LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ

Leucemia limfatică cronică (LLC) este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin
proliferarea clonală şi acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cu funcţie
imatură (iniţial în măduva osoasă şi sânge, ulterior, în ganglioni, splină, ficat şi alte organe, determinând
mărirea lor de volum). Cinetica progresiei tumorale în LLC este lentă, prin acumularea de limfocite
patologice datorată mai degrabă inhibării apoptozei decât proliferării, ceea ce explică, cel puţin în
parte, sensibilitatea relative scăzută a clonei maligne la citostatice.

EPIDEMIOLOGIE

Este forma cea mai frecventă de leucemie la adult (aproximativ 30% din leucemii în ţările
occidentale); apare predominant la vârste >50-55 ani, fiind rară înainte de 40 ani (10% din cazuri).
Repartiţia pe sexe evidenţiază predominanţa masculină a bolii (B:F 1.4-3.2/1).

ETIOLOGIE

Etiologia LLC rămâne necunoscută. Au fost semnalaţi o serie de factori ce par a se asocia mai
frecvent cu incidenţa crescută a bolii, fără a se demonstra o corelaţie fermă:

• Produse chimice utilizate în agricultură (insecticide, ierbicide, fertilizatori – în special DDT)

• Agenţi chimici în industria cauciucului (benzen, sulfură de carbon,tetraclorură de carbon, xilen etc.)

• Factori de mediu – risc crescut la fumători şi utilizatorii anumitor produse cosmetice

• Anumite infecţii virale (HTLV-1 şi -2, virusul Ebstein-Barr)

• Factori genetici – antecedentele familiale de LLC sau alte boli limfoproliferative cresc riscul apariţiei
bolii de două ori faţă de populaţia generală; cauzele agregării familiale ar putea fi genetice, unii factori
ambientali comuni, sau o combinaţie a lor. De remarcat prezenţa fenomenului de anticipare, care constă
în apariţia unor forme mai severe şi la vârste progresiv mai precoce la generaţii successive.

CLASIFICARE

Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct. În 95% din cazuri, limfocitul
proliferant este de tip B, mai puţin de 5% din cazurile de LLC având fenotip T. Celulele B leucemice au
trei trăsături fenotipice principale:

• expresia de antigene pan-B: CD19+ , CD20+, CD21+, asociind un singur antigen pan-T – CD5+.

• imunoglobuline membranare în cantitate redusă, cu acelaşi tip de lanţ uşor (κ sau λ) şi greu, (conferind
caracterul de monoclonalitate al proliferării)

• expresia CD79b+ (BCR+), CD20+ şi CD22+ cu densitate scăzută.

Aspectul fenotipic a suscitat numeroase discuţii asupra celulei de origine.

Cea mai acceptată a fost ipoteza unei celule B „naivă” imunologic,provenind din centrul pregerminal.
Celulele leucemice B prezintă o afectare majoră a răspunsului la stimularea antigenică prin intermediul
receptorului specific B (B-cell receptor, BCR) care este exprimat în cantitate redusă. Studii mai recente,
vizând statusul mutaţional al genelor codante a regiunii variabile a lanţurilor grele de imunoglobuline
(IgVH),au permis evidenţierea a 2 tipuri de celule leucemice, sugerând existent a 2 tipuri de leucemie cu
origini diferite, şi cu potenţial evolutiv şi prognostic diferit:

• I – celulele neoplazice exprimă la nivel membranar Ig codate de gene care nu au suferit mutaţii la
nivelul genelor regiunii variabile (IgV);este posibil ca acestea să fie celule B naive originare din zona
marginală a teritoriilor limfatice (marginal zone, MZ), surprinse de transformarea neoplazică în
momentul expansiunii datorate stimulării antigenice T-independente. Celulele sintetizează anticorpi (Ac)
naturali, polispecifici, şi exprimă un nivel mai mare de BCR membranar, de unde, posibil, şi capacitatea
de a răspunde mai bine la stimuli antigenici şi capacitatea evolutivă mai mare decât cealaltă formă
(prognostic mai rezervat). Tirozinkinaza ZAP-70 a fost detectată în concentraţii ridicate în majoritatea
acestui tip de celule leucemice.

• II – celulele neoplazice exprimă la nivel membranar Ig codate de gene care au suferit mutaţii la
nivelul genelor regiunii variabile, ca urmare a stimulării antigenice anterioare transformării maligne,
fapt ce sugerează că celulele de origine au trecut prin centrul germinativ al foliculilor limfatici secundari.
Aceste celule leucemice exprimă şi CD27+, marker al limfocitelor B cu memorie, şi au o capacitate foarte
scăzută de răspuns la stimuli antigenici, de unde şi un potential evolutiv mai scăzut (prognostic mai bun).

LLC reprezintă un exemplu sugestiv de neoplazie umană care rezultă, în principal, din anomaliile reglării
apoptozei în raport cu mecanismul de proliferare celulară. Totuşi, celulele leucemice nu posedă un
defect intrinsec al apoptozei, ci primesc semnale de creştere şi activatoare din micromediu, care inhibă
apoptoza şi favorizează proliferarea. Stimulii accesează BCR, receptorii pentru citokine, chemokine şi
alţi liganzi, sau acţionează prin contact celular direct cu celulele accesorii şi cele stromale. Efectele
stimulilor de creştere care accesează BCR apar, în special, la celulele în care acesta şi-a păstrat
capacitatea de legare a autoantigenelor şi de transmitere a semnalului către nucleu – celulele fără
mutaţii în genele VH. În LLC, studiile citogenetice clasice detectează anomalii cromosomiale clonale doar
în 40-50% din cazurile studiate. Tehnicile de biologie moleculară (FISH, Southern blot, PCR), care nu
necesită celule aflate în diviziune, pun în evidenţă anomalii clonale în 80% din cazuri: trisomia 12 (10-
20%), deleţia 13q14 (>50%), deleţiile 11q22-23, deleţia 17p13, şi 14q+ (14q32). Anomaliile citogenetice
sunt depistate rar în clona leucemică precoce, apărând de obicei în cursul progresiei bolii.Depistarea
anomaliilor citogenetice în celulele leucemice asociază o semnificaţie prognostică. Anumite anomalii
cromozomiale au fost asociate cu anumite manifestări ale bolii: del(11q) se asociază cu masă tumorală
(adenopatii) mare, iar del(17p) cu rezistenţa la tratament (asociind, în ansamblu, un prognostic
rezervat), în timp ce trisomia 12 şi del(13q) izolată conferă un prognostic favorabil. Anomaliile
citogenetice nefavorabile apar în cazurile fără mutaţii ale genelor VH, iar cele favorabile în cazurile cu
mutaţii ale acestora.

DIAGNOSTIC
Examen clinic:Aproximativ 25% dintre pacienţi sunt asimptomatici la diagnostic, acestafiind intamplator,
ocazionat de un consult pentru altă patologie sau un controlperiodic, de rutină.Simptomele ce pot
marca debutul şi evoluţia sunt:

• astenie, fatigabilitate, inapetenţă, scădere ponderală, febră (rar),transpiraţii

• poliadenopatie superficială cu ganglioni diseminaţi, simetrici, cudiametrul de 1-2 cm, elastici, mobili,
nedureroşi (frecventă)

• adenopatii mediastinale/ retroperitoneale, de obicei nedureroase şinecompresive (rar)

• splenomegalie moderată (la <10 cm sub rebordul costal în 90% dincazuri), hepatomegalie (50%),
hipertrofie amigdaliană (77%)

• infiltraţii limfocitare organice şi cutanate (predominant în formele T)

Investigaţii paraclinice

► Hemograma

• hiperleucocitoză cu hiperlimfocitoză (limfocite leucemice de aspectmorfologic similar celor mature, în

valoare absolută >5.000-10.000/mm3, de obicei între 30.000-100.000/mm3)

• se pot asocia: anemie normocromă, normocitară; trombocitopenie (prin insuficienţă

medulară,sechestrare splenică sau fenomenele autoimmune care complică evoluţia bolii); neutropenie

► Mielograma şi biopsia medulară (nu sunt absolut necesare pentru diagnostic)

• mielograma confirmă diagnosticul, prin evidenţierea unei infiltraţiilimfocitare >30% din celularitatea
medulară. Ca şi cel periferic,infiltratul medular conţine limfocite cu aspect matur, mici, cu
nucleuhipercrom, cu cromatina densă, fără nucleoli, cu citoplasmă bazofilă,limitată la o bandă îngustă
în jurul nucleului.Infiltratul medular creştecu stadiul bolii.

• biopsia medulară este utilă în demonstrarea tipului histologic de infiltraţie medulară: interstiţială,
difuză (prognostic rezervat), saunodulară (prognostic bun).

► Biopsia ganglionară

• nu este necesară pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unuiLMNH, subtipul limfocitic din
clasificarea Working Formulation

• poate fi necesară dacă se suspicionează transformarea într-un limfomagresiv

► Tulburări imunologice

• hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelată cu masatumorală

• perturbarea imunităţii celulare, cresterea Ly Ts, incapacitatea Ly T de a initia, mentine si finalize
raspunsul imun

• prezenţa unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri),predominant de tip IgM, fără a atinge
amploarea celor dingammapatiile monoclonale

• anemie hemolitică autoimună

• trombopenie autoimună

• prezenţa altor autoanticorpi: factor reumatoid, Ac antinucleari, Acantitiroidieni etc.

Studiile imunologice au pus în evidenţă anomalii ale funcţiei immune limfocitare.Astfel, limfocitele
leucemice răspund slab la stimuli antigenici, cu scăderea producţiei de imunoglobuline
normale(hipogammaglobulinemie); la acestea se asociază anomalii cantitative şicalitative ale celulelor B,
T şi NK normale.

► Anomalii citogenetice şi de biologie moleculară

• anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), şi 14q+ (14q32)

► Analizele biochimice (nu sunt sugestive pentru boală)

• creşteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric(mai ales în formele hipercelulare,
sau post-terapeutic)

DIAGNOSTIC POZITIV - Criteriile pentru diagnosticul LLC

1. Leucocitoza cu limfocitoza> 5000 /mm3; LyB (CD19, CD20 slab+, CD21, CD23) + CD5 SIg slab +
2. Demonstrarea restrictiei kappa/lambda – dovedeste caracterul monoclonal al limfoproliferarii.

Stadializare Rai
Stadializarea Binet

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

Pentru marea majoritate a pacienţilor, diagnosticul de LLC este uşor destabilit. Problemele de diagnostic
diferenţial sunt legate mai mult dedificultăţile de clasificare a unui număr de boli strâns înrudite sau a
unorvariante ale bolii. Oricum, în cazurile în care limfocitoza este <5000/mm3, sau limfocitele au aspect
atipic / pleiomorf, trebuie luate înconsiderare alte patologii limfoproliferative.

Diagnosticul diferenţial al LLC

Proliferări cu celule B

- LLC variant (LLC atipică, LLC/LPL)

- Leucemia cu prolimfocite (LPL-B)
- Leucemia cu tricholeucocite
- Limfomul splenic cu limfocite viloase
- LMNH leucemizate (folicular, limfoplasmocitar, cu celule din manta, monocitoid/MALT)

Proliferări cu celule T

- Leucemia cu prolimfocite (LPL-T)

- Sindromul Sézary
- Leucemia/limfom cu celule T a adultului (ATLL)
- Limfocitoza cu celule mari granulare

Limfocitoza monoclonala B

- Ly circulante cu acelasi imunofenotip similar LLC

- Ly < 5000/mm3
- Absenta adenopatiilor
- Absenta citopeniilor
- Incidenta creste cu varsta:
- 0.3% sub 40 de ani,
 - 2,1% intre 40-60 de ani si
- 5,2% intre 60-90 de ani
• Frecventa limfocitozei monoclonale B la rudele de gradul I ale pacientilor cu LLC este
semnificativ mai mare

Realizarea frotiurilor de sânge periferic constituie metoda de elective pentru evaluarea iniţială a LLC.
Imunofenotiparea este principala tehnicăde diferenţiere a limfocitozelor benigne de cele maligne şi de
clasificare aultimelor. La aceasta se pot adăuga tehnicile de analiză citogenetică şi debiologie
moleculară, dar cu specificitate mai redusă.

PROGNOSTIC

Progresele recente în înţelegerea biologiei şi evoluţiei naturale a LLC facca tot mai mulţi pacienţi să fie
diagnosticaţi în stadii asimptomatice şi lavârste tinere, ducând astfel la prelungirea duratei de
supravieţuire. Înparalel, au fost realizate studii pentru a evidenţia factorii careinfluenţează efectiv
răspunsul terapeutic şi durata acestuia, în scopuladoptării unei strategii terapeutice cât mai bine
individualizate. Analize recente au demonstrat că încadrarea în stadializarea Rai şi/sauBinet nu mai este
suficientă în adoptarea deciziei terapeutice. Astfel, îngrupul cu risc scăzut, în care pacienţii au vârsta
mediană la diagnostic de64 ani şi o speranţă de viaţă >10 ani (similară populaţiei normale),aproximativ
25% din pacienţi vor muri de boală, 40% vor progresa sprestadii avansate, iar 50% vor necesita cel
puţin o linie terapeutică.Progresele realizate în domeniul biologiei moleculare, şi mai ales înstudiul
statusului mutaţional al genelor IgVH, a condus la evaluarea denoi factori de prognostic, şi la încadrarea
în două grupe prognostice pebaza acestora .

Factori de prognostic nefavorabil în LLC

In sinteza cei mai nefavorabili factori de prognostic sunt:
• Stadiul clinic
• Timpul de dublare al limfocitozeu (mai putin de 1 an)
• Procentul de prolimfocite
• Expresia crescuta a CD38
• expresiaZAP-70
• nivelul seric al: beta 2-microglobulinei; LDH
• statusul mutational al IgV
• anomalii citogenetice detectate FISH
– low-risk: cariotip normal; del(13q) izolata
– high-risk: del17p, del11q, trisomia 12
EVOLUŢIE - Supravieţuirea globală în LLC variază între 4-6 ani, mergând până la 10-35 ani de la
diagnostic. Pacienţii aflaţi în stadiul A pot avea o evoluţielentă, etalată pe mai mulţi ani, cu o
supravieţuire similară populaţieigenerale.Unele forme sunt agresive de la început, cu evoluţie rapidă şi
complicaţii.

COMPLICATII

• Infecţii – cauză majoră de morbiditate şi mortalitate în LLC. Patogeniainfecţiilor este multifactorială:

deficitul imun(hipogammaglobulinemie, deficitele funcţionale ale limfocitelor B şi Tnormale restante),
deficitul în componente ale complementului,neutropenia (prin infiltrare medulară în formele avansate,
şi de origineiatrogenă), factori terapeutici (splenectomia, citostaticele). Risculinfecţios se corelează şi cu
vârsta, stadiul bolii, terapia anterioară,răspunsul terapeutic, alterarea funcţiei renale.

− La pacienţii trataţi cu agenţi alkilanţi, majoritatea infecţiilor sunt bacteriene (S. aureus, S.pneumoniae,
H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, mycobacterii), mai rarfungice (Candida, Aspergillus)
sau virale (Herpex simplex, Varicella zoster).

− În cazul pacienţilor trataţi cu analogi purinici, predomină infecţiile cu germeni

oportunişti(Pneumocystis, Listeria, M. tuberculosis, Nocardia, herpesvirusuri).

• Insuficienţă medulară – apare în faza terminală de evoluţie sau postterapeutic,antrenând complicaţii

infecţioase şi hemoragice.

• Manifestări autoimune – frecvente, dar cauza rămâne necunoscută(posibil secreţia de autoanticorpi

de către celulele leucemice).Fenomenelor autoimune declanşate de analogii purinici sunt
atribuitealterării funcţiei celulelor T la pacienţii cu LLC.

− Anemie hemolitică autoimună (AHAI) – cu Ac la cald, mai frecventă ca în populaţiagenerală (incidenţă

variabilă între 10-35%). LLC este cea mai frecventă cauză a AHAI.

− Trombocitopenie autoimună (2%) – trombopenie izolată, megacariocite normale/crescuteîn măduvă,

creşterea volumului mediu şi a distribuţiei plachetare, Ac antiplachetari în sersau pe membrana
trombocitară. Asocierea cu AHAI este cunoscută ca sindrom Evans.

• Sindrom Richter – denotă dezvoltarea secundară a unei limfoproliferări maligne agresive la un

pacient cu LLC; spectrul de limfoproliferări cepot complica evoluţia LLC a fost lărgit în ultimii ani la:

− limfom agresiv, difuz cu celule mari (definiţia iniţială a sindromului Richter, 65-70% dintransformări) –
adenopatii izolate sau asimetrice, simptome tip B, infiltraţii extralimfoide,paraproteinemie, creşterea
LDH şi evoluţie rapidă (supravieţuire mediană <5 luni).

− leucemie prolimfocitară (2% dintre LLC, 20% dintre sindroamele Richter) – survine lent,după 2-3 ani, cu
agravarea progresivă a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor şi/sausplenomegaliei, rezistenţă la
tratament.

− boală Hodgkin (15% dintre sindroamele Richter)

− leucemii acute (<1%)

− mielom multiplu (<1%)

• Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronhopulmonar).

PRINCIPII DE TRATAMENT
Vârsta înaintată a pacienţilor, posibilitatea unei evoluţii cronice,indolente, uneori pe perioade suficient
de lungi, cât şi caracterul incurabilrecunoscut al bolii sub tratamentul convenţional fac ca
abstenţiaterapeutică cu supravegherea pacienţilor („watch and wait”) să fie oatitudine larg
acceptată.Tratamentul se efectuează în anumite condiţii, principalele obiective fiindprelungirea
supravieţuirii şi ameliorarea calităţii vieţii. Decizia privindmomentul iniţierii tratamentului şi mai ales
modalitatea terapeutică valua în considerare perspectiva de supravieţuire şi factorii de
prognosticindividuali. În prezent, decizia este mult mai complexă, ţinând seama deexistenţa noilor
medicamente disponibile, mai active, dar şi mai toxicedecât tratamentele clasice.

Indicaţii de instituire a tratamentului

Se recomandă iniţierea tratamentului ori de câte ori unul dintreurmătoarele elemente (semnificative
pentru boală activă) este prezent:

• semne de insuficienţă medulară: anemie şi/sau trombopenie

• simptome generale de tip B: febră fără focar infecţios, transpiraţiiprofuze, scădere în greutate >10%

• masă tumorală mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splinăpalpabilă la >6 cm sub rebord)
şi/sau adenopatii voluminoase (blocuriadenopatice >10 cm diametru)

• masă tumorală circulantă mare, cu limfocitoză peste 250.000/mm3

• limfocitoză progresivă – creşterea numărului de limfocite cu >50% înultimele 2 luni sau un timp de
dublare a numărului de limfociteanticipat la <6 luni

Categorii cu risc:

• stadiile III-IV Rai, prezenţa unor anomalii citogenetice

• anemie sau trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi

• progresia bruscă a bolii (cazuri cu evoluţie indolentă până în momentulrespectiv)

Prezenţa unei hipogammaglobulinemii severe sau a unei component monoclonale, în absenţa altor
criterii de activitate, nu impune iniţiereatratamentului. Numărul absolut de limfocite nu trebuie să
constituiesingurul factor în decizia terapeutică, el trebuie corelat cu manifestărileclinice şi cu rata de
progresie a bolii.

Criterii de răspuns la tratament

Grupul de studiu al LLC al Institutul naţional american de cancer(National Cancer Institute, NCI) a creat
un alt sistem de apreciere alrăspunsului terapeutic, utilizat predominant în SUA.

• Răspuns complet (RC):

− Absenţa adenopatiilor şi hepato-splenomegaliei la examenul clinic şi/sau exameneleimagistice

− Absenţa simptomelor constituţionale (simptome B)

− Hemograma normală: GA >1.500/mm3, Tr >100.000/mm3, Hb >11 g/dl

Toate aceste criterii trebuie să fie prezente >2 luni pentru a concluzionaobţinerea unui RC; ulterior se va
practica mielograma şi biopsiamedulară pentru confirmarea răspunsului. Măduva trebuie să fie
normală,conform vârstei, cu limfocite <30% din celulele nucleate şi nodulilimfoizi absenţi. În caz de
măduvă hipocelulară, examinarea se varepeta după 4 săptămâni.

• Răspuns parţial (RP): − scăderea limfocitozei periferice cu >50%

− reducerea adenopatiilor şi/sau a volumului ficatului şi/sau splinei cu >50%

− GA >1.500/mm3 şi/sau Tr>100.000/mm3 şi/sau Hb >11g/dl (sau ameliorarea acestorparametri cu 50%

faţă de valoarea iniţială), timp de >2 luni

• Boală progresivă (BP): − Creşterea >50% a sumei produsurilor diametrelor a ≥2 ganglioni, între 2
examinări la 2săptămâni interval (cel puţin 1 ganglion >2 cm), sau apariţia de noi ganglioni

− Creşterea >50% a dimensiunii splinei şi/sau ficatului, sau spleno-/hepatomegalie de novo

− Creşterea >50% a numărului de limfocite circulante, la cel puţin 5000/mm3

− Transformare histologică în forme agresive (sindrom Richter, leucemie cu prolimfocite)

• Boală stabilă (BS): − Absenţa atât a răspunsului complet cât şi al celui parţial

− Absenţa semnelor de progresie a bolii

MODALITĂŢI TERAPEUTICE

Monochimioterapia

• Clorambucil (Leukeran®) este medicamentul citotoxic cel mai frecventutilizat şi cel mai bine tolerat. Se
administrează P.O.continuu/intermitent (asociat cu prednison 40-60 mg/zi, 7 zile pe lună),şi antrenează
răspunsuri în 38-87% din cazuri.

• Ciclofosfamid (Endoxan) în administrare P.O./I.V., asociată sau nu cuprednison, sub control

hematologic, poate constitui o alternative acceptabilă.

• O altă opţiune sunt derivaţii de Vinca asociaţi cu prednisone si Endoxan (cure CVP), în curerepetate
lunar.

• Corticoizii pot fi utilizaţi uneori în monoterapie, fiind eficace înreducerea adenopatiilor şi

splenomegaliei, ameliorarea anemiei şi/sautrombocitopeniei associate mai ales atunci cand acestea sunt
de cauza autoimuna.
• Fludarabina (Fludara) este un analog nucleozidic de adenine. Comparativ cu alte tratamente
(clorambucil, CVP, mini CHOP), fludarabina s-a dovedit superioară ca procentaj de răspunsuri
obţinute,dar fără o ameliorare statistic semnificativă a supravieţuirii globale.Tratamentul antrenează
unimportant risc infecţios (în specialpneumonii şi febre de origine neprecizată, datorită mielo-
şiimunosupresiei), neurotoxicitate, greţuri, vărsături, stomatită;limfopenie prelungită, mai ales pe LyT
CD4+. Ca şi ceilalţi analoginucleozidici, fludarabina a fost utilizată ca tratament de a doua linie înLLC, dar
există tendinţa de a o utiliza ca terapie de primă intenţie.

Polichimioterapia

Asocierea mai multor citostatice citotoxice, în diferite combinaţii, a fostindicată în formele mai avansate,
cu un prognostic mai rezervat.

• Una din combinaţiile larg utilizate este CVP (ciclofosfamid, vincristin,prednison) care a antrenat
răspunsuri în proporţie de 44-82% dincazuri. Totuşi, compararea acestei asocieri cu clorambucil
plusprednison nu a evidenţiat nici un avantaj în termenii procentului derăspunsuri sau ai supravieţuirii.

• Protocolul CHOP a determinat un procent mai mare de răspunsuri, cuo durată de supravieţuire mai
lungă.

• Asocierea fludarabină-ciclofosfamid (FC), care poate obţine raspuns global de 64-100 (50% RC).
Combinaţia FC este superioară faţă de fludarabina singură, atât ca răspuns global (93% vs. 84%)şi
complet (20% vs. 9%), cât şi ca durată a răspunsului (49 vs. 20 luni), fără a creşte toxicitatea.

CVP

Ciclofosfamid 750 mg/m2 I.V. ziua 1

Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1

Prednison 60 mg/m2 P.O. zilele 1-5

Se repeta la 21 de zile

CHOP

Ciclofosfamid 750 mg/m2 I.V. ziua 1

Doxorubicin 25 mg/m2 I.V. ziua 1

Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1

Prednison 60 mg/m2 P.O. zilele 1-5

Se repeta la 21 de zile
FC – I.V.

Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4 sau30 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3

Ciclofosfamid 200-350 mg/m2 I.V. zilele 1-3

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri).

FC – oral

Fludarabină 24 mg/m2/zi P.O. zilele 1-5

Ciclofosfamid 150 mg/m2 I.V. zilele 1-5

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri).

Anticorpii monoclonali

• Rituximab (MabThera) este un anticorp monoclonal dirijatîmpotriva CD20 (antigen prezent pe

membrana tuturor limfocitelor(Ly) pre-B şi LyB mature normale, pe celulele din limfomul follicular şi Ly
din LLC), care antrenează citotoxicitate mediată de cătrecomplement şi anticorpi, alături de inducerea
apoptozei. Produsul, dejautilizat în terapia limfoamelor foliculare, a fost testat şi în LLC, cu unrăspuns
global de 40% (majoritatea răspunsuri parţiale), superior ladoze mari (375 mg/m2 cura 1 apoi 500
mg/m2 curele 2-6). Sindromul pseudogripaleste reacţia adversă predominantă, şi trebuie subliniat riscul
crescut alunui sindrom de liză tumorală sever, cu eliberare marcată de cytokine mai ales la prima
administrare.

• La ora actuală asocierea RFC este terapia de linia I la pacientii nou diagnosticati care au nevoie de
tratament si tolereaza chimioterapie agresiva.RFC s-au dovedit superioare faţă de fludarabina
monoterapie, şirespectiv asocierea FC, din punct de vedere al răspunsurilor obţinute(RC 47% vs. 28%) şi
al supravieţuirii.

• Alemtuzumab (MabCampath®) este un anticorp anti-CD52. AntigenulCD52 este exprimat de peste 95%
din limfocitele umane şi, mai ales,de celulele B şi T maligne din majoritatea neoplaziilor limfoide.

Anticorpul se fixează pe limfocite, inclusiv cele leucemice, şi poateinduce citotoxicitate celulară mediată
de complement şi dependentă deanticorpi, determinând rate de răspuns de 33-45% (80% la
pacienţiinetrataţi anterior), cu durata medie de 9-15 luni, şi o ameliorare evidentă a citopeniilor
datorate bolii, chiar şi în cazurile cu risc crescut(deleţii ale crs 11 sau 17).

Administrarea s.c. este la fel de eficace ca şi cea I.V., antrenează maipuţine efecte adverse (de primă
doză) şi avantajează tratamentul înregim ambulator. Efectele adverse legate de perfuzie
sunt:hipotensiune (32%), febră (85%), dispnee (26%), bronhospasm (9%),frisoane, rash (40%), mai rar
sincopă, edem pulmonar, sindrom dedetresă respiratorie acută, aritmii cardiace, infarct miocardic acut,
stopcardio-respirator. Alemtuzumab induce limfopenie profundă, care sepoate asocia cu infecţii
oportuniste; orice infecţie severă impunesistarea terapiei până la rezolvare.
Tratamentul cu anticorpi monoclonali în LLC

FR

Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4

Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri).

FCR

Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3

Ciclofosfamid 250 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3

Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri).

Alemtuzumab – consolidare (după FC / FCM 4-6 cicluri)

Alemtuzumab 30 mg x 3/săptămână 12 săptămâni

• Alotransplantul de celule stem a fost utilizat la pacienţi <50 ani (dupăpregătire cu ciclofosfamid şi
iradiere corporală totală), cu rezultatebune (inclusiv remisiuni complete moleculare), dar complicarea
cureacţii grefă-contra-gazdă acute/cronice, şi morbiditatea şi mortalitateaprecoce crescute (46%) pot
deprecia prognosticul. Existenţa reacţieigrefă-contra-leucemie îi conferă un avantaj faţă de
autogrefă,fenomenul putând fi potenţat prin injectarea periodică, postgrefă, delimfocite de la donor.
Utilizarea tehnicilor recente de condiţionare nonmieloablativea permis aplicarea grefei la vârste mai
înaintate.

Ramane o terapie investigationala si nu reprezinta o indicatie de rutina, datorita complicatiilor si ratei

crescute a mortalitatii.

• Autogrefa de celule stem medulare sau din sângele periferic poateconstitui o opţiune terapeutică la
pacienţii vârstnici sau la cei maitineri, dar fără rude compatibile HLA şi rezistenţi la tratamenteleuzuale.
S-au obţinut RP şi RC cu o durată variabilă, dar există un risccrescut de contaminare a grefonului cu
celule leucemice.

Tratamentul simptomatic şi al complicaţiilor

Infecţii

Se administrează:

• profilactic – Ig 400 mg/kg I.V. odată la 3-4săptămâni

• curativ – antibioterapie

Anemia hemolitică autoimună (AHAI) - corticoterapie

În cazul în care AHAI se datorează fludarabinei, se va renunţa la oricetratament ulterior cu derivaţi

purinici. În general, se recomandă evitareacurelor cu fludarabină, şi se va recurge la terapie de tip CHOP-
R.

Hiperuricemie

• hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi

• eventual alcalinizarea urinilor cu soluţie bicarbonatată

• allopurinol 100-300 mg/zi

URMĂRIRE - Urmărirea pacienţilor asimptomatici va include hemoleucograma la fiecare 3 luni,precum şi

examenul clinic ariilor ganglionare, ficatului şi splinei. O atenţie specială va fiacordată limfocitelor
atipice, particular prolimfocitelor.

LLC de tip T – 5% din totalul cazurilor de LLC .Splenomegalia domina tabloul clinic, adenopatiile sunt de
dimensiuni mici leucocitoza moderata si se insoteste de eritroblastopenie si neutriopenie.Clinic exista
leziuni cutanate. Imunofenotiparea confirma proliferarea de linie T, in majoritatea cazurilor fiind Ly Th
CD4+.Comparativ cu LLC-B prognosticul este mai rezervat si raspunsul la terapie inferior.

LLC de tip T legata de HTLV1 are o incidenta foarte redusa 0,05-0,1%. Se caracterizeaza prin latenta
lunga dupa o infectie virala.Studii virusologice şi epidemiologice au demonstrat astfel primul exemplu de
leucemie umană legată de un retrovirus (HTLV1). Exte tot o proliferare T a Ly CD4+. Are caracter
endemic in sudul Japoniei si Caraibe, America centrala, Africa, Orientul Mijlociu.Evolutia este letala in
aproximativ 1 an de la diagnostic.

Clinic: leziuni cutanate, poliadenopatii,splenomegalie,hepatomegalie. Durerile osoase traduc interesările

osose de boală – leziuni osteolitice. Pot apare determinări digestive (gastrice, hepatice). Ly proliferante
la examenul morphologic sunt celule cu nucleu convolute si nucleoli proeminenti. Demonstrarea
integrării HTLV1 în ADN-ul genomic al bolnavului prin hibridizare poate certifica
diagnosticul.Demonstrarea rearanjamentului genelor receptorului limfocitelor T dovedeşte
monoclonalitatea proliferării. Imunofenotiparea evidenţiază CD2+CD3+CD4+CD8-CD25++CD29+HLA-
DR+. Anomalii biochimice :

- Hipercalcemie
- LDH seric crescut corelat cu masa tumorala