Hematologie Sub Rezolvate

Hematologie
1 Anemii definitie clasificare etiologie

Anemia se defineste ca scaderea valorilor parametrilor care apreciaza cantitatea de
eritrocite din circulatie: numarul lor, , volumul lor (Ht) si continutul lor in Hb. Anemia nu este
o boala in sine, ci un simptom sau un sindrom care intotdeauna are una sau mai multe cauze
care trebuie depistate si daca este posibil inlaturate inaintea initierii terapiei specifice.
Clasificarea anemiilor se face dupa 2 criterii:
1. morfologic
- normocrome-normocitare VEM 80-93 microni cubi, CHEM 32-36%
- hipocrome-microcitare VEM <80 microni cubi, CHEM <30%
- normocrome-macrocitare VEM >94 microni cubi, CHEM 32-36%
2. functional
- anemii regenerative
- anemii hiporegenerative, in functie de numarul de reticulocite care atesta de fapt
raspunsul maduvei osoase hematogene la anemie.
Numarul normal de reticulocite este 0,5-1%.
Exista multe afectiuni care cauzeaza anemia. Dintre acestea, amintim:
 sangerari externe (hemoragii) cauzate de menstra, rani sau ulcer

 deficitul de fier (maduva spinarii necesita fier pentru a sintetiza hematii)
 bolile cronice (orice astfel de boala poate duce la aparitia anemiei)
 boli renale (rinichii ofera suport vital maduvei spinarii in procesul de creare a hematiilor)
 sarcina (acumularea de apa si lichide din timpul sarcinii dilueaza cantitatea de globule rosii din
sange)
 nutritie deficitara (vitaminele si mineralele sunt vitale pentru sintetizarea hematiilor)
 alcoolismul (implica scaderea numarului de vitamine si minerale).
 alte cauze, mai putin comune sunt: bolile hepatice, afectiuni care implica sangerari, talasemia,
infectiile, cancerul, artita, deficitul de enzime, toxinele sau afectiunile ereditare.
2 Anemia feripriva examen clinic diagnostic pozitiv
si diferential
TABLOU CLINIC:
Anemia moderată este clinic asimptomatică. Bolnavul se adresează medicului când
valorile hemoglobinei/dl ajung la 8g%. Deficitul latent se manifestă prin oboseală.
Sufera tesuturile cu rata mare de proliferare (tegument, mucoase). In stadiul tisular al
deficitului de fier apar ragade la nivelul comisurilor bucale, parul este friabil se rupe usor si
cade in cantitati exagerate, unghiile sunt friabile, prezinta striatii longitudinale, se exfoliaza
usor, apare coilonichia.
Tulburările cardiovasculare constau în: dispnee de efort, palpitaţii, extrasistole.
Apar tulburări ale mucoaselor: atrofii ale papilelor linguale, parestezii în limbă, limba
lăcuită. Stomatita angulară reprezintă manifestarea clinică a hiposideremiei tisulare asociată
cu deficit de riboflavină.
Disfagia din sindromul Plummer-Vinson se manifestă la alimente solide, niciodată la
lichide.
Gastrita hipotrofică apare la 75% din pacienţi. Nu are manifestări clinice şi poate fi
evidenţiată prin biopsie gastrică. Se traduce prin hipoclorhidrie la testul cu histamină şi prin
prezenţa anticorpilor anti celule epiteliale gastrice. Antrenează la copil fenomene de
malabsorbţie pentru grăsimi (steatoree).
Atrofia mucoasei nazale se traduce prin ozenă.
Sindromul PICA se instalează la 50% din pacienţii cu anemie feriprivă gravă.
Splenomegalia apare la 10% din pacienţi, dispărând odată cu corectarea deficitului de
fier.
Tulburările genito-urinare sunt posibile mai ales la femei.
Mai pot apare tulburări neuro-musculare, parestezii în membre
DIAGNOSTIC POZITIV:
Anamneza este sugestivă, corelându-se cu examenul clinic obiectiv şi cu datele de
laborator. Există hiposideremie, creşterea CTLF, hemosiderina medulară absentă,
hipoferitinemie.
Diagnosticul carenţei de fier este în mod obligatoriu urmat de diagnosticul etiologic al
acestei carenţe (examen clinic atent, decelarea bolilor asociate, examene radiografice,
endoscopice şi chiar arteriografice, scintigrafice şi laparoscopice-necesare uneori în
diverticulul Meckel la copil-).
Explorarea hemostazei primare, efectuarea testului Ham şi a celui cu sucroză,
determinarea hemosiderinuriei, sunt uneori utile atunci când cauzele sângerării nu au fost
identificate.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL:
Trebuie sa includa obligatoriu alte anemii hipocrome microcitare : talasemia minora,
anemia cronica simpla (20-30 % dintre anemiile cronice simple sunt hipocrome microcitare,
restul normocrome normocitare).
Diferentierea de talasemia minora este relativ simpla dar foarte importanta din punt de
vedere al terapiei, in cazul talasemiei administrarea preparatelor de fier fiind contraindicata si
necorectand anemia. In talasemia minora pe frotiul de sange periferic se remarca o mare
dezordine eritrocitara (poikilocitoza marcata, cu prezenta de hematii „in semn de tras la tinta”,
anulocite, microcite hipocrome), numarul de reticulocite poate fi usor crescut datorita
existentei unui grad moderat de hemoliza), sideremia este normala, CTLF normala, CS
(coeficientul de saturatie al transferinei) scazut, feritina serica si hemosiderina medulara
normale.
Anemia cronica simpla se datoreaza nu unui deficit cantitativ al fierului ci deficitului de
utilizare, fierul fiind blocat in macrofage.
Trebuie excluse de asemenea: anemia Shahidi-Diamond, atransferinemia, hemosideroza
pulmonară.
Diseritropoiezele congenitale sunt anemii hipocrome moderate, microcitare, există
poikilocitoză moderată. Prezenţa eritroblaştilor binucleaţi, dacă predomină, este sugestivă
pentru diagnostic. Există hipersideremie şi electroforeza de hemoglobină este normală.
3 Clasifiacarea etiopatogenica a anemiei feriprive.

Tratament.
CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA A DEFICITULUI DE FIER:
I. PIERDERI EXAGERATE DE FIER
1. sângerări gastro-intestinale
2. pierderi menstruale exagerate
3. ritm excesiv al şedinţelor de donare a sângelui
4. hemoglobinurii
5. boala Rendu-Osler
6. tulburările hemostazei primare şi secundare
7. autosângerarea
8. hemoroizi
9. sângerări iatrogene (corticoterapie, antiinflamatoare nesteroidiene)
10. ulcer gastric şi duodenal
11. hernia hiatală
12. diverticuloza
13. neoplasme
14. rectocolita hemoragică
15. parazitoze
16. cauze diverse
II. APORT INSUFICIENT DE FIER
1. dietă carenţată (sugar, copil mic)
2. malabsorbţia (aclorhidrie, rezecţii gastrice, boala celiacă)
III. NECESITATI EXAGERATE
1. perioada de creştere (copil)
2. sarcina
3. perioada de lactaţie
Principii terapeutice:
1. depistarea si înlăturarea cauzei
2. terapia marţială pentru corectarea anemiei şi refacerea depozitelor de fier
Terapia marţială per os presupune:
a. cunoaşterea cantităţii de fier elemental/tabletă; pentru a nu induce tulburări severe
ea trebuie să fie de maxim 100mg;
b. necesitatea dizolvării gastrice rapide a preparatului;
c. fierul conţinut să fie feros, aceasta fiind forma de absorbţie;
d. costul preparatului să fie de preferinţă redus;
La adult se administrează 150-200 mg fier elemental/zi, în 3-4 doze, înaintea meselor sau
la o oră după acestea. Vor fi evitate preparatele mixte conţinând fier şi vitamina B12 sau fier
şi acid folic.
Preparate utilizate:
1. Glubifer = glutamat feros; fiecare drajeu conţine 22 mg fier elemental, doza zilnică
fiind de 6-8 drajeuri.
2. Fumarat feros = drajeuri a 100 mg fier elemental, doza fiind de 1-2 drajeuri/zi.
3. Fier polimaltozat = fiole cu 2 ml soluţie 5% de hidroxid de fier; doza este de o
fiolă/zi, i.m.
4. Ferro-Gradumet = drajeuri de sulfat feros conţinând 100 mg fier elemental; doza
zilnică este de o fiolă, i.m.
5. Fier sucrozat (Venofer 100 mg/5 ml) 5 zile consecutiv
6. Fier carboximaltozat (Ferinject 50 mg/ml) cu administrare saptamanala in doza de
1000 mg/saptamana.
4 Anemiile megaloblastice Diagnostic pozitiv si

diferential
DIAGNOSTICUL POZITIV este:
- suspicionat clinic
- anemie plus anaciditate histamino refractara
- raspuns prompt la B12
Diagnosticul necesita deci:
- un examen clinic complet
- HLG si MO
- vitamina B12 serica scazuta
- sondaj gastric care evidentiaza anaciditate histaminorefractara
- endoscopie gastrica – atrofia mucoasei gastice in 2/3 superioare
- optional test Schilling
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
Implica diferentierea celor doua mari cauze de anemie megaloblastica – deficit de

vitamina B12 sau acid folic. In cazul in care clinic este present sindromul neuro-anemic cu
certitudine este vorba de un deficit de vitamina B12. Diagnosticul de certitudine se
stabileste prin dozarea serica a celor doua.
Alte anemii macrocitare fara megaloblastoza, independente de vitamina B12 si acidul
folic trebuie excluse:
- anemii congenitale diseritropoetice
- erori inascute de metabolism: aciduria orotica si metilmalonica
- mixedem
- sindroame mielodisplazice (anemii refractare
- hepatopatii cronice (ciroze, hepatite cornice)
- inhibitori metabolici medicamentosi ai sintezei purinelor (6- Mercaptopurina, Tioguanina,
azotioprina), pirimidinelor (citozin-arabinizida, fluorouracil) sau deoxiribonucleotidelor
(hidroxiuree)
5 Tratamentul anemiei megaloblastice prin deficit de

vitamina b12
TRATAMENT
Consta in administrarea de vitamina B12 intramuscular.

- 100 micrograme vitamina B12 zilnic 2 saptamani
- 100 micrograme vitamina B12 de 2 ori pe saptamana 4 saptamani
- 100 micrograme vitamina B12 pe luna tot restul vietii
In cazul existentei leziunilor neurologice severe se administreaza 1000 micrograme pe zi sau
la 2, 3 zile timp de citeva saptamani apoi 100 de micrograme pe zi de 1 , 2 ori pe saptamana
timp de 6-12 luni
Administrarea de acid folic se justificanumai daca exista un deficit concomitent de
folati. Administrarea singura a acidului folic duce la o remisiune hematologica cu agravarea
sau precipitarea instalarii sindromului neurologic.
Tratamentul bolii asociate si a complicatiilor.
Urmarirea eficentei tratamentului se face prin surprinderea crizei reticulocitare intre
a 6 si a 9 zi:
- eritrocite policromatofile
- dispar macromegalocite
- hemoglobina si hematocritul se normalizeaza
- se normalizeaza numarul de granulocite si trombocite. Hipersegmentarea persista
mai mult timp
- clinic inapetenta si starea generala se amelioreaza rapid apoi dispare glosita.
Manifestarile nervoase sunt reversibile in functie de vechimea lor: 3 luni potential
reversibile dupa 6 luni ireversibile.
6 Investigarea paraclinica in anemia Biermer
PARACLINIC
- anemie variabila, macrocitoza hematii mari pline. Semn incostant dar important
pentru diagnostic este prezenta in singe a citorva megaloblasti
- reticulocite scazute
- leucocite 3000-5000/mm3. Granulocite mari cu tendinta la hipersegmentare a
nucleului, uneori mielocite, metamelocite
- trombocite moderat scazute, cu anizocitoza
- MO: E/G crescut, transformare megaloblastica a morfologiei celulare normale, raport
N/C in favoarea nucleului cu asincronism de maturatie.
Aceste modificari apar in grade diferite mergind pina la anomalii celulare extreme cu
aspectul de MO albastra datorita megaloblastilor cu citoplasma bazofila. In seria
granulocitara se observa metamielocite gigante in seria megacariocitara accentuarea
tendintei la segmentare a nucleului, megacariocite „explodate”.
7 Etiologia aplaziei medulare

Cauze - Aplazia este cauzata de incapacitatea maduvei osoase de a produce
celulele suse, forma de origine a celulelor sangvine.
Cauzele toxice sau infectioase sunt cel mai bine identificate: radiatiile
ionizante (radiatii x), absorbtia unor medicamente sau produse chimice (derivati ai
benzenului, anticanceroase, unele antibiotice - indeosebi cloramfenicolul -
arsenicale, antitiroidiene, saruri de aur, antiepileptice, unele neuroleptice) sau
anumite infectii (hepatita recenta, tuberculoza). Atunci cand numararea formulei
sangvine, mielograma si/sau biopsia maduvei osoase nu permit gasirea vreunei
cauze, aplazia este denumita idiopatica. Se pare ca in jumatate din cazuri este
atunci implicat un mecanism imunologic.
1. Congenitale
a. Anemia FANCONI - Anomalii staturoponderale si ale membrelor superioare,
hipogonadism, malformatii ale urechii, renale
b. Diskeratoza congenitala
c. Sindromul SHWACHMAN-DIAMOND
d. Anemia aplastica familiala
e. Anemia aplastica din sindroame nonhematologice– Sindromul DOWN
2. Dobandite
a. SECUNDARA
1. Radiatii
2. Medicamente (cloramfenicol, saruri de aur, AINS, antiepileptice) si
CHIMICALE (benzen, coloranti, industria plasticelor)
3. Agenti citotoxici
4. Virusuri – nonA, nonB, nonC, HIV, parvovirus B19 (aplazia eritroida
pura)
5. Boli imune
6. Timom, carcinom timic
7. GVHD
8. HPN
9. Sarcina
b. IDIOPATICA – 75%
8 Aplazie medulara diagnostic criterii de aplazie

medulara severa
Criterii de diagnostic
- PBO – tesut hematoformator <30%

- pancitopenie
Criterii de aplazie medulara severa:

- criteriul central - PBO tesut hematoformator < 25% +
- minim 2 criterii periferice
o granulocite < 500mm3
o T < 20 000/mm3
o Reticulocite < 40 000/mm3
Forme foarte severe cu granulocite < 200/mm3
9 Tratamentul aplaziei medulare principii mijloace

Tratament
1. Suportiv, symptomatic
2. Specific
1. Corectarea valorilor Hb prin transfuzii de ME izogrup izoRh, antibioterapie cu spectru
larg si factori de crestere granulocitari pentru profilaxia complicatiilor infectioase
favorizate de granulocitopenie, masa trombocitara la pacientii cu trombocitopenie
severa sub 10 000/mm3 sau sub 30 000/mm3 daca exista manifestari clinice
hemoragipare
2. Se face diferentiat in functie de severitatea aplaziei.
- Aplasia medulara severa
o la pacientii tineri < 20 de ani cu donator HLA inrudit compatibil – alloTMO cu
intentie curative
o 20-40 de ani se poate indica alloTMO dar riscul de mortalitate este foarte
mare
o Pacientii care nu pot beneficia de alloTMO – terapie imunosupresoare
- Aplazia medularamoderata sau usoara –
o 1. „Watch and wait”
o 2. Androgeni (?)
o 3. Tratament suportiv: ME, MT, antibioterapie, factori de crestere
o 4. Tratament imunosupresiv la pacienti selectati
Terapia imunosupresoare are intentie paleativa.
Raspunsul la terapia imunosupresoare este lent, in 4-12 saptamani apar primele
rezultate positive si rezultate mai bune se obtin la terapia combinata
(Ciclosporina+globulina antitimocitara).
Terapia imunosupresoare
Globulina antitimocitara - 10-20 mg/kg/day 8-14 zile.

Globulina antitimocitara 0,75 mg/kg/zi 8 zile.
Cyclosporina (Sandimmune, Neoral) - 1.5-2 mg/kg
Methylprednisolon (Medrol, Solu-Medrol) - 5 mg/kg IV zilele 1-8; apoi p.o. 1 mg/kg
zilele 9-14; scaderea in paliere a dozei. Se administreaza pe perioada scurte, nu mai
mult de o luna.
Cyclophosphamide: 45 mg/kg/d IV 4 zile.
Rata de raspuns 60-70% la terapia imunosupresoare dar recaderile sunt frecvente si
tratamentul suportiv asociat este frecvent necesar. Pana la 50% dintre pacientii
recazuti raspund la o a doua cura de imunosupresoare.
Terapie adjuvanta
Alte tratamente:
Androgenii : nu si-au dovedit utilitatea si au o serie de efecte adverse.
Fac celulele stem hematopoetice mai sensibile la actiunea factorilor de stimulare ai
coloniilor si stimuleaza productia endogena de eritropoetina.
Au efect masculinizant si sunt prost tolerati de femei si copii.
Rata de raspuns este limitata 45%, rezultatele necesitand 6-10 luni de tratament.
10 Principii de tratament in leukemia acuta

promielocitara
• M3 (LA promielocitară, 8-15% din cazuri) – populaţia mieloidă este dominată de prezenţa
promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoşat, citoplasma abundentă cu
numeroase granulaţii azurofile, mai mari ca cele normale, cu corpi Auer aşezaţi în snopi, mascând
adesea nucleul. Reacţia mieloperoxidazică este foarte intensă. Există şi o variantă microgranulară (20-
25% din M3) – celule cu nucleu neregulat, lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma
conţine granulaţii fine. Deşi confundabilă cu M5, analizele citogenetice, citochimice şi ultrastructurale
permit încadrarea acestei forme în M3.
Tratament
Exista doua aspecte:
1. terapia antineoplazica
2. terapia de sustinere
Terapia in LAM 2 etape ale terapiei specifice:
1. Inductia RC
2. Consolidarea RC
Scopul terapiei in LAM este curativ. Obtinerea RC deschide calea catre supravietuirile de lunga durata
(>5 ani vindecari). RC (remisiune completa) = clinic asymptomatic, Hb > 10g/dl, Gr > 1500/mm3 si T
> 100 000/mm3, MO blasti < 5%) . In acest context exista riscul de pierdere a bolnavului in speranta
obtinerii RC(LAM in care terapia este foarte intensa si determina o pancitopenie severa de mai lunga
durata ce pune in pericol viata bolnavului). Fara aceasta perioada de citopenie nu exista sansa RC.
Terapia de sustinere
Bolnavul este spitalizat, pt.a diminua riscul hiperuricemiei va fi corect hidratat si se va administra de
Allopurinol (6-9 tb/zi tb=100mg); se recolteaza hemoculturi, uroculturi si se initiaza antibioterapia cu
spectru larg fara sa se astepte rezultatul acestora. Se corecteaza anemia prin transfuzii de masa
eritrocitara, se ofera transfuzii de plachete cand sangerarea este activa. Daca bolnavul are nr. crescut
de leucocite >150 000/mm3 se instituie terapia de reductie cu Hidroxiuree 1-2 g la 6 ore cateva zile,
fiind necesara pt. a evita complicatiile legate de leucostaza. Terapia nu trebuie intarziata cu mai mult
de 2-3 zile.
In LAM schema standard presupune: asocierea de derivat antraciclinic (Idarubicina, Adriblastina sau
Daunorubicina) timp de 3 zile cu perfuzie continua timp de 7 zile cu Citozin arabinozida. Pancitopenia
rezultata dureaza aprox. 2-3 sapt. Rata RC este de 60-80%. Supravietuirea este cuprinsa intre 15-30%
la 5 ani. Prognosticul favorabil est edat de un nr. scazut de leucocite, bolnav tanar, prezenta
translocatiei 8-12, 15-17, inversia lui 16.
Dupa obtinerea RC se aplica terapia de consolidare ce apeleaza fie la accceasi schema terapeutica, fie
la terapia cu Cytosar in doze mai mari de 3g/m2. In LAM administrarea terapiei de mentinere cu doze
scazute nu are indicatie. Evolutia cea mai nefasta o are LAM secundara dupa sindr. mielodisplazic sau
dupa terapie cu alkilanti (bolnavii raspund greu la terapie , supravietuirea fiind de cateva luni).
Allotransplantul medular este indicat < 45 de ani:
- bolnav ce nu intra in RC
- bolnav care recazut la cei cu prognostic nrfavorabil
Cu cat allotransplantul e mai devreme cu atat rezultatele sunt mai bune. Rata RC este si supravietuirea
la 5 ani este de 56% daca li se ofera allotransplantul dupa prima RC si de 30% daca se ofera la
recaderea precoce. Pot decela reactia de grefa contra gazda (pneumopatiilor interstitiale, insuficienta
hepatica, legate de terapia de conditionare).
11 Clinica leucemiei acute mieloblastice

Semnele posibile de leucemie mieloida acuta includ febra, astenia si sangerarile sau
contuziile aparute la traumatisme minime. Semnele precoce ale leucemiei mieloide acute
pot fi asemanatoare celor determinate de gripa sau alte boli obisnuite.
Medicul trebuie consultat daca apare oricare din urmatoarele simptome:
- febra
- scurtarea respiratiei
- sangerari sau contuzii aparute la traumatisme minime
- petesii (pete punctiforme, plate localizate sub piele, determinate de sangerari)
- astenie
- pierderea poftei de mancare sau scaderea in greutate.
12 Clasificarea leucemiilor acute mieloblastice

diagnosticul diferential LAL –LAM
Leucemiile acute mieloblastice
Sistemul de clasificare FAB recunoaşte 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice (LAM) sau non-
limfoblastice.
• Mo (LAM fără maturaţie, 2-3% din cazuri) – populaţie blastică formată din mieloblaşti mari,
agranulari ce pot fi uneori confundaţi cu cei din LAL2. Diagnosticul nu poate fi stabilit în microscopie
optică (MO), ci doar pe baza demonstrării prezenţei granulaţiilor citoplasmatice în microscopia
electronică (ME), a exprimării de către celulele blastice a unor antigene aparţinând liniei mieloide
(CD13, CD33, mieloperoxidaza), ca şi absenţa exprimării antigenelor specifice liniei limfoide
• M1 (LAM cu maturare minimă, 20% din cazuri) – populaţia blastică (80-90% din celulele non-
eritroide) este formată din mieloblaşti mari cu rare granulaţii azurofile fine; în jumătate din cazuri sunt
prezenţi corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dacă >3-5% din celule reacţionează pozitiv pentru
mieloperoxidază sau negru Sudan
• M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) – circa 30-80% dintre celulele non-eritroide sunt
mieloblaşti bine diferenţiaţi, cu citoplasma bogată, cu număr variabil de granulaţii azurofile; în 65%
din cazuri sunt prezenţi corpii Auer, iar în 10% dintre celule maturaţia depăşeşte stadiul blastic.
Reacţia pentru mieloperoxidază este intens pozitivă, ca şi cea cu negru Sudan
• M3 (LA promielocitară, 8-15% din cazuri) – populaţia mieloidă este dominată de prezenţa
promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoşat, citoplasma abundentă cu
numeroase granulaţii azurofile, mai mari ca cele normale, cu corpi Auer aşezaţi în snopi, mascând
adesea nucleul. Reacţia mieloperoxidazică este foarte intensă. Există şi o variantă microgranulară (20-
25% din M3) – celule cu nucleu neregulat, lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma
conţine granulaţii fine. Deşi confundabilă cu M5, analizele citogenetice, citochimice şi ultrastructurale
permit încadrarea acestei forme în M3.
• M4 (LA mielomonocitară, 20-25% din cazuri) – în măduvă sunt prezenţi precursori ai liniilor
granulocitare şi monocitare în proporţii variabile, fiecare linie reprezentând >20%, dar nu >80% din
celulele nucleate. Mieloblaştii conţin corpi Auer. Monoblaştii sunt celule mai mari decât mieloblaştii,
cu nucleu rotund/ovalar, cu cromatina fin dispersată, nucleoli evidenţi, citoplasma este abundentă, cu
granulaţii azurofile. Există un număr crescut de monocite şi promonocite în sânge. Diagnosticul este
completat de citochimie, cu reacţii pentru mieloperoxidază şi esteraze specifice şi nespecifice.
• M5 (LA monoblastică, 5% din cazuri) – monoblaştii, promonocitele şi monocitele reprezintă 80%
din celulele non-eritroide. Reacţia pentru mieloperoxidază este negativă, cea pentru esteraza
nespecifică fiind intens pozitivă. Există două variante: − M5a – 80% din celulele monocitare sunt
monoblaşti, cu nucleu cu cromatina fin granulară şi citoplasmă abundentă, bazofilă, agranulară. − M5b
– monoblaştii sunt în număr mai redus, iar 20% dintre celule prezintă maturaţie, având nuclei
plicaturaţi, citoplasma albastră-cenuşie şi granulaţii fine.
• M6 (eritroleucemia acută, 5% din cazuri) – precursorii eritrocitari reprezintă >50% din celulele
nucleate medulare, fiind caracterizaţi prin modificări megaloblastice şi anomalii nucleare, similare
celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate sunt mieloblaşti (sub această cifră, se
consideră a fi un sindrom mielodisplazic). Corpii Auer pot fi întâlniţi în 2/3 din cazuri. Citochimic,
eritroblaştii sunt pozitivi pentru PAS şi esterază. Este descrisă şi o formă de eritroleucemie pură, fără
prezenţa de mieloblaşti în măduva osoasă.
• M7 (LA megakariocitară, 1 % din cazuri) – numeroşi megakarioblaşti cu stadii diferite de
diferenţiere: forme nediferenţiate, mai mici, cu nucleu cu cromatina densă, omogenă şi nucleoli greu
vizibili, cu citoplasma redusă, sau forme diferenţiate, mai mari, cu cromatina fin granulară, citoplasma
abundentă cu granulaţii azurofile. Se asociază cu creşterea fibrelor de reticulină, ceea ce face adesea
dificilă puncţia medulară. În general diagnosticul este dat de examenele citochimice, imunofenotipice
(prezenţa markerilor specifici) şi ultrastructurale (prezenţa peroxidazei plachetare).
Înainte de introducerea imunofenotiparii, aproximativ 15-20% din cazurile de LA nu puteau fi
încadrate ca aparţinând liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca LA nediferenţiate. Există însă
tipuri de LA în care celulele blastice au caractere aparţinând ambelor linii celulare, mieloidă şi
limfoidă (LA bifenotipice
Etapele diferentierii LAM/LAL
1. examen morfologic
2. imunofenotipare
Aspirat medular şi biopsie osteo-medulară Imunofenotipare CD3, CD7, CD13, CD14, CD33, CD34,
CD64, CD117 , cyMPO, HLA-DR
3. examen citoenzimatic
Citochimie
- mieloperoxidază sau negru Sudan (LAM),

- esterase nespecifice (LAM 4, LAM5),
- reactia PAS pozitiva in LAL
4. Examen citogenetic
Citogenetică – evidentiaza deletii, translocatii….
5. examen molecular
FISH –anomalii moleculare RT-PCR pentru AML1-ETO, CBFB-MYH11 în formele non-
promielocitare RT-PCR pentru PML-RARA în formele promielocitare .
Examenul citogenetic
este cel mai puternic factor independent de prognostic, utilizat pentru stratificarea riscului prognostic,
care ghideaza si abordarea terapeutica. Da informatii asupra ratei de obtinere a RC si a riscului de
recadere
13 Tratamentul Leucemiei Acute Mieloblastice

Tratament
Exista doua aspecte:
3. terapia antineoplazica
4. terapia de sustinere
Terapia in LAM 2 etape ale terapiei specifice:
3. Inductia RC
4. Consolidarea RC
Scopul terapiei in LAM este curativ. Obtinerea RC deschide calea catre supravietuirile de lunga durata
(>5 ani vindecari). RC (remisiune completa) = clinic asymptomatic, Hb > 10g/dl, Gr > 1500/mm3 si T
> 100 000/mm3, MO blasti < 5%) . In acest context exista riscul de pierdere a bolnavului in speranta
obtinerii RC(LAM in care terapia este foarte intensa si determina o pancitopenie severa de mai lunga
durata ce pune in pericol viata bolnavului). Fara aceasta perioada de citopenie nu exista sansa RC.
Terapia de sustinere
Bolnavul este spitalizat, pt.a diminua riscul hiperuricemiei va fi corect hidratat si se va administra de
Allopurinol (6-9 tb/zi tb=100mg); se recolteaza hemoculturi, uroculturi si se initiaza antibioterapia cu
spectru larg fara sa se astepte rezultatul acestora. Se corecteaza anemia prin transfuzii de masa
eritrocitara, se ofera transfuzii de plachete cand sangerarea este activa. Daca bolnavul are nr. crescut
de leucocite >150 000/mm3 se instituie terapia de reductie cu Hidroxiuree 1-2 g la 6 ore cateva zile,
fiind necesara pt. a evita complicatiile legate de leucostaza. Terapia nu trebuie intarziata cu mai mult
de 2-3 zile.
In LAM schema standard presupune: asocierea de derivat antraciclinic (Idarubicina, Adriblastina sau
Daunorubicina) timp de 3 zile cu perfuzie continua timp de 7 zile cu Citozin arabinozida. Pancitopenia
rezultata dureaza aprox. 2-3 sapt. Rata RC este de 60-80%. Supravietuirea este cuprinsa intre 15-30%
la 5 ani. Prognosticul favorabil est edat de un nr. scazut de leucocite, bolnav tanar, prezenta
translocatiei 8-12, 15-17, inversia lui 16.
Dupa obtinerea RC se aplica terapia de consolidare ce apeleaza fie la accceasi schema terapeutica, fie
la terapia cu Cytosar in doze mai mari de 3g/m2. In LAM administrarea terapiei de mentinere cu doze
scazute nu are indicatie. Evolutia cea mai nefasta o are LAM secundara dupa sindr. mielodisplazic sau
dupa terapie cu alkilanti (bolnavii raspund greu la terapie , supravietuirea fiind de cateva luni).
Allotransplantul medular este indicat < 45 de ani:
- bolnav ce nu intra in RC
- bolnav care recazut la cei cu prognostic nrfavorabil
Cu cat allotransplantul e mai devreme cu atat rezultatele sunt mai bune. Rata RC este si supravietuirea
la 5 ani este de 56% daca li se ofera allotransplantul dupa prima RC si de 30% daca se ofera la
recaderea precoce. Pot decela reactia de grefa contra gazda (pneumopatiilor interstitiale, insuficienta
hepatica, legate de terapia de conditionare).
14 Leucemia Acuta Mieloblastica diagnostic pozitiv si

diferential
Investigaţii paraclinice
► Hemograma • leucocitoză (>50% din cazuri) cu predominanţa celulelor blastice cu granulaţii şi
corpi Auer, la care se asociază pancitopenie pe liniile normale (anemie normocromă normocitară
aregenerativă, neutropenie, trombopenie); uneori forme hipo- sau aleucemice sau anomalii moderate
(monocitopenii izolate) − numărul leucocitelor poate varia de la 1000/mm3 la peste 200.000/mm3 ,
majoritatea pacienţilor având între 5.000-30.000 leucocite/mm3 la diagnostic
► Mielograma
• măduvă bogată în care predomină (≥20% dintre celulele nucleate) celulele leucemice tinere, cu
nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaţii azurofile şi corpi Auer (mai ales în
formel M1, M2 , M3, M4). Liniile celulare normale sunt aproape absente. Caracterul mieloid este dat
de prezenţa granulaţiilor şi pozitivitatea reacţiei mieloperoxidazice.
• se poate identifica seria eritroblastică sau granulocitară cu aspect displazic (semnificaţie prognostică
controversată în LA de novo – displazia trilineară pare a indica prognostic negativ, dar este greu de
precizat dacă este un factor independent)
► Biopsia osteo-medulară • este, în principiu, necesară la toţi pacienţii cu LAM – apreciază
celularitatea medulară, numărul de megacariocite, fibroza reticulinică şi este singura manevră
diagnostică în cazul puncţiei albe – dar nu este indicată în mod curent.
► Alte investigaţii • lizozim sangvin şi medular crescut (M4 şi M5) – poate leza tubii renali proximali
determinând hipopotasemie
• LDH şi acid uric crescute (proliferare celulară crescută)
• bilanţul hemostazei poate evidenţia un tablou de CID (constant în M3 şi frecvent în M5), fie la debut,
fie precipitat de CHT de inducţie – datorită eliberării din granulaţiile blaştilor a unor procoagulanţi de
tip factor tisular.
• ionogramă (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie şi uricozurie (crescute), uree şi creatinina
(alterate în sindromul de liză blastică)
• bilanţ bacteriologic
• radiografie toracică (focar infecţios, plămân hiperleucocitar) [2,9,14,15] TABEL 5. Teste minimale
de laborator recomandate pentru diagnosticul LAM
15 Leucemia Acuta Limfoblastica diagnostic pozitiv si

diferential principii de terapie in LAL
DIAGNOSTIC
Clinica leucemiei acute limfoblastice
Examen clinic Semnele şi simptomele prezente la pacienţii cu LAL sunt expresia creşterii necontrolate
a celulelor leucemice în măduva osoasă, organele limfoide sau la nivelul altor determinări
extramedulare . Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperită întâmplător.
Simptomele pot apare cu câteva zile până la câteva luni înaintea diagnosticului, dar sunt nespecifice
(diagnosticul este uneori tardiv sau neclar).
• Semne şi simptome generale − Febra (50%) este de obicei indusă de citokinele pirogene eliminate
de celulele leucemice (IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecţioasă (30%).
• Semne şi simptome datorate insuficienţei medulare − Astenia este o manifestare frecventă a anemiei
la diagnostic. La pacienţii vârstnici anemia se poate manifesta prin dispnee, dureri anginoase, ameţeli.
• Semne şi simptome datorate proliferării leucemice (sindromul tumoral) − Durerile osoase, artralgiile
sau impotenţa funcţională (20-30%, mai rare la adulţi) se explică prin infiltrarea
periostală/osoasă/articulară sau expansiunea medulară datorată proliferării leucemice. O parte dintre
pacienţi pot avea necroză medulară manifestă (dureri osoase intense şi sensibilitate la palpare, febră şi
valori crescute ale LDH).
− Simptome mai rare sunt cefaleea, vărsăturile, oligo-/anuria. Rar, pacienţii pot prezenta infecţii
severe şi hemoragii masive potenţial fatale (intracraniene etc.).
− La nivelul tegumentelor se observă paloare, erupţie purpurică de tip peteşial, echimoze. − La palpare
se remarcă sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor osoase datorată infiltrării
leucemice periostale.
− Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele mai frecvente
determinări extramedulare, mult mai pronunţate la copii decât la adulţi. Masa tumorală mediastinală
(7-10% din copii şi 15% din adulţi, în special cei cu LAL-T) se poate manifesta prin sindrom de
compresiune mediastinală (tuse, dispnee, ortopnee, stridor, disfagie, cianoză, edem facial,
hipertensiune intracraniană, sincopă).
− Infiltrarea leucemică la nivelul SNC (3% la copii, 10% la adulţi) este de obicei asimptomatică sau se
poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai ales nervul facial). Compresiunea măduvei spinării (rară)
reprezintă o urgenţă terapeutică pentru a evita instalarea leziunilor ireversibile neurologice. −
Examinarea oftamologică poate evidenţia edem papilar, infiltrarea leucemică a nervului optic, retinei,
irisului, corneei, conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce la proptoză.
− Mărirea de volum asimptomatică a scrotului poate fi semnul infiltrării testiculare (1-2% dintre
pacienţi, în special copii, cei cu LAL-T şi hiperleucocitoză) sau a hidrocelului datorat obstrucţiei
limfatice.
− Alte manifestări rare includ nodulii subcutanaţi, mărirea de volum a glandelor salivare (sindromul
Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei în copul cavernos şi venele dorsale). La copii poate apare o
infiltrare amigdaliană, adenoidiană, apendiculară sau a ganglionilor mezenterici, putându-se ajunge la
intervenţie chirurgicală înaintea diagnosticării leucemiei.
► Hemograma • bi/pancitopenie cu prezenta de blasti in sangele periferic 1-99%, hiatus leukemic
(absenta stadiilor intermediare de maturare granulocitara)
Medulograma obligatorie – blasti > 20% = criteriul de diagnostic
► Alte investigaţii
• evaluare pentru CID – apare mai frecvent la pacienţii cu LAL pre-B ce asociază t(17;19)(q22;p13),
sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare decât în LAM)
• dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei – crescute datorită turn-over-ului crescut al celulelor
leucemice (creşterea LDH corespunde unei mase tumorale mari şi este un factor de prognostic negativ)
• ionograma urinară, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia şi uricozuria
• transaminazele – crescute (10-20% din pacienţi)
• imunoglobulinele serice (mai ales IgA şi IgM) – uşor scăzute
• bilanţul bacteriologic
• puncţia lombară sistematică (este obligatorie în toate cazurile de LAL pentru depistarea unei
eventuale infiltrări neuro-meningee ce poate fi prezentă chiar în lipsa unor manifestări clinice
neurologice)
• radiografia toracică (masă tumorală în mediastinul anterior ± revărsat pleural în 5-10% din cazuri, în
special în LAL- T)
• radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, în apropierea
zonelor de creştere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor, osteoporoză difuză, leziuni
osteolitice corticale şi trabeculare – 50% dintre pacienţi).
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecţioasă, toxoplasmoza, infecţia cu
citomegalovirus, bruceloza
• artrita reumatoidă juvenilă, lupusul eritematos sistemic
• tumori solide cu metastaze medulare
• aplazii medulare (în formele cu pancitopenie)
• purpura trombocitopenică idiopatică
• LAM puţin diferenţiate (mai ales formele Mo şi M7) – necesită imunofenotipare
• LAL secundare transformării LMC sau unui SMD
• LMNH cu celule din manta (varianta blastică), LMNH hepato-splenic cu celule T γ/δ – necesită
imunofenotipare
• LAL secundare unei LMC
• LAL cu cromosom Philadelphia − mai puţin frecvente la copil (2-6%) decât la adult, se asociază cu
hiperleucocitoză, număr crescut de blaşti circulanţi şi de trombocite; prezenţa crs Ph1 se asociază cu
un prognostic rezervat, impunând o terapie mai agresivă
Clinica leucemiei acute mieloblastice
Examen clinic
• Semne şi simptome generale − alterarea stării generale, febră sau subfebrilităţi fără context infecţios
evident (datorită proliferatului leucemic), transpiraţii, inapetenţă, scădere în greutate, dureri osoase
• Semne şi simptome datorate insuficienţei medulare − Sindrom anemic (paloare, astenie, ameţeli,
dispnee, palpitaţii, tahicardie) − Sindrom infecţios (angină ulcero-necrotică, infecţii diverse şi
frecvente, febră) − Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate şi mucoase)
• Semne şi simptome datorate proliferării leucemice (sindromul tumoral) − hipertrofie gingivală
dureroasă (în special în formele M4 şi M5) − hepato-/splenomegalie moderată (5 cm sub rebord);
splenomegalia masivă sugerează transformarea unui sindrom mieloproliferativ cronic − adenopatiile
(rare faţă de LAL, prezente mai ales în formele M4, M5) pot atinge un volum tumoral impresionant
(diagnostic diferenţial cu LMNH sau BH) − leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales în formele
monocitare) – infiltraţii blastice dermoepidermice, sub formă de leziuni nodulare violacee,
nedureroase; se asociază adesea cu alte infiltraţii extramedulare − sindromul Sweet (dermatoza acută
neutrofilică) – sindrom cutanat paraneoplazic (plăci şi noduli dureroşi în special la nivelul
extremităţilor) care poate uneori precede diagnosticul cu câteva luni; apare frecvent în LA monocitară,
prin stimularea de către factorii de creştere leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor epidermice şi
dermice, cu acumularea locală de neutrofile, şi răspunde la tratamentul cortizonic − sarcomul
granulocitar (cloromul) – tumoră unică cu localizare predominant orbitară şi în sinusurile paranazale,
dar şi în tubul digestiv, aparatul genito-urinar, sâni, mediastin, pleură, peritoneu; frecvent (4-12%) în
formele M1, M2 , se asociază cu prognostic negativ − infiltrarea SNC (mai rară ca în LAL; mai
frecventă la vârste tinere, în formele cu hiperleucocitoză şi în cele cu componentă monocitară) –
asimptomatică sau manifestă: paralizii de nervi cranieni sau masă expansivă intracraniană (cefalee,
greţuri, vărsături, letargie, iritabilitate, tulburări vizuale) − leucocitoză extremă (GA>200.000/mm3 )
asociată cu leucostază şi hemoragie cerebrală
16 Etiopatogenia Leucemiilor Acute

Etiopatogenia LA
In prezent este necunoscuta. Sunt luate in discutie mai multe ipoteze:
1. Ipoteza radiatiilor ionizante
Rata LAM este mai crescuta la indivizii care au fost supusi unui accident nuclear (mai putin LAL si
LGC). Incidenta transformarii maligne creste la 2-3 ani de la impact si este maxima dupa 7 ani.
Bolnavii cu spondilita anchilopoietica supusi radioterapiei locale pentru stapanirea procesului
inflamator au o incidenta mai crescuta a LAM. Incidenta este cu atat mai inalta cu cat varsta in
momentul iradierii este mai redusa, doza mai importanta iar durata de timp scursa mai mare. In zonele
in care, din cauza minereului radioactiv este o radiatie naturala este crescuta, au fost identificate
anomalii cromozomiale fara ca incidenta LA sa fie crescuta.
2. Infectiile virale sunt adesea implicate in transformarea maligna mai ales in modele animale:
pisici, pasari. Exista 2 modele si la om:
- HTLV 1 inrudit HTLV 3 (HIV), este un virus cu raspandire endemica in zona caraibiana si sudul
Japoniei. Se asociaza cu leucemia -limfom de tip T a adultului cu forme acute, cronice, subacute
sau smoldering.
- mai putin pentru LAL3 si mai mult pentru Limfomul de tip Burkitt forma endemica se citeaza
asocierea cu VEB, infectie ce determina imortalizarea unei clone limfoide B in contextul in care
malaria (caracter endemin in zona centro-africana) determina stimularea policlonala limfoida B.
Desi virusul este evidentiat in tumora uneori este integrat in genomul celulei maligne iar alteori nu
este clara relatia cauzala VEB-boala maligna (asociere intamplatoare). De curand s-a observat
cresterea incidentei fie a limfoamelor fie a bolii Kaposi la bolnavii cu SIDA (nu se stie daca in
principal nu este in primul rand afectata imunitatea celulei antitumorale)
3. Factorii genetici si congenitali – s-a observat ca aparitia unei LA inaintea varstei de 10 ani la copii
cu frate geaman univitelini determina o probabilitate de 1/5 pentru aparitia unei LA si la celalalt
frate. Sunt descrise in literatura mai multe cazuri de familii care fie pe orizontala sau verticala
poseda acelasi tip de LA. Sindroamele ce se asociaza cu fragilitate cromozomiala (anemia
Fanconi, sindr. Blomm, sindr. teleangiectazie-ataxie) poseda o incidenta crescuta a LA, fapt
relevat in unele afectiuni congenitale precum : agamaglobulinemia X-linkata si sindr. Down .
4. Asocierea cu substante chimice: benzen induce hipoplazie medulara care in timp poate determina
LA. Expunerea la alchilanti (clorambucil, melfalan, cariolisine) creste procentul de LAM, de
obicei cu caracter secundar care se asociaza cu translocatii cromozomiale (frecvent cu anomalii de
numar ale cr. 5,7). Derivatii de epidopofilotoxina (Etoposide) se asociaza cu LA cu caracter
monocitoid.
5. proces multistep (vezi starile mielodisplazice) care conduce la aparitia unei clone ce poate evolua
spre transformare maligna
17 Anomalii citogenetice si impactul acestora in LA
Anomalii moleculare cu impact prognostic la pacientii cu cariotip normal
45% - 62% mutatie NPM1 (localizata pe cr.5, q35)
23% - 33% mutatie FLT3 (localizata pe cr. 13, q12)
5% - 10% duplicatie in tandem MLL (localizata pe cr. 11, q23)
8% - 15% mutatii CEBPA (localizata pe cr. 19, q13.1)
Pacientii cu mutatie NPM1 au prognostic favorabil, 60% dintre acestia supravietuind > 11 ani.
18 Clasificarea WHO a neoplaziilor limfoide

Clasificarea WHO a neoplaziilor limfoide
1. Neoplazii limfoide B
a. Cu imunofenotip central – LAL-B/Limfomul limfoblastic B
b. Cu imunofenotip periferic
Leucemia limfatica cronica/limfomul limfocitic difuz
Leucemia prolimfocitara
Limfomul limfoplasmocitic/macroglobulinemia Waldenstrom
Limfomul zonei de manta
Limfomul follicular gradul 1,2,si 3
Limfomul zonei marginale
Extraganglionar (de tip MALT)
Ganglionar
Splenic (cu limfocite viloase)
Hairy cell leukemia
Boala lanturilor grele alfa, gama, miu
Mielomul multiplu/Plasmocitomul
Limfomul difuz cu celula mare B
Forma mediastinala
Limfomul cu celula mare B ALK pozitiv
Limfomul cu celula mare B neclasificabil, intermediar intre limfomul cu celula
mare B si limfomul Burkitt
Limfomul cu celula mare B neclasificabil, intermediar intre limfomul cu celula
mare B si boala Hodgkin
Limfomul Burkitt
2. Neoplazii limfoide T/NK
a. Cu imunofenotip central – LAL-T/Limfomul limfoblastic T
b. Cu imunofenotip periferic
- Localizare extraganglionara
Limfomul T cutanat - Mycosis fungoides/Sindrom Sezary

Limfomul T/NK de tip nazal
Limfomul T/NK asociat enteropatiei
Limfomul T hepatosplenic
- Limfoame cu localizare ganglionara
Limfoame cu celule T periferice neincadrate in alta categorie

Limfom angioimunoblastic
Limfomul cu celula mari anaplazice ALK pozitiv
Limfomul cu celula mari anaplazice ALK negative
- Forme leucemice
Leucemia prolimfocitara T
Leucemia limfatica cronica T
Leucemia/Limfomul cu limfocite T a adultului associate HTLV1
Leucemia cu cellule NK agresiva
B-Cell Neoplasms
Precursor B-cell neoplasm
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma
(precursor B-acute lymphoblastic leukemia)
Mature (peripheral) B-neoplasms
B-cell chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic
lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma
Splenic marginal zone B-cell lymphoma
(+ villous lymphocytes)
Hairy cell leukemia
Plasma cell myeloma/plasmacytoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type
Nodal marginal zone B-cell lymphoma
(+ monocytoid B cells)
Follicular lymphoma
Mantle cell lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma
Mediastinal large B-cell lymphoma
Primary effusion lymphoma
Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia
T and NK-Cell Neoplasms

Precursor T-cell neoplasm
Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma
(precursor T-acute lymphoblastic leukemia
Mature (peripheral) T neoplasms
T-cell chronic lymphocytic leukemia / small
lymphocytic lymphoma
T-cell prolymphocytic leukemia
T-cell granular lymphocytic leukemia
Aggressive NK leukemia
Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1+)
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
Enteropathy-like T-cell lymphoma
Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Mycosis fungoides/Sézary syndrome
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell,
primary cutaneous type
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell,
primary systemic type
Hodgkin’s Lymphoma (Hodgkin’s Disease)
Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma – 5%
Classic Hodgkin’s lymphoma – 95%
Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2)
Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma
Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma
Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma
19 Stadializarea Leucemiei Limfatice Cronice

Criterii de introducere a terapiei
Stadializarea Binet ^
Indicaţii de instituire a tratamentului in LLC
Se recomandă iniţierea tratamentului ori de câte ori unul dintre următoarele elemente (semnificative
pentru boală activă) este prezent:
• semne de insuficienţă medulară: anemie şi/sau trombopenie
• simptome generale de tip B: febră fără focar infecţios, transpiraţii profuze, scădere în greutate
>10%
• masă tumorală mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splină palpabilă la >6 cm sub
rebord) şi/sau adenopatii voluminoase (blocuri adenopatice >10 cm diametru)
• masă tumorală circulantă mare, cu limfocitoză peste 250.000/mm3
• limfocitoză progresivă – creşterea numărului de limfocite cu >50% în ultimele 2 luni sau un timp de
dublare a numărului de limfocite anticipat la <6 luni
Categorii cu risc:
• stadiile III-IV Rai, prezenţa unor anomalii citogenetice
• anemie sau trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi

• progresia bruscă a bolii (cazuri cu evoluţie indolentă până în momentul respectiv)
Prezenţa unei hipogammaglobulinemii severe sau a unei component monoclonale, în absenţa altor
criterii de activitate, nu impune iniţierea tratamentului. Numărul absolut de limfocite nu trebuie să
constituie singurul factor în decizia terapeutică, el trebuie corelat cu manifestările clinice şi cu rata de
progresie a bolii.
20 Complicatiile LLC factori de prognostic negativ

In sinteza cei mai nefavorabili factori de prognostic sunt:
• Stadiul clinic
• Timpul de dublare al limfocitozeu (mai putin de 1 an)
• Procentul de prolimfocite
• Expresia crescuta a CD38
• expresiaZAP-70
• nivelul seric al: beta 2-microglobulinei; LDH
• statusul mutational al IgV
• anomalii citogenetice detectate FISH
– low-risk: cariotip normal; del(13q) izolata
– high-risk: del17p, del11q, trisomia 12
• COMPLICATII LLC
• • Infecţii – cauză majoră de morbiditate şi mortalitate în LLC. Patogenia infecţiilor este
multifactorială: deficitul imun (hipogammaglobulinemie, deficitele funcţionale ale
limfocitelor B şi T normale restante), deficitul în componente ale complementului,
neutropenia (prin infiltrare medulară în formele avansate, şi de origine iatrogenă), factori
terapeutici (splenectomia, citostaticele). Riscul infecţios se corelează şi cu vârsta, stadiul
bolii, terapia anterioară, răspunsul terapeutic, alterarea funcţiei renale.
• − La pacienţii trataţi cu agenţi alkilanţi, majoritatea infecţiilor sunt bacteriene (S. aureus, S.
pneumoniae, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, mycobacterii), mai rar
fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Varicella zoster).
• − În cazul pacienţilor trataţi cu analogi purinici, predomină infecţiile cu germeni oportunişti
(Pneumocystis, Listeria, M. tuberculosis, Nocardia, herpesvirusuri).
• • Insuficienţă medulară – apare în faza terminală de evoluţie sau postterapeutic, antrenând
complicaţii infecţioase şi hemoragice.
• • Manifestări autoimune – frecvente, dar cauza rămâne necunoscută (posibil secreţia de
autoanticorpi de către celulele leucemice). Fenomenelor autoimune declanşate de analogii
purinici sunt atribuite alterării funcţiei celulelor T la pacienţii cu LLC.
• − Anemie hemolitică autoimună (AHAI) – cu Ac la cald, mai frecventă ca în populaţia generală
(incidenţă variabilă între 10-35%). LLC este cea mai frecventă cauză a AHAI.
• − Trombocitopenie autoimună (2%) – trombopenie izolată, megacariocite normale/crescute
în măduvă, creşterea volumului mediu şi a distribuţiei plachetare, Ac antiplachetari în ser sau
pe membrana trombocitară. Asocierea cu AHAI este cunoscută ca sindrom Evans.
• • Sindrom Richter – denotă dezvoltarea secundară a unei limfoproliferări maligne agresive la
un pacient cu LLC; spectrul de limfoproliferări ce pot complica evoluţia LLC a fost lărgit în
ultimii ani la:
• − limfom agresiv, difuz cu celule mari (definiţia iniţială a sindromului Richter, 65-70% din
transformări) – adenopatii izolate sau asimetrice, simptome tip B, infiltraţii extralimfoide,
paraproteinemie, creşterea LDH şi evoluţie rapidă (supravieţuire mediană <5 luni).
• − leucemie prolimfocitară (2% dintre LLC, 20% dintre sindroamele Richter) – survine lent,
după 2-3 ani, cu agravarea progresivă a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor şi/sau
splenomegaliei, rezistenţă la tratament.
• − boală Hodgkin (15% dintre sindroamele Richter)
• − leucemii acute (<1%)
• − mielom multiplu (<1%)
• • Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronhopulmonar).
21 Leucemia Limfatica Cronica diagnostic pozitiv,

originea celulei proliferante imunofenotip
Examen clinic: Aproximativ 25% dintre pacienţi sunt asimptomatici la diagnostic, acesta fiind
intamplator, ocazionat de un consult pentru altă patologie sau un control periodic, de rutină.
Simptomele ce pot marca debutul şi evoluţia sunt:
• astenie, fatigabilitate, inapetenţă, scădere ponderală, febră (rar), transpiraţii
• poliadenopatie superficială cu ganglioni diseminaţi, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici,

mobili, nedureroşi (frecventă)
• adenopatii mediastinale/ retroperitoneale, de obicei nedureroase şi necompresive (rar)
• splenomegalie moderată (la <10 cm sub rebordul costal în 90% din cazuri), hepatomegalie (50%),
hipertrofie amigdaliană (77%)
• infiltraţii limfocitare organice şi cutanate (predominant în formele T)
► Hemograma
• hiperleucocitoză cu hiperlimfocitoză (limfocite leucemice de aspect morfologic similar celor
mature, în valoare absolută >5.000- 10.000/mm3 , de obicei între 30.000-100.000/mm3 )
• se pot asocia: anemie normocromă, normocitară; trombocitopenie (prin insuficienţă

medulară,sechestrare splenică sau fenomenele autoimmune care complică evoluţia bolii);
neutropenie
► Mielograma şi biopsia medulară (nu sunt absolut necesare pentru diagnostic)
• mielograma confirmă diagnosticul, prin evidenţierea unei infiltraţii limfocitare >30% din
celularitatea medulară. Ca şi cel periferic, infiltratul medular conţine limfocite cu aspect matur, mici,
cu nucleu hipercrom, cu cromatina densă, fără nucleoli, cu citoplasmă bazofilă, limitată la o bandă
îngustă în jurul nucleului. Infiltratul medular creşte cu stadiul bolii.
• biopsia medulară este utilă în demonstrarea tipului histologic de infiltraţie medulară: interstiţială,
difuză (prognostic rezervat), sau nodulară (prognostic bun).
► Biopsia ganglionară
• nu este necesară pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui LMNH, subtipul limfocitic
din clasificarea Working Formulation
• poate fi necesară dacă se suspicionează transformarea într-un limfom agresiv
► Tulburări imunologice
• hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelată cu masa tumorală
• perturbarea imunităţii celulare, cresterea Ly Ts, incapacitatea Ly T de a initia, mentine si finalize

raspunsul imun
• prezenţa unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri), predominant de tip IgM, fără a atinge
amploarea celor din gammapatiile monoclonale
• anemie hemolitică autoimună
• trombopenie autoimună
• prezenţa altor autoanticorpi: factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac antitiroidieni etc.
Studiile imunologice au pus în evidenţă anomalii ale funcţiei immune limfocitare. Astfel, limfocitele
leucemice răspund slab la stimuli antigenici, cu scăderea producţiei de imunoglobuline normale
(hipogammaglobulinemie); la acestea se asociază anomalii cantitative şi calitative ale celulelor B, T şi
NK normale.
► Anomalii citogenetice şi de biologie moleculară
• anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), şi 14q+ (14q32)
► Analizele biochimice (nu sunt sugestive pentru boală)
• creşteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric (mai ales în formele
hipercelulare, sau post-terapeutic)
DIAGNOSTIC POZITIV - Criteriile pentru diagnosticul LLC

1. Leucocitoza cu limfocitoza> 5000 /mm3; LyB (CD19, CD20 slab+, CD21, CD23) + CD5 SIg slab
+
2. Demonstrarea restrictiei kappa/lambda – dovedeste caracterul monoclonal al
limfoproliferarii.
22 Leucemia Limfatica Cronica complicatii principii

terapeutice
• Infecţii – cauză majoră de morbiditate şi mortalitate în LLC. Patogenia infecţiilor este
multifactorială: deficitul imun (hipogammaglobulinemie, deficitele funcţionale ale limfocitelor B şi T
normale restante), deficitul în componente ale complementului, neutropenia (prin infiltrare
medulară în formele avansate, şi de origine iatrogenă), factori terapeutici (splenectomia,
citostaticele). Riscul infecţios se corelează şi cu vârsta, stadiul bolii, terapia anterioară, răspunsul
terapeutic, alterarea funcţiei renale.
− La pacienţii trataţi cu agenţi alkilanţi, majoritatea infecţiilor sunt bacteriene (S. aureus, S.
pneumoniae, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, mycobacterii), mai rar fungice
(Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Varicella zoster).
− În cazul pacienţilor trataţi cu analogi purinici, predomină infecţiile cu germeni oportunişti

(Pneumocystis, Listeria, M. tuberculosis, Nocardia, herpesvirusuri).
• Insuficienţă medulară – apare în faza terminală de evoluţie sau postterapeutic, antrenând

complicaţii infecţioase şi hemoragice.
• Manifestări autoimune – frecvente, dar cauza rămâne necunoscută (posibil secreţia de

autoanticorpi de către celulele leucemice). Fenomenelor autoimune declanşate de analogii purinici
sunt atribuite alterării funcţiei celulelor T la pacienţii cu LLC.
− Anemie hemolitică autoimună (AHAI) – cu Ac la cald, mai frecventă ca în populaţia generală

(incidenţă variabilă între 10-35%). LLC este cea mai frecventă cauză a AHAI.
− Trombocitopenie autoimună (2%) – trombopenie izolată, megacariocite normale/crescute în

măduvă, creşterea volumului mediu şi a distribuţiei plachetare, Ac antiplachetari în ser sau pe
membrana trombocitară. Asocierea cu AHAI este cunoscută ca sindrom Evans.
• Sindrom Richter – denotă dezvoltarea secundară a unei limfoproliferări maligne agresive la un

pacient cu LLC; spectrul de limfoproliferări ce pot complica evoluţia LLC a fost lărgit în ultimii ani la:
− limfom agresiv, difuz cu celule mari (definiţia iniţială a sindromului Richter, 65-70% din
transformări) – adenopatii izolate sau asimetrice, simptome tip B, infiltraţii extralimfoide,
paraproteinemie, creşterea LDH şi evoluţie rapidă (supravieţuire mediană <5 luni).
− leucemie prolimfocitară (2% dintre LLC, 20% dintre sindroamele Richter) – survine lent, după 2-3
ani, cu agravarea progresivă a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor şi/sau splenomegaliei,
rezistenţă la tratament.
− boală Hodgkin (15% dintre sindroamele Richter)
− leucemii acute (<1%)

− mielom multiplu (<1%)
• Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronhopulmonar).
PRINCIPII DE TRATAMENT
Vârsta înaintată a pacienţilor, posibilitatea unei evoluţii cronice, indolente, uneori pe perioade
suficient de lungi, cât şi caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul convenţional fac ca
abstenţia terapeutică cu supravegherea pacienţilor („watch and wait”) să fie o atitudine larg
acceptată. Tratamentul se efectuează în anumite condiţii, principalele obiective fiind prelungirea
supravieţuirii şi ameliorarea calităţii vieţii. Decizia privind momentul iniţierii tratamentului şi mai ales
modalitatea terapeutică va lua în considerare perspectiva de supravieţuire şi factorii de prognostic
individuali. În prezent, decizia este mult mai complexă, ţinând seama de existenţa noilor
medicamente disponibile, mai active, dar şi mai toxice decât tratamentele clasice.
MODALITĂŢI TERAPEUTICE
Monochimioterapia
• Clorambucil (Leukeran®) este medicamentul citotoxic cel mai frecvent utilizat şi cel mai bine
tolerat. Se administrează P.O. continuu/intermitent (asociat cu prednison 40-60 mg/zi, 7 zile pe lună),
şi antrenează răspunsuri în 38-87% din cazuri.
• Ciclofosfamid (Endoxan ) în administrare P.O./I.V., asociată sau nu cu prednison, sub control

hematologic, poate constitui o alternative acceptabilă.
• O altă opţiune sunt derivaţii de Vinca asociaţi cu prednisone si Endoxan (cure CVP), în cure repetate
lunar.
• Corticoizii pot fi utilizaţi uneori în monoterapie, fiind eficace în reducerea adenopatiilor şi

splenomegaliei, ameliorarea anemiei şi/sau trombocitopeniei associate mai ales atunci cand acestea
sunt de cauza autoimuna.
• Fludarabina (Fludara) este un analog nucleozidic de adenine. Comparativ cu alte tratamente

(clorambucil, CVP, mini CHOP), fludarabina s-a dovedit superioară ca procentaj de răspunsuri
obţinute, dar fără o ameliorare statistic semnificativă a supravieţuirii globale. Tratamentul
antrenează un important risc infecţios (în special pneumonii şi febre de origine neprecizată, datorită
mielo- şi imunosupresiei), neurotoxicitate, greţuri, vărsături, stomatită; limfopenie prelungită, mai
ales pe LyT CD4+. Ca şi ceilalţi analogi nucleozidici, fludarabina a fost utilizată ca tratament de a doua
linie în LLC, dar există tendinţa de a o utiliza ca terapie de primă intenţie.
Polichimioterapia
Asocierea mai multor citostatice citotoxice, în diferite combinaţii, a fost indicată în formele mai
avansate, cu un prognostic mai rezervat.
• Una din combinaţiile larg utilizate este CVP (ciclofosfamid, vincristin, prednison) care a antrenat
răspunsuri în proporţie de 44-82% din cazuri. Totuşi, compararea acestei asocieri cu clorambucil plus
prednison nu a evidenţiat nici un avantaj în termenii procentului de răspunsuri sau ai supravieţuirii.
• Protocolul CHOP a determinat un procent mai mare de răspunsuri, cu o durată de supravieţuire mai
lungă.
• Asocierea fludarabină-ciclofosfamid (FC), care poate obţine raspuns global de 64-100 (50% RC).
Combinaţia FC este superioară faţă de fludarabina singură, atât ca răspuns global (93% vs. 84%) şi
complet (20% vs. 9%), cât şi ca durată a răspunsului (49 vs. 20 luni), fără a creşte toxicitatea.
CVP
Ciclofosfamid 750 mg/m2 I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1
Prednison 60 mg/m2 P.O. zilele 1-5
Se repeta la 21 de zile
CHOP
Ciclofosfamid 750 mg/m2 I.V. ziua 1
Doxorubicin 25 mg/m2 I.V. ziua 1
Se repeta la 21 de zile
FC – I.V.
Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4 sau 30 mg/m2 /zi I.V. zilele 1-3
Ciclofosfamid 200-350 mg/m2 I.V. zilele 1-3
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri).
FC – oral
Fludarabină 24 mg/m2 /zi P.O. zilele 1-5
Ciclofosfamid 150 mg/m2 I.V. zilele 1-5
Anticorpii monoclonali
• Rituximab (MabThera) este un anticorp monoclonal dirijat împotriva CD20 (antigen prezent pe
membrana tuturor limfocitelor (Ly) pre-B şi LyB mature normale, pe celulele din limfomul follicular şi
Ly din LLC), care antrenează citotoxicitate mediată de către complement şi anticorpi, alături de
inducerea apoptozei. Produsul, deja utilizat în terapia limfoamelor foliculare, a fost testat şi în LLC, cu
un răspuns global de 40% (majoritatea răspunsuri parţiale), superior la doze mari (375 mg/m2 cura 1
apoi 500 mg/m2 curele 2-6). Sindromul pseudogripal este reacţia adversă predominantă, şi trebuie
subliniat riscul crescut al unui sindrom de liză tumorală sever, cu eliberare marcată de cytokine mai
ales la prima administrare.
• La ora actuală asocierea RFC este terapia de linia I la pacientii nou diagnosticati care au nevoie de
tratament si tolereaza chimioterapie agresiva. RFC s-au dovedit superioare faţă de fludarabina
monoterapie, şi respectiv asocierea FC, din punct de vedere al răspunsurilor obţinute (RC 47% vs.
28%) şi al supravieţuirii.
• Alemtuzumab (MabCampath®) este un anticorp anti-CD52. Antigenul CD52 este exprimat de peste
95% din limfocitele umane şi, mai ales, de celulele B şi T maligne din majoritatea neoplaziilor
limfoide.
Anticorpul se fixează pe limfocite, inclusiv cele leucemice, şi poate induce citotoxicitate celulară
mediată de complement şi dependentă de anticorpi, determinând rate de răspuns de 33-45% (80% la
pacienţii netrataţi anterior), cu durata medie de 9-15 luni, şi o ameliorare evidentă a citopeniilor
datorate bolii, chiar şi în cazurile cu risc crescut (deleţii ale crs 11 sau 17).
Administrarea s.c. este la fel de eficace ca şi cea I.V., antrenează mai puţine efecte adverse (de primă
doză) şi avantajează tratamentul în regim ambulator. Efectele adverse legate de perfuzie sunt:
hipotensiune (32%), febră (85%), dispnee (26%), bronhospasm (9%), frisoane, rash (40%), mai rar
sincopă, edem pulmonar, sindrom de detresă respiratorie acută, aritmii cardiace, infarct miocardic
acut, stop cardio-respirator. Alemtuzumab induce limfopenie profundă, care se poate asocia cu
infecţii oportuniste; orice infecţie severă impune sistarea terapiei până la rezolvare.
Tratamentul cu anticorpi monoclonali în LLC
FR
Fludarabină 25 mg/m2 /zi I.V. zilele 1-4
Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1
FCR
Fludarabină 25 mg/m2 /zi I.V. zilele 1-3
Ciclofosfamid 250 mg/m2 /zi I.V. zilele 1-3
Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1
Alemtuzumab – consolidare (după FC / FCM 4-6 cicluri)
Alemtuzumab 30 mg x 3/săptămână 12 săptămâni
• Alotransplantul de celule stem a fost utilizat la pacienţi <50 ani (după

pregătire cu ciclofosfamid şi iradiere corporală totală), cu rezultate bune (inclusiv remisiuni complete
moleculare), dar complicarea cu reacţii grefă-contra-gazdă acute/cronice, şi morbiditatea şi
mortalitatea precoce crescute (46%) pot deprecia prognosticul. Existenţa reacţiei grefă-contra-
leucemie îi conferă un avantaj faţă de autogrefă, fenomenul putând fi potenţat prin injectarea
periodică, postgrefă, de limfocite de la donor. Utilizarea tehnicilor recente de condiţionare
nonmieloablative a permis aplicarea grefei la vârste mai înaintate.
Ramane o terapie investigationala si nu reprezinta o indicatie de rutina, datorita complicatiilor si ratei

crescute a mortalitatii.
• Autogrefa de celule stem medulare sau din sângele periferic poate constitui o opţiune terapeutică
la pacienţii vârstnici sau la cei mai tineri, dar fără rude compatibile HLA şi rezistenţi la tratamentele
uzuale. S-au obţinut RP şi RC cu o durată variabilă, dar există un risc crescut de contaminare a
grefonului cu celule leucemice.
23 Boala Hodgkin-principii de tratament

Obiectiv – curabilitatea
Mijloace:
- Radioterapia
- Chimioterapia
- Asocierea lor
- Anticorpi monoclonali
- autoTMO
Radioterapia
Se pot utiliza mai multe modalităţi de administrare:
• iradierea strictă a ganglionilor implicaţi (involved fields)
• iradiere extinsă (extended fields) – includerea în acelaşi câmp a ariilor ganglionare atinse şi a
zonelor adiacente (ţinând cont de modul de extindere a bolii) − doze totale (DT) ≥ 40 Gy, în
fracţionare convenţională
• iradiere supradiafragmatică („în manta”)
− DT 30-36 Gy pentru tumori de dimensiuni reduse, şi 36-44 Gy când tumora este voluminoasă; ritm
de administrare ≤ 1.5 Gy/zi dacă se iradiază inima şi plămânii, şi 1.8-2 Gy/zi când aceste organe sunt
protejate
• iradiere subdiafragmatică („în Y inversat”) ± aria splenică − DT 30-36 Gy
• iradierea pelvină (include ganglionii iliaci şi inghinali) − DT 30-36 Gy când masa tumorală nu este
importantă, 36-40 Gy pentru tumori mari, şi 25-30 Gy în asociere cu chimioterapia
• iradiere ganglionară subtotală sau totală
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (primul
utilizat cu succes), ABVD sau combinaţii ale acestora .
• ABVD are o eficacitate similară cu MOPP, este mai bine tolerat, şi efectele secundare tardive sunt
mai reduse.
ABVD singur, administrat de atâtea ori cât este necesar pentru a obţine remisiunea completă, plus
încă 2 cicluri de consolidare, reprezintă tratamentul de elecţie („gold standard”) al bolii, baza de
comparaţie pentru toate terapiile noi.
Protocoale de chimioterapie uzuale în tratamentul bolii Hodgkin

MOPP
Mecloretamină 6 mg/m2 I.V. zilele 1,8
Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 1,8
Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-14
ABVD
Adriblastina 25 mg/m2 I.V. zilele 1,15
Bleomicin 10 mg I.V. zilele 1,15
Vinblastin 6 mg/m2 I.V. zilele 1,15
Dacarbazină 375 mg/m2 I.V. zilele 1,15
Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Alegerea terapiei se bazează în principal pe stadiul anatomo-clinic şi factorii de prognostic.
Formele localizate (stadiile I-II)
Formele cu prognostic favorabil (fără factori de risc) - Tratamentul „clasic” l-a reprezentat
radioterapia (RT) – iradiere ganglionară subtotală (DT 40-44 Gy pe ariile implicate şi 35 Gy pe restul),
cu răspuns favorabil în 85-90% din cazuri şi supravieţuire fără recăderi la 10 ani de 70-80%. Totuşi,
mortalitatea tardivă prin tumori solide (cancere de sân, bronho-pulmonare, gastro-intestinale) sau
prin afectare cardiovasculară a determinat reorientarea opţiunilor terapeutice. Tendinţa actuală este
de a reduce volumul şi doza de iradiere, asociind chimioterapia (CT), sau sau utilizarea exclusivă a CT
• ABVD x 2-4
• ABVD x 2 + iradiere limitată (DT 30-36 Gy)
Formele cu prognostic nefavorabil (cu factori de risc)
Din punct de vedere istoric tratamentul clasic a fost reprezentat de RT. Rata recăderilor la 5 ani după
RT singură a fost evaluată la 30%, ceea ce a orientat rapid şi indiscutabil spre o terapie combinată. S-
au realizat numeroase studii clinice, analizând diferite combinaţii:
• ABVD x 6 + iradiere limitată (30-36 Gy pe leziunile reziduale)
Formele cu tumoră mediastinală mare sau cu extensie extraganglionară
• 4-6 cure de chimioterapie (MOPP, ABVD) urmate de iradierea „în manta” (DT 40-44 Gy).
Noi regimuri terapeutice
Stanford V
Doxorubicin 25 mg/m2 I.V. zilele 1,15,29,43,57,71

Vinblastin 6 mg/m2 I.V. zilele 1,15,29,43,57,71
Mecloretamină 6 mg/m2 I.V. zilele 1,29,57
Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 8,22,36,50,64,78
Bleomicin 5 mg/m2 I.V. zilele 8,22,36,50,64,78
Etoposid 60 mg/m2 I.V. zilele 15,43,71
BEACOPP
Bleomicin 10 mg/m2 I.V. ziua 8
Etoposid 100 mg/m2 I.V. zilele 1-3
Boala Hodgkin 34
Ciclofosfamidă 650 mg/m2 I.V. ziua 1
BEACOPP (escaladat)
Bleomicin 10 mg/m2 I.V. ziua 8
Etoposid 200 mg/m2 I.V. zilele 1-3
Ciclofosfamida 1200 mg/m2 I.V. ziua 1
* Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Formele extinse / avansate (stadiile III-IV)
• ABVD x 6-8
• ABVD x 6-8 + iradiere limitată (30-36 Gy în caz de leziuni voluminoase)
Protocoale mai intensive, de tip BEACOPP, BEACOPP intensificat şi Stanford V.
Atitudine practică
• Se administrează CT (4-6 x ABVD sau 4 x BEACOPP / BEACOPP intensificat)

• În caz de remisiune completă sau remisiune completă incertă se pot administra încă 2-4 cure de CT,
se poate sista tratamentul, sau se practică iradierea teritoriilor atinse iniţial (DT 15-25 Gy, sau 36 Gy
pentru o masă tumorală iniţială > 10 cm)
• În caz de remisiune parţială (reducerea masei tumorale > 50%) se practică iradierea maselor
reziduale (DT 36-40 Gy)
• În caz de răspuns terapeutic < 50% sau reevoluţie se consideră eşec
• La 3 luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilanţ de evaluare a răspunsului

terapeutic:
− răspuns complet/răspuns complet incert, sau răspuns parţial: supraveghere cu reluarea imediată a
CT în caz de reevoluţie/restadializare, ca în cazurile rezistente sau reevoluate
− eşec terapeutic: rebiopsiere, restadializare ± examen citogenetic, şi terapie de linia a doua
Formele rezistente şi recăderile

După tratamentul curativ iniţial, în stadiile I-II se înregistrează 5% cazuri rezistente, şi 10-20% cazuri
printre stadiile avansate (III-IV). Mai mult, la 25-40% dintre pacienţii care au răspuns boala îşi va relua
evoluţia în următorii 10 ani după terminarea tratamentului (80-90% în primii 2-4 ani). Adevăratele
recăderi, cele care survin în teritoriul tratat (90%), sunt rare în condiţiile unei RT optime, fiind mai
frecvente în formele avansate, chimiotratate. Recăderile marginale sau în alte situsuri sunt rare
(10%). Iniţial, localizarea recăderii corespunde ariilor cu tumoră voluminoasă. În momentul recăderii
se consideră ca factori de prognostic negativ: − vârsta peste 40 ani
− prezenţa simptomelor B
− prezenţa de atingeri viscerale
− recăderea precoce (<1 an) – rezistenţa primară la terapie este situaţia cea mai defavorabilă
DHAP
Cisplatin 100 mg/m2 I.V. ziua 1
Citarabină 2 g/m2 x 2 /zi I.V. ziua 2
Dexametazona 40 mg I.V. zilele 1-4Se repetă la fiecare 3 săptămâni
24 Diagnosticul pozitiv si diferential al bolii Hodgkin

Examen clinic
• Adenopatii superficiale (80% din cazuri) cervicale (localizarea cea mai frecventă la debut, 70% din
cazuri), supraclaviculare, axilare sau inghinale (10% din cazuri) – sunt asimetrice, de talie inegală,
consistenţă fermă, nedureroase şi necompresive, deşi uneori pot creşte rapid în volum, asociind
fenomene inflamatorii şi compresive local.
• Adenopatii mediastinale descoperite la un examen radiologic thoracic sistematic (10%) – aspect de

opacităţi policiclice, asimetrice în mediastinul antero-superior; uneori (mai ales în BH cu scleroză
nodulară) masă ganglionară voluminoasă (definită ca un raport > 0.33 între diametrul transversal
maxim al tumorii şi diametrul transvers al toracelui la nivelul D5-D6).
• Apariţia durerii într-un teritoriu ganglionar după ingestia de alcool este sugestivă.
• Splenomegalie – splina poate fi implicată (şi fără mărirea sa de volum), mai ales în cazul prezenţei
de adenopatii de ambele părţi ale diafragmului, în asociere cu simptome generale, şi în tipurile cu
celularitate mixtă şi depleţie limfocitară.
• Hepatomegalie – implicarea hepatică precoce este rară (5-6%), şi survine în acelaşi context ca şi în
cazul splinei.
• Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de evolutivitate (tip B): − febră
prelungită, neregulată (38-39°C), fără focar infecţios decelabil
− diminuarea apetitului, cu scădere în greutate > 10% în ultimele 6 luni
− transpiraţii abundente, predominant vesperale şi/sau nocturne
− prurit generalizat, cu semne de grataj
• Rareori forme generalizate de la debut – poliadenopatii, organomegalie, alterarea stării generale,

febră prelungită; afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu
ganglionar din vecinătate sau independent.
• Hemograma:
− anemie normocromă, normocitară, de tip inflamator; leucocitoză moderată, cu neutrofilie,

eventual eozinofilie, monocitoză şi limfopenie; uneori trombocitoză moderată
− rar pancitopenie (invazie medulară), excepţional anemie şi/sau trombopenie autoimune
• Examinarea măduvei osoase:
− este adesea normală, dar poate fi invadată (de proliferatul patologic) la diagnostic în 15% din cazuri
(50% din cazurile în stadiul IV), mai frecvent în cele cu masă tumorală mare şi semne de evolutivitate;
se caracterizează prin mielofibroză şi prezenţa de granuloame limfocitare ± celule SR, şi adesea nu
are manifestare în sângele periferic.
• Examene biologice:
− VSH accelerată, hiperfibrinogenemie, hipoalbuminemie cu creşterea α2- şi γ-globulinelor
− hiperuricemie
− diminuarea imunităţii celulare (negativarea testelor cutanate)
• Examenul histopatologic:
− biopsie ganglionară dintr-o adenopatie periferică (suficient de voluminoasă) sau profundă,

ocazional biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ implicat
− celule Sternberg-Reed (SR) (element indispensabil diagnosticului), de obicei rare (3-5%), înconjurate
de o populaţie de celule non-tumorale (infiltrate inflamator reactive, polimorf).
− aspectul clasic al celulei SR este de celulă gigantică cu citoplasmă abundentă, uşor eozinofilă, cu
nucleu bi-/multilobat şi nucleoli mari, eozinofilici, înconjuraţi de un halou clar („ochi de bufniţă”).
Celula de origine este o celulă B postgerminală transformată.
Analiza fenotipică evidenţiază: CD30 (pozitiv în 90% din cazuri), CD40, CD15 (pozitiv în 80% din
cazuri). Aproximativ 30% dintre celule exprimă antigene specifice liniei limfoide B, de tipul CD20.
− Deşi evidenţierea celulelor neoplazice este esenţială pentru stabilirea diagnosticului pozitiv,
aprecierea fondului tisular înconjurător este importantă pentru încadrarea în subtipul histologic şi
aprecierea prognosticului
25 Stadializarea si clasificarea histologica a bolii

Hodgkin
A/B – X, E
- febră peste 38 C ce durează de peste două săptămâni;
- pierdere ponderală peste 10% din greutatea corporală;
- transpiraţii nocturne ce obligă la schimbarea lenjeriei de corp.
Clasificarea stadială (anatomo-clinică) Cotswolds
Stadiul I: Implicarea unui singur grup ganglionar supra-/subdiafragmatic sau structură limfoidă
(splină, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)
Stadiul II: Implicarea a ≥ 2 teritorii ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului (când ganglionii hilari
sunt implicaţi bilateral); implicarea locală, prin contiguitate, a unui singur organ sau teritoriu
extralimfatic de aceeaşi parte a diafragmului (IIE). Se precizează numărul teritoriilor implicate (ex.
II2, II3* etc.) * în stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare: cervical drept/stâng, axilar
drept/stâng, mediastinale.
Stadiul III: Implicări ganglionare de ambele părţi ale diafragmului (splina reprezintă un teritoriu
ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate, a unui teritoriu / organ extralimfatic (IIIE)
– III1: cu atingere abdominală superioară (splină, ganglioni hilari hepatici/ celiaci/ portali)
– III2: cu atingere abdominală inferioară (ganglioni para-aortici/ iliaci/ mezenterici)
Stadiul IV: Invadarea la distanţă a ≥ 1 organ sau ţesut extralimfatic, cu / fără afectare ganglionară
Fiecare stadiu se subdivide în:
A/B: absenţa/prezenţa semnelor B
E: desemnează invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de

vecinătate.
X: desemnează o masă tumorală mare (cu lărgirea mediastinului >1/3 din diametrul toracic, sau cu
Dmax >10 cm)
26 Etiopatogenia bolii Hodgkin

1. factori genetici – aglomerare familiala –
- rudele unui bolnav de Hodgkin au risc de 3-7 ori mai mare de imbolnavire.
- Sunt citate imbolnaviri la frati, veri, nepot-matusa, bunic-nepot.
- Rudele tinere de acelasi sex ale unui bolnav cu Hodgkin au risc de 7 ori mai mare de
imbolnavire comparativ cu populatia generala.
- cazuri de imbolnaviri sot-sotie si cateva cazuri de boala Hodgkin congenitala la copii mici
cu mame bolnave
- Riscul la fratii univitelini identici genetic este crescut de pana la 100 ori
- Incidenta crescuta la bolnavii imunodeprimati (dupa transplantul de organe) – BH apare
la 4 sau mai multi ani de la transplant (LMNH apare in primul an dupa transplant)
- studii recente – istoric familial de boli autoimune sau inflamatorii cornice
- nu a fost descris niciun mecanism clar de mostenire a bolii
2. Ipoteza virala
- VEB – pacientii cu mononucleoza infectioasa au risc de 2-3 ori
- Riscul relativ de a dezvolta o boală Hodgkin VEB pozitivă creşte de 4 ori la pacienţii cu
serologie pozitivă pentru VEB
- Timpul mediu estimat între data diagnosticului mononucleozei infecţioase şi apariţia
limfomului Hodgkin VEB pozitiv este de aproximativ 4 ani. Există deci o relaţie clară între
mononucleoza infecţioasă şi apariţia limfomului Hodgkin VEB pozitiv.
- a fost demonstrata prezenta AND-ului viral in celulele tumorale: 50% BH clasica VEB+,
cel mai frecvent pana la 70% in tipul histologic CM
- statusul imun deprimat contribuie la dezvoltarea cazurilor VEB+ la varstnici
- recent s-a demonstrat prin 3 studii diferite ca VEB ar juca un rol in salvarea de la
apoptoza a celulelor din centrul germinativ cu rearanjament esuat (receptor cu afinitate
mica pentru antigen) care reprezinta celula de origine in BH clasica
- VEB nu este regasit decat in jumatate din cazurile de BH – alte virusuri ?
27 Boala Hodgkin Tratamentul radioterapic

si chimioterapic tratamentul ‘’de salvare”
Radioterapia
Se pot utiliza mai multe modalităţi de administrare:
• iradierea strictă a ganglionilor implicaţi (involved fields)
• iradiere extinsă (extended fields) – includerea în acelaşi câmp a ariilor ganglionare atinse şi a
zonelor adiacente (ţinând cont de modul de extindere a bolii) − doze totale (DT) ≥ 40 Gy, în
fracţionare convenţională
• iradiere supradiafragmatică („în manta”)
− DT 30-36 Gy pentru tumori de dimensiuni reduse, şi 36-44 Gy când tumora este voluminoasă; ritm
de administrare ≤ 1.5 Gy/zi dacă se iradiază inima şi plămânii, şi 1.8-2 Gy/zi când aceste organe sunt
protejate
• iradiere subdiafragmatică („în Y inversat”) ± aria splenică − DT 30-36 Gy
• iradierea pelvină (include ganglionii iliaci şi inghinali) − DT 30-36 Gy când masa tumorală nu este
importantă, 36-40 Gy pentru tumori mari, şi 25-30 Gy în asociere cu chimioterapia
• iradiere ganglionară subtotală sau totală
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (primul
utilizat cu succes), ABVD sau combinaţii ale acestora .
• ABVD are o eficacitate similară cu MOPP, este mai bine tolerat, şi efectele secundare tardive sunt
mai reduse.
ABVD singur, administrat de atâtea ori cât este necesar pentru a obţine remisiunea completă, plus
încă 2 cicluri de consolidare, reprezintă tratamentul de elecţie („gold standard”) al bolii, baza de
comparaţie pentru toate terapiile noi.
Protocoale de chimioterapie uzuale în tratamentul bolii Hodgkin
MOPP
Mecloretamină 6 mg/m2 I.V. zilele 1,8
Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 1,8

ABVD
Adriblastina 25 mg/m2 I.V. zilele 1,15
Bleomicin 10 mg I.V. zilele 1,15
Vinblastin 6 mg/m2 I.V. zilele 1,15
Dacarbazină 375 mg/m2 I.V. zilele 1,15
Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia
28 Abordarea terapeutica in limfoame obiective

mijloace diferente
LMNH DE JOASĂ MALIGNITATE
Alegerea atitudinii terapeutice la aceşti pacienţi trebuie să ţină cont de 2 elemente aparent
contradictorii: evoluţia spontană a acestor bolnavi este lentă, etalată pe mai mulţi ani, cu o
calitate a vieţii relativ bună, ceea ce impune ca tratamentul iniţial să antreneze o iatrogenitate
minimă/nulă; pe de altă parte, răspunsul la terapia iniţială este un criteriu prognostic de prim
rang – în caz de eşec se imune o atitudine mai agresivă.
Stadiile localizate (I şi II)
Opţiunile terapeutice sunt următoarele:
• Radioterapie (RT) – este indicată în formele fără masă tumorală mare. Se poate utiliza de
primă intenţie în formele compresive, sau adjuvant chimioterapiei (CHT) pe masele tumorale
reziduale. Se administrează în doză totală (DT) de 35-40 Gy în fracţii de 1.8-2.5 Gy, 4-5
săptămâni. Iradierea poate fi limitată strict la teritoriul ganglionar implicat, sau şi la teritoriile
limitrofe. La pacienţii în stadiul II, datorită frecvenţei crescute a recăderilor în teritoriile
invecinate sau la distanţă de teritoriile iradiate, se recomandă iradierea ganglionară totală.
La un procent redus de pacienţi cu boală limitată, în stadii I-II, radioterapia pe câmpuri
limitate (involved field) sau extinse, în DT 30-40 Gy, reprezintă tratamentul de elecţie cu
potenţial curativ .
La pacienţii cu tumori mari cu evoluţie rapidă, se recomandă terapia sistemică, identică cu
aceea din sadiile avansate, administrată înaintea radioterapiei .
Stadiile extinse (III şi IV)
La cea mai mare parte a pacienţilor cu stadii avansate (III şi IV) nu există actual un tratament
curativ. Deoarece evoluţia naturală a bolii este caracterizată de regresii spontane în 15-20%
din cazuri (variaţii individuale de la caz la caz), chimioterapia va trebui iniţiată numai în
prezenţa simptomelor (inclusiv cele de tip B), a modificărilor hematologice, a adenopatiilor
voluminoase sau a progresiei spre forme de limfom mai agresive.
Opţiunile terapeutice în aceste stadii sunt:
• Abstinenta terapeutică cu supraveghere – în cazurile asimptomatice sau cu puţini factori de
prognostic negativ
• Agenţi alkilanţi (clorambucil/ciclofosfamid, ± corticoizi) – în limfoamele indolente în stadii
avansate, monoterapia este capabilă să inducă rate de răspuns (RR) de 54-72% (răspunsuri
complete [RC] 30-70%) şi o supravieţuire mediană de 4.5-9 ani.
• Polichimioterapia – protocol CVP, C-MOPP, CHOP repetat la 3-4 săptămâni.
• Analogi nucleozidici purinici (fludarabină, 2-clorodeoxiadenozină) – monoterapia poate
obţine RR de 60-70% (RC 30-37%), totuşi nici supravieţuirea fără progresie nici cea globală
nu au fost influenţate semnificativ faţă de polichimioterapie. Regimurile pe bază de
fludarabină cu antracicline (mitoxantron ± dexametazonă [FM±D] sau idarubicin [FI]) sau
ciclofosfamid (FC) au fost capabile să inducă RR crescute (81-94%, cu RC 39-79%) şi
ameliorarea supravieţuirii.
• Rituximab (MabThera®) 375 mg/m2 /zi – de elecţie, în monoterapie sau în asociere cu CHT
(protocol R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM).
• Terapie intensivă (CHT ± iradiere corporală totală, sau radioimunoterapie în doze mari
urmate de grefa de celule stem) – în studiu.
LMNH CU MALIGNITATE INTERMEDIARĂ ŞI ÎNALTĂ (AGRESIVE)
În alegerea strategiei terapeutice se ţine cont de IPI.
Stadiile localizate (I şi II)
Protocolul de prima generaţie CHOP a rămas tratamentul standard de referinţă, administrarea
a 6-8 cicluri determinând remisiuni complete (RC) în 50-70% cazuri, cu o supravieţuire la 10
ani de 30%. Totuşi, un procent de pacienţi nu răspund, iar alţii reevoluează, cu deces în
următoarele 12 luni. Toxicitatea hematologică şi digestivă este moderată.
• Protocoalele de a doua generaţie (m-BACOD, ProMACE-MOPP, COPBLAM) au antrenat
70-76% RC prin creşterea dozelor, asocierea mai multor agenţi fără rezistenţă încrucişată, unii
fără toxicitate medulară (bleomicin, metotrexat).
• În scopul intensificării şi scurtării duratei tratamentului, au fost create protocoale de a treia
generaţie (ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III şi IV, ProMACE-CytaBOM), complexe,
Determină peste 80% remisiuni complete, dar cu toxicitate crescută (mai ales aplazii de scurtă
durată, complicaţii infecţioase, mucite).
• Asocierea rituximab cu CHOP (R-CHOP) a demonstrat ameliorarea supravieţuirii fără
evenimente (EFS) şi a celei globale, devenind terapia standard de primă linie la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LMNH difuz cu celulă mare.
• Profilaxia SNC (de obicei cu 4-6 administrări de metotrexat I.T.) este recomandată la
pacienţii cu implicare a sinusurilor paranazale sau testiculară, eventual medulară
(controversată), şi la pacienţii cu limfom difuz cu celule mici neclivate/Burkitt sau limfom
limfoblastic (risc de implicare SNC 20-30%). Se poate utiliza metotrexat I.V. high-dose (4
administrări) ca alternativă pentru reducerea morbidităţii.
LMNH follicular gradul 3 – intretinere cu Mabthera 375 mg/m3 la 2 luni timp de 2 ani.
AutoTMO este indicat în
1. limfoamele agresive
- refractare sau cu recadere precoce la pacienţii tineri
- tratament de primă linie după chimioterapie intensivă la pacienţii tineri cu LNH cu
celule de manta.
2. limfoamele indolente, transplantul autolog este indicat
- pacienţii tineri, cu LNH cu evoluţie clinică agresivă şi recadere precoce.
AlloTMO: rolul acestuia în LNH nu este bine definit, mortalitatea peritransplant fiind mare,
iar studiile clinice nu au dovedit clar superioritatea transplantului alogenic faţă de cel autolog.
Este indicat la pacienţii tineri cu donator HLA-compatibil, cu limfoame agresive refractare
sau cu reşută precoce.
29 Examenul citogenetic si molecular in Leucemia

Granulocitara Cronica
Cromozomul Ph1este rezultatul unei translocatii reciproce de material genetic intre bratul lung al cr 22
si cel al cr 9, t (9; 22) (q34; q11). Anomalia este int`lnita in precursorii granulocitari eritroizi si
megakariocitari si uneori chiar in cei limfoizi B. Sunt interesate doua oncogene celulare:
- oncogena c-abl, omologul celular uman al genei transformatoare a virusului leucemiei murine
Abelson este localizata pe cr 9. In celulele normale, oncogena c-abl codifica o proteina cu activitate de
tirozinkinaza cu greutate moleculara de 145 kd. In LGC, oncogena c-abl este translocata in zona bcr
(“breakpoint cluster region“), de pe cr 22q. Se formeaza astfel o gena hibrida bcr-abl ce produce ARN
mesager anormal (8,5kd) ce codifica o proteina hibrida de 210 kd, denumita P210 bcr-abl. Aceasta
proteina are o activitate tirozinkinazica mai intensa decat P145kd ,
- oncogena c-sis, omologul uman al genei transformatate a virusului sarcomului simian, este localizata
pe cr 22 (22q) si este translocata pe cr 9.
Mecanismele ce ofera avantaj de proliferare clonei Ph1 nu sunt precizate, dar cercetari recente
sugereaza anumite anomalii in aderenta celulelor leucemice la stroma medulara. Modificari induse de
procesul neoplazic in moleculele de adeziune celulara de la nivelul clonei maligne, fac ca relatia
acesteia cu celulele stromale sa fie mai scurta dec`t in cazul celulelor normale. Asociat, apar anomalii
ale interrelaţiei celulă malignă-celulă stromală, ambele mecanisme determinând o reducere a gradului
de maturare, permiţând proliferarea în exces.
Din punct de vedere citogenetic, cazurile de LGC pot fi impartite in 2 mari grupe:
- Ph1+, abl/bcr+ p210+ = LGC forma clasica;
- Ph1-, abl/bcr+ p210+ = LGC cu evolutie similara cu cea clasica;
BCR-ABL MAJOR – P210 – LGC B2A2, B3A2
BCR-ABL MINOR – P190 – LAL E1A2
BCR-ABL MICRO – P230 – FORMA CU NEUTROFILE A LGC E19A2
30 Abordarea terapeutica a pacientului cu LGC in
faza cronica Evaluarea raspunsului la tratament
Progresele obtinute in ultimele decenii in biologia moleculara a LGC sunt considerabile. Terapia LGC
ramane in continuare incurabila, singura metoda curative fiind reprezentata de allotransplantul
medular, care nu este insa indicatie de prima linie in tratamentul LGC.
LGC are cel mai sensibil sistem de evaluare a raspunsului la terapie din intreaga hematologie.
Remisiunea hematologica (RH) completa necesita indeplinirea urmatoarelor conditii:
- hemoleucograma fara forme imature si mielograma procentuala normala.
- disparitia splenomegaliei
R H partiala semnifica fie:
- diminuarea cu mai mult de 50% a leucocitozei, sau persistenta unor valori cuprinse intre 10-
20.000/mm3
- hemoleucograma si mielograma normala cu persistenta splenomegaliei.
Raspuns citogenetic este stratificat astfel:
minimal = Ph1 prezent in peste 95% din metafaze;
minor = Ph1 prezent in 35-94% din metafaze;
major = Ph1 prezent in 1-34% din metafaze;
complet = Ph1 absent in toate metafazele;
Raspuns molecular
Se evalueaza prin determinarea raportului intre gena Abl care este normala in celula stem sanatoasa si
gena de fuziune bcr/abl prezenta in clona maligna
MR3 – raspuns molecular major – detectarea bolii la un nivel < 0,1% si corespunde la o reducere de 3
log – 101 2 – 109 celule maligne
MR4 - < 0,01% reducere cu 4 log, 108 celule. Test suficient de sensibil incat poate detecta prezenta
unui trascripr bcr-abl la 10 000 de gene abl
MR 4,5 < 0,0032 reducere cu 4,5 log sau test suficient de sensibil pentru a detecta un trascript la 32
000 gene abl
TERAPIA DE FOND
Alotransplantul (aloTM) reprezinta singura modalitate cu caracter curativ. Restrictiile impuse de
acesta sunt legate de: varsta <45 ani, donor compatibil, de preferinta familial. Rata mortalitatii legata
de procedura terapeutica se situeaza intre 20-30%, iar supravietuirea in remisiune completa (RC)
hematologica sau citogenetica este de 50-60% dupa 3-5 ani. Aceste rezultate sunt obtinute la bolnavii
in faza cronica la mai putin de un an de la diagnostic, in timp ce transplantarea in faza accelerata sau
blastica determina supravietuiri de lunga durata numai in 10-15% din cazuri.
Factorii favorabili de prognostic sunt: varsta <30 ani, transplantul efectuat in primul an de la
diagnostic si o reactie de grefa contra gazda usoara sau medie.
Se considera ca majoritatea bolnavilor transplantati au sansa de a fi vindecati (50-60%), dar se spera
in ameliorarea in timp a rezultatelor.
Inhibitorii de tirozinkinaza – reprezinta terapia standard la momenttul actual, desi au intentie paleativa
si nu vindeca boala, dar au capacitatea de a induce remisiuni de lunga durata. Tratamentul trebuie
administrat continuu, dar datorita costurilor extreme de ridicate se incearca in trialuri clinice, ca la
pacientii aflati in raspuns molecular complet de minim 2 ani sa se intrerupa tratamentul. Conditia
necesara este insa o monitorizare foarte riguroasa a transcriptului BCR-ABL, lunar, astfel incat la cea
mai mica crestere a acestuia terapia sa fie reluata.
Glivec100 mg, gen I, 400 mg/zi faza cronica, 600 mg/zi faza accelerate, 800 mg/zi faza blastica
Dasatinib 50 mg sau 70 mg, 100 mg/zi faza cronica, 140 mg/zi faza blastica
Nilotinib 150 mg sau 200 mg, 600 mg/zi faza cronica, 800 mg/zi faza blastica
Criterii de raspuns la tratament
Interferonul 2 alfa (IFN 2) reprezinta primul tratament care a reusit inducerea unei remisiuni
citogenetice complete in LGC, din pacate tranzitorie. Initierea terapiei se face de preferinta in primele
6 luni de la diagnostic, doza variind intre 3-9mil. UI/m2/zi sau 3-5 mil.UI/zi x 3/saptam`na. Initial
scopul terapiei este obtinerea remisiunii hematologice (75-80%), rezultate superioare fiind obtinute cu
asocierea Hidroxiuree IFN 2 (se considera ca Hidroxiureea creste numarul receptorilor pentru IFN).
Dupa obtinerea RC hematologice, asocierea IFN 2 x 3/saptamana cu Citozinarabinozida (Ara C) 20
mg/zi x10 zile/luna, poate determina o rata de 40-50% a raspunsurilor citogenetice majore, din care
aprox. 20% sunt raspunsuri citogenetice complete. Durata terapiei cu IFN 2 nu este inca definitiv
stabilita. Se considera ca aceasta trebuie sa continue inca aprox. 2 ani de la obtinerea raspunsului
citogenetic. Terapia cu IFN 2, desi poate determina disparitia cromozomului Ph1 nu are tenta
curativa, scopul ei fiind prelungirea duratei de supravietuire a bolnavului. Mai multe studii au relevat
superioritatea terapiei cu IFN 2 in ceea ce priveste durata de supravietuire in raport cu terapia cu
hidroxiuree sau busulfan. Supravietuirea este superioara la bolnavii carora li se administreaza doze
mai mari de IFN si la cei ce obtin cel putin raspuns citogenetic major, in comparatie cu restul
bolnavilor. Nu trebuie uitate multiplele efecte adverse ale terapiei cu IFN 2: febra, trombocitopenie,
mialgii, precum si tendinta la suicid prezenta la unii bolnavi.
Hidroxiureea prezinta indicatie la bolnavii cu hiperleucocitoza, doza zilnica variind intre 2-8 g, in
raport de gradul leucocitozei. Hidroxiureea are actiune rapida, efectele sale fiind superioare in ceea ce
priveste durata de supravietuire, terapiei cu Busulfan. Ca terapie de mentinere doza variaza intre 0,5-3
g/zi, administrata continuu, avand in vedere durata scurta de actiune a acestui drog.
Busulfanul a fost ani de-a randul terapia de electie a fazei cronice a LGC. Face parte din grupa
alkilantelor, raspunsul la terapie se instituie lent, dar persista inca 10-14 zile de la intreruperea terapiei.
Practic, terapia este initiata cu 8-12 mg/zi, se reduce la jumatate cand leucocitoza ajunge la 30-
50000/mm3, si se intrerupe la valori ale leucocitelor cuprinse intre 10-15000/mm3. Terapia
intermitenta cu Busulfan presupune reluarea administrarii drogului cand bolnavul redevine
simptomatic (leucocite >50000/mm3). Administrarea Busulfanului este indicata la bolnavii care nu
adera la terapia cu Hidroxiuree (ce necesita supraveghere continua). Efectele adverse se leaga de
citopenia severa la supradozarea drogului, de aparitia fibrozei pulmonare, a hiperpigmentarilor
cutanate etc.
In faza accelerata se recurge la polichimioterapie ce poate cuprinde Vincristin, 6 Mercaptopurina,
Hidroxiuree, derivati antraciclinici etc., avand drept scop revenirea in faza cronica.
Terapia fazei blastice este diferita in raport de linia pe care are loc transformarea:
- Vincristin + Prednison + Antraciclina + Asparaginaza, pentru transformarea de tip limfoblastic. Rata
de obtinere a RC este de 50-60%;
- Protocoale agresive de tip 3/7 pentru transformarea in una din variantele LAM. Numai 25% din
acesti bolnavi obtin RC.
10-15% din bolnavii in faza blastica supravietuiesc >1an. AloTM reprezinta o alternativa terapeutica a
fazei blastice, avand in vedere ca, desi rata mortalitatii este deosebit de mare, un procent redus de
bolnavi supravietuiesc >5 ani.
TERAPIA DE SUSTINERE
Sindromul de liza tumorala poate apare la initierea terapiei, la bolnavii cu forme hiperleucocitare sau
la cei aflati in faza blastica. Acest sindrom se caracterizeraza prin hiperpotasemie, hiperfosfatemie,
hiperuricemie si hipocalcemie. Este necesara o hidratare abundenta at`t per os c`t si intravenos, cu
asociere de Allopurinol pana la 900mg/zi. Sindromul de leucostaza necesita aplicarea unei terapii de
reductie tumorala rapida (Hidroxiuree, leucafereza), cu respectarea protocolului privind prevenirea
hiperuricemia.
Sindroame mieloproliferative BCR-ABL negative – criteria de diagnostic
31 Principii de tratament in faza accelerata si

blastica a LGC
In faza accelerata se recurge la polichimioterapie ce poate cuprinde Vincristin, 6 Mercaptopurina,
Hidroxiuree, derivati antraciclinici etc., avand drept scop revenirea in faza cronica.
Terapia fazei blastice este diferita in raport de linia pe care are loc transformarea:
- Vincristin + Prednison + Antraciclina + Asparaginaza, pentru transformarea de tip limfoblastic. Rata
de obtinere a RC este de 50-60%;
- Protocoale agresive de tip 3/7 pentru transformarea in una din variantele LAM. Numai 25% din
acesti bolnavi obtin RC.
10-15% din bolnavii in faza blastica supravietuiesc >1an. AloTM reprezinta o alternativa terapeutica a
fazei blastice, avand in vedere ca, desi rata mortalitatii este deosebit de mare, un procent redus de
bolnavi supravietuiesc >5 ani.
32 Complicatiile Leucemiei Granulocitare Cronice

LGC evolueaza in principiu in trei faze:
- faza cronica are o durata medie de 2-5 ani (rareori dureaza peste 10 ani);
- faza accelerata, mai mult sau mai putin conturata, in care afectiunea capata caracter agresiv;
- faza acuta (blastica) caracterizata prin blastoza periferica si medulara rezistenta la terapie si durata
medie de supravietuire redusa (cateva luni). Trecerea la faza acuta se poate face fie brusc, fie treptat
prin faza accelerata.
Supravietuirea la 5 ani este de 25-35% din cazuri.
Identificarea factorilor de prognostic negativ este utila pentru luarea deciziilor terapeutice:
- varsta  60 ani;
- splenomegalie semnificativa (  10 cm sub rebordul costal);
- procent crescut de blasti (blasti  3% in sangele periferic sau MO);

- bazofilia (> 7% in s`ngele periferic sau > 3% in MO);
- trombocitoza (  700000/mm3).
Evaluarea prognostica a bolnavilor cu LGC poate fi efectuata si dupa formula lui Sokal: RT
=e0,0116(varsta-43,40)+ 0,0345 x (spl-7,51) +0,188x ((nr.pl/700)2-0,563) + 0,0887 x (% blasti -2,1)
Stratificarea oferita de indice Sokal are in vedere:
-un prognostic favorabil cand valoarea sa se situeaza sub 0,8
-un prognostic mediu pentru valori cuprinse intre 0,8 si 1,2
-un prognostic grav atunci cand este depasita valoarea de 1,2.
33 LGC- Diagnosticul pozitiv al fazelor accelerata

si blastica clinic si paraclinic
Faza accelerata
Clinic, bolnavii ce intra in faza accelerata prezinta splenomegalie progresiva, neinfluentata de
tratamentul clasic; febra de etiologie nedeterminata; scadere in greutate; transpiratii nocturne; astenie
fizica; anemie semnificativa; sindrom hemoragic legat de trom¬bocitopenie;.
Criterii faza accelerate
Kantarjian
- Mbl>15% SP sau MO
- Mbl+Pr>30% SP sau MO
- Ba>20% SP
- T<100.000/mm3
- Anemie
- Leucocitoza si splenomegalie progresiva nonresponsiva la tratament
- Anomalii citogenetice aditionale: dublu cr Ph1+, izo17q, trisomie 8, trisomie 19
WHO
- Blasti 10-19% SP/MO
- Ba>20%
- T<100 000/mm3 neindusa de tratament/ trombocitoza > 1 000 000/mm3 nonresponsiva la
tratament
- Leucocitoza si splenomegalie progresive, nonresponsive la tratament
- Evolutie clonala citogenetica (anomalii noi neevidentiate in momentul diagnosticarii fazei
cronice)
Faza acuta (puseul blastic)
Clinic, bolnavul prezinta un tablou ce sugereaza clar agresivitatea bolii ce poate cuprinde:
splenomegalie masiva progresiva sub tratament; anemie severa; hemoragii cutaneo-mucoase,
digestive, cerebrale; infectii repetate; dureri osoase; adenopatii voluminoase sau blastoame
extramedulare (piele, tesut subcutanat, oase, seroase, s`n, tract gastro-intestinal, SNC, etc); sindrom de
leucostaza; febra de etiologie neprecizata (peste 380C, timp de peste 7 zile); scadere semnificativa in
greutate
34 LGC diagnostic pozitiv in faza cronica clinic si

paraclinic
Debutul clinic este nespecific (fatigabilitate, astenie, scadere in greutate, anorexie, transpiratii
abundente) sau cu disconfort abdominal (senzatie de apasare in hipocondrul stang, balonari). Mai rar,
debutul poate fi prin :
infarct splenic cu dureri intense in hipocondrul stang si umarul stang;
- hipermetabolism sever (transpiratii nocturne, scadere in greutate, intoleranta la caldura);
- artrita gutoasa (consecinta a hiperuricemiei);
Priapismul, manifestari nervoase acute de tip delir, stupoare, diplopie, tinitus sau respirator (tahipnee,
dispnee, cianoza) sugereaza sindromul de leucostaza (>250000 leucocite/mm3).
10-15% din bolnavii cu LGC sunt asimptomatici, diagnosticul fiind stabilit in urma unei HLG de
rutina.
Splenomegalia este evidentiata in 90-95% din cazuri, ea fiind prezenta de la diagnostic daca
leucocitoza depaseste 50000/mm3. Volumul acestui organ se coreleaza cu gradul leucocitozei.
Hepatomegalia moderata (50% din cazuri), paloarea tegumentara usoara, durerile sternale la palpare,
micropoliadenopatia (numai10% din cazuri depaseste 1 cm) sunt relativ frecvente.
Asocierea cu ulcerul duodenal este citata la 15% din bolnavii cu LGC.
PARACLINIC
Leucocitoza este prezenta de la debut in 50% din cazuri, depasind 100000/mm3. Unii bolnavi prezinta
variatii ciclice semnificative ale numarului de leucocite.
Formula leucocitara este deviata la stanga, fiind prezente elemente ale liniei granulocitare in toate
stadiile de maturatie (mieloblast - Mbl, promielocit - Pro, mielocit - Mi, metamielocit -Mt,
nesegmentat - NS, segmentat - S); procentul de Mbl este in general <3%, cu limite cuprinse intre 0,5-
10%. Exista doua varfuri, unul la nivelul Mi si Mt (aprox. 40%), al doilea la nivelul S (aprox. 35%).
Bazofilia absoluta este intalnita in toate cazurile. Prezenta a peste 40% bazofile in sangele periferic, in
absenta fazei accelerate sau blastice sugereaza o forma particulara de boala (LGC cu bazofile).
Bazofilia se accentueaza in faza accelerata si in puseul blastic al bolii.
Eozinofilia absoluta este constanta. Cand eozinofilia domina tabloul sanguin periferic poate fi luata in
discutie varianta de LGC cu eozinofile.
Anemia este normocroma, in general moderata (severitatea anemiei este proportionala cu gradul
leucocitozei). In evolutie, anizocitoza si poikilocitoza se accentueaza, cu aparitia frecventa a
hematiilor “in lacrima“. Cresterea numarului de eritroblasti (Ebl) in periferie, sugereaza evolutia spre
mielofibroza.
Trombocitoza apare in aprox. 50% din cazuri. Frecvent apare anizocitoza trombocitara moderata.
Complicatiile hemoragice si trombozele sunt rare. Trombocitopenia este rar intalnita la diagnostic, de
obicei ea semnaleaza trecerea spre faza accelerata.
Hiperuricemia si hiperuricozuria pot apare ca urmare o degradarii nucleoproteinelor eliberate din
distructia celulara, necesitand masuri suplimentare de precautie la initierea terapiei.
Vitamina B12 si capacitatea de legare a vitaminei B12 au nivele serice crescute, datorita producerii in
exces de transcobalamina I si III de catre granulocite. LDH -ul seric este crescut.
FAL este scazuta sau absenta la >90% din cazuri. Ea este crescuta sau normala in inflamatii sau
infectii severe, in remisiunea bolii (sub tratament), in evolutia spre mielofibroza, in faza accelerata sau
acuta. Valoarea acestui parametru nu se coreleaza cu prezenta cromozomului Ph1.
Examenul morfologic al MO aduce putine informatii pentru diagnosticul de LGC, dar preleveaza
material necesar studiilor citogenetice si de biologie moleculara.
Maduva osoasa este hiperplazica. Seria granulocitara predomina, raportul G/E=15-20/1 (fata de 2-4/1
normal), cu procent de elemente imature mai mare decat in sangele periferic.
Seria eritroblastica este redusa procentual, domina Ebl bazofili, in unele cazuri fiind prezenta deviatia
megaloblastica. Seria megakariocitara este normala sau crescuta.
Fibroza medulara semnificativa apare in 20% din cazuri, asociind splenomegalie importanta, anemia
marcata si cresterea procentului de blasti in MO si in s`ngele periferic.
Asocierea la debut si a altei anomalii cromozomiale sau a unei variante complexe ce implica Ph1 nu
are valoare prognostica, in schimb aparitia in evolutie a unei noi leziuni genetice are impact negativ.
Diagnostic
Diagnosticul de LGC se bazeaza pe:
- splenomegalie semnificativa;
- hiperleucocitoza cu devierea la stanga pana la Mb a formulei leucocitare;
- Ph1 sau o varianta a sa (95%);
- gena hibrida bcr-abl
35 Limfomul difuz cu celula mare B caracteristici

forme factori de prognostic abordare terapeutica
Limfomul difuz cu celule mari B
Face parte dintre limfoamele agresive, constituind 30-40% din limfoamele adultului. Mediana
vârstei la diagnostic este de 60 ani, dar cu un spectru foarte larg, începând din copilărie.
Debutul şi evoluţia pot fi adesea zgomotoase, cu apariţia şi creşterea rapidă a masei tumorale
ganglionare sau extraganglionare (>40%) şi semne tip B. Deşi evoluţia este rapidă, este
potenţial curabil sub terapie agresivă. − Celulele aparţin liniei B mature. Două treimi exprimă
lanţuri uşoare Ig monotipice (κ>λ): mai ales IgM, uneori IgA sau IgG, dar nu IgD. Celulele
exprimă şi Ag pan-B CD19+,CD20+, CD22+, CD79a+, CD45+/-, mai rar CD5 sau CD10.
Majoritatea exprimă markeride activare (CD38+, CD25+) şi de proliferare (Ki-67+, CD71+).
Aceste limfoame prezintă rearanjamentul genelor Ig. Gena bcl-2 este rearanjată în 30% din
cazuri, uneori în contextul unei t(14;18), ceea ce indică provenienţa evolutivă dintr-un limfom
folicular cu celule clivate (centrocitic), şi un prognostic mai rezervat. Alte 20-40% din cazuri
pot prezenta rearanjamente ale genei bcl-6 de pe crs 3.
Studiul expresiei genice a dus la subclasificarea LMNH cu celula mare B in doua entitati: cu
celule ale centrului germinativ si cu fenotip activat. Forma cu fenotip activat se caracterizeaza
printr-o evolutie clinica mai agresiva, o rata de remisiuni complete de numai 30% prin
utilizarea regimurilor care contin antracicline fata de 60-70% remisiuni complete in forma cu
cellule ale centrului greminativ.
36 Caracteristicile Limfoamelor indolente
Formele de LNH indolent au evoluţie lentă şi sunt cunoscute ca LNH cu grad de

malignitate scăzut
Este puţin probabil ca LNH indolent să se vindece complet, de aceea este considerat o boală cronică.
De obicei, pacienţii cu LNH indolent se bucură de perioade lungi de remisiune, în timpul cărora nu au
simptome. În acest timp, calitatea vieţii poate fi excelentă şi doar câteva schimbări minore vă despart
de o viaţă normală.
Totuşi, remisiunea este urmată adesea de perioade în care simptomele revin, cunoscute ca recădere.
De aceea, LNH indolent necesită cel mai adesea tratament pe termen lung.
Şansele de vindecare a LNH indolent sunt aproape nule, fiind o boală incurabilă.
37 Clasificarea LMNH in functie de agresivitatea
clinica
1. LMNH indolente/de mica malignitate
leucemia limfatică cronică
limfomul limfocitic difuz
limfomul limfoplasmocitoid
limfomul folicular de gradul 1 şi 2
limfomul zonei marginale
limfomul zonei de manta – deşi histologic indolent are evoluţie clinica agresiva ,
cu durata medie de supravieţuire de 3 ani.
micoziz fungoides
2. LMNH agresive
limfomul cu celula mare B
limfoame T periferice
limfomul folicular de gradul 3
3. LMNH inalt agresive
limfomul limfoblastic, în 95% dintre cazuri limfoproliferare T
limfomul Burkitt sau Burkitt-like
4. LMNH indolente cu localizare particulara
limfoame extranodale de zona marginala (MALT)
limfoame cutanate anaplazice cu celula mare
Micosis fungoides/sindrom Sezary
38 Limfoamele foliculare incadrare caracteristici

tratament
Neoplazii cu celule B periferice
Limfoamele foliculare sunt cele mai frecvente tipuri întâlnite în Europa şi S.U.A. Sunt
definite de o dezvoltare arhitectonică tumorală de tip folicular, putând asocia şi zone cu
dezvoltare difuză. Foliculii tumorali conţin un amestec de celule centrofoliculare, centrocite şi
centroblaşti (de obicei în minoritate, dar întotdeauna prezenţi). Proporţia de centroblaşti şi
mărimea centrocitelor variază individual. Limfoamele centrofoliculare pot fi împărţite în 3
subtipuri disticte grad I-III. Survin predominant la adulţi, fără preferinţă de sex, majoritatea
fiind în stadiul III-IV la diagnostic. Sunt afectaţi în special ganglionii, splina, măduva,
ocazional sîngele periferic sau teritorii extraganglionare. Evoluţia este insidioasă, incurabilă
în prezent. Numărul de centroblaşti şi mărimea centrocitelor se corelează cu prognosticul.
Boala poate evolua spre forme mai agresive. − Celulele neoplazice aparţin limfocitelor B
mature. Majoritatea limfoamelor foliculare de grad I-II exprimă Ig, cu monotipie de lanţ uşor
(κ>λ): în principal IgM, în 25% din cazuri IgG sau IgA. Celulele exprimă markeri pan-B cum
ar fi CD19+, CD20+, CD22+; sunt CD10+, CD5–, CD23–/+,CD43–, CD11c–. Markerul
acestui tip de limfoame (90%) este t(14;18)(q32;q21), care alătură oncogena bcl-2 de pe crs
18 şi regiunea de joncţiune a genei lanţurilor grele de pecrs 14, având drept consecinţă
inhibarea apoptozei celulare şi creşterea riscului de producere a unor anomalii genetice
adiţionale, cu rol în transformarea neoplazică. În unele cazuri s-a evidenţiat o translocaţie
adiţională, t(8;14), implicând o evoluţie mai agresivă.
39 Caracteristicile limfoamelor agresive
40 Diagnosticul diferential MGUS Mielom multiplu

–Boala Wldenstrom
DIAGNOSTIC POZITIV
Prezenţa acuzelor menţionate asociate cu hiperproteinemie, prezenţa unei
componente monoclonale la electroforeză (confirmată de imunelectroforeză şi
imunofixare), şi infiltraţie medulară cu cellule plasmocitare imature cu anomalii
morfologice, permite diagnosticul de MM. În cazul unei suspiciuni de MM se impune
realizarea unui bilanţ clinicobiologic complet care să permită diagnosticul bolii,
eliminarea unui alt context patologic cu manifestări similare, şi încadrarea stadială.
Bilanţul diagnostic clinico-biologic în cazul suspiciunii de MM
Anamneză şi examen clinic complet
Hemogramă completă (inclusiv frotiu de sânge periferic)
Examenele biochimice (inclusiv uree, creatinină, clearance-ul creatininei)
Ionograma serică (inclusiv calciului ionic şi total)
Electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor serice şi în urina din 24 ore
Determinarea prezenţei proteinei Bence-Jones în urină şi dozarea ei pe 24 ore
Radiografii osoase (calotă craniană, grilaj costal, coloană vertebrală)
Mielograma (± biopsia osoasă)
LDH, β2-microglobulina, proteina C reactivă, VSH
Criterii de diagnostic ale MM
1. Plasmocitoza medulara clonala > 10%
2. Prezenta componentului monoclonal seric sau urinar
3. Prezenta a cel putin un criteriu CRAB – hipercalcemie, afectare renala,
anemie, leziuni osoase osteolitice
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
- mielom simptomatic/MGUS, SMM
- alte gamapatii monoclonale (macroglobulinemia Waldenström)
- creşterea imunglobulinelor şi/sau plasmocitoza medulară din colagenoze,
vasculite, boala complexelor imune, ciroză, alte limfoproliferări cronice (LLC,
LMNH, BH)
- leziunile osoase litice (metastaze cu punct de plecare pulmonar, prostatic,
mamar, renal) sau osteoporotice (dezechilibre metabolice în
hiperparatiroidism, boli renale)
41 Principii de terapie in mielomul multiplu

MM este o afecţiune inca incurabila, scopul principal al tratamentului fiind asigurarea
unei durate de supravieţuire cât mai mare cu o calitate a vieţii optimă, prin stoparea
progresiei clonei maligne, tratarea bolii osoase (limitarea extensiei leziunilor
distructive osoase şi prevenirea deformărilor şi fracturilor patologice), prevenirea şi
tratamentul durerii (simptom central al bolii) şi al complicaţiilor. Etape:
1. stabilirea necesitatii initierii terapiei
2. stratificarea riscului prognostic – standard risk versus high risk
3. tratamentul specific + tratamentul suportiv + tratamentul complicatiilor
4. tratament de consolidare
5. tratament de intretinere
Terapia standard de inductie este VTD (Velcade+Talidomida+Dexametazon) sau

VCD (Velcade+Ciclofosfamida+Dexametazon) – 4 cure urmate de autoTMO daca se
obtive raspuns complet sau raspuns partial de buna calitate
Raspuns complet (CR)
- CM absent la IF
- disparitia plasmocitoamelor osoase sau tisulare
- infiltrat <5% plasmocite MO
Stringent CR
- CR + absenta plasmocitelor monoclonale medulare ( prin IHC sau IF sau RT-
PCR)
IF si RT-PCR negative nu inseamna eradicarea clonei maligne.
Raspuns partial de buna calitate (VGPR)

- CM absent la electroforeza dar
- CM seric si urinar prezent la imunofixare
sau
- scaderea cu 90% CM seric plus scaderea < 100 mg/24ore a CM urinar
Post autoTMO la pacientii standard risk se pot administra inca 2 cure de consolidare
identice cu cele folosite in inductie apoi terapie de mentinere cu:
- talidomida (50 mg/zi , pana la progresia bolii (durata ar putea fi limitata si la un
an pentru a reduce toxicitatea) si nu are efect pentru pacientii cu modificari
citogenetice cu prognostic nefavorabil
lenalidomida (10mg/zi (doza se poate creste cu 5-15 mg), continuu sau 3 saptamani
cu 1 saptamana pauza, pana la progresia bolii sau aparitia toxicitatii)
- sau bortezomib (Velcade) - 1,3mg/m2 la 2 saptamani, 2 ani.
Pacienţii ineligibili pentru autogrefă

Scopul terapiei la aceşti pacienţi este de a obţine un răspuns terapeutic maxim cu o
toxicitate terapeutică minimă, fiind preferabile protocoalele cu administrare orală.
• Melfalan-prednison/prednisolon (MP) şi ciclofosfamidprednison/prednisolone (CP)
au reprezentat pentru mulţi ani terapia standard, de primă linie, la aceşti pacienţi.
• Asocierea MP cu thalidomida (MPT) pare a reprezenta actual tratamentul de elecţie
(răspunsuri mai frecvente şi mai rapide, cu ameliorarea evidentă a supravieţurii).
Protocolul MPT, sau oricare altă combinaţie incluzând un agent imunomodulator şi
un steroid / o antraciclină, sau chiar ambele, trebuie să asocieze şi terapia
profilactică a complicaţiilor tromboembolice. La pacienţii cu un status de performanţă
alterat, care asociază alte patologii şi au contraindicaţii pentru anticoagulante,
regimurile de tip MP/CP rămân standardul de tratament.
42 Diagnosticul pozitiv al mielomului multiplu

Prezenţa acuzelor menţionate asociate cu hiperproteinemie, prezenţa unei
componente monoclonale la electroforeză (confirmată de imunelectroforeză şi
imunofixare), şi infiltraţie medulară cu cellule plasmocitare imature cu anomalii
morfologice, permite diagnosticul de MM. În cazul unei suspiciuni de MM se impune
realizarea unui bilanţ clinicobiologic complet care să permită diagnosticul bolii,
eliminarea unui alt context patologic cu manifestări similare, şi încadrarea stadială.
Bilanţul diagnostic clinico-biologic în cazul suspiciunii de MM
Anamneză şi examen clinic complet
Hemogramă completă (inclusiv frotiu de sânge periferic)
Examenele biochimice (inclusiv uree, creatinină, clearance-ul creatininei)
Ionograma serică (inclusiv calciului ionic şi total)
Electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor serice şi în urina din 24 ore
Determinarea prezenţei proteinei Bence-Jones în urină şi dozarea ei pe 24 ore
Radiografii osoase (calotă craniană, grilaj costal, coloană vertebrală)
Mielograma (± biopsia osoasă)
LDH, β2-microglobulina, proteina C reactivă, VSH
Criterii de diagnostic ale MM
1. Plasmocitoza medulara clonala > 10%
2. Prezenta componentului monoclonal seric sau urinar
3. Prezenta a cel putin un criteriu CRAB – hipercalcemie, afectare renala,
anemie, leziuni osoase osteolitice
43 Mielomul multiplu stadializare

Stadializarea Salmon-Durie a MM
Stadiul I (masă tumorală mică: <0.6 x 1012 celule/m2 )
Toate criteriile de mai jos:
Hemoglobina >10 mg/dl sau Ht >32%
Calciul seric normal (<12 mg/dl)
Structură osoasă normală / plasmocitom solitar pe radiografiile osose
Proteina monoclonală la niveluri scăzute: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl
Proteina Bence-Jones urinară <4 g/24h
Stadiul II (masă tumorală intermediară: 0.6-1.2 x 1012 celule/m2 )
Toţi cei care nu se încadrează în categoriile de MM cu masă tumorală mică sau mare
Stadiul III (masă tumorală mare: >1.2 x 1012 celule/m2 )
Suficient un criteriu dintre criteriile de mai jos:
Hemoglobina <8.5 mg/dl
Calciul seric >12 mg/dl
Leziuni osteolitice avansate
Proteina monoclonală la concentraţii crescute: IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl
Proteina Bence-Jones urinară >12 g/24h
Subclasificare
A: Funcţia renală normală (creatinina <2 mg/dl)
B: Funcţia renală alterată (creatinina >2 mg/dl)
Stadializarea Salmon Durie modificata
std.I <5 leziuni focale la PET-CT;
std.II5-20 leziuni focale,boala difuza moderata;
std III>20 leziuni focale ,boala difuza severa;
A: Funcţia renală normală (creatinina <2 mg/dl)

B: Funcţia renală alterată (creatinina >2 mg/dl)
44 Complicatiile Mielomului multiplu

Insuficienta renala
leziunile vertebrale
sindroame algice cu deficit motor important, sindroame de compresie
medularăsau radiculară
Anemia
infectiile
sindomul de hipervâscozitate

Hematologie Sub Rezolvate

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Hematologie Sub Rezolvate

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Hematologie

1 Anemii definitie clasificare etiologie

Exista multe afectiuni care cauzeaza anemia. Dintre acestea, amintim:

 sangerari externe (hemoragii) cauzate de menstra, rani sau ulcer

3 Clasifiacarea etiopatogenica a anemiei feriprive.

4 Anemiile megaloblastice Diagnostic pozitiv si

DIAGNOSTICUL POZITIV este:

Implica diferentierea celor doua mari cauze de anemie megaloblastica – deficit de

5 Tratamentul anemiei megaloblastice prin deficit de

Consta in administrarea de vitamina B12 intramuscular.

7 Etiologia aplaziei medulare

8 Aplazie medulara diagnostic criterii de aplazie

- PBO – tesut hematoformator <30%

Criterii de aplazie medulara severa:

Forme foarte severe cu granulocite < 200/mm3

9 Tratamentul aplaziei medulare principii mijloace

Globulina antitimocitara - 10-20 mg/kg/day 8-14 zile.

10 Principii de tratament in leukemia acuta

11 Clinica leucemiei acute mieloblastice

12 Clasificarea leucemiilor acute mieloblastice

- mieloperoxidază sau negru Sudan (LAM),

13 Tratamentul Leucemiei Acute Mieloblastice

14 Leucemia Acuta Mieloblastica diagnostic pozitiv si

15 Leucemia Acuta Limfoblastica diagnostic pozitiv si

16 Etiopatogenia Leucemiilor Acute

18 Clasificarea WHO a neoplaziilor limfoide

Limfomul T cutanat - Mycosis fungoides/Sindrom Sezary

Limfoame cu celule T periferice neincadrate in alta categorie

T and NK-Cell Neoplasms

19 Stadializarea Leucemiei Limfatice Cronice

Indicaţii de instituire a tratamentului in LLC

• semne de insuficienţă medulară: anemie şi/sau trombopenie

• masă tumorală circulantă mare, cu limfocitoză peste 250.000/mm3

• stadiile III-IV Rai, prezenţa unor anomalii citogenetice

• anemie sau trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi

20 Complicatiile LLC factori de prognostic negativ

21 Leucemia Limfatica Cronica diagnostic pozitiv,

• astenie, fatigabilitate, inapetenţă, scădere ponderală, febră (rar), transpiraţii

• poliadenopatie superficială cu ganglioni diseminaţi, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici,

• adenopatii mediastinale/ retroperitoneale, de obicei nedureroase şi necompresive (rar)

• infiltraţii limfocitare organice şi cutanate (predominant în formele T)

• se pot asocia: anemie normocromă, normocitară; trombocitopenie (prin insuficienţă

► Mielograma şi biopsia medulară (nu sunt absolut necesare pentru diagnostic)

• poate fi necesară dacă se suspicionează transformarea într-un limfom agresiv

• hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelată cu masa tumorală

• perturbarea imunităţii celulare, cresterea Ly Ts, incapacitatea Ly T de a initia, mentine si finalize

• anemie hemolitică autoimună

• prezenţa altor autoanticorpi: factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac antitiroidieni etc.

► Anomalii citogenetice şi de biologie moleculară

• anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), şi 14q+ (14q32)

► Analizele biochimice (nu sunt sugestive pentru boală)

DIAGNOSTIC POZITIV - Criteriile pentru diagnosticul LLC

22 Leucemia Limfatica Cronica complicatii principii

− În cazul pacienţilor trataţi cu analogi purinici, predomină infecţiile cu germeni oportunişti

• Insuficienţă medulară – apare în faza terminală de evoluţie sau postterapeutic, antrenând

• Manifestări autoimune – frecvente, dar cauza rămâne necunoscută (posibil secreţia de

− Anemie hemolitică autoimună (AHAI) – cu Ac la cald, mai frecventă ca în populaţia generală

− Trombocitopenie autoimună (2%) – trombopenie izolată, megacariocite normale/crescute în

• Sindrom Richter – denotă dezvoltarea secundară a unei limfoproliferări maligne agresive la un

− boală Hodgkin (15% dintre sindroamele Richter)

− leucemii acute (<1%)

• Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronhopulmonar).

• Ciclofosfamid (Endoxan ) în administrare P.O./I.V., asociată sau nu cu prednison, sub control