau definitiv.
n puseele evolutive ale LES mai pot apare nevrite optice, conjunctivite sau
episclerite cu caracter tranzitoriu.
Scderea cronic a secreiei lacrimale se ntlnete n 20% din cazuri i se
poate complica n evoluie cu sindrom Sjgren.
Alte manifestri clinice
Splenomegalia moderat se ntlnete la aproximativ 20% dintre pacieni.
Bolnavii pot acuza dureri ca urmare a proceselor de perisplenit.
Adenopatiile periferice sunt frecvente la debut i pot reapare n perioadele
de evolutivitate a bolii. Predomin localizrile axilare, cervicale i inghinale.
Ganglionii sunt mici, fermi, nedureroi i neadereni pe planurile superficiale i
profunde.
Tulburri de ciclu menstrual, amenoreea se ntlnete frecvent n puseele
evolutive ale bolii.

12

Explorri paraclinice
- hemoleucograma evideniaz:
- anemia moderat, normocrom, normocitar secundar procesului inflamator cronic. In unele cazuri anemia are caracter hemolitic autoimun cu
pozitivarea testului Coombs;
- se asociaz leucopenie cu limfopenie i trombocitopenie moderat.
- testele inflamatorii uzuale: VSH, fibrinogen, proteina C reactiv,
globulinele se pozitiveaz n perioadele de acutizare a bolii.
Anomalii imunologice
- determinarea anticorpilor antinucleari i a celulelor lupice (LE) constituie
explorarea cea mai frecvent utilizat pentru diagnosticul bolii lupice dei este
lipsit de specificitate.
- celula LE reprezint un polimorfonuclear neutrofil care a fagocitat nucleul
denaturat al altor leucocite. Resturile nucleare se vizualizeaz ca o mas amorf
colorat n rou cu eozin;
- o metod fidel pentru depistarea anticorpilor antinucleari o reprezint
imunofluorescena indirect. Prin aceast tehnic serul bolnavilor se pune n
contact cu un extract tisular bogat n nuclee (ficat sau rinichi de obolan) i apoi
este incubat cu ser antiglobulin uman marcat cu fluorescein. Anticorpii
antinucleari vor reaciona cu nucleele i n lumin ultraviolet fluorescent poate
apare sub mai multe aspecte: omogen, periferic (inelar), nucleolar sau pestri
(ptat) (Figura 1.2).

Fig. 1.2. Aspectul imunofluorescenei indirecte.

Se pot evidenia astfel majoritatea tipurilor de anticorpi antinucleari fluoresceni (FANA) care se coreleaz cu anumite particulariti clinice ale bolii
(Tabelul 1-3).
Tabelul 1-3 Tipurile de anticorpi antinucleari depistai prin imunofluorescen indirect
i corelaiile cu particularitile clinice ale bolii
Tipurile FANA
Antigene nucleare
Corelaii cu boala
omogen (difuz)

histone histone-ADN

Lupus indus medicamentos

periferic (inelar)

ADN dublu catenar

Specifici pentru LES

nucleolar

ARN

LES, sclerodermie

13

pestri (ptat)

Sm, RNP, SS-A (Ro) SS-B


(La), centromer

LES, lupus eritematos subacut, boal


mixta a esutului conjunctiv

Specifici pentru diagnosticul bolii lupice sunt anticorpii anti-ADN dublu


catenar (nativ) i anticorpii anti-Sm.
- existena anticorpilor antifosfolipidici determin reacii VDRL repetat
pozitive la bolnavii cu LES, n absena testelor specifice pentru Treponema
pallidum.
- anticorpii antiprotein P ribozomal (anti-P) sunt prezeni la titruri nalte
n serul bolnavilor cu LES cu afectare nervoas.
- determinarea concentraiei complementului seric arat valori sczute ale
fraciunilor C3, C4 n special n formele active de boal cu atingere renal sau cu
leziuni cutanate extinse,
- studiul n imunofluorescen al fragmentelor de biopsie cutanat recoltate
de la bolnavii cu LES evideniaz depunerile de complexe imune i complement la
nivelul jonciunii dermo- epidermice.
- un procent semnificativ de pacieni cu LES activ au n ser valori moderat
crescute ale factorului reumatoid i crioglobulinelor.
- dezechilibrele imunologice pot fi puse n eviden prin imunofenotipare
care ofer relaii asupra proporiei i activitii subtipurilor limfocitare.
Explorarea funciei renale este obligatorie pentru aprecierea evoluiei i
tratamentului bolii. Determinarea proteinuriei, cilindruriei i reteniei azotate simt
cele mai utilizate teste pentru evidenierea afectrii renale.
Studiul microscopic al leziunilor renale din fragmentele recoltate prin biopsie este
util pentru stabilirea tipului histologic de afectare glomerular i pentru individualizarea
tratamentului.
Forme clinice particulare
Sindromul antifosfolipidic cuprinde totalitatea manifestrilor clinice
determinate de prezena n ser a anticorpilor antifosfolipidici.
Au fost identificate dou tipuri de anticorpi antifosfolipidici:
- antiprotrombinaz sau anticoagulant circulant lupic;
- anticardiolipine, decelai prin teste ELISA; sunt responsabili de falsa
pozitivare a serologiei pentru sifilis.
Apariia acestor anticorpi n organism crete frecvena trombozelor arteriale
i venoase cu numeroase complicaii secundare: accidente ischemice cerebrale,
avorturi spontane datorate trombozelor placentare, leziuni endocardice etc.
Mecanismul complicaiilor trombotice se bazeaz pe interaciunea dintre anticorpii
antifosfolipidici i endoteliul vascular care genereaz prostacicline i activeaz
proteina C.
Lupusul indus medicamentos: mai multe medicamente au fost implicate n
apariia unor sindroame clinice i imunologice similare cu LES: hidralazina,
procainamida,
izoniazida,
D-penicilamina,
metildopa,
chinidina,
anticonvulsivantele etc.
Manifestrile clinice apar n general la vrste mai avansate i nu au se14

veritatea celor din LES clasic. Predomin afectarea articular, pleuro-pulmonar i


pericardic. Atingerile renale i nervoase sunt rare.
Paraclinic se constat prezena anticorpilor antihistone i absena anticorpilor anti
ADN nativ.
Evoluia este benign; manifestrile clinice dispar n cteva sptmni dup
ntreruperea administrrii medicamentului care a indus boala.
LES i sarcina: Rata fertilitii este normal la pacientele cu boal lupic,
dar procentul de avorturi spontane, cu nou-nscui mori este mare datorit aciunii
anticorpilor antifosfolipidici.
Majoritatea nou-nscuilor la termen provenind din mame cu LES sunt normali.
Exist ns cazuri cnd transferul de anticorpi antinucleari materni (n special anti-Ro)
la ft poate induce lupusul neonatal manifestat prin erupii cutanate, bloc atrioventricular congenital, trombocitopenie etc.
Riscul agravrii bolii lupice la gravide este mai mare dac LES era n puseu
evolutiv la nceputul sarcinii sau dac organismul era afectat anterior printr-o
nefropatie sau hipertensiune.
Sarcina este permis atunci cnd funcia renal este normal i lupusul este
n remisiune clinic i biologic de cel puin 6 luni.
Forme intricate sau asociate
Coexistena LES cu sindrom Sjgren a fost descris la 20% dintre pacieni.
Asocierea ntre boala lupic i o alt colagenoz (PR, sclerodermie,
dermatomiozit) realizeaz sindromul Sharp sau boala mixt a esutului conjunctiv.
Diagnostic pozitiv
Se stabilete pe baza criteriilor ARA (American Rheumatism Association) din
1982:
1. eritem facial pe suprafeele malare, cu respectarea anului nazolabial;
2. lupus discoid;
3. fotosensibilitate;
4. ulceraii orale sau nazofaringiene;
5. artrita neeroziv care afecteaz cel puin dou articulaii periferice;
6. pleurezie sau pericardit;
7. proteinurie > 0,5 g/zi sau cilindrurie;
8. manifestri nervoase;
9. manifestri hematologice;
10. anomalii imunologice: prezena anticorpilor anti-ADN nativ, anti-Sm, a celulelor
lupice; reacie serologic fals pozitiv pentru lues persistent cel puin 6 luni;
11. anticorpi antinucleari la titruri crescute n absena unor medicamente cunoscute
c induc sindroame lupoide.
Pentru diagnosticul de certitudine este necesar prezena a cel puin 4 criterii.
Diagnostic diferenial
Poate fi dificil mai ales la debutul bolii, atunci cnd tabloul clinic nu este
conturat sau cnd este afectat singur organ. Vor fi aduse n discut alte colagenoze
15

(PR, sclerodermia dermatomiozita) care pot avea aceleai manifestri de debut sau
se asociaz cu boala lupic n cadrul sindromului Sharp.
Afectarea cutanat din LES trebuie difereniat de patologia dermatologic:
erupii urticariene, eritemul polimorf, acneea rozacee sau lichenul plan.
Manifestrile neuropsihiatrice impun excluderea afeciunilor neurologice
primitivei epilepsia criptogenetic sau scleroza n plci i a bolilor psihiatrice.
Modificrile hematologice necesit diferenierea de anemiile hemolitice de
alt etiologie i de purpura trombocitopenic idiopatic.
Nefropatia lupic va fi difereniat de afectrile glomerulare primitive sau
secundare altor afeciuni.
Evoluie i prognostic
Evoluia bolii se face n pusee succesive separate de perioade variabile de
acalmie. Formele cu manifestri izolate, cutanate i articulare, au evoluie benign.
Factorii care nrutesc prognosticul sunt vrsta tnr la debutul bolii, prezena
nefropatiei lupice, atingerile nervoase, apariia fenomenelor de vascularit (n
special cu afectare coronarian).
Rata de supravieuire la 10 ani pentru pacienii corect tratai a crescut la
aproximativ 90%. Infeciile i insuficiena renal reprezint principalele cauze de deces.
Tratament
Tratamentul bolii lupice este dificil din cauza variabilitii tabloului clinic i
a rspunsului individual la terapie. Scopul este de a stopa evoluia procesului
autoimun i de a preveni complicaiile cu risc vital.
n timpul puseelor de evolutivitate repausul complet este necesar.
Se vor evita expunerile la soare, n special la pacienii cu fotosensibilitate
marcat.
n formele benigne de boal caracterizate doar prin afectare cutanat i
articular nu este necesar administrarea glucorticoizilor. Tratamentul se face cu
antiinflamatoare nesteroidiene sau antipaludice de sintez: hidroxiclorochin 400
mg/zi) sub control oftalmologie datorit efectelor toxice retiniene.
LES cu atingere visceral necesit administrarea de prednison 4-2.
mg/kgc/zi. Iniial, n faza de activitate a bolii administrarea se va face spaiat n
dou prize, la 8-12 ore interval. Ulterior, dup remisiunea manifestrilor clinice i
biologice doza se reduce treptat i se administreaz n priz unic, zilnic sau
alternativ ca tratament de ntreinere.
Pacienii cu nefropatie lupic vor fi tratai prin mtfa4&rapie cu metilprednisolon 1000 mg/zi timp de 3-5 zile dup care se trece la tratamentul clasic cu
prednison. Tratamentul se ncepe fr biopsie renal. Iniial dozele trebuie ajustate
n funcie de severitatea afectrii glomerulare.
Cei cu proteinurie minim i funcie renal normal nu necesit o terapie
agresiv. n aceeai situaie se afl i bolnavii n stadii avansate de nefropatie care
a progresat spre insuficien renal cronic (creatinin > 3-4 mg%) la care dozele
mari de prednison nu mai pot influena progresiunea bolii, dar cresc n schimb
riscul de infecii prin imunodepresie,
16

Corticoterapia agresiv (prednison 60-80 mg/zi) se administreaz bolnavilor


cu nefropatie activ manifestat prin proteinurie masiv i alterarea funciei renale.
Dac dup 6-8 sptmni de tratament cu doze mari de prednison proteinuria se
menine peste 2 g/24 ore i creatinina este crescut se recomand biopsia renal.
Pacienii fr modificri histologice cronice pot continua monoterapia cu
corticoizi.
Dac biopsia evideniaz ns leziuni de scleroz, fibroz sau atrofie glomerular este
indicat asocierea medicaiei imunosupresoare.
Toxicitatea glucorticoizilor administrai n doze ridicate i timp ndelungat
este mare, iar efectele adverse sunt multiple: inhibiia axului hipotalamo-hipofizar,
apariia faciesului cushingoid/creterea greutii corporale/HTA, diabet
zaharat/infecii repetate, acnee, osteoporoz i necroze ischemice osoase, cataract,
glaucom, miopatii, tulburri neuropsihiatrice (insomnii, irascibilitate, psihoze).
Pentru prevenirea osteoporozei la bolnavii supui corticoterapiei prelungite se va
administra calciu 1-2 g/zi i vitamina D 50.000 uniti/sptmn.
Infeciile oportuniste vor fi tratate cu antibiotice n asociere.
Administrarea drogurilor imunosupresoare n LES se face la pacienii cu risc de
evoluie spre insuficient renal cronic, care nu au rspuns la tratamentul cu
prednison n doze mari sau cei la care corticoterapia ndelungat a determinat
efecte adverse severe.
- azathiopnina. 2-3 mg/kgc/zi per os este cea mai bine tolerat.
- ciclofosfamida n doze de 1,5-2,0 mg/kgc/zi este mai eficient, dar reaciile adverse
sunt frecvente. Efectele toxice majore ale terapiei imunosupresoare sunt
reprezentate de depresia medular, insuficien gona- dic, intoleran gastrointestinal, toxicitate hepatic i vezical, riscul inducerii unor neoplazii.
Durata acestui tratament este de aproximativ luni cu posibilitate de
prelungire fr a depi ns 4 ani. Dozele vor fi ns permanent ajustate n raport
de funcia renal, hepatic i de apariia eventualelor efecte adverse.
Au mai fost ncercate i alte metode terapeutice: plasmafereza, iradierea
total a ganglionilor limfatici, ciclosporina, administrarea intravenoas de
gamaglobuline, dar rezultatele sunt nc n curs de evaluare.
Manifestrile nervoase se trateaz cu prednison n doze mari la care se
asociaz medicaia specific (antipsihotice, antidepresive, anticonvulsivante etc.).
Tratamentul epanamentelor pleurale sau pericardice se face cu
antiinflamatoare nesteroidiene, sau n lipsa rspunsului favorabil, cu prednison 0,51 mg/kgc/zi.
Manifestrile hematologice (anemia hemolitic autoimun) beneficiaz de
corticoterapie 4 mg/kgc/zi timp de l-3 sptmni doza de atac, cu scdere
ulterioar pn la o doz minim eficient pentru ntreinerea remisiunii. n caz de
eec se poate recurge la imunosupresoare sau splenectomie. Rezultate bune n
tratamentul trombopeniei autoimune s-au obinut cu Danazol 600-800 mg/zi i
imunoglobuline administrate i.v. 0,4 g/kgc/zi timp de 5 zile.
Vascularita lupic impune folosirea glucocorticoizilor n doze mari, singure
17

sau n asociere cu ageni imunosupresori i eventual plasmaferez.


Bibliografie
1.
Barland P, Selection and Use of Laboratory Tests in the Rheumatic Diseases,
Am J Med, 100(2A): 6-22, 1996.
2.
Boumpas DT et al, Systemic lupus erythematosus: emerging concepts. Part
1: renal, neuropsychiatric, cardiovascular, pulmonary and hematologic disease,
Ann Int Med, 345: 1595-9, 1995.
3.
Boumpas DT et al, Systemic lupus erythematosus: emerging concepts. Part
2: dermatologic, and joint disease, the antiphaspholipid anti-body syndrome,
pregnancy and hormonal therapy, morbidity and mortality and pathogenesis,
Ann Int Med, 123: 42-53,1995
4.
Carmichael AJ, Treatment of lupus syndromes, BrMed J, 311: 264,1995.
5.
Elkon K, Autoantibodies in systemic lupus erythematosus, Curr Opinion
Rheumatol, 7: 384-8, 1995.
6.
Fye KH, Sack KE, Systemic lupus erythematosus, in Basic and Clinical
Immunology, Stites DP, Terr AI, Parslow TG (eds), 8 th Edition, Appleton &
Lange, 387-92,1994.
7.
Gilbert D et al, Les maladies lupiques, Rev Prat, 44(1): 57-60, 1994.
8.
Gladman DD, Prognosis and treatment of systemic lupus erythematosus,
Curr Opinion Rheumatol, 7: 402-8,1995.
9.
Hahn HB, Systemic lupus erythematosus, in Harrison's Principles of
Internai Medicine, Isselbacher KJ et al (eds), 13<h Edition, McGtaw Hill, 16438, 1994.
10. Ionescu
Ruxandra, Lupusul eritematos sistemic, n Compendiu de
Reumatologie, sub redacia Popescu DE, lonescu Ruxandra, Ediia a II-a, Ed.
Tehnic, 117-33, 1995.
11. Khamashta
MA, Hughes GRV, Antiphospholipid antibodies and
antiphospholipid syndrome, Curr Opinion Rheumatol., 7:389-94,1995.
12. Kotzin
LB, Strober S, Management of systemic lupus erythematosus,
polymyositis and overlap syndromes, in Internal Medicine, Kelly WN (ed). 2nd
Edition, JB Lippincott, 1028-34,1992.
13. Mcguire J, Lambert RE, Lupus erythematosus, in Internal Medicine, Kelly
WN (ed), 2nd Edition, JB Lippincott, 932-9,1992.
14. Mills AJ, Medical progress: Systemic lupus erythematosus, N Engl J Med,
330: 1871-9, 1994.
15. Papo T, Piette JC,
Lupus erythemateux aigu dissemine: Diagnostic,
evolution, pronostic, traitement, Rev Prat, 44(3): 380-8, 1994.
16. Paulina Ciurea, Tudorel Ciurea, Boli de colagen i reumatismale, Editura
Didactic i Pedagogic R.A., Bucureti, 1996, ISBN 973-30-5487-9.
17. Petri M, Clinical features of systemic lupus erythematosus, Curr Opinion
Rheumatol., 7: 395-401, 1995.
18. Sammaritano LR, Gharavi AE, Antiphospholipid antibody syndrome, Clin
18

Lab Med, 12: 41- 9, 1992.


19. ueanu t, Ignat P, Lupusul eritematos sistemic, n Medicin intern, sub
redacia Gherasim L, Ed. Medical, 536-56,1995.
20. Whaley K, Diseases of the immure system: Systemic lupus erythematosus, in
Muirs Text-book of Pathology, MacSween RMN, Whaley K (eds), 13*
Edition, ELBS, 229-30, 1992.

19