CONTINUARE CURS – LEUCEMII ACUTE

Leucemia acuta:
- Mieloblastica – apartine neoplazie mieloida
- Limfoblastica (limfom cu precursori B sau T) – apartine sindrom
limfoproliferativ
Ambele sunt heterogene din punct de vedere clinic, genetic, morfologic sau de
biologie moleculara.
La baza oricarei neoplazii se afla un compartiment celular stem malign, responsabil
de mentinerea si progresia procesului/fenotipului malign.

 CLINIC:
Ambele LA se caracterizeaza printr-un proces malign care determina:
- Acumulare de blasti in MOH care stranguleaza hematopoieza normal atat fizic,
cat si biologic prin reactii de tip receptor-ligand, si determina pancitopenie,
bi/tricitopenie
- Trecerea blastilor in sangele periferic
- Infiltrarea diverselor organe de determinari de boala (cutanate, digestive,
nervoase)
 In hematologie NU se vorbeste de metastaza!!! (celulele sunt libere
sa circule in tot organismul si se pot stabili in orice tesut uman)
★ Semnele clinice sunt genarate de citopenii:
- Febra (granulocitopenie => infectie)
- paloare (anemia)
- sindrom hemoragic (trombocitopenie)
- dureri osoase
- anorexie
- scadere ponderala
- scaderea fortei si astenie
- infectii recurente
- adenopatie limfatica - difera
 In LAL ganglionii limfatici, splenomegalia si hepatomegalia sunt
intalnite in procent mult mai mare
- In LAM: determinari oculare, determinari cutanate, determinari la nivelul
camerei anterioare a ochiului, infectii + determinari cutanate, hipertrofia
gingivala (LAM monocitara), eruptii alergice si infectioase
- In LAL: adenopatii, masa mediastinala, afectare retiniana = afectarea
sistemului nervos, paralizie faciala datorita strangularii nervului VII de catre
adenopatie, HTA intracerebrala datorita incapacitatii scurgerii LCR de la
nivelul emisferelor cerebrale.

10
 PARACLINIC: (pe etape)
1. HLG : (etapa morfologica)
- Bicitopenie = sindrom anemic usor/ moderat/ sever/ grav, cu trombocitopenie care
variaza de la usoara la grava (cele asociate cu CID precum in forma M3-
promielocitara).
- Anemie normocroma normocitara, hiporegenerativa deoarece maduva este
infiltrata cu blasti.
- L<5000 in leucemii aleucemice in care in 8% cazuri nu se evidentieaza blasti in
periferie, dar se intalnesc bi/tricitopenii
- Blasti in MOH > 20% (frecvent >50 %)
PUNCTIA MEDULARA (evaluarea morfologica):
- Procent > 20% blasti, cu aspecte morfologice care pot sa sugereze apartenenta la
linia mieloida (celule mai mari, cu citoplasma mai abundenta, cu 2-4 nucleoli,
cromatina laxa si corpi Auer - particule cu caracter patognomonic) sau la linia
limfoida (data de aspectul L1, L2, L3).
+ obligatoriu cercetarea celorlalti parametrii:
- glicemia, functia renala, functia hepatica - pt comorbiditatile bolnavului si
evaluare tolerantei terapiei agresive din LA
- VSH, PCR,
- coagulograma,
- hemoculturi, uroculturi, secretii biologice prelevate din plagile respective,
- LDH – necesare pentru ca terapia este diferita de la bolnav la bolnav in
functie de tipul de boala, de prognostic si de comorbiditatile asociate!!!
Pentru stabilirea apartenentei la una din cele 2 linii sunt necesare:
2. REACTII CITOCHIMICE:
- In LAM : R. Mieloperoxidazelor (colorata in negru si in prezenta ei in celulele
blastice asigura apartenenta la linia mieloida) si R. Sudan-negru; esterazale
nespecifice sunt specifice pentru linia monocitara M5 si M4.
- In LAL: TdT (enzima care actioneaza asupra nucleotidelor) si PAS (fara caracter
patognomonic).

3. FLOWCITOMETRIA : (etapa evaluarii imunofenotipice)

- are capacitatea de examinare a unui numar extrem de mare de celule, extrem de rapid si
efectuarea de histograme prin trecerea fiecarei celule printr-o raza laser care clasifica
tipul de celule, exprimat procentual.
a. Precursori de Atg care arata ca celulele sunt tinere : TdT, CD 34, HLA-DR.
b. LAL cu Ly B – CD 19, CD 20, CD 22, CD 79A, CD 10
c. LAL cu Ly T – CD 2, CD 3, CD 5, CD 7
d. LAM – CD 13, CD 33, CD 117, CD 15
e. Linia monocitara – CD 14, CD 4, CD 11B, CD 11C
f. Linia eritroida – glicoforina A
g. Linia megacariocitara – CD 41, CD 61

11
 4. EVALUAREA CITOGENETICA:
- Prin citogenetica conventionala se examineaza cariotipul si are capacitatea sa
evalueze intreg genomul, adica toti cromozomii.

5. IMUNOFENOTIPIC:
LAL cu Ly B:
- precursori timpurii de tip B
- LA- pre B
- LA- cu celula B -> se suprapune peste LAL3 (Burkitt-like) –
caracterizata prin prezenta imunoglobulinei de suprafata
LAL cu Ly T:
- mai rara
- precursori primitivi
- LA T – care prezinta toate cele 3 aspecte
 Exista diferenta esentiala intre LA a copilului intre 2-10 ani, cu prognostic favorabil, si
a copilului <2 ani sau adult cu prognostic nefavorabil:
- Prezenta cz Philadelphia este in 2-5% la copii, fata de 30% la copii
- t(12;21) - prezenta 25% la copii, 3% la adulti
- Hiperdiploidie - prognostic favorabil; prezenta in 30-40% copii, 2-10% la adulti
- t(4;11) - prognostic nefavorabil; 60% din pacienti <12 luni; rar la LAL in restul
grupurilor de bolnavi
!!!LAL de tip B sau T este acelasi lucru cu limfomul limfoblastic!!! Pt ca exista
limfoprolif maligne cu precursori de tip B - LAL B si limfom limfoblastic si limfoprolif
cu precusori de tip T - LAL T si limfom limfoblastic. Sunt, dpdv biologic si terapeutic,
aceleasi entitati, cu aceleasi anomalii citogenetice, singura diferenta e ca in LAL indiferent
de masa tumorala avem blasti medulari > 25% , iar in limfomul limfoblastic procentul de
blasti din maduva < 25% si prevaleaza organomegalia si adenopatia, masele mediastinale.
 DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL: - in functie de aspecte clinice, manifestari clinice si
de organomegalie se face cu:
- Anemia aplastica, LES, PR, alte limfoame, metastaze osoase ale unor neoplazii
solide, sindrom mielodisplazic, reactii leucemoide
 PROGNOSTIC:
1. LAM :
- Favorabili – varsta < 50 de ani, status biologic bun, absenta fenotipului de
multirezistenta la drog (citostatic), fara expunere anterioara la chimio/radioterapie,
fara mielodisplazie anterioara, fara prezenta celor 3 anomalii citogenetice cu caracter
favorabil: t(8;21), inv (16) si t(15;17) si fara anomalii genetice NPM1 si CEBPA.
- Nefavorabili – varsta > 60 de ani, status biologic alterat, anomalii citogenetice
complexe (monosomie 5, 11q23), moleculare (MLL / FDL3 duplicat), sindroame
mieloproliferative sau mielodisplazice in antecedente.
2. LAL :
- Nefavorabili – prezenta unui numar crescut de celule la diagnostic, anomalii
citogenetice t(4;11), t(9;22); prezenta markerilor de linie B fara CD 10, numar de
saptamani necesare inducerii remisiunii complete > 4, varsta > 60 ani.

12
 TERAPIA
A. LAM :
Este diversificata in functie de grupul populational careia i se adreseaza:
1. Tratamentul bolnavului tanar, capabil sa tolereze terapii intensive
2. Tratamentul bolnavului in varsta sau cu comorbiditati multiple, incapabil sa
suporte terapii intense – in acest caz terapia de fond va fi cu caracter paleativ
3. Tratamentul LA care sunt secundare unor sindroame mielodisplazice sau unor
expuneri la chimio/radioterapie
4. Terapia LA promielocitare care necesita administrare de acid all-trans-retinoic
(ATRA) in inducere si mentinere
5. Terapia LA la recadere sau rezistenta
- Terapia LA la bolnavul tanar:
- Este de fond sau de sustinere
- Scopul acesteia este vindecarea, curabilitate se poate induce doar prin inducerea
remisiunii complete
★ Prima etapa = inductie - Schema de tratament „3 cu 7” - vizeaza remisiunea
completa
Citarabina – perfuzie continua 100-200 mg/m2, timp de 7 zile
Daunorubicina – 60-90 mg/m2, in bolus in primele 3 zile.
- Este o cura agresiva, aplazianta, distruge celula maligna, dar distruge si o
parte din hematopoieza normala, astfel ca bolnavului i se va administra masa
eritrocitara, masa plachetara si antibioterapie cu spectru larg, dupa recoltarea
probelor biologice.!!!!
- Remisiunea completa poate fi obtinuta dupa una sau mai multe secvente/cure.
Remisiune completa = < 5% blasti in MOH cu suspiciune de a fi maligni,
numar de neutrofile in periferie > 1000, trombocite >100.000 si bolnavul
este independent de transfuzia de sange. !!!
- Indiferent de procentul din celulele bolnavului in care se identifica t(8;21),
inv(16) sau t(15;17), se pune diagnostic de LAM 2/3/4; pt confirmarea
remisiunii nu este necesara identificarea anomaliilor la nivel molecular, dar
reaparitia lor dupa dispariti initiala => reexpansiune de boala
- Daca dupa protocolul de inductie se opreste terapia, bolnavii recad dupa 4-8
luni.
- Rata remisiunilor complete in LAM, la bolnavul tanar este de 60-80%; daca se
aplica terapie post remisiune completa vom avea rata la 4 ani (aproape
echivalent cu vindecarea) de aproximativ 40%
★ Terapia post- inducere remisiune – tinteste boala minima reziduala, care nu
este detectabila prin examenul morfologic al MOH.
- Daca nu se face consolidare dupa inductie, bolnavii prezinta proces leucemic cu
tendinta de a reexpansiona si de a determina boala cu recadere.
- Terapia post inducere a remisiunii complete este ghidata de caracterul
anomaliilor genetice si moleculare :
**Gene favorabile – supravietuire la 4 ani in aproximativ 60% cazuri
**Gene intermediare – supravietuire la 4 ani in aproximativ 30% cazuri
**Gene nefavorabile – supravietuire la 4 ani in aproximativ 10% cazuri

13
 - Terapia post-inducere a remisiunii complete poate sa faca apel la :
- Chimioterapie de consolidare
- Autotransplant
- Transplant allogenic
 Citarabina – la cazurile cu prognostic favorabil, in doze mari de 3g/m2, in
decurs de 3 ore, la interval de 12 ore in ziua 1/3/5 este suficienta; rata de
mortalitate redusa <5%;
 Allotransplant medular – la bolnavi cu risc intermediar, daca sunt tineri si au
donatori HLA compatibili
 Grupa cu risc inalt va necesita introducerea in trialuri pentru identificarea de noi
terapii sau chimioterapia standard de inducere a remisiunii urmata de
allotransplant.
- !!! Allotransplantul are impact de curabilitate major - prin reactia de grefa
contra neoplaziei, dar rata de mortalitate minima este de 20% - creste cu
varsta. !!!

B. LAL
- in functie de varsta exista protocoale diferite si complexe pentru terapie in LAL
1. Inducerea (la adult) – Vincristina, L-Asparaginaza, Ciclofosfamida si un
corticoid; tot in inducere sau in consolidare se adauga noi citostatice: Etoposid,
6-Mercapto-Purina care, prin expunerea celulei maligne la mai multe droguri, sa
determine reducerea masei tumorale cat mai mult
2. Profilaxia SNC– Citostaticele nu patrund in SNC si in testicul si va fi necesara
profilaxia deoarece recaderile in LAL se fac la nivel testicular, medular si SNC;
dupa inducerea remisiunii complete este obligatorie profilaxia SNC, care se va
efectua administrare intratecala de citozina, arabinozida, corticoid si Metotrexat
+ iradiere in 5 sedinte pe SNC.
3. Consolidarea precoce si tardiva, care roteste si adauga noi citostatice la cele
din inductie, care tintesc masa tumorala minima reziduala (nu mai poate fi
identificata la examen morfologic). Criterii remisiune completa - aceleasi ca in
LAM: <5% blasti in MOH, parametrii hematologici multumitori (1000
granulocite, >100000 T) si absenta necesitatii transfuziei.
4. Terapia de mentinere – administrata sub forma de cure puls sau zilnice de 6-
Mercapto-Purina si Metotrexat saptamanal.
 O particularitate este LAL PH1 pozitiva:
- Prognostic nefavorabil
- Necesita administrare in inductie si mentinere a unui inhibitor de tirozin-kinaza,
pe langa tratamentul agresiv chimioterapic
- Consolidare prin allotransplant medular la bolnavii cu risc inalt (cel mai bun
rezultat <35 ani)
- Autotransplantul nu isi are rolul pentru ca are rezultate inferioare chimioterapiei.
 Rata remisiunilor la adult in LAL este de 60-80%, rata supravietuire la 4-5 ani de
~30% - la pacienti cu allotransplant

14