BOALA DE CELULA STEM

Hematopoieza este un process extreme de complex care genereaza elementele figurate din
sangele periferic, pornind de la o singura celula stem tutipotenta ce da nastere celulelor stem
multipotente, unipotente (orientate), celulelor cap de serie (primele identificate morphologic in
microscopia optica) si care la randul lor, prin etape successive de maturare genereaza in final
elementele figurate mature pe care le regasim in sangele periferic.

Intrucat continuu este nevoie de productie de cellule in sangele periferic, hematopoieza este un
proces permanent a carui eficienta este direct dependent de pastrarea pe parcursul vietii unui
individ sanatos a unui numar constant de cellule stem tutipotente. Exista cateva mii de cellule
stem in organismal sanatos 0,1% in sangele periferic (din totalul celulelor) si 2-5% in MO (din
totalul celularitatii medulare). Numarul constant al celulelor stem tutipotente este mentinut
constant pe parcursul vietii datorita proprietatii de autoreplicare a acestora: cand o celula este
recrutata din compartimentul celulelor stem sufera un process de autoreplicare – da nastere la
2 celule identice intre ele si identice cu celula din care provin – una se reintoarce in
compartimentul celulelor stem tutipotente si mentine constant numarul acestora, celalta intra
in procesul de diferentiere si maturare.

Diferentierea este a doua proprietate importanta a celulei stem si se refera la capacitatea

acesteia ca la un moment dat sub influenta unor stimuli genetici sa dea nastere precursorilor
diferentiati pe linie mieloida respective limfoida.

Maturarea, a treia proprietate a celulei stem, se refera la capacitatea celulei stem ca,
parcurgand mai multe etape de maturare, in final sa duca la elementele mature din sangele
periferic.

Din boala de celula stem fac parte:

1. Aplasia medulara
2. Sindromul mieloproliferativ acut si cronic
3. Sindromul mielodisplazic
 APLAZIA MEDULARA

Este o boala nonclonala nonmaligna caracterizata de incapacitatea compartimentului

celular stem de a sustine o hematopoeaza eficienta. Este vorba deci de o reducere
cantitativa a compartimentului celulelor stem.

Boala a fost descrisa pentru prima data de catre Ehrlich, in 1888, care descrie un caz de
aplazie aparut la o gravida.

Incidenta – 2 cazuri la 1.000.000 locuitori Europa si SUA, 7,4 cazuri la 1 000 000 locuitori in
China si Thailanda. Incidenta maxima este la tineri 15-25 de ani sau dupa 60 de ani.

Exista diferente ale incidentei in diferite zone geografice.Incidenta este mai mare I n
regiunile mai putin dezvoltate si diferentele au fost atribuite atat factorilor de mediu
(expunerea la virusuri, substante chimice) dar si predispozitiei genetice. Nu exista diferente
in ceea ce priveste repartitia pe sexe au rasa.

Clasificare:

1. Congenitale
a. Anemia FANCONI - Anomalii staturoponderale si ale membrelor superioare,
hipogonadism, malformatii ale urechii, renale
b. Diskeratoza congenitala
c. Sindromul SHWACHMAN-DIAMOND
d. Anemia aplastica familiala
e. Anemia aplastica din sindroame nonhematologice– Sindromul DOWN

2. Dobandite
a. SECUNDARA
1. Radiatii
2. Medicamente (cloramfenicol, saruri de aur, AINS, antiepileptice) si
CHIMICALE (benzen, coloranti, industria plasticelor)
3. Agenti citotoxici
4. Virusuri – nonA, nonB, nonC, HIV, parvovirus B19 (aplazia eritroida pura)
5. Boli imune
6. Timom, carcinom timic
7. GVHD
8. HPN
9. Sarcina
b. IDIOPATICA – 75%
Factorii implicati in etiopatogenia aplaziei medulare pot declansa aparitia acesteia prin
mechanism direct sau indirect declansand mecanisme immune, favorizate si de particularitatile
gazdei, care se soldeaza cu reducerea severa a compartimentului celulelor stem.

Radiatiile ionizante

Afecteaza atat compartimentul celulelor progenitoare cat si compartimentul celulelor stem. La

2-4 saptamani de la iradiere apare pancitopenie dependenta de doza, ce afecteaza
compartimentul celulelor progenitoare, aflate in ciclu replicativ. Modificarile produse asupra
maduvei osoase sunt : necroza, cariorexis, aparitia nucleilor picnotici, liza nucleara, citoliza. Pot
induce mortalitate prin toxicitate hematologica. Doza letala 50 (DL50) este la om de 4,5 Gy,
limfopenia se produce la 3 Gy; granulocitopenia, trombocitopenia si reticulocitopenia la doze >
3 Gy .Exista supravietuiri si la doze > 9 Gy – exista deci posibilitatea de reconstituire autologa a
M.O. la aceste persoane care reusesc sa depaseasca consecintele imediate ale expunerii.
Hipoplazia medulara instalata de doza de 1,5-2 Gy prin iradierea intregului corp. Dupa
Hiroshima si Nagasaki au existat 156 de cazuri de aplazie medulara inregistrate in 20 de ani de la
eveniment. Aplazia medulara nu are frecventa mai mare la muncitorii din industria thoriului
(Th), la minerii care extrag materiale radioactive sau la cei care locuiesc in vecinatatea
centralelor atomo-nucleare. In perioada 1950-1960 numar mare de radiologi americani care au
murit prin apaliza medulara. In perioada 1920-1930 decesele radiologilor prin aplazie medulara
au fost de 43 de ori mai frecvente decat la populatia martor.
Radiatiile ionizante determina o pancitopenie care poate duce la moarte ( daca doza e foarte
mare) sau la “restitutio ad integrum”, deci o aplazie medulara tranzitorie similara celei indise de
citostatice. Supunerea succesiva si prelungita la radiatii sau citostatice poate produce mai
degraba un sindrom mielodisplazic ce poate evolua catre leucemie acuta decat aplazie
medulara.

Medicamente

 CITOSTATICE: Busulfan, Endoxan, Alkeran, Metotrexat, Fludarabina

 ANTIBIOTICE CITOSTATICE : Adriblastina, Daunorubicina

 BENZENUL SI DERIVATELE DIN BENZEN: tetraclorura de carbon, xilen toluene, kerosen

 MEDICAMENTE cu INCIDENTA SCAZUTA a APLAZIEI MEDULARE,PRIN UZUL LIMITAT:

Cloramfenicol, Chinina.

 ANTIINFLAMATOARENESTEROIDIENE :fenilbutazona, indometacin, diclofenac,

pyroxicam, ibuprofen,

 ANTICONVULSIVANTE:hidantoina,carbamazepina.
 Virusuri
Pot provoca insuficienta medulara prin actiunea directa, infectarea si citoliza celulelor
hematopietice sau in mod indirect prin declansarea unor mecanisme autoimune, ce
conduc la depletia celulelor progenitoare si a celulelor stem si chiar la distrugerea
celulelor stromei. Ppalele virusuri implicate: virus hepatitic , non-A, non-B, non-C,
implicat clasicul sindrom hepatita-aplazie. Aplazia poate apare in timpul afectiunii
hepatice sau la cateva luni de la aceasta. Alte virusuri implicate: VEB (rareori), herpes-
virusuri, retrovirusuri, inclusiv HIV, parvovirusul B19, sindromul hemofagocitic in care
pancitopenia se instaleaza in perioada de convalescenta a unei infectii virale.

Patogenie.

In incercarea de a explica mecanismele patogenice ale aparitiei aplaziei medulare au fost

studiate mai multe cai care sa implice:

1. Defecte ale celulelor stem

2. Defecte ale stromei medulare
3. Defecte ale factorilor de crestere
4. Implicarea citokinelor care actioneaza in stadiile incipiente ale hematopoiezei.
Referitor la celulele stem, studiul acestora in aplazia medulara a aratat ca sunt in numar
redus, dar, in plus, nu raspund corespunzator la stimularea cu factori de crestere, chiar
in cantitate mare, exista deci un deficit al formarii de colonii in culturi celulare.
In ceea ce priveste stroma medulara, studiul celulelor stromale a evidentiat faptul ca
acestea sunt normale functional si in cultura, celulele stromale produc cantitati normale
de factori de crestere. Acest fapt explica succesul allotransplantului medular in aplasia
medulara.
Determinarea nivelurilor serice ale factorilor de crestere hematopoietici a evidentiat
niveluri normale ale acestora: eritropoietina, trombopoietina, factori de st imulare a
coloniilor granulocitare.

Implicarea citokinelor
Sangele si maduva pacientilor cu aplazie medulara contin cantitati crescute de Ly T citotoxice
activate, activitatea si nivelul acestora scazand in urma tratamentului cu globulina
antitimocitara. Ly T ale pacientilor cu aplazie medulara produc cantitati exagerate de IFN gama
si TNF, doua cytokine care inhiba proliferarea celulelor hematopoietice
Atat in aplaziile idiopatice cat si in cele in care sunt implicate toxice, virusuri mecanismul comun
este declansarea unor reactii imune complexe finalizate cu supresia imuna a celulei stem.
Relatia AM-HPN (hemoglobinurie paroxistica nocturna)

Riscul de aparitie a HPN la pacientii cu AM dobandita este de 20-30%. >50% AM dobandita

poarta o populatie HPN mica sau medie – imunofenotipic exprima glicozilfosfoinozitol,
proteina ancorata de membrana granulocitelor. Populatia HPN poate apare in evolutia
aplaziei medulare la restul de 50% cu apalzie dobandita la care clona nu e prezenta de la
diagnostic. 30% dintre pacientii cu aplazie medulara tratati cu dezvolta dupa cativa ani HPN
sau sindroame mielodisplazice( boli clonale). Singura metoda imunosupresoarecare elimina
complet riscul de evolutie clonala catre HPN este AlloTMO. Aceasta demonstreaza ca
evolutia clonala face parte din istoria naturala a AM, iar tratamentul imunosupresiv desi
prelungeste supravietuirea acestor pacienti, nu previne complicatiile tardive, ba chiar
favorizeaza evolutia catre SMD sau HPN.

Clinic

- anemie – 27%, se instaleaza treptat

- granulocitopenie – sindrom infectios

- trombocitopenie: sindrom hemoragipar – 40%

- cutaneo-mucoase: purpura, echimoze, gingivoragii, epistaxis, hemoragii genito-urinare

- HDS este rara

Bolnavul are in general o stare de nutritie buna si exista discrepante intre statusul biologic
ce nu este foarte alterat si parametri biologici care sunt prabusiti.

Prezenta unor organomegalii ridica o alta suspiciune diagnostica.

Celularitatea medulara va fi insa corect apreciata prin efectuarea PBO.Exista insa si cazuri
de aplazii medulare tranzitorii,cu vindecare spontana .Uneori,debutul bolii nu este insotit de
pancitopenie.Prezenta bicitopeniei sau chiar a unei singure citopenii la debut,nu poate
exclude diagnosticul.Asa se intimpla in agranulocitoza,purpura eritroida pura,purpura
trombocitopenica amegakariocitara,boli care au la debut trasaturi clinice caracteristice si o
posibila evolutie spre insuficienta medulara.In sindroamele mielodisplazice si in leucemiile
acute,efectuarea unui examen citogenetic din sange periferic,transeaza diagnosticul.In
aplazia medulara congenitala Fanconi,este uneori diagnosticata prin efectuarea testului de
rezistenta la mitomicina C,care este pozitiv.

Paraclinic

- pancitopenie in cazurile tipice de aplazie medulara;

- leucocite si trombocite cu morfologie normala;
 - daca in granulocite exista granulatii toxice, exista infectie toxica severa asociata;
- numarul de reticulocite corectat scazut; In cazul asocierii AM/HPN reticulocitoza –
anemie hemolitica
- exista limfocitoza relativ in sangele periferic;
- nu exista celule tinere in formula leucocitara sau deviere la stanga a formulei leucocitare
- punctia medulara – alba, sau suc medular fara grunji
- PBO – fragment osos 1-2 cm cu examen hp si aprecierea cantitativa (celularitate
medulara exprimata procentual <30%) si calitativa a MO
o citoarhitectonica
o MO desertica cu rare ly, plasmocite, celule ale stromei medulare (fibroblasti,
histiocite) si uneori rare insule de hematopoieza restanta
o cresterea componentei adipoase atat ca volum cat si ca numar de adipocyte

Diagnostic pozitiv

- anamneza – factori de risc

- examenul obiectiv – anomalii AM congenitale

Criterii de diagnostic

- PBO – tesut hematoformator <30%

- pancitopenie

Criterii de aplazie medulara severa:

- criteriul central - PBO tesut hematoformator < 25% +

- minim 2 criterii periferice
o granulocite < 500mm3
o T < 20 000/mm3
o Reticulocite < 40 000/mm3

Forme foarte severe cu granulocite < 200/mm3

Diagnostic diferential

Pancitopenia insotita de o maduva osoasa bogata exclude aplazia medulara. Pancitopenia

poate constitui o prima manifestare in hipersplenism, lupus eritematos sistemic sau in
sindromul Evans.

- MMM se insoteste de o splenomegalie de gradul III, IV sau V.

 - In anemia Biermer, pancitopenia se va insoti intotdeauna de o maduva cu hiperplazia
seriei eritroide,prezenta megaloblastilor cu asincronism nucleo-citoplasmatic
conferind un aspect caracteristic frotiurilor medulare (de maduva albastra ).
- Hairy cell leukemia (pancitopenie cu neutropenie si splenomegalie)

Cel mai important:

- SMD- forma hipocelulara;

- LA - forma aleucemica (leucopenie in sangele periferic )

CAUZELE PANCITOPENIEI

1.Scaderea productiei
a) infiltrarea MO
- leucemii acute
- hairy cell leukemia
- mielom multiplu
- limfoame
- mielofibroza
- metastaze ale unor carcinoame
b) anemia aplastica
2. Hematopoieza ineficienta
- sindroame mielodisplazice
- deficit de vitamina B12 sau acid folic
3. Cresterea distructiei periferice
- hipersplenism
- boli autoimune
- HPN
4. Mielosupresia dupa iradiere sau utilizarea unor medicamente antiproliferative

EVOLUTIE.COMPLICATII.PROGNOSTIC

Aplazia medulara severa are un prognostic extrem de grav. 70% dintre pacientii cu aplazie
severa mor in primul an de la diagnostic in absenta terapiei. Daca citopeniile severe initiale nu
pot fi corectate in urmatoarele 3 luni de la diagnostic, prognosticul este grav. La pacientii
responsivi la tratament in primele 3 luni supravietuirile indelungate ajung la 75 % din pacientii
cu aplazie medulara. Comparativ cu formele severe, in formele moderate sau usoare
prognosticul este mult mai bun. Acesti pacienti nu au indicatie pentru alloTMO. In formele
severe, numai tratamentul simptomatic asociat cu corticoizi si/sau androgeni duc la o rata a
mortalitalitatii de 56 % la un an si de 72 % la 18 luni de tratament. Principala cauza de deces o
reprezinta hemoragiile, in special hemoragia meningee.
Desi terapiile moderne ( imunosupresoare,ATG,ALG, alloTMO) au imbunatatit mult ratele de
supravietuire,pacientii pot dezvolta boli hematologice clonale sau alte neoplazii ,ca urmare a
terapiei imunosupresoare indelungate sau a unei terapii de conditionare agresive.
Complicatii: infectii, sangerari, Incarcare cronica cu fier, complicatii legate de alloTMO: reactie
grefa contra gazda, respingerea grefei.

Tratament

1. Suportiv, symptomatic
2. Specific

1. Corectarea valorilor Hb prin transfuzii de ME izogrup izoRh, antibioterapie cu spectru

larg si factori de crestere granulocitari pentru profilaxia complicatiilor infectioase
favorizate de granulocitopenie, masa trombocitara la pacientii cu trombocitopenie
severa sub 10 000/mm3 sau sub 30 000/mm3 daca exista manifestari clinice
hemoragipare
2. Se face diferentiat in functie de severitatea aplaziei.
- Aplasia medulara severa
o la pacientii tineri < 20 de ani cu donator HLA inrudit compatibil – alloTMO cu
intentie curative
o 20-40 de ani se poate indica alloTMO dar riscul de mortalitate este foarte mare
o Pacientii care nu pot beneficia de alloTMO – terapie imunosupresoare
- Aplazia medularamoderata sau usoara –
o 1. „Watch and wait”
o 2. Androgeni (?)
o 3. Tratament suportiv: ME, MT, antibioterapie, factori de crestere
o 4. Tratament imunosupresiv la pacienti selectati
Terapia imunosupresoare are intentie paleativa.
Raspunsul la terapia imunosupresoare este lent, in 4-12 saptamani apar primele
rezultate positive si rezultate mai bune se obtin la terapia combinata
(Ciclosporina+globulina antitimocitara).
Terapia imunosupresoare

Globulina antitimocitara - 10-20 mg/kg/day 8-14 zile.

Globulina antitimocitara 0,75 mg/kg/zi 8 zile.
Cyclosporina (Sandimmune, Neoral) - 1.5-2 mg/kg
Methylprednisolon (Medrol, Solu-Medrol) - 5 mg/kg IV zilele 1-8; apoi p.o. 1 mg/kg zilele
9-14; scaderea in paliere a dozei. Se administreaza pe perioada scurte, nu mai mult de o
luna.
Cyclophosphamide: 45 mg/kg/d IV 4 zile.
Rata de raspuns 60-70% la terapia imunosupresoare dar recaderile sunt frecvente si
tratamentul suportiv asociat este frecvent necesar. Pana la 50% dintre pacientii recazuti
raspund la o a doua cura de imunosupresoare.

Terapie adjuvanta
Alte tratamente:
Androgenii : nu si-au dovedit utilitatea si au o serie de efecte adverse.
Fac celulele stem hematopoetice mai sensibile la actiunea factorilor de stimulare ai
coloniilor si stimuleaza productia endogena de eritropoetina.
Au efect masculinizant si sunt prost tolerati de femei si copii.
Rata de raspuns este limitata 45%, rezultatele necesitand 6-10 luni de tratament.