Sunteți pe pagina 1din 39

Leucemiile

Leucemiile constituie un grup relativ heterogen de boli maligne de origine hematopoetica.


Se disting prin cteva trasaturi fundamentale:
reprezint cea mai frecventa cauza de malignitate la copil;
sunt proliferri neoplazice generalizate de la nceput;
95-97% sunt reprezentate de formele acute de leucemie;
rspunsul la tratament este deseori favorabil, in special n LLA cu o durata de supravieuire totala
de 10 ani sau o supravieuire att de lunga incat se poate vorbi de veritabile "vindecri".
"Leucemia pare a fi o boala uor de neles pana in clipa in care vrem sa o definim".
Leucemia nu este de fapt "o boala a sngelui", ci a esutului hematoformator. Spre deosebire
de alte afeciuni maligne, leucemiile sunt neoplazii generalizate de la inceput.

Frecvena:
leucemia este cea mai frecventa malignitate a copilului, reprezentnd aproximativ 35%;
frecventa maxima a leucemiei la copil se nregistreaz in jurul vrstei de3 ani (rare cazuri sub 1
an);
95-97% sunt leucemii acute la copil;
3-5% sunt leucemii cronice, aproape in exclusivitate leucemii cronice mieioide;

3,1. CLASIFICARE

Doua sunt criteriile fundamentale ce stau la baza tuturor clasificrilor;

criteriul clinic:- forme acute

- forme cronice

criteriul morfologic si citochimic - in funcie de caracteristicile celulei

Leucemiile acute se caracterizeaz prin:


istoric scurt n momentul diagnosticului (n medie 4 sptmni);
prezena de numeroase celule imature n mduv i
evoluia natural de scurt durat;
Leucemiile cronice se caracterizeaz prin:
istoric lung;
prezena de numeroase celule leucemice bine difereniate n snge i
evoluie naturala de peste 1 an.

1
Tabelul XI. Caractere morfologice ale blastilor leucemici
CARACTERE LIMFOBLAST MIELOBLAST
Mrimea celulei 10-20 um 14-20um
Nucleu
Forma rotund/oval/incizat rotund/ovalar
Cromatina omogena neomogena, spongioasa
Nucleoli 0-2 nedistincti 2-5 distinci
Membrana nucleara regulata neregulata
Raport nucleo-citoplasmatic crescut sczut
Citoplasm
Culoare albastra albastru cenuiu
Cantitate redusa mai abundenta
Corpii Auer abseni prezeni

Tabelul XII. Reacii citochimice in Leucemii acute


REACII DE CULOARE LAL LAM LAMM EL LA Mei
Neenzimatice Intens P N/slab P P N/slab P P intens P P P/N
PAS N N
Negru Sudan
Enzimatice N P uzual N P N
* Peroxidaze N scazute crescute N/T -
Fosfataze alcaline N P/N N/P N/P P/N
* Esteraze P N N N P
Fosfataza acida

LAL = leucemie acuta limfoblastica; LAM = leucemie acuta mieloblastic; LAMM leucemie acuta
mielomonocitara; LA Mega = leucemie acuta megacarioblastica; EL =eritroleucemie; P - pozitiv; N
= negativ.

_____________Tabelul XIII. Clasificarea tipurilor de leucemii ntlnite la copil____________


Leucemii acute (97%):
a. limfoblastice:
cu celule T;
cu celule B;
neclasificabile.
b. nonlimfoblastice:
forme nedifereniate (MO);
Leucemie mieloblastic fr maturaie (M1);
Leucemie mieloblastic cu maturaie (M2);
Leucemie promiefocitar (M3);
Leucemie mielomonocitara (M4);
Leucemie monoblastic (M5);
Eritroleucemie (M6);
Leucemie megacarioblastica (M7).

2
Leucemii cronice (3%):
mieloide:
tp juvenil;
tip adult.

Pe baza aspectelor morfologice, grupul de cooperare FAB clasifica leucemie acuta limfoblastica in
trei tipuri: L1, L2, L3.

Tabelul XIV. Clasificarea morfologica LAL (FAB)


TRASATURI L1 L2 L3
CITOLOGICE
'Mrimea celulei mica mare, heterogena mare, moderat
heterogena
Cromatina omogena variabila, fin granufara,
nucleara heterogena omogena
Forma nucleului regulata, ocazional incizat sau dantelat regulata, rotunda,
incizat sau dantelat ovalara
Nucleoli invizibili, slab vizibili vizibili, mari veziculosi, multipli
Cantitatea redusa variabila, moderat moderat abundenta
citoplasmei abundenta
Bazofilia slaba, moderata variabila intensa
citoplasmei
Vacuolizarea variabila variabila intensa
citoplasmei

Tabelul XV. Clasificarea LANL la copil dup a criteriile FAB (French-American-British)


TIP INCI- DENUMIRE TRASATURI CARACTERISTICE
FAB DENA
MO 2% Forme nediferentiate blasti agranulati, cu difereniere mieloida
minima, markeri CD34, CD13
M1 10-18% Leucemie mieloblastica mieloblasti slab difereniai, ocazional
fara maturatie corpi Auer, markeri CD34, CD13
M2 27-29% Leucemie mieloblastica mieloblasti difereniai, corpi Auer
cu maturatie proemineni, markeri CD13
M3 5-8% Leucemie promielocite hipergranulare, corpi Auer
promielocitara prezeni, markeri CD33
M4 16-25% Leucemie mieloblasti si frecveni monoblasti,
mielomonocitara markeri CD14; forma cu eozinofile
M5 13-22% Leucemie monoblastlca predomina monoblastii, markeri CD15
M6 1-3% Eritroleucemie eritroblasti si mieloblasti, markeri CO13,
CD3, CD7
M7 4-8% Leucemie megacaroblasti si fibroza medulara,
megacarioblastica markeri CD41, CD61

3
3.2. ETIOLOGIE

Dei etiologia leucemiilor rmne n prezent necunoscut exist suficiente argumente


pentru a incrimina 3 factori:
1. factorii genetici sau constituionali;
2. infecia viral;
3. factorii declanani;

1. Factorii genetici sau constituionali:


a) leucemiile familiale:
8,5% au istoric familiat de leucemie;
pentru gemenii monozigoi, atunci cnd unul dintre acetia are leucemie, riscul celu de-al 2-lea de
a face leucemie este de 20%
b) boli genetice cu risc crescut pentru leucemie:
boli cromozomiale:
trisomia21;
trisoma D;
simdromul Klinefelter;
boli familiale:
aplazia medulara Fanconi;
sindromul Bloom (nanism, eritem facial, fotosensibilitate
hipogamaglobulinemie, anomalii cromozomiale);
sindromul Louis-Barr (ataxie-teleangiectazie)
afeciuni constituionale:
deficite imunitare;
osteogeneza imperfect;
2. Infecia viral
n 1908 pentru prima data, Ellerman si Bang demonstreaz etiologia viral a leucemiei la
psri;
cercetrile experimentale au pus n eviden rolul leucemo-genetic al unui grup de virusuri
ARN ->onco-RNA-virusuri tip C.
3. Factori declansanti exogeni
a. radiaiile ionizante:
dupa bombardamentele atomice riscul leucemie al populaiei iradiate a crescut mult;
iradierile terapeutice din cursul sarcinii i radioizotopii dubleaz riscul de leucemie Ia copil.
b. inducie leucemic prin substane chimice;
benzen;
hidrocarburi;
benzopirenul;
metilcolantrenul.
c. virusurile herpetice:
herpes simplex;
citomegal virus;
virusul varicelo-zoosterian;
virusul Epstein-Barr.
d. rolul leucemogen al hormonilor estrogeni - administrai in doze suprafiziologice.

4
Patogenia:
Doua caracteristici fundamentale disting celula leucemic de celula normal:
oprirea maturaiei;
capacitatea autonom de proliferare, ce scap mecanismelor normale de reglare.
In acest fel, la insuficiena medulara se adaug o proliferare malign.
Absena elementelor intermediare dintre celulele blastice i mature, explic "- hiatus"-ul
leucemic din formele acute.
Acumulrile de celule leucemice n mduv, periferie, esuturi, nu este urmarea unui ritm mai
rapid de multiplicare, ci este urmarea unei durate superioare.

3.3. LEUCEMIILE ACUTE

3 .3.1.Tabloul clinic

Complexitatea tabloului clinic este dependent de stadiul n care este surprins boala.
Prognosticul imediat, ca i durata supravieuirii totale, sunt ns dependente de diagnosticul
precoce al bolii.

Debutul:
este rareori brutal (15% din cazuri), fiind n majoritatea cazurilor insiduos;
durata medie a manifestrilor clinice, care preced diagnosticul este de aproximativ 4 sptmni;
Primele manifestri clinice sunt nespecifice i puin sugestive pentru diagnostic,
fiind legate n special de:
anemie;
infecie latent;
anorexie;
astenie;
indispoziie;
modificarea strii generale.

Manifestrile clinice ale leucemiilor acute pot fi grupate n 2 mari categorii:


Manifestri dependente de insuficiena medular:
sindromul anemic:
paloare cutaneornucoasa;
semne cardiovasculare: suflu sistolic, tahicardie, edeme;
anemia este n general bine suportat, hemoglobina putnd avea valori sub 5 g/dl;
sindromul infecios:
febr - care poate fi semnul inaugural - "febra leucemic";
alterarea strii generale;
pneumonii,
* angin,
stomatit,
vaginit,

5
anorectita.
sindromul hemoragic este n relaie cu trombocitopenia:
peteii,
echimoze,
gingivoragii,
menoragii,
hematurie - mai rar,
hemoragie meningocerebral - rareori.
Manifestri ale sindromului de infiltraie blastic:

splenomegalia - n aproximativ 80% din cazuri, polul inferior al splinei este palpabii la 2-6 cm
sub rebordul costal;
hepatomegalia - n general mai puin marcat comparativ cu splenomegalia;
adenopatiile:

sunt frecvente;
de dimensiuni moderate;
de obicei generalizate (intereseaz grupele ganglionare cervicale, axilare. inghinale,
mediastinale, abdominale);
afectarea osteoarticular:
este frecvent, putnd crea dificulti de diagnostic n special CU reumatismul
articular acut;
leziunile sunt metafizare;
intereseaz oasele lungi (tibie, femur, humerus, radius);
radiologic se pot pune n eviden aspecte variate:

> osteoporoz metafizar sub forma unor benzi transparente transverse


clare (semn Bety-Vogt);
> imagini de osteoliz difuz sau microlacunar,
> eroziuni de cortical;
> periostoz (aspect de dublu contur);
> formare de esut osos nou subperiostal;
o localizare particular osoas este cloromul din leucemia acut mieloid
care intereseaz orbita, sinusurile, sternul, coastele, bazinul,
localizri glandulare:
uni- sau bilaterale,
bine delimitate,
de consisten ferm,
pot interesa: testicolul, ovarul, glanda mamar, glandele salivare i lacrimale;
tumefacia renal:
adesea este vizibil radiologic (pe radiografia renal simpl sau UIV);
infiltraia miopericardic:
pericardit exsudativ cu lichid serohemorgic, clinic manifest;
manifestri pulmonare sunt rare:
opaciti parenchimatoase micronodulare, macronodulare, confluente;
adenopatie mediastinal;
posibil epanament pleural;
infiltraia gingival i leziunile cutanate:
macule,
6
maculo-papule;

7
- veritabile tumori cutanate;
hipertrofia amigdaliana:
este bilateral,
simetric,
cu suprafa regulat;
se nsoete de adenopatie submaxilar;
manifestri neuromeningeale:
leucemia SNC;
meningita leucemic;
meningoza leucemic.
Se admite n general conceptul de "sanctuare" leucemice pentru a desemna focarele blastice
situate la nivelul unor organe cum sunt; creierul, rinichiul, testicolul, focare inaccesibile drogurilor
antileucemice.
De cele mai multe ori manifestrile meningo-meningeale apar n cursul remisiunilor
prelungite, deseori dup 1 an i nu rareori dup 4-5 ani.
Apariia la un leucemic a unei localizri neuromeningee, constituie un factor de ru
prognostic, anunnd aproape invariabil o recdere hematologic.
Clinic exist 2 forme:
1. o form asimptomatic (n peste 50% din cazuri meningita leucemic este descoperit la
puncla lombar);
2. o form simptomatic - clinic manifest. Astfel putem ntlni:

semne de hipertensiune intracranian cu: cefalee, vrsturi, mrirea perimetrului cranian,


dehiscen de suturi, torticolis, somnolen, edem papilar;
convulsii;
redoare de ceaf,
paralizii de nervi cranieni (II, III, VII);
semne de infiltrare a meningelor spinale: nevralgii sciatice, semne de compresie medular,
La puncia lombar se obine:
lichid cefalorahidian hipertensiv;
pleiocitoz (peste 10 blati/mm3, n general ntre 50-500),

proteinorahie crescut;
hipoglicorahie
clorurorahie normal.

3.3.2. INVESTIGATII PARACLINICE

1, Hemograma. Examenul microscopic al sngelui periferic si al aspiratului medular permit


diagnosticul pozitiv de leucemie.

Ambele pot furniza:


fie argumentul direct de leucemie - prezenta blastilor leucemici;
fie in absenta acestora, semne indirecte - semne de insuficienta medulara.
a) Anemia
aproape constanta, numrul de hematii sczut la 1-2 milioane/mm3;
normocitara, aregenerativa (reticulocite absente sau mult sczute);
hemoglobina sub 5 g/dl;

8
Principalul mecanism al anemiei ramane insuficienta medulara, dar se poale adaug si un
mecanism hemolitic autoimun (test Coombs pozitiv) sau prin sngerare (anemie posthemoragica).
b) Trombocitopenia:
Numrul de trombocite este sub 50000/mm3;
Timpul de sangerare este alungit.
Mecanismul principal este tot insuficienta medulara, dar trombocitopenia poate rezulta si prin
consum in procesul de coagulare intravasculara diseminata.
c) Numrul de leucocite:
este in funcie de raportul reciproc in care se gsesc cele doua procese fundamentale:
insuficienta medulara si proliferarea maligna blastica;
in general,-leucocitoz important, de peste 50000/mm3;
in LLA, in 50% din cazuri numrul de leucocite este sub 10000/mm3, in 30% din cazuri intre
10000-50000/mm3 si 20% depete 30000/mm3;
examinarea concentratului leucocitar creste ansa de a evidenia blastii in periferie.
Prezenta blastilor alturi de elemente mature in absenta elementelor cu grad intermediar de
maturare realizeaz "hiatusul leucemic" .
d) Formula leucocitara
evideniaz neutropenie relativa sau absoluta, ca semn al insuficientei medulare;

2. Mielograma
indispensabila in toate cazurile, constituie argumentul decisiv al diagnosticului pozitiv;
permite stabilirea tipului celular de leucemie;
exclude alte diagnostice;
in formele aleucemice cu absenta blastilor in periferie, mielograma este singura care permite
diagnosticul pozitiv,
in toate cazurile, se constata infiltraia medulara masiva cu celule blastice anormale. in LLA,
numrul mediu de blasti este de 93,5% din celulele nucleate medulare.
Pentru afirmarea diagnosticului este necesara prezenta de cel puin:
:
15% elemente biastice in leucemia acuta mieloida si,
25% elemente biastice in leucemia limfoblastica acuta.
Mielograma arata:
infiltraie medulara semnificativa cu celule biastice anormale, ceea ce alturi de raritatea
celulelor mature din seria mieloida si de dispariia stadiilor intermediare de maturare (hiatusul
leucemic) confer frotiului medular aspectul caracteristic monomorf, care inlocuieste
polimorfismul medular normal;
seria eritroblastica si seria megacariocitara sunt slab reprezentate cantitativ si normale calitativ.
Frotiui medular colorat May-Grumwald-Giemsa, permite stabilirea varietii citologice de
leucemie.

3, Examenul radiologie:
radiografiile de schelet - evideniaz leziuni la nivelul oaselor lungi - leziuni metafizare;
radiografia cardio - pulmonara - evideniaz:

mrirea opacitii timice;


ganglioni mediastinali;

9
leziuni pulmonare diferite: infecii, infiltrate leucemice;
prezenta unor epansamente: pleurale, pericardice,
radiografia de craniu: semne de hipertensiune intracranian, in formele cu sindroame de compresie
medulara se indica mielografie;
* radiografia renal simpl i urografia intravenoas - evideniaz formele cu infiltrare
renal;
examenul limfografic - evideniaz mrirea de ganglioni abdominali.

4. Funcia lombar ~ fcut n scop diagnostic, este obligatorie n cazul apariiei -manifestrifor
neurologice la un copil cu leucemie.

5. F.O. - poate evidenia: staz i edem papilar, hemoragii retiniene, infiltrate retiniene
leucemice.

6. Investigaii bacteriologice:
hemoculturi;
uroculturi;
exsudat faringian,
7. Explorarea hemostazei: - este necesar n prezena oricrui sindrom hemoragie, de obicei legate de
coagularea intravascular diseminat din leucemia acut promielocitar.

3. Determinarea acidului uric - este util nainte de nceperea tratamentului de inducie a


remisiunii. Valori de peste 8 mg/dl sunt deseori gsite de la nceput, fr s aplice un rsc renal
deosebit. La valori de 15-60 mg/dl, realizat prin liza blastic terapeutic, acidul uric poate
precipita n tubii renali, existnd riscul apariiei unei insuficiente renale acute;

9. Ureea sanguin, creatinina sanguin, ionograma seric, echilibru/ acido-bazic, volumul i


densitatea urinar - sunt necesare pentru urmrirea biologic a bolnavului = conducerea
tratamentului.

3.3.3. Diagnostic

Considernd diagnosticul precoce dezideratul fundamental de care depinde succesul


terapeutic, trecem n revist acele semne de nceput ale bolii, n general puin evocatoare, care trebuie
s ne fac s ne gndim la o posibil leucemie acut i prin acesta oblig la un examen hematologic
intit.

Clinic:
paloare;
sngerri;
stare general alterat;
manifestri "reumatice";
infecii persistente sau recurente;
gingivite i/sau ulceraii faringiene;
splenomegalie;

10
adenopatie; -
semne de hipertensiune intracranian;
leziuni cutanate "neobinuite";
semne de compresie mediastinal.
In msura n care tabloul clinic se completeaz i devine foarte sugestiv pentru diagnostic:
paloare impresionant;
sindrom hemoragic; putem vorbi de
febr; stadii avansate ale bolii
dureri articulare

In ambele situaii, confirmarea se face prin examenul hematologic i n primul rnd prin
examenul microscopic al frotiului medular.

Tabetul XVI. Examene indispensabile la .un copil internat cu leucemie acut_____________


snge - naintea instituirii transfuziilor de snge
hemogram:
> hemoglobina;

>
>

>

> hematocrit;
numr de hematii;
numr de leucocite;
formul leucocitar;
trombocite;
reticulocite.
grup sangiun;
fenotipul eritrocitar (ABO, Rh, Kell, Duffy);
fenotipul HLA cnd procentul de blati este sub 20%;
bilanul hemostazei;
dozarea IgG, IgA, IgM.
bilanul metabolic:
uree
> sanguin,

>
acid uric;
creatinin;
Na+, K+, Ca2+, fosfor;
> glicemia;
transaminaze: TGO, TGP;
tipajul limfoblastic;
cariotiput;

mduv osoas;
alte examene;
radiografie cardiopulmonar;
* radiografie de craniu;
* radiografii ale scheletului;
EKG, EEG, CT-scaner,
11
FO,
puncie lombara

12
Diagnostic diferential:

_____________Tabelul XVII. Diagnosticul diferenial al leucemiei acute_________


SEMNE l SIMPTOME COMUNE BOLI CE TREBUIE CONSIDERATE
A. CLINIC SIMILARE LEUCEMIEI
ACUTE mononucleoz infecioas,
1 Infecii infecii virale;
stare general alterat; exantem acut,
febr, angin agranulocitara,
angin, stomatit ulceroas,
ulceraii bucale, septicemie,
rash, infecii respiratorii, urinare, digestive;
adenopatie. endocardit bacterian subacut.

infecii acute sau subacute,


2.Hepatosplenomeqalie neuroblastom metastatc,
hepatosplenomegalie, limfoame maligne non-hodgkiniene;
adenopatie,
febr. talasemie,
histiocitoz X, hipertensiune portal.
LES,
boal Gaucher
aplazii medulare:
purpur trombocitopenic idiopatic,
3.Sindroame hemoragice purpur reumatoid,
purpur, coagulopatii,
peteii, reumatism articular acut,
epistaxis, artrit reumatoid juvenil,
osteomielit,
poliomielit,
4.Sindroame "reumatice": scorbut,
dureri osteoarticulare; rahitism,
tumefacii, fracturi,
pareze. tumori osoase.
tumori cerebrale,
meningite,
5.Sindroame diverse: encefalite,
cefalee,
tumori mediastinale,
vrsturi, urgene chirurgicale abdominale
edem papilar,
__compresie mediastinal, dureri mononucleoz infecioas,
abdominale infecii virale (sugar),
tuse convulsiv,
B.HEMATOLOGIE SIMILAR TBC generalizat,
LEUCEMIEI ACUTE septicemie
1 Tablou leucemoid:
leucocitoz (<50000/mm3) cu
leucocite imature n sngele
periferic (n special cnd splina
i ganglionii sunt hipertrofiai);
2. Pancitopenie anemii aplastice,
anemie, limfoame maligne,
neutropenie, tumori metastatice,
i/sau trombocitopenie. mieloscleroz,
anemie megaloblastic,
infecii acute grave,
TBC generalizat,
. PTl.
3.Situaii similare leucemiei cronice leucemie mieloid cronic,
celule imature n snge, mieloscleroz,
leucocitoz, melofibroz
splenomegalie.

3.4. LEUCEMIA ACUT LIMFOBLASTIC

Cea mai frecvent leucemie a coptiului: 76% din toate formele de leucemie i aproximativ
85% din formele acute.
frecvena maxim la vrsta de 3-4 ani,
clinic:

paloare,
hemoragii,
febr,
dureri ososase,
adenopatie,
hepatomegalie,
splenomegalie.
paraclinic:
anemie,
trombocitopenie,

n 1/2 din cazuri numrul leucocitelor nu depete 10000/mm3 - forme aleucemice;


neutropenie,
prezena blatilor,
infiltrarea blastic medular este aproape constant i masiv,
caracteristicile citochimice ale limfoblatilor leucemiei:
reacia PAS pozitiv,
reacii negative pentru peroxidaze, negru Sudan i esteraze negative.
factori de prognostic:
Noiunea de risc este evolutiv, odat cu anularea tratamentului.
In prezent accentul se pune pe: aprecierea
masei tumorale; imunofenotipare, examenul
citogenetic al blatilor leucemici,
Toate acestea ne dau posibilitatea de: depistare a
maladiei reziduale.

Abordarea terapeutic difereniat a bolnavilor cu risc


crescut prin folosirea unor protocoale terapeutice
intensive.
____________________Tabelul XVIII. Factori de prognostic n LAL_____________________
1, Factori de prognostic care in de pacient:
sexul masculin, ----------prognostic prost
rasa neagr, I
vrst:
sub 1 an
> cu prognostic extrem de prost;
> rata de supravieuire sub 20%;
> prognostic redutabil la copiii sub 3 luni i hiperleucocitoz peste 50000/mm3
- ntre 1-9 ani (70-80%)
> LAL form comun,
> hiperdiploidie mare,
> prognostic foarte bun.
peste 10 ani - prognostic prost.

2.Factori de prognostic care tin de masa tumoral

prognostic prost
leucocitoz - peste 50000- 100000/mm3
splenomegalie,
hepatomegalie,
adenopatii mediastinale,
afectare meningeal iniial,
hemoglobina,
trombocitoz,
nivelul LDH seric.

3.Caracteristicile biologice ale limfoblastilor leucemici:


imunofenotipul,
examenul citogenetic,
clasificarea FAB,
studiul ciclului celular,
receptori pentru glucocorticoizi.

4.Rspunsul la tratament
rapiditatea cu care se obine remisunea iniial complet - rspuns precoce la
tratament - prognostic bun;
compliana la tratament,
profilul farmacologic individual,
intensificarea tardiv a chimioterapiei,
toxicitatea tratamentului de ntreinere,
rspunsul favorabil la corticoterapie n primele 8 zile - prognostic bun,
recderile
-care apar precoce sub tratament - prognostic prost,
- care apar tardiv, la cel puin 6 luni de la oprirea tratamentului - prognostic mai bun;
Tratamentul in LAL
Tratamentul LAL este astzi cel mai bine codificat i permite obinerea celor mai : bune
rezultate terapeutice, n toate tipurile de leucemie acut.
Obiectivele urmrite n tratament:
1. Tratamentul sau profilaxia unor complicaii care amenin imediat viaa (urgene
terapeutice n LAL).
2. Tratamentu! de inducere a remisiunii.
3. Profilaxia localizrilor meningocerebrale.
4. Tratamentul de ntreinere.
5. Tratamentul recderilor hematologice sau localizate.
6. Imunoterapia.

1. Urgene terapeutice majore n leucemiile acute.


In principiu leucemiile acute la copil reprezint o urgen de diagnostic i tratament.
In anumite tipuri de leucemii, n special la debut, pot apare o serie de complicaii -majore care
pun n pericol prognosticul vital.
Aceste situaii considerate urgene terapeutice majore, sunt reprezentate de: a.Sindromul
de liz blastic
b.Sindromul de leucostaz.
c.Sindromul hemoragic.
d. ocul infecios.
e. Leucemia SNC.
f. Obstrucia venei cave superioare prin mase mediastinale.

2. Tratamentul de inducere al remisiunii


Principii generale:
pentru vindecarea leucemiei ar fi teoretic necesar distrugerea tuturor celulelor leucernice,
deziderat nc imposibil de realizat n stadiul actual al cunotinelor;
chimioterapia de inducie a remisiunii - trebuie fcut cu asocieri de droguri ct mai puin
mielotoxice;
cele mai bune rezultate se obin prin utilizarea de substane active asupra celulelor, aflate n ciclu
de multiplicare, care menajeaz selectiv celulele sue normale;
obinerea unei remisiuni complete:

absena oricrui semn clinic ce ar putea fi atribuit leucemiei;


sngele periferic cu urmtorul tablou:

> cel puin 1500 granulocite /mm3;


> cel puin 120000 trombocite/mm3
> cel puin 10 g/dl hemoglobina;
> absenta blastifor.
mielograma cu celularitate normala sau
> sub 5% blasti;
> sub 40% limfocite si blasti mpreuna.

instituirea tratamentului de inducie trebuie fcuta intr-un moment cnd numrul initial de celule
leucemice este mic,
asocierea de droguri antileucemice realizeaz distrugeri de celule blastice mai mari dect fiecare
dintre ele luate n parte;
focarele de celule blastice de la nivelul organelor "sanctuare" (SNC, gonade, rinichi) nu sunt
accesibile drogurilor antileucemice, administrate pe cale sistemica, datorita impermeabilitatilor
barierelor hematotisulare;
in absenta tratamentului de intretinere, leucemia acuta aflata in remisiune terapeutica recade
constant;
stimularea mijloacelor de aprare imunitara ale gazdei (imunoterapie);
Pe toata durata tratamentului de inducie a remisiunii vor fi controlate periodic:
hemograma - de 3 ori/saptmn;
mielograma - sptmnal;
ureea sanguina, acidul uric, ionograma serica, diureza.

Protocoale terapeutice in LLA:


In tratamentul de inducie a remisiunii, cu o durata de aproximativ 4 sptmni se folosesc
urmtoarele droguri:
1) Prednison - 40 mg/m2/zi, repartizat in 3 prize, timp de 2 sptmni zilnic, apoi discontinuu inca
2 sptmni, scznd progresiv doza pana la ntreruperea tratamentului;
2) Vincristina (VCR) - 1,5 mg/m2/zi, i.v., o data /sptmna, 4 sptmni;
3) Adriablastina (ADR sau Farmarubicin) - 20-40 mg/m2/zi, i.v., o data/saptamana, 4 sptmni;
4) L-asparaginaza - 10000 U/m2/doza de 2 ori/saptamana, i.v. sau i.m.. Se poate folosi si 5000
U/m2/zi, 5 sau 10 zile. Obligatoriu se testeaz sensibilitatea la L-asparaginaza inaintea fiecrei
injecii.

3. Profilaxia determinrilor meningocerebrale


chimioterapie intratecala cu Metotrexat (MTx) si/sau Citozin-arabinozina (Ara-C) si
hidrocortizon, administrate la debutul induciei (ziua a 15-a si a 28-a).
MTx- 12 mg/m2;
Hidrocortizon -10 mg/m2;
Ara-C - 20-30 mg/m2;
iradierile sistemului nervos central - dozele, ritmul si sediul fiind stabilite de
radioterapeut.

4. Tratamentul de ntreinere
Are ca scop meninerea remisiunii si prevenirea recderilor. Se face cu:
6-Mercaptopurina (6-MP sau Purinethol) - 50 mg/m2/zi, p.o.,o data/zi seara;
MTx - 15-20 mg/m2/saptamana, p.o. sau i.m.
In cursul tratamentului bolnavul va fi urmrit clinic si hematologic:
apariia ulceraiilor la nivelul mucoasei bucale, impune oprirea MTx pana la vindecare;
diareea asociata sau nu cu vrsaturi poate apare dup administrarea de MTx sau 6-MP;
alterarea funciei hepatice cu creterea transaminazelor si/sau a bilirubinei impune oprirea
tratamentutui;
alterarea funciei renale cu creterea ureei si/sau a creatininei impune interzicerea administrrii de
MTx.
5. Tratamentul recderilor
recderile medulare apar cnd:
medulograma - blasti >30%;
. recderi meningiene izolate;
infiltrri intracerebrale leucemice;
^ VCR - 1,5 mg/m2 Lv. in zilele 1 si 8;
> ADR - 40-60 mg/m2 i.v., in zilele 2,4,6;
> CyC -600 mg/m2 i.v., in zilele 2,3;
> Ara-C - 100 mg/me i,v., in zilele 1 r2,3;
> L-asparaginaza 5 ziie sau 10 zile;
> Prednison-40 mg/m2 p.o.; 10-14 zile
Recderea medulara pune in discuie indicaia grefelor medulare.
recderile testiculare necesita:
intensificarea polichimioterapiei sistemice;
iradieri testiculare bilaterale;
reinductii lunare (12 reinductii) cu VCR si Prednison 5-7 zile;
* tratament de ntreinere cu 6-MP si MTx
imunoterapia:
In 1969, s-a raportat obinerea prelungirii remisiunii prin imunoterape activa suplimentara
asociata chimioterapiei.

Protocolul ALL-BFM-90 in tratamentul leucemiiilor acute.


Acest protocol merita a fi administrat pacienilor cu LAL, in locul protocoalelor mai vechi.
Folosete mai multe citostatice, este o schema mai agresiva, dar mai eficace, daca bolnavul
depete perioada critica a neutropeniei severe.
Folosete urmtoarele medicamente:
Prednison;
MTx intratecal;
VCR i.v. lent;
L-asparaginaza,
Ciclofosfamida,
Ara-C.

Controalele clinice si biologice in timpul tratamentelor de inducie si in perioadele de remisiune

Programul de supraveghere si controale clinice si biologice cuprinde urmtoarele etape:


1) nainte de tratament: evaluarea clinica si biologica generala amintita mai sus;
2) In timpul tratamentului de inducie:

hemograma - inainte de administrarea citostaticelor;


mielograma - dup a 2-a sptmna de tratament;
urmrire clinica si biologica pentru depistar complicaiilor si a reaciilor adverse ale
tratamentului;
3) in timpul remisiei si cu ocazia consolidrilor
examen clinic amnunit;
examen hematologic sptmnal in primele 3 luni, apoi la 2 sptmni sau lunar;
medulograma - cu ocazia fiecrei consolidri;
punctie lombara;
examen radiologic de control;
explorarea funciei hepatice si renale;
talia si greutatea la 6 luni;
bilan psihomotor la 6 luni;
ecocardiografie, EKG, CT, in funcie de situaie.
Exista posibilitatea apariiei iatrogene, a unei a 2-a leucemii de un tip diferit, la bolnavii cu
LLA aflai in remisiune terapeutica prelungita.

Complicaii terapeutice in LLA


1. Efecte toxice generale
toate chimioterapicele deprima imunitatea, cu apariia unor infecii severe: varicela. zona-zoster,
herpes, pneumocystis, infecii fungice - (infecii oportuniste);
toate chimioterapicele au efect toxic asupra celulelor medulare, produc frecvent: anemie,
neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulara, alopecie temporara, greuri, vrsaturi,
somnolenta;
2. Efecte toxice in funcie de medicament:
VCR - constipatie, colici abdominale, alopecie, neutropenie, polinevrita;
MTx - megaloblastoza, ulceraii mucoase, ciroza hepatica, leucoencefalita, leziuni pulmonare,
diaree severa;
Ciclofosfamda - greuri, vrsaturi, alopecie, cistita hemoragica;
Daunorubicina - ulceraii mucoase, alopecie, leziuni miocardice, insuficienta cardiaca,
Ara-C - greuri, vrsaturi, ulceraii mucoase, leziuni hepatice,
6-MP ulceraii mucoase, leziuni hepatice;
L-asparaginaza - hepatita, pancreatita, hipofibrinogenemie, soc anafilactic;

3.5. TRANSPLANTUL MEDULAR (TM)

Primele ncercri de transplant de mduva osoasa de la un donator HLA identic cu receptorul


s-a fcut in urma cu 30 de ani, in sindromul Wiskott-Aldrich si in deficite imune combinate severe.
In timp, grefa de mduva allogenica a fost larg folosita la copil in: hemopatii maligne,
aplazii medulare si deficite imune.
Transplantul medular se poate realiza prin mai multe modaliti:
TM autolog consta in transplantarea propriei maduve prelevat in cursul primei sau celei de a doua
remisiuni si purificata chimic cu derivai de ciclofosfamida sau imunologici. Are risc mai mare
de recdere postgrefa dect allogrefa.
TM allogenic consta in transplantarea de mduva de la o persoana inrudita sau nu, HLA
compatibila;
TM sinergic ~ de la geamn monozigot;
Infuzia de ceiule stern hematopoetice
Obiective:
eliminarea celulelor leucemice reziduale.
. imunosupresia organismului receptor, pentru acceptarea grefei medulare in cazul transplantului
allogenic;
profilaxia infeciilor si tratamentul suportiv imunologic.

Selectarea donatorului
Donatorul de mduva trebuie sa prezinte identitate HLA cu receptorul: antigenele maiore de
histocompatibilitate sunt controlate de gene situate pe braul scurt al cromozomului 6;
Au fost identificate 122 de alele.

Prelevarea celulelor stern


Principala sursa de celule stern hernatopoietice este reprezentata de esutul medular si
mai rar de sngele periferic.
Se recolteaz prin punctie medulara din crestele iliace de la un donator sntos (TM allogenic) sau de
la copilul bolnav aflat in remsiune completa (TM autolog),
in cazul TM allogenic mduva este infuzata receptorului dup maxim 24 de ore si nu necesita
conservare,
In cazul TM autolog grefa medulara necesita conservare - crioconservare la o temperatura de
-135 C, si poate fi conservata 10 ani,
Celulele stern pot fi prelevate din sngele periferic, sau din cordonul ombilical. Se infuzeaza dup
24-48 de ore.
Una din complicaiile potenial severa a infuziei de mduva allogenica sau autologa este
hemoliza acuta intravasculara,
Activitatea hematopoietica proprie dup transplantul medular se reia in aproximativ 21 de zile.
Perioada critica dup transplant (0-21 de zile), impune masuri profilactice antiinfectioase
generale:
izolare in camere sterile;
alimente sterile;
manevre realizate in condiii de asepsie.
Transplantul medular impune un program de revaccinare completa:
vaccin antihemophillus;
vaccin antipneumococic;
DTP, AP.

Complicaii transplantului medular


Infectioase: (infecii cu streptococus epidermidis, germeni gram negativi, fungi -
candida, Aspergillus, pneumocystis carrini, virusul herpes simplex, herpes zoster),
Pulmonare: in 50% din cazuri este cauza majora de deces;
- Pneumonia cu fungi,
- Edemul pulmonar acut,
- Hemoragia alveolara pulmonara,
- Trombembolia,
Pneumonia idiopatica si brosiolita obliteranta. Efectele
toxice ale terapiei se manifest prin:
vasculite toxice;
bronsiolita obliteranta,
alveolita acuta,
sindromul hemolitic-uremic, boala
veno-ocluziva hepatica,
insuficiente organice multiple.
Boala gref contra gref - 45%
evolueaz acut cnd apare n primele 100 de zile dup TM sau cronic cand
apare dup 100 zile de la TM;
cu erupie maculopapuloas, eritodermie generalizat, gastroenterit sever,stomatit,
perirectit, insuficien hepatic.
Boala limfoproliferativ:
este o complicaie tardiv (apare n primul an), fiind considerat ca o sechela a
tratamentului imunosupresiv;
factorul declanator este considerat virusul Epstein-Barr.

Indicaiile Transplantului medular


1. LAL cu risc foarte crescut n prima remisiune complet;
2. la copiii care prezint recderi n primele 18 luni dup obinerea remisiunii, mai ales la cei cu
recderi n timpul tratamentului;
3. la copiii care prezint recderi n primele 30 de luni dup remisiunea bolii;
4. Mielodispalziile (sindroame preleucemice);
5. Leucemiile acute mieloblastice,
6. Leucemia mieloida cronica;
7. Aplaziile neconstitutionale severe;
8. Diskeratoza congenitala;
9. Sindromul Wiskott-Aldrich;
lO.Histiocitoza X.

Tratamentul postTM
recderea leucemiei dup TM reprezint una din problemele majore care survine la nivel medular
n primii 2 ani,
aplicarea unui al 2-lea transplant cu un regim de condiionare diferit de cel aplicat anterior, are
un prognostic rezervat pe termen lung.

3.6. LEUCEMIA ACUTA MIELOBLASTICA(LAM)

LAM este reprezentat la copil de un grup heterogen de boli, care acoper 20% din
cazurile de leucemie acut la copil;
afecteaz perioada neonatal i adolescena;
tabloul clinic este similar cu cel din LLA;
la sugar i copilul mic apar tumori osoase (cloroame, sarcoame granulocitare), unice sau
multiple, localizate la nivelul craniului, orbitei, sternului, coastelor, bazinului, oaselor
lungi;
infeciile gingivale i cutanate sunt frecvente;
leucoctoza depete 50000/mm3;
neutropenia este mai puin frecvent dect n LLA;
blastii sunt mai frecventi in periferie decat in maduva,
In contrast cu rezultatele terapeutice obinute n LAL rezultatele din LAM sunt mai
putin satisfacatoare. 20 % din cazuri nu intr n remisiune i un numr semnificativ de
bolnavi fac recderi n ciuda unei terapii post-remisiune aplicat cu rigurozitate.
Recomandrifce terapeutice n LAM sunt urmtoarele:
inducia remisiunii prin polichimioterapie;
TM alogenic, la copiii cu risc ridicat, dup obinerea primei remisiuni;
TM alogenic sau autolog la cea de a doua recdere.

LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITARA

este cea mai malign dintre leucemiiie copilului;


se caracterizeaz prin riscul unor hemoragii grave datorate CDI i coagulopatiei de consum
secundare;
dac depete primele 7 zile, evoluia este mult mai bun dect LAM.

LEUCEMIA ACUTA MONOBLASTICA

Particulariti;
infiltraii gingivale care duc la hemoragii, infecii, necroze;
infiltraii cutanate cu macule, maculo-papule, tumori;
infiltraii intestinale, perirectale;
lizozimul seric i urinar sunt crescute;
leucoblatii sunt de talie mare, peroxidazo negativi i esterazo intens pozitivi.

ERITROLEUCEMIA - SINDROMUL DI-GULIELMO

rar la copii;
este o panmielopatie malign complex i nu o proliferare izolat a seriei eritrocitare;
se caracterizeaz printr-o eritropoiez ineficace, cu anemie normocrom, normocitar sau
microcitar cu anizocitoz i eritroblastoz; trombocitopenie;
mielograma evideniaz hiperplazia seriei eritrocitare cu numr crescut de eritroblati i tendin la
megaloblastoz.

LEUCEMIA ACUTA LA NOU-NASCUT

form rar;
cu aspect mieloblastic, rar limfoblastic;
clinic caracterizat prin purpure echimotice i peteiale, leucemide (noduii cutanai de talie
variat), hepatosplenomegalie, adenopatie, icter, sindrom funcional respirator;
paraclinic cu anemie, trombocitopenie leucocitoz n periferie, iar medular, "hiatus
leucemic",
3,7. LEUCEMIILE CRONICE

Formele cronice sunt reprezentate exclusiv de leucemia mieloid cronic i au inciden sczut,
reprezentnd un procent de 3-5% dintre leucemiile copilului. Leucemia mieloid cronic se prezint
sub dou forme:
tipul adult (Ph1 pozitiv);
tipul juvenil.

LEUCEMIA MIELOID CRONICA TIP ADULT (LMCA)

Este o boal mteloproliferativ clonal a celulelor stem primitive hematopoietice


caracterizat prin asocierea cu cromozomul Philadelphia i prin evoluie bifazica (faza cronic i
faza de transformare sau criza bastic.
etiologia bolii este nc neelucidat;
clinic: n faza cronic sunt caracteristice anemia i splenomegalia gigante: hepatomegalia i
limfadenopatiile apar mai rar;
tabloul hematologic este caracterizat prin hiperleucocitoza masiv (peste 10OOOO/mm3) cu
apariia n periferie a elementelor imature ale seriei mieloide. trombocitoz (peste 400000/mm3) i
valori sczute ale hemoglobinei;
procentul blatilor medulari este sczut (sub5%);
activitatea fosfatazei alcaline leucocitare este sczut;
n peste 90% dintre cazuri celuiele LMC prezint translocaia 9;22 (cr. Ph1) i fuziunea bcr/abl.
faza de transformare acut (criza blastic) apare ntr-un interval de nnaximum 3 arii de la
diagnostic.

LEUCEMIA MIELOID CRONICA TIP JUVENIL (LMCJ)

apare de regul la vrst mic, n primii ani de via (vrsta medie sub 2 ani), fiind caracterizat
printr-o proliferare maiign a seriei monocitomacrofagice (leucemie mielomonocitar cronic);
semnele clinice uzuaie includ: organomegalie, erupie cutanat, sindrom hemoragic (purpur,
peteii, epistaxis, gingivoragii), febr persistent de origine infecioas;
trsturile hematologice sunt reprezentate de trombocitopenie, leucocitoz moderat (15000-
85000/mm3), eritroblastoz, monocitoz cu prezena de monocite imature, atipice;
aspectui aspiratului medular este hipercelular, cu hiperplazie mieloid, monocitoz cu frecvente
celule atipice (monoblastoide) si hipoplazie megacariocitar);
prognosticul este sever n ambele forme de LMC, cu o medie a supravieuirii de 9 luni n LMCJ
i 3 ani n LMCA.
Tratament: transplantul medular allogenic constituie unica ans de supravieuire pe termen lung a
copiilor cu LMC.
4. Limfoamele maligne

Definiie.
Limfoamele maligne sunt neoplazii solide ale sistemului imunitar. Ele pot afecta orice organ sau
sistem, dar intereseaz prioritar organele limfoide ganglionii limfatici, splina, amigdalele, timusul,
mduva osoasa).

Incidena .Clasificare.
Limfoamele maligne reprezint aproximativ 10% din totalul neoplaziiior sub vrsta de 15 ani,
fiind situate pe locul trei, dup leucemii si tumorile cerebrale.
Limfoamele maligne recunosc doua grupe:
Limfomul Hodgkin (LH);
Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH).

4.1. LIMFOMUL HODGKIN (LH)

Definiie. Inciden.
Limfomuf Hodgkin (boala Hodgkin, limfogranulomatoza maligna) este un limfom malign
caracterizat prin proliferare maligna limfohistiocitara, cu prezenta celulelor Sternberg-Reed, asociata
cu o proliferare maligna limfogranulomatoasa.
LH reprezint 40% din totalul limfoamelor maligne
apare rar sub vrsta de 5 ani,
are doua vrfuri de incidena: intre 5-6 ani si 10-11 ani.

Etiopatogenie.
Etiotogia bolii Hodgkin nu este cunoscuta. Au fost dezvoltate mai multe ipoteze:
Teoria infectios-infiamatorie, susinuta de:
sindromul inflamator al bolii (VSH crescut, hiper-2 si hiperfibrinogenemie);
prezenta cazurilor de boala in aceeai scoal, familie, la medicii oncologi, ceea ce susine
transmiterea orizontala a bolii sau intervenia unor factori de mediu;
a fost incriminat rolul oncogen al virusului Epstein-Barr sau, mai recent al
retrovirusurilor umane;
Teoria neoplazica moderna accepta existenta unei boli infectios-infiamatorie care
induce apariia unei clone celulare maligne, care ulterior prolifereaz autonom.
Natura maligna a bolii este susinuta de prezenta celulefor Sternberg-Reed ca
fiind de origine limfoida, derivate din limfocitele T sau B activate, iar celulele
Hodgkin din precursorii imaturi ai acestora;
LH se formeaz prin proliferarea zonelor timodependente ale esutului limfoid.
Teoria imunologica considera reacia granulomatoasa intlamatorie cu apariia de
granulocite, monocite, plasmocite normale ca fiind reacia imuna a organismului fata
de procesul malign. LH apare mai frecvent in imunodeficiente.
Rolul factorului genetic este sugerat de agregarea familiala si frecventa crescuta la pacienii
cu BH a antigenelor de histocompatibilitate HLA A1, B5, B8.
Putem concluziona ca diversi factori de mediu alturi de predispoziia genetica pot
interactiona in determinarea proliferrii maligne, autonome, necontrolate.

Morfopatologie
Histologic, esutul tumoral este alctuit din celule cu caracter de malignitate (celule
Sternberg-Reed) si din celule de tip inflamator (limfocite, histiocite, granulocite}.
Celula Sternberg-Reed este o celula giganta (15-40 u), cu citoplasm abundenta slab bazofila,
cu nucleu unic sau multiplu, polilobat, cu unul sau mai multi nucleoli;
Identificarea celulei Sternberg-Reed faciliteaz diagnosticul, dar nu este patognomonica
pentru boala Hodgkin.

Tabelul XIX. Clasificarea histopatologica a bolii Hodgkin


(clasificarea Lukes-Butler, modificata de Rye)

tipul frecventa la celule alte aspecte prognostic


histopatologic copil sternberg-reed
Tipul 10% rare predomina limfocitele cel mai bun
predominant mici, rare eozinofile
limfocitar si plasmocite
Tipul cu 20-60% frecvente cu noduli limfoizi bun
scleroza aspect separai prin benzi de
nodulara "lacunar" colagen, scleroza
nodulara, necroze
Tipul cu 20-40% numeroase infiltrat cu limfocite, rezervat
celularitate eozinofile, plasmocite,
mixta histiocite
Tipul cu 1-15% numeroase, foarte puine sever
depietie uneori bizare limfocite, histiocite
limfocitara atipice, fibroza
Fiziopatologie
Debutul BH este in majoritatea cazurilor unifocal,
cu diseminare ulterioar, pe cale limfatica, prin contiguitate sau pe cale hematogena,
diseminarea limfatica este cea mai importanta.
Manifestri clinice
Debutul bolii este de obicei insiduos, mai rar acut.
Adenopatia
este prima manifestare a bolii;
cea mai frecventa modalitate de debut,
in stadiile iniiale este localizata laterocervical, supraclavicular, axilar, inghinal si
asimetric,
in evoluie este afectat intreg blocul ganglionar, formnd un bloc cu:
- ganglioni de dimensiuni dtferile,
- mobili
nedurerosi,
neaderenti de planurile profunde,
cu tegumentul supraiacent indemn,
consistenta elastica/ferma.

Adenopatia laterocervicala are tendina sa se extind prin contiguitate, sa devin bilaterala, dnd
aspectul de "gt proconsular", si sa progreseze in profunzime;
Adenopatia mediastinala poate produce compresiune traheala sau bronsica s in evolutie sindrom
de compresiune al venei cave superioare (dispnee, disfonie, disfagie). ,
Afectarea ganglionilor abdominali (retroperitoneali, paraaortici, periportali, iliaci,
femurali), in evoluie pot determina fenomene de compresiune a venei cave
inferioare, a venei porte sau fenomene de ocluzie intestinala.
Splenomegalia
este rara la debut,
apare la 75% dintre cazuri,
de obicei este asimptomatica, mai rar manifestandu-se prin semne de compresiune si/sau
hipersplenism.
Hepatomegalia
apare in evoluie, mai rar de la nceput,
in general este asimptomatica, dar in evoluie poate asocia manifestri de colestaza
(icter).

Manifestrile clinice din partea altor organe:


pulmonare:dispnee, tahipnee, semne de insuficienta respiratorie; radiologic aspect de pneumonie
micro- sau macronodulara;
pleurale: pleurezii hemoragice sau cu lichid serocitrin, date de obstrucia limfatica,
tulburrile digestive: vrsaturi, diaree, hemoragii digestive,
osoase:durerif tumefactii osoase sau fracturi pe os patologic,
afectarea cardiaca: este rara,si se poate exprima prin tulburri de ritm si/sau semne de insuficienta
cardiaca (infiltraia miocardica) sau printr-o pericardita hemoragica (infiltrare pericardica),
manifestrile neurologice: sunt rare, sub forma radiculonevritelor (paraplegie, sindrom de coada
de cal),
afectarea timica: este rara (primara sau secundara),
afectarea renala, a glandei mamare sau gonadelor si a glandelor endocrine sunt foarte rare;
leziunile cutanate:

sunt infiltrative (difuze sau nodulare) sau ulcerative,


apar in 10% din cazuri si pot preceda cu 1-2 ani alte manifestri ale bolii,
- afectarea maduvei osoase:este relevata de neutropenie, anemie s trombocitopenie.

Manifestrile generale
Atunci cnd apar, ele constituie criterii clinice de evoluie a bolii (stadiul B).
febra neinfectioasa, pseudoseptca, remitenta sau ondulanta (Pel-Ebstein),
transpiratii profuze generalizate sau localizate in jumtatea superioara a corpului
predorninent nocturne,
scdere ponderala, peste 10% in ultimele 6 luni, fara o cauza evidenta,
prurit (adesea urmat de suprainfectie cutanata), anorexie, fatigabilitate.
Au tost descrise si manifestri autoimune in asociere cu BH:
anemie hemolitica autoimuna,
purpura trombocitopenic,
sindrom nefrotic secundar.

Manifestri paraclinice
Investigaii de laborator si paraclinice
Examenul sngelui periferic releva:
anemie hipocroma, microcitara; ocazional anemie hemolitica autoimuna,
numr de leucocite variabil (normal, crescut sau sczut);
in formula leucocitara; eozinofilie, limfocitopenie sau monocitoza cu bazofilie;
trombocitoza sau trombocitopenie
Examenul maduvei osoase: afectarea maduvei este in general tardiva, cnd apare, evideniaz
nfiltare medulara cu celule Sternberg-Reed;
Modificrile biochimice, constituie teste de evolutivtate ale bolii:

VSH crescut;
hiperfibrinogenemie;
hipoalbuminemie cu hiper 2-globulinemie;
sideremia este sczuta, feritina serica este crescut;
cupremia este crescut - marker nespecific al evolutivitatii bolii;
fosfatazele alcaline leucoctare sunt crescute,
fosfatazele alcalina si acida serice sunt crescute,
hiperuricemie si hiperuricozurie.
Investigaiile imunologice evideniaz:
valori crescute ale formei solubile a antigenului CD8;
scderea numrului limfocitelorT (Th, Ts, T citotoxice);
hipoimunoglobulineme.

Examinarile radiologice radioizotopice si imagistice:


radiografia toracica este obligatorie in cadrul bilanului iniial al copilufui si evideniaz:
adenopatia cu localizare in mediastinul anterior si mijlociu si aspectele afectrii pulmonare si
pleurale.
radiografia scheletului poate evidenia afectarea osoasa (predominent osteolitica);
- Limfografia pedioasa bilaterala pentru evidenierea afectrii ganglionare din etajul subdiafragmatic;
scintigrafia cu 97Ga pentru evidenierea adenopatilor subdiafragmatice, cu 199Au
coioidal si cu 99mTc pentru demonstrarea afectrii hepatospfenice si osoase,
ecografia abdominala constituie o investigaie de rutina, neinvaziva in diagnosticul afectrii
subdiafragmatice (evideniaz ganglioni cu diametrul peste 2 cm);
tomografia computerizata este eseniala in diagnosticarea afectrii ganglionare mediastinale si
retroperitoneale.
Examenele bioptice
biopsia ganglionara este eseniala att pentru diagnostic cat si pentru precizarea
tipului histopatologic

Diagnostic
Diagnosticul pozitiv in boala Hodgkin la copii se face pe baza datelor clinice si a
explorrilor paraclinice prezentate anterior.
Un aspect important al abordrii diagnostice l constituie eforturile de stadializare a bolii;
scopul procedeelor de stadialzare ii constituie adecvarea tratamentului la gradul de extensie a
procesului patologic.

Tabelul XX. Stadializarea clinica a bolii Hodgkin la copil


(dup Carpone si colab., 1971)________________
Stadiul 1 (localizat) Interesarea unei singure regiuni ganglionare sau structuri limfoide1
(I) sau a unui singur organ sau sediu extralimfatic (IE)

Stadiul II (regional) Interesarea a doua sau mai multe grupe ganglionare de-aceeasi
parte a diafragmului (II) sau interesarea localizata a unui singur
organ extralimfatic si a uneia sau mai multor grupe ganglionare de
aceeai parte a difragmului (II E)
Stadiul III (diseminat) Interesarea regiunilor ganglionare sau a structurilor limfoide de
ambele parti ale diafragmului (III), cu/fara interesarea localizata a
unui organ extralimfatic (III E), sau interesarea splinei (III S) sau a
ambelor (III SE)
Stadiul IV (generalizat) Afectarea difuza a uneia sau mai multor organe extralimfatice,
cu/fara adenomegalii
Simptome asiptomatic
sistemice prezenta unuia sau mai multora din urmtoarele simptome sistemice:
A: scdere ponderala neexplicata de peste 10% din greutatea
B: corporala intr-un interval de 6 luni naintea stadializarii iniiale,
febra neexplicata - persistenta sau recurenta - peste 38C in
intervalul de o luna naintea stadializarii iniiale,
transpiraii nocturne recurente, n intervalul de o luna naintea stadializarii
iniiale,

Diagnosticul diferenial al BH constituie, practic, diagnosticul etiologic al adenopatiitor in


practica pediatrica.
Cauzele adenopatiilor la copil____________________________________________________
I. Adenopati localizate
Benigne
Limfadenite satelite din infeciile cu piogeni in teritoriul de drenaj (streptococ, stafilococ);
Boli infectioase bacteriene (scarlatina, difterie);
Limfadenite acute virale (adenovirus, ECHO, Coxsackie, Epstein-Barr);
Tuberculoza de primo-infectie, infeciile cu mycobacterii atipice;
Boala ghearelor de pisica;
Lues;
Herpes-zoster;
Actinomicoza;
Postvaccinale.
Maligne
Limfoame maligne hodgkiniene si non-hodgkiniene,
Metastaze (neuroblastom, carcinom tiroidian, rabdomiosarcom, cancer pulmonar, ovarian).
II. Adenopatii generalizate
A. Benigne
Limfoproliferari reactive virale (rubeola, mononucieoza infectioasa, virus citomegalic,
rujeola, varicela, hepatita virala);
- Infecia HIV;
infectii bacteriene (listerioza, bruceloza, salmoneloze, tularemie);
infestaii parazitare (toxoplasmoza);
Infecii micotice (histoplasmoza, coccidiomicoza);
Boala serului;
Boli autoimune (LES, ACJ, boala Kawasaki, dermatomiozita, PAN);
Limfoproliferari reactive medicamentoase;
Boli limfoproliferative benigne (sarcoidoza);

Boli metabolice (tezaurismoze: boala Gaucher, boala Niernann-Pick); Maligne


Leucemii acute si cronice;
Forme generalizate ale limfoamelor maligne;
Metastaze ganglionare (neuroblastom);
Histiocitoza X si histiocitozele maligne.__________________________________________

Tratament
Tratamentul are ca scop vindecarea bolii (remisiunea pe termen lung fara semne de boala);
Trebuie sa fie complex, intensiv si instituit precoce;
Evitarea sechelelor,legate de terapie - si, in special, de radioterapie are o importanta majora la
copii.

Mijloace terapeutice:
Radioterapia cu energie nalta se aplica prioritar in stadiile I si II, in stadiile III si IV
chimioterapia fiind de prima intenie
Se face in scop curativ in stadiile I-IIIA si paleativ in stadiile IIIB si IV,
Cu raze X sau cu 60 Cobalt, 3-4 sptmni;
Se aplica segmentar sau extins In manta" sau in "y ntors",
Este grevata de efecte secundare: afectarea dezvoltrii scheletice si a partilor moi ,apariia
enteritei de iradiere, a disfunctiei tiroidiene, a fibrozei pulmonare, a bolii coronariene cronice.
Chimioterapia constituie, in prezent, mijlocul terapeutic de baza, eficient al BH la copil. Se folosete
polichimioterapia, instituita la o luna dup iradiere. Cele mai consacrate protocoale terapeutice
sunt:
> MOPP:
Mecloretamina 6 mg/m2/zi, i.v., zilele 1, 8;
Oncovin (vincristin) 1,4 ng/m2/zi7 .v., zilele 1, 8;
Procarbazin, 100 mg/nrVzi, p.o., zilele 1->14; Prednison,
40 mg/m2/zl, p,o.t zilele 1->14.
> ABVD:
Adriamicina, 25 mg/m2/zi i.v., zilele 1 si 15;
Bleomicina, 10 mg/m2/zi, i.v., zilele 1 si 15;
Vinbastina, 6 mg/m2/zi, i.v. zilele 1 si 15;
Dacarbazina (DTIC), 375 mg/nrVzi, i.v., zilele 1 si 15.
> OPPA:
Oncovin (Vincristina), 1,5 mg/m2/zi, i.v, , zilele 1, 8 si 15;
Prednison, 60 mg/m2/zi, p.o., zilete 1>15;
Procarbazin, 100 mg/m2/zi, p.o., zilele 1-15;
Adriamicina, 40 mg/m2/zi, in PEV, zilele 1,8 si 15.

Si chimioterapia prezint insa efecte secundare considerabile, att pe termen scurt cat si la distanta:
Complicaii pe termen scurt: afectarea imunitii cu infecii oportuniste (bacteriene, virale),
alopecie, disfunctii organice minore;
Complicaii pe termen lung:
sterilitatea masculina prin azoospermie;
scderea capacitii pulmonare;
afectarea funciei cardiace;
incidena crescut a neoplaziilor secundare (leucemii acute, limfoame maligne non-
hodgkiniene);
probleme psihosociale.
Terapia combinata/multimodala:
asocierea chimioterapiei cu radioterapia este utilizata in toate centrele in prezent,
consta intr-un numr variabil de cicluri de polichimioteraple, in raport cu stadiul bolii,
urmate de radioterapie,
O alta alternativa o reprezint transplantul de mduva osoasa allogenica, preconditionarea
facandu-se prin chimioterapie mieloblastica si/sau iradiere corporala totala.
Alte masuri de tratament sunt: imunoterapie generala, vaccinarea BCG.

Evoluie si prognostic
Factorii de prognostic in BH la copil sunt reprezentai de:
vrsta;
tipul histopatologic;
absenta sau prezenta interesarii mediastinale masive;
raspunsul la chimioterapia primara;
* stadiul clinic al bolii (stadiul IV - are prognostic nefavorabil).
Cu regimunte terapeutice actuale, rezultatele pot fi satisfctoare, in funcie si de stadiul in care
este diagnosticata boala:
stadiile l-llI A - supravieuire la 5 ani - 90-95%, din care aproximativ 90% fara semne de
boala;
stadiile III B-IV - supravieuire la 5 ani - 70-80%, din care doar 50-80% fara semne de
boala.

4.2. LIMFOAME MALIGNE NON-HODGKINENE

Definiie. Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezint proliferri clonale ale celulelor
sistemului imunitar.

Etipatogenie.
Etiologia LMNH este necunoscuta. Ca factori predispozanti sunt incriminai:
factorii de mediu, virusurile (v. Epstein-Barr in limfomul Burkitt, virusul HTLV1), medicamente
(imunosupresoarele), iradierea, substanele toxice;
factorii imunologici. strile de imunodeficienta congenitala (sindromul Wiskott-Aldrich) sau
dobndite (infecia HIV, posttransplant, ARJ, boala celiaca),
factorii genetici: incidena familiala crescut.

Morfopatologie.
75-90% din LMNH sunt difuze, cu grad inalt de malignitate;
pe baza aspectelor histologice si rspunsului terapeutic, LMNH au fost grupate in:

Limfomul limfoblastic (T-celI);


Limfomul cu celule nediferentiate (B-cell) sau limfomul Burkitt;
Limfomul cu celule mari (histiocite): imunoblastic.

Manifestri clinice
Debutul bolii poate fi aparent localizat, cu sediu limfatic (ganglioni cervicali, inel Waldeyer,
mediastinal, subdiatragmatic, ganglioni periferici) sau extralimfatic (cu sediu digestiv, osos,
tiroidian, testicular, orbitar, cutanat);
Adenopatia periferica este dura, aderenta de planurile profunde, indolora, cu tegumenteie
supraiacente nemodificate si creste rapid dimensiuni;
localizarea cea mai frecventa este latero-cervicala sau supraclaviculara stnga; in evoluie apar
fenomene de compresiune a cailor respiratorii si venei cave superioare;
Manifestrile abdominale constau in dureri abdominale, sindrom subocluziv,
invaginatie, sindrom de malabsorbtie, ascita;
Afectarea neurologica se manifesta prin sindrom de hipertensiune intracraniana, convulsii,
paralizii;
Spleno- si hepatomegalia apar in 30% din cazuri;
Localizri mai puin frecvente: cutanate, osoase, pleuro-pulmonare, musculare, endocrine
Manifestri paraclinice
Planul de investigaii de laborator si paraclinice va fi similar cu cel din boala Hodgkin,
iniiat dup anamneza detaliata si efectuarea examenului clinic.

Tabelul XXII. Investigaii necesare pentru stadializarea LMNH la copil


___________________ (dup A. Shad si I. Magrath, 1998)___________________________
Studii obligatorii
Examenul clinic
Examene hematologice: hemograma completa, examenul maduvei osoase (aspirat si biopsie
medulara);
Examenul LCR;
Examene biochimice sanguine: ionograma serica, calciul si fosforul seric, creatinina serica si
acidul uric, LDH serica;
Examene imagistice: radiografia toracica, CT toracica si abdominala, ecografia abdominala,
scintigrafia cu Ga;
Studii opionale
Nivelul lactailor serici si nivelul IL-2-R in ser;
Scintigrafia osoasa cu 99mTc;
RMN pentru afectarea maduvei spinale si osoase;
Laparotomia exploratorie._______________________________________________________

Diagnostic
Diagnosticul pozitiv se stabilete pe baza datelor clinice, a explorrilor hematologice si
biochimice si a explorrilor imagistice curente. Este confirmat de examenul
histopatologic.

Stadializarea ciinica a LMNH la copil:

Tabelul XXIII. Sistemul de stadializare St. Jude children's


_____________________research hospital pentru LMNH la copil_________________________
Stadiul I
O singura tumora extranodala sau o singura localizare ganglionara (arie anatomica),
cu excepia mediastinului si abdomenului;
Stadiul II
O singura tumora extranodala cu afectarea limfoganglionilor regionali;
Doua sau mai multe arii ganglionare afectate de aceeai parte a diafragmului;
Doua tumori extranodale individualizate, fara afectarea limfoganglionilor locoregionali si situate de
aceeai parte a diafragmului;
Tumora cu localizare primitiva gastrointestinala, obinuit in zona ileocecala afectarea
limfoganglioniior mezenterici asociai;
Stadiul III
Doua tumori extranodale izolate, de ambele parti ale diafragmului;
Doua sau mai multe arii ganglionare afectate, de ambele parti ale diafragmului;
Toate tumorile cu localizare primitiva intratoracica (mediastinala, pleurala, timica);
Toate tumorile intraabdominala extinse;
Tumorile paraspinale sau epidurale, indiferent de existenta sau nu a altei localizri;
Stadiul IV
Oricare din localizarile de mai sus, in asociere cu afectarea iniiala a SNC si/sau maduvei osoase.

Diagnosticul diferenial cuprinde:


Diagnosticul diferenial al adenopatiilor la copil;
Diagnosticul diferenial al tumorilor abdominale: neuroblastom, nefroblastom, teratom,
rabdomiosarcom;
Diagnosticul diferenial al tumorilor mediastinale: hipertrofia de timus, tumori nervoase,
vasculare, esofagiene, TBC, chist bronhogen;
Diagnosticul diferenial al tumorilor osoase.

Forme clinice
Limfomui limfoblastic (T-cell)
Reprezinta 30-35% din totalul LMNH; incidena este mai crescut la baieti;
proliferarea clonala intereseaz limfocitul T;
caracteristice sunt prezenta maselor tumorafe mediastinale;
adenopatiile sunt indolore si au ritm rapid de cretere;
este una din cele mai rapid progresive maligniti,

Limfomul cu celule nediferentiate (B cell sau limfomul Burkitt)


reprezint 40-50% din totalul LMNH; apare mai ales la vrsta de 7-10 an;
proliferarea clonala intereseaz limfocitul B, aspect de "cer nstelat";
caracteristice sunt anomaliile cromozomiale,
clinic se constata o masa tumorala abdominala ce creste rapid (asociata cu ascita);

Limfomui cu celule mari (imunoblastic)


are o frecventa de 15-20%; incidena este crescut la adolesceni;
reprezint transformarea maligna a celulei B (in majoritatea cazurilor) sau T (in 15% din cazuri)
imunocompetenta activata;
localizrile sunt la nivelul inelului Waldeyer, amigdalelor, plcilor Peyer, retroperitoneului,
ganglionilor periferici;

Tratament:
Tratamentul LMNH isi propune vindecarea bolii, apelnd la protocoalele terapeutice
moderne, care prevd utilizarea polichimioterapiei (5-10 medicamente eficiente).
Radioterapia localizata la nivelul sediului primar nu este utila, deoarece recderile se produc
foarte rar n acelai loc.

Tratamentul limfomului limfoblastic


cuprinde tratamentul de inducie a remisiunii (cu Citozin-arabinozin, in PEV continua si
intratecal, Daunorubicin si Etoposite-VP-16); tratamentul de consolidare cu (Prednison, 6-
Thioguanina, Vincristina); tratamentul de intretinere (cu 6-Thioguanina si Citozinarabinozin),
asociaz iradierea nevraxului in stadiile III si IV;
durata totala a tratamentului este de 18 luni;
Tratamentul limfomului Burkitt
polichimioterapia se poate efectua conform schemei terapeuice COPAD
(Ciclofosfamida, Oncovin, Prednison, Adriamicina) sau BFM (Dexametazona.
vincristina, Etoposide, Citozinarabinozin, Methotrexat), in cure repetate;

Limfomul cu celule mari


se trateaz dup schemele terapeutice ale limfomului limfoblastic sau conform
originii sale, din celula B sau T.

Evoluie. Complicaii. Prognostic


Prin aplicarea terapiei moderne, LMNH = devenit o boala curabila; Stadiile I si II au
prognostic bun, cu vindecare in proporie de 90%;
Stadiile III si IV, cu afectarea SNC au un prognostic mai prost, cu remisiune completa in
80% din cazuri, dar cu rata supravieuirii de lunga durata intre 30-60%;
complicaiile bolii si ale terapiei sunt aceleai ca in boala Hodgkin;
transformarea leucemica (citemizarea) i ntuneca prognosticul.