LEUCEMII ACUTE

LEUCEMII ACUTE
 Definiţie - reprezintă un grup heterogen de
proliferări maligne ale celulelor stem
hematopoietice, totipotente (uncommitted) sau
unipotente (comitted).
 LEUCEMII ACUTE
EPIDEMIOLOGIE
 Incidenţa leucemiei acute
variază între 1 şi 6,5 cazuri la
100.000 de persoane din
populaţie/an.

 Incidenţa variază cu tipul

citologic şi vârstă.

 10 % din patologia neoplazică

 Principala cauză de deces

neoplazic la grupa de vârstă
sub 35 ani.
EPIDEMIOLOGIE LA
LEUCEMII ACUTE -
EPIDEMIOLOGIE
 LA limfoblastică (LAL) -
cea mai frecventă afecţiune
malignă la copil.
 Reprezintă 30% din
cancerele la copil şi 80%
din leucemiile acute
 După această perioadă,
distribuţia este relativ
uniformă cu o mediană la
30-40 de ani.
 La adult, LAL reprezintă 20
% din leucemiile acute.
 LEUCEMII ACUTE -
EPIDEMIOLOGIE
 Leucemia acută mieloblastică (LAM) - la
orice vârstă dar este mai obişnuită la adulţi,
incidenţa crescând cu înaintarea în vârstă.

 Mediana vârstei la diagnostic este în jur de

60 ani.

 LAM – semnificativ mai frecventă la adulți.

EPIDEMIOLOGIE LAM
 EPIDEMIOLOGIE LAM

. Incidence of patients with acute myeloid leukemia in the United States by age at diagnosis, 2011–2016
(Surveillance, Epidemiology, and End Results data, based on the November 2018 submission)
 EPIDEMIOLOGIE LA

Estimated number of new cases of and deaths from leukemia subtypes in the United States for 2019.
LEUCEMII ACUTE - ETIOLOGIE
 Forme primitive
 Expunerea la radiaţii
 Expunerea la substanţe chimice
 Virusuri
 Factori congenitali si familiali
 Forme secundare
 leucemia granulocitară cronică
 sindroame mielodisplazice
 hemoglobinuria paroxistică nocturnă
 chimioterapie şi/sau radioterapie,
 tratament cu imunosupresoare pentru transplant
organic
LEUCEMII ACUTE - PATOGENIE
LEUCEMII ACUTE - PATOGENIE
Procesul proliferativ  acumularea
celulelor maligne  invadarea măduvei
osoase hematoformatoare  suprimarea
creşterii şi diferenţierii celulelor medulare
normale  diminuarea producţiei de celule
sanguine  citopenii variabile în sângele
periferic 
Sindrom anemic,
Sindrom infecțios
Sindrom hemoragic.
LEUCEMII ACUTE -
PATOGENIE

Sdr. tumoral
 ganglionii,
 ficatul,
 splina,
 tegumentele,
 sistemul nervos
central
 testicolele 
LEUCEMII ACUTE - CLINICA
 Debut insidios, progresiv - săptămâni sau chiar
luni (rar) - ar putea semnifica un răspuns
terapeutic mai durabil.

 Debutul brusc, exploziv - prin complicaţii,

precedând cu puţin timp momentul diagnosticului
(mai frecvent).
LEUCEMII ACUTE - CLINICA
 Semne şi simptome generale: alterarea stării
generale, febră sau subfebrilităţi fără context
infecţios evident, transpiraţii, inapetenţă, scădere
în greutate
 Sindrom anemic :
 astenie, fatigabilitate,
 ameţeli, vertije,
 paloare,
 dispnee,
 palpitaţii, tahicardie,
 fenomene anginoase sau de decompensare cardiacă la
pacienţii vârstnici
LEUCEMII ACUTE - CLINICA

Sindrom infecţios :
angine, adesea cu aspect ulcero-necrotic,
suprainfecţii recidivante,
febră,
pneumonii, bronhopneumonii
septicemie
LEUCEMII ACUTE - CLINICA
Sindrom hemoragic :
peteşii,
echimoze,
hematoame,
gingivoragii,
epistaxis,
meno-metroragii,
hemoragii digestive,
hemoragii `n SNC
 LEUCEMII ACUTE - CLINICA
 Sindrom tumoral :
 dureri osoase sau pseudo-articulare, adesea cu caracter migrator,
accentuate la compresiune (stern, metafize);
 splenomegalie,
 hepatomegalie,
 adenopatii nedureroase
 infiltrări cutanate – leucemia cutis
 hipertrofie gingivala
 hipertrofie testiculară,
 tumoră mediastinală.
 infiltrare SNC - vărsături precedate sau nu de greţuri, sindrom
meningeal, paralizii ale nervilor cranieni, mai ales perechile 6 şi 7
SDR TUMORAL - cutanat
 SDR TUMORAL - CLOROMUL

 Infiltrari extramedulare (ie, sarcom mieloid - clorom)

INFILTARE GINGIVALĂ (LAM4 si
5)

 Mani, A, Lee, DA. Leukemic Gingival Infiltration. N Engl J Med 2008; 358(3): 274. Copyright ©2008 Massachusetts Medical Society
SDR TUMORAL - SNC
SDR TUMORAL - leucostaza
SDR TUMORAL - leucostaza
LEUCEMII ACUTE – INVESTIGAŢII
 Hemograma
 Anemie normocroma, normocitară, aregenerativă
 Trombocitopenie (variabila)
 Leucocitoză cu
neutropenie
prezenţa de celule tinere – blaştii
hiatus leucemic
 Leucopenie – forme aleucemice (rare)

(*) orientativă pentru diagnostic

Leucemii acute - Hemograma
 Hb  Hb – 3,5 g/dl
– 5,6 g/dl
 Tr – 15.000/mmc  Tr – 5.000/mmc

 GA – 34.000/mmc  GA – 1.500/mmc

 PN – 10%  PN - 15%
 L - 6%  L – 80%
 M – 3%  M – 5%
 Blasti – 81%
 LEUCEMII ACUTE – INVESTIGAŢII
Mielograma indispensabilă diagnostic
pozitiv şi de subtip.
măduvă bogată, hipercelulară
celule blastice (minimum 20%, uneori
peste 80-85 %)
diminuarea netă a liniilor celulare
autohtone.
Biopsia osteomedulară nu este necesară.
LEUCEMII ACUTE – INVESTIGAŢII
 Diagnosticul de leucemie acută este stabilit în
prezenţa celulelor blastice care depăşesc
procentul de 20 % din totalul celulelor nucleate
medulare.
 Analiza sângelui medular
 morfologică (ex citologic al frotiului)
 citochimică
 imunofenotipică
 citogenetică
EXAMEN MORFOLOGIC
 fundamental în orientarea diagnosticului -prima
etapă de diagnostic la un pacient nou.
Permite :
Clasificarea FAB a leucemiilor acute (LA) -
dependentă de analiza morfologică tradiţională
Frotiuri sanguine şi medulare, colorate cu May-
Grunwald-Giemsa (MGG)
 câteva reacţii citochimice.
LAL – Generalităţi
 Prezenţa în sânge şi în măduva hematopoietică a celulelor
limfoblastice – celule imature aparţinând liniilor limfoide
B sau T.

 Definite prin criterii negative - absenţa elementelor de

maturare mieloidă: - absenţa granulaţiilor azurofile
- absenţa corpilor Auer,
-negativitatea reacţiilor pentru
mieloperoxidază (MPO).

 Limfoblaştii au o morfologie extrem de variabilă - trei

mari categorii denumite : L1, L2 şi L3.
LAL – Caracteristici morfologice
Categoria L1 L2 L3
FAB
Mărimea celulei Mică - omogenă Mare – heterogenă Mare – omogenă

Cromatina Omogenă, uşor Heterogenă Fin granulară,

nucleara condensată omogenă
Forma nucleului Regulată Predominant Regulată, rotundă
neregulată, cu sau ovalară
incizuri
Nucleol Adesea invizibil Adesea vizibil, mare Deobicei mare,
sau mic vizibil
Cantitatea de Mică Variabilă, adesea Moderat
citoplasmă abundentă abundentă
Gradul de basofilie Discret - Variabil Intens
al citoplasmei moderat

Vacuole Variabil Variabil Adesea prezente

citoplasmatice
LAL – L1/frotiu sânge periferic
LAL – L1/microscopie electronică
LAL – L1/frotiu sânge medular
LAL – L2/frotiu sânge periferic
LAL – L2/frotiu sânge medular
LAL – L3/frotiu sânge periferic
LAL – L3/frotiu sânge medular
LAL – L3/frotiu sânge medular
LAL – L3/fenotip T
 Clasificarea FAB a LAM
 M0 leucemia acuta mieloblastica nediferentiata (5%)
 M1 cu diferentiere minima (20%)
 M2 cu maturatie (30%)
– t(8;21)

 M3 promielocitara (5%)
 t(15;17)

 M4 mielomonocitara (20%)
 M4 var LA mielomonocitara cu eozinofile (5%)
 inv (16)

 M5 monoblastica (10%)
 t(9;11)

 M6 eritroida (3%)
 M7 megakarioblastica (3%)
 Clasificarea OMS
 LAM cu anomalii citogenetice recurente
 t(8;21), t(16), inv(16), anomalii crs 11, t(15;17)
 LAM cu displazie multilineara
 LAM secundare chimioterapiei sau radioterapiei anterioare
 LAM fara specificare
 LAM0
 LAM1
 LAM2
 LAM4
 LAM5
 LAM6
 LAM7 
 LA cu bazofile
 Panmieloza acuta cu fibroza 
 Sarcomul mieloid (sarcomul granulocitar sau cloromul)
 Leucemii acute nediferentiate sau bifenotipice (lecucemii care au
caracterele ambelor linii pe aceeas celula)
LAM0 – Criterii morfologice
LAM1 – Criterii morfologice
LAM – M2 – morfologie
LAM – M2 – morfologie
LAM – M3 – morfologie
LAM – M3 – morfologie
LAM4 – Criterii morfologice
LAM4 – Criterii morfologice
LAM5 – Criterii morfologice
LAM5 – Criterii morfologice
LAM6 – Criterii morfologice
LAM6 – Criterii morfologice
LAM7 – morfologie
LAM7 – morfologie
EXAMENUL CITOCHIMIC (I)
 Reacţiile citochimice pun în evidenţă prezenţa unor
enzime intracelulare
 Diferenţierea între LA limfoblastice şi mieloblastice cât şi
precizarea subtipului, atunci când examenul morfologic se
dovedeşte insuficient.
 Reacţii utilizate :
 Mieloperoxidaza
 Negru Sudan B
 Esterazele nespecifice
 Cloroacetat-esteraza
 Acidul periodic Schiff (PAS)
 Fosfataza acidă
MIELOPEROXIDAZA
 Enzimă prezentă în granulaţiile azurofile (primitive) -
celulele s. granulocitară şi monocitară.
 Intens pozitivă în granulocite,
 Slab pozitivă în monocite
 Absentă în limfocite.
 Mult mai intensă în linia granulocitară decât in cea
monocitară.
 Mecanism - granulaţiile se colorează în albastru închis sau
maro închis atunci când oxigenul eliberat de peroxidază
reacţionează cu un colorant de benzidină determinând
trecerea sa din starea incoloră în starea colorată.
 Pozitivitatea reacţiei în cel putin 3% din celulele blastice
permite diagnosticul de LA nonlimfoblastică
MIELOPEROXIDAZA
 ESTERAZELE (I)
 Reacţia esterazică este utilă în diferenţierea
seriilor granulocitară şi monocitară.
 Tipuri
 Esteraza specifică
 Naftol-ASD-cloroacetat esteraza
 Esterazele nespecifice
 α-naftil acetat esteraza (ANAE)
 α-naftil butirat esteraza (ANBE)
 Naftol AS-D acetat esteraza (NASDA)
 Naftol AS acetat esteraza (NASA)
ESTERAZELE (II)
 Naftol-ASD-cloroacetat esteraza

 este prezentă în precursorii
granulocitari

 slabă sau negativă în precursorii

monocitari.

 poate fi absentă în precursorii

foarte precoci,

 este mai puţin sensibilă decât

MPO şi negru Sudan detectarea
diferenţierii mieloide
 ESTERAZELE (III)
 α-naftil acetat esteraza (ANAE)
 reacţia este pozitivă în linia monocitară, slabă în linia granulocitară, şi
pozitivă în megakariocite şi trombocite.
 α-naftil butirat esteraza (ANBE)
 reacţia este pozitivă în linia monocitară, slabă în linia granulocitară
 Naftol AS-D acetat esteraza (NASDA)
 Reacţia este intensă şi inhibată de florura de sodiu în monocite şi
megakariocite, în timp ce reacţia este slabă, şi rezistentă la florura de
sodiu în linia granulocitară
 Naftol AS acetat esteraza (NASA)
 Reacţia este intensă şi inhibată de florura de sodiu în monocite şi
megakariocite, în timp ce reacţia este slabă, şi rezistentă la florura de
sodiu în linia granulocitară
Esteraza nespecifică/Dubla esteraza
ACIDUL PERIODIC SCHIFF
 Colorează glicogenul celular – reacţia depinde
de eliberarea radicalilor carbohidrat care sunt
oxidaţi la aldehide şi apoi reacţionează cu
reactivul Schif .
 Reacţia PAS - intens pozitivă cu aspect de
granule mari sau blocuri în limfoblaşti.
 Reacţia PAS - negativă sau pozitivă cu aspect
fin granular, difuz în mieloblaşti.
 Precursorii eritrocitari- normal, negativi.
 Proeritroblaştii şi eritroblaştii bazofili din M6
dau o reacţie PAS pozitivă cu un aspect
particular de granulaţii mari dispuse
perinuclear.
ACIDUL PERIODIC SCHIFF
 ANTICORPII MONOCLONALI UTILIZAŢI IN DG LA
Antigen Specificitate
CD13 Mieloida
CD33 Mieloida
CD65 Mieloida
Anti-mieloperoxidaza Mieloida
CD41, CD42 Megakariocit
CD61 Megakariocit
Antiglicoforin Eritrocitara
CD19 Limfocitara B
CD79a Limfocitara B
CD10 Limfocitara B
CD3 Limfocitara T
CD7 Limfocitara T
Anti-TdT Limfocitara T si B
LAL-B – subtipuri imunologice
CA R A CT E R I Z A R E A F E NO T I P I C| A L A L B
Marke r Subtip Ce lu le Ce l pre -B Ce l pre -B Ce l B
pro -B tra n zi]io nale
HLA-DR + + + +
CD1 9 + + + +
c CD2 2 * + + + +
s CD2 2 ** - - +/ - +
c CD7 9 a * + + + +
s CD7 9 a - - +/ - +
CD1 0 - + + +/ -***
CD2 0 - -/ + + +
La n] m iu c ito pl - - + +
Ig m e m b ra na r - - - +
Adul]i 15% 66% 15% 4%
Co pii 6% 78% 14% 2%
LAL-T – subtipuri imunologice
CAR A CT ER I Z A R EA F E NOT I P I C| A L A L T
Marke r Subtip Pro tim o Timo cite Tim o c ite Tim o c ite Ce l T
c ite pre c o c e inte rm e diare m ature m a ture
CD7 + + + + +
CD5 - + + + +
CD2 - + + + +
c CD3 + + + + +
s CD3 - - - + +
c TCR - - + + +
s TCR - - - + +
CD1 - - + + -
CD4 - - + +/ - +/ -
CD8 - - + +/ - +/ -
 LAL – Clasificare imunologica
Linie B (80%) Markeri
Pro-B CD19(+),Tdt(+),CD10(-),CyIg(-),
Comuna CD19(+),Tdt(+),CD10(+),CyIg(-),
Pre-B CD19(+),Tdt(+),CD10(+),CyIg(+),SmIg(-)
Matura-B CD19(+),Tdt(+),CD10(±),CyIg(±),SmIg(+)
Linie T (20%)
Pre-T CD7(+), CD2(-), Tdt(+),
Matura-T CD7(+), CD2(+), Tdt(+),
 LAM – subtipuri imunologice

CA R A CT E R I Z A R E A F E NO T I P I C| A L A M
Marke r Tip M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7
CD3 4 + + +/ - - +/ - +/ - +/ - +/ -
CD1 1 c + + +/ - +/ - + + + +
CD1 3 + + + + + + + +
CD1 4 - - - - + + - -
CD1 5 +/ - - +/ - +/ - +/ - +/ - +/ - -
CD1 6 - - + - - - - -
CD3 3 + + + + + + + +/ -
CD3 6 - - - - + + + +
CD4 1 - - - - - - - +
CD4 2 - - - - - - - +
Glic o fo rina A - - - - - - + -
HLA-DR + + + - + + + +
DIAGNOSTICUL IMUNOLOGIC AL LA
EXAMENUL CITOGENETIC
A NO M A LI I CR O M O Z O M I A LE ~N L A
Le uc e m ia Ano m alii num e ric e Ano m alii s truc turale
+2 1 t(1 ;1 9 )(q 2 3 ;p 1 3 )
+6 t(4 ;1 1 )(q 2 1 ;q 2 3 )
LAL +8 t(9 ;2 2 )(q 3 4 ;q 1 1 )
+1 8 t(8 ;1 4 )(q 2 4 ;q 3 2 ,2 )
-7 t(8 ;2 2 )(q 2 4 ;q 1 1 )
-2 0 d e l(6 q )
-7 t(1 5 ;1 7 )(q 2 2 ;q 2 1 )
-Y t(8 ;2 1 )(q 2 2 ;q 2 2 )
LAM +4 t(9 ;2 2 )(q 3 4 ;q 1 1 )
+8 in v(1 6 )(p 1 3 ;q 2 2 )
+2 1 in v(1 6 )(p 1 3 ;q 2 2 )
d e l(7 q )
d e l(5 q )
d e l(1 1 q )
EXAMENUL CITOGENETIC
Co r e l a ] i i p r o g n o s t i c e a l e a n o m a l i i l o r c r o m o z o m i a l e `n LA L
(d u p \ We t z l e r )
Grupa de ris c Ano m alia Pro babilitate de
c ito ge ne tic \ re m is iune c o m ple t\
c o ntinu\ la 5 ani
Favo rabil d e l(1 2 p ) s a u 7 5 -8 0 %
t(1 2 p )
t(1 4 q 1 1 -q 1 3 )
Ca rio tip n o rm a l
+2 1
Inte rm e diar d e l(9 p ) s a u t(9 p ) 3 0 -4 5 %
Hip e rd ip lo id ie
d e l(6 q )
t(9 ;2 2 )(q 3 4 ;q 1 1 )
t(4 ;1 1 )(q 2 1 ;q 2 3 )
Ne favo rabil t(1 ;1 9 )(q 2 3 ;p 1 3 ) 8 -2 5 %
+8
-7
Hip o d ip lo id ie
LEUCEMII ACUTE – INVESTIGAŢII
 bilanţul hemostazei - CIVD sau alte coagulopatii
(M3, 4, 5);
 LDH, B12, transcobalamina crescute turnover
crescut celule leucemice;
 ionograma, ureea, creatinina (funcţia renală
poate fi alterată la diagnostic sau survine în cursul
tratamentului),
 calcemia, fosforemia şi magnezemia
(hiperfosforemia şi hipocalcemia sunt semnalate
în distrucţiile celulare crescute şi impun
compensarea terapeutică);
LEUCEMII ACUTE – INVESTIGAŢII
 uricemia şi uricuria - crescute - volum tumoral mare sau
în cursul tratamentului citostatic risc crescut pentru
nefropatia urică;

 bilanţul bacteriologic

 bilanţ viral (HIV, HTLV-I, CMV, EBV, Hepatita)

 puncţia
lombară sistematică - obligatorie în toate cazurile
de LAL pentru depistarea unei eventuale infiltrări neuro-
meningee);
LEUCEMII ACUTE – INVESTIGAŢII
 radiografia toracică - mase tumorale în
mediastinul anterior (5 – 10 % din cazuri, formele
cu celulă T).

 echografie abdominală - mase tumorale

 radiografiile osoase - 50 % din pacienţi linii

radio-transparente transversale situate la nivel
metafizar, în apropierea zonelor de creştere sau la
extremitatea oaselor lungi. Osteoporoza difuză,
leziuni osteolitice corticale şi trabeculare.
 echocardiografie
 LA – DG DIFERENŢIAL
 adenopatii febrile/limfocitoze reactive :
mononucleoza infecţioasă, toxoplasmoza,
infecţia cu citomegalovirus, bruceloza;
 artrita reumatoidă juvenilă, lupusul
eritematos sistemic
 tumori solide cu metastaze medulare ;
 aplazii medulare (în formele cu
pancitopenie);
 LA intre ele
 LAL – PROGNOSTIC
 leucocitoza > 30.000/mm3 la diagnostic
 vârsta < un an sau > 10 ani prognostic rezervat,
iar la adult vârsta peste 50 ani ;
 fenotipul leucemiei
 prezenţa unor anomalii citogenetice
 durata până la obţinerea răspunsului terapeutic
 Alţi factori :
 sexul masculin, formele tumorale (masă mediastinală), formele L2,
L3 (FAB)
 Hb > 8 – 10 g%,
 trombocitopenia
Anomalii cromozomiale/moleculare cu
semnificatie prognostica in LAL
Prognostic standard
- cariotip normal
- hiperdiploidie
Prognostic rezervat
- t (8; 14)
- t (4; 11)
Prognostic foarte rezervat
- t (9; 22); BCR/ABL (+)
Clase de risc in LAL

1. Risc standard

2. Risc crescut

3. Risc foarte crescut

 LAL cu risc înalt
1. Pre - T
2. Pro - B
3. Varsta > 35 ani,
4. GA > 30.000/mmc in LAL-B
> 100.000/mmc in LAL-T
5. Fara obtinerea remisiunii dupa 4 saptamani de
terapie de inductie
LAL cu risc foarte inalt

LAL Cromosom Philadelphia -

pozitiv sau BCR/ABL (+)
 LAL - TRATAMENT
 Tratamentul de inducţie
 Tratamentul postinducţie
 Tratamentul de consolidare
 Profilaxia recăderilor în SNC
 Tratamentul de întreţinere
 Tratamentul de susţinere
 Tratamentul complicaţiilor bolii
 Tratamentul complicaţiilor terapiei
In LAL alegerea strategiei terapeutice
depinde de:

1. Clasa de risc
2. Fenotipul celulelor leucemice
- linie T,
- linie B precoce,
- linie B matura,
3.Varsta si statusul pacientului
4. Scopul tratamentului
 LAL – terapia de inductie
1. Tratament antineoplazic
a/Droguri: prednison, vincristin, asparginaza,
ciclofosfamid/
danorubicin/adriablastin/epirubicin/cytosine
arabinoside,
b/Durata tratamentului : 4-8 saptamani
c/ Numar de cicluri: 1- 2
2. Profilaxia recaderilor in SNC
3. Terapia de sustinere
4. Tratamentul complicatiilor
Terapia post-remisiune in LAL cu risc
standard
1. Chimioterapie
a. Consolidare – cateva luni
b. Intretinere: 6-mercaptopurine zilnic,
metotrexat saptamanal – 2-3 ani.
c. Intensificare periodica: daunorubicin/adriablastin,
prednisone, vincristine, cyclophosphamide.
2. Profilaxia recaderilor in SNC
Terapia post-remisiune in LAL cu
risc inalt
1. Tratament de intensificare : amsacrina, mitoxantrona,
idarubicinae, citorabina in doze mari, metotrexat in
doze mari, ciclofosfamida in doze mari, aspraginaza –
protocoale inspirate din pediatrie.
2. Transplantul de celule stem hematopoietice
- conditionare mieloablativa
- conditionare cu intensitate redusa
Terapia post-remisiune in LAL cu risc
foarte inalt

 chimioterapie in doze mari urmata de allotransplant

de celule stem
 în cazul LAL Ph+ se recomandă asocierea la
chimioterapie a terapiei țintite cu inhibitori de
tirozinkinaza: imatinib, dasatinib
 Rezultatele terapiei in LAL
 Adulti
 Remisiune completa (RC) 80-85%
 Supravietuire fara boala (DFS) 30-40%

 Copii
 Remisiune completa (RC) 95-99%
 Supravietuire fara boala (DFS) 70-80%
 Allogrefa in LAL
 Donator inrudit
RC1 > RC2
DFS 51% (21-80) 34% (13-42) 20%
(12-33)
TRM 29% (12-42)

 Donator compatibil neinrudit

DFS 39% (38-42)

TRM 48%
 Categorii de risc prognostic în
LAM
Pacienţii cu LAM pot fi stratificaţi în categorii prognostice în funcţie de anomaliile citogentice şi moleculare

European LeukemiaNet (ELN) Risk Stratification

Molecular genetic and/or

Risk category
cytogenetic alterations
• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
Favorable • Mutated NPM1 without FLT3-ITD or with FLT3-ITDlow*
• Biallelic mutated CEBPA
• Mutated NPM1 and FLT3-ITDhigh*
• Wild type NPM1 without FLT3-ITD
FLT3-ITD or with FLT3-ITD
FLT3-ITDlow*
low (w/o adverse-risk genetic

Intermediate lesions)
• t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
• Cytogenetic abnormalities not classified as favorable or adverse
• t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
• t(v;11q23.3); KMT2A rearranged
• t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
• inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
• -5 or del(5q); -7; -17/abn(17p)
Adverse • Complex karyotype, monosomal karyotype
• Wild type NPM1 and FLT3-ITDhigh*
• Mutated RUNX1
• Mutated ASXL1
• Mutated TP53
* Low, low allelic ratio (<0.5); high, high allelic ratio (>0.5); recent studies indicate that AML with NPM1 mutation and FLT3-ITD low allelic
ratio may also have a more favorable prognosis

[Dohner2017] Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017
ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017:1-55.
 FACTORI DE PROGNOSTIC
ÎN LAM
 Pe lângă informaţiile obţinute în urma examenului citogenetic şi molecular ce au cel mai mare impact prognostic LAM , există şi alţi
factori ce contrribuie la obţinerea răpunsului terapeutic.
 Aceşi factori de prognostic sunt:

Factori predictivi pentru mortalitatea legată de

Factori asociaţi tratament:
• Vârsta înaintată
cu statusul
• Comorbidităţile
pacientului • Statusul de performanţă alterat (PS):
– Conform scorului Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Factori predictivi pentru rezistenţa la tratamentul

Factori asociaţi standard:
• Număr crescut de leucocite la diagnostic (>100,000)
cu LAM • Diagnostic de SMD în antecedente
• Chimioterapie
• Anomalii citogenetice şi moleculare
 LAM - TRATAMENT

Tratementul de inducţie
Tratamentul postinducţie
Tratamentul de întreţinere
Tratamentul de susţinere
Tratamentul complicaţiilor bolii
Tratamentul complicaţiilor terapiei
 Tratament
 Terapia de inductie a remisiunii
 Standard asociere antraciclina (ie, daunorubicin, idarubicina,
mitoxantrona) si cytarabină → (regimul “3+7”)
 Cytarabina are penetrabilitate in SNC
 60-80% obtin remisiune completa

 Tratament post-remisiune
1. Consolidare
– Supravietuirea este mai lunga decat doar cu
tratament de intretinere
– Consta in doze mari de cytosar
2. Intretinere – chimioterapie lunara timp de 4-12 luni
– Doze nonmielosupresive
 Tratament
 Grefade celule stem hematopoietice este tot mai
mult utilizata la pacientii cu LAM aflati in prima
remisiune care au factori de prognostic rezervat.

 Grefaallogenica/autologa este utilizata la cei care

au recazut si se afla in a doua remisiune

 Grefa autologa are rate mai mari de recadere. Se

utilizeaza la pacientii fara donator HLA
compatibil
Supravietuirea fara boala (DFS)
(studiu EORTC/GIMEMA)

 Zittoun, RA, Mandelli, F, Willemze, R, et al, N Engl J Med 1995; 332:217

 Supravietuirea globala (OS)
(studiu EORTC/GIMEMA)

 Zittoun, RA, Mandelli, F, Willemze, R, et al, N Engl J Med 1995; 332:217

 Tratament
 Terapia standard → rata remisiunilor de 60-80% cu
mediana duratei remisiunii de un an
 Doar mai putin de 20% obtin remisiune de
durata
 Terapia este modificata la pacientii in varsta si cei
cu un status performant alterat
 Rata remisiunilor la pacientii de peste 60 ani este
de doar 45% cu mai putin de 10% avand
supravietuire fara boala de lunga durata
 Doze mici de citosar +/- hidroxiuree
 Terapie investigationala
 Tratament paliativ
 Supravietuirea in LAM

 Jabbour EJ, Estery E, Kantarjian HM. Adult Acute Myeloid Leukemia. Mayo Clin Proc. 2006;81:247-260.
TRATAMENT
COMPLICAȚI
I
 Sindromul de liza tumorală
 Tulburarimetabolice - eliberarea masiva in circulatie de
componente celulare ca urmare a distructie de celule
tumorale

 În neoplaziile cu rata crescuta a proliferarii celulare

leucemiile acute sau limfomul Burkitt
Sindromul de liza tumorala
 Sindromul de liza tumorala
 hiperfosfatemie,
 hiperkalemie,
 hiperuricemie,
 hipocalcemie si
 uremie
 Anomaliile electrolitice fară
intregul spectru al
sindromul de liza tumorala sau chiar inainte de
initiere a chimioterapiei
 hiperuricemie
 lactacidemie
Sindromul de liza tumorala
 Eliberarea de proteine intracelulare → catabolizare la
hipoxantina → xantina → acid uric → Cristalizare acid
uric in tubii renali → alterarea functiei renale
 Eliberarea de fosfati din celulele tumorale →
precipitarea sub forma de fosfat de calciu  alterarea
suplimentara a functiei renale cu hipocalcemie 
manifestari hipocalcemie
 Hiperfosfatemie: greturi, varsaturi, diaree, convulsii,
letargie
 Hipocalcemie: aritmii, hipotensiune, tetanie, crampe
 Hiperkalemie: aritmii, crampe, parestezii
Sindromul de liza tumorala
 Preventie si tratament
 Hidratarea iv: excretia acidului uric si fosfatilor, amelioreaza
fluxul sanguin renal si filtrarea glomerulara
 Allopurinol → inhibitor competitiv al xantin oxidazei  scade
conversia metabolitilor purinici in acid uric
 Totusi, se va avea in vedere riscul de formare cristale de
xantina  IRA obstructiva (HIDRATARE !!!)
 Oxidaza uratica recombinanta (rasburicase)
 Initiaza conversia acidului uric in allantoin (foarte solubil,
cu excretie urinara)
 Indicat la pacientii cu risc crescut de SLT (limfom
Burkitt, LALB, LAL (GA >100.000), LAM (GA
>50,000)
 Indicat si la pacientii cu hiperuricemie sub allopurinol
 Dializa in cazurile grave
 Alcalinizarea urinilor nu este indicata – nu creste solubilitatea
xantinei/hipoxantini cu o tendinta de a dezvolta uropatie
obstructiva datorata xantinei
 TRATAMENTUL DE SUSŢINERE
 Tratamentul anemiei
 transfuzii cu masă eritrocitară - Hb scade sub 7
g/dl.

 Iniţierea transfuziilor eritrocitare - toleranţa

clinică a anemiei.

 Tare organice asociate - toleranţă scăzută a

anemiei decompensări (crize anginoase, atacuri
ischemice tranzitorii…) - transfuzii la valori mai
crescute ale hemoglobinei).
TRATAMENTUL DE SUSȚINERE
 Tratamentul hemoragiilor :
 în caz de trombopenie : concentrat plachetar multi
sau monodonor sub control al anticorpilor
antiplachetari

 mentinerea trombocitelor peste 10.000/mmc

 peste 3-50.000/mm3 la cei cu tare ce favorizează

hemoragiile.
 TRATAMENTUL DE SUSŢINERE
CIVD (Coagulare intravasculară diseminată) :
 transfuzii de concentrat trombocitar >
20.000/mm3 la pacienţii asimptomatici
50.000/mm3 la cei care sângereză.
 crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat
fibrinogen peste 100 mg/dl
 plasmă proaspătă congelată pentru corectarea
TQ şi aPTT sângerare activă
 În absenţa controlului sângerării şi corecţiei
parametrilor coagulării se va asocia Heparină
în doze de 500 UI/oră
 pentru cei care continuă să sângere sub
Heparină se vor asocia droguri
antifibrinolitice ca Acid epsilon-amino-
caproic (AEAC) sau acid tranexamic.
 COMPLICAŢII INFECŢIOASE
Strategii de preventie
 Măsuri generale
 Izolarea
 Decontaminarea corecta a anturajului (personal/familie)
 Reducerea manevrelor invazive
 Buna ingrijire a cailor de acces venos
 Îngrijire in condiţii de asepsie şi antisepsie
 Atentie in prepararea alimentelor, apa de baut
 Curatenia spaţiului de izolare
 Supravegherea temperaturii la 4 ore
 Prevenţia complicatiilor infectioase
 Masurarea temperaturii la interval de 3-4 ore

 Masurarea TA la 4 ore (la 2 ore la cei cu risc crescut de

soc septic)

 Băi de gura si gargarisme sistematice (de 3-4 ori/zi) cu

solutii antispastice (Clorhexidin, solutii bicarbonatate +/-
Fluconazol)

 Ingrijiri
zilnice ale perineului cu apa si sapun, mai ales
dupa scaun – risc de escoriatii
 Prevenția complicatiilor infectioase
Îngrijiri regulate ale pielii, mai ales in zonele cu
risc de maceratie – pliu axilar, inghinal, spatii
interdigitale, periungheal si fanere cu apa si sapun
Dezinfecția corecta a pielii inainte de fiecare gest
traumatizant (recoltari sange, injectii)
Controlul hemogramei la 48 ore
 COMPLICAŢII INFECŢIOASE
Strategii de preventie
 Masuri specifice
 Profilaxia intestinala prin antibiotice
nonrezorbabile
 Decontaminare selectiva
Biseptol
Chinolone (Norfloxacin, Ciprofloxacin)
 Gargarisme şi băi de gură cu soluţii antiseptice
şi bicarbonat
 Decontaminarea tegumentelor
 COMPLICAŢII INFECŢIOASE
Strategii terapeutice (I)
 Majoritateainfectiilor severe, bacteriene sau
fungice, la pacientii cu afectiuni hemato-
oncologice - germeni cu virulenta scazuta,
componente ale florei normale de contaminare.

 Aparitiafebrei la acesti pacienti este considerata

de origine infectioasa pana la demonstrarea
contrariului.

 Neutropenia (PN sub 1.000/mm3) reprezinta un

factor de risc major pentru infectile cu germeni
oportunisti.
 COMPLICAŢII INFECŢIOASE
Strategii terapeutice
 Neutropenici - tratament antibiotic cu spectru larg
pana cand episodul infectios este rezolvat sau PN
revin in limite normale.

 Antibioterapia
trebuie demarata intravenos si in
doze maximale.

 Expunerea la mediul spitalicesc creste riscul

infectiilor cu Staphylococcus aureus meticilin-
rezistent sau cu bacili gram-negativi polirezistenti.
 COMPLICAŢII INFECŢIOASE
Strategii terapeutice
 Aplazie PN 500 – 1.000/mm3 (gradul 3 OMS)
PN < 500/mm3 (gradul 4 OMS)
 Aplazie scurta – < 7 zile
 Aplazie lunga - > 7 zile Aplazie tardiva – survine
la 5-10 zile post-chimioterapie (LMNH)
 Aplazie febrila – evidentierea unei temperaturi >
3805 C la o determinare sau > 380C la doua
determinari la 12 ore interval – impune
 Bilant bacteriologic
 Demarare antibioterapie empirica cu spectru larg
Atitudine în caz de infecție și aplazie
medulară
 În caz de febră, temperatura peste 38-38,5
sau hipotermie, sau frisoane, cianoza,
cadere tensionala :
 Recoltare trei hemoculturi la 30 min interval pe medii
de cultura pentru aerobi, anaerobi, fungi
 Exudat faringian
 Urocultura
 Coprocultura
 Examen sputa
 Recoltarea din orice leziune cutanata sau mucoasa
 COMPLICAŢII INFECŢIOASE
Strategii terapeutice
 Sdr febril la pacient hemato-oncologic
 Bilant bacteriologic
 Tratament :
 beta-lactamina/cefalosporina (a treia generatie) +
aminoglicozid +/- antistafilococic (Vancomicina).
 persistenta a febrei dupa 48 de ore se asociaza un
antistafilococic, iar ulterior un antifungic
(Amfotericina B in doze de 1 – 2 mg/kg/zi sau
Fluconazol (Diflucan) in doze de 200 mg/zi).
 Eventual, se asociaza tratament antiviral
(Aciclovir pentru Herpes sau Ganciclovir pentru
Cytomegalovirus).
 +/- factor de crestere
ÎN CONCLUZIE
 Leucemiile acute sunt neoplazii agresive ce
reprezintă urgențe diagnostice și terapeutice.
 Diagnosticul de leucemie acută este bazat pe
examenul morfologic al aspiratului de maduvă
osoasă în care se detectează peste 20% blaști
 Pentru a încadra leucemia acută în clasificarea
OMS 2016 și pentru a stabili prognosticul sunt
obligatorii testele următoare: imunofenotipare,
citogenetică, biologie moleculară
ÎN CONCLUZIE
 Debutul clinic este frecvent brusc cu prezența sdr.
anemic, hemoragic, infecțios și tumoral.
 Tratamentul este chimioterapia urmată sau nu de
allotransplant de celule stem hematopietice.
 Terapia de susținere este esențială pentru
supraviețuirea pacientului.
 Progresele terapeutice au apărut în terapia formelor
recăzute/refractare: anticorpi monoclonali, CART,
inhibitori de FLT3, etc.