Sunteți pe pagina 1din 636

Augustin Cupúa

Boli infecĠioase
transmisibile
curs universitar
cu recomandări pentru activităĠile practice

Editura Medicală Universitară


Craiova
2007
Cursul a fost aprobat in Biroul Senatului UMF din Craiova: 1040/20.06.2007

Referenþi ºtinþifici: Prof. Univ. Dr. Lucian Negruþiu, UMF “Victor Babeº” Timisoara;
Prof. Univ. Dr. Dumitru Cristina, UMF “Iuliu Haþieganu” Cluj Napoca;
Conf. Univ. Dr. Sorin Ruginã, UMF “Ovidius” Constanþa;
Conf. Univ. Dr. Vasile Melinte, UMF Craiova

Augustin Cupúa, MD, MP, DM


profesor universitar

Colectiv de colaboratori
Conf. univ Iulian Diaconescu MD, MP, DM (cap. 7, 11)
ùef lucrări Dan Hurezeanu MD, MP, DM (cap.10)
ùef lucrări Valentina Ionescu,MD, MP, DM (cap. 10)
ùef lucrări Elena Volosciuc Gadza, MD, MP, DM (cap. 10)
Asist.univ. Carmen Canciovici, MD, MP, DM (cap. 8, 9)
Asist.univ. Livia Dragonu, MD, MP, DM (cap. 12, 17)
Asist.univ. Florentina Dumitrescu, MD, MS, drnd (cap. 2, 4, 13)
Asist.univ. Lucian Giubelan, MD, MS, drnd (cap. 13)
Asist.univ. Irina Niculescu MD, MS (cap. 9, 11, 13, 14, 15)
Amalia Romanescu, MD, MS, drnd (cap. 8)

Componenta sinteză úi evaluare


A. Cupúa, L. Giubelan, F. Dumitrescu, I. Niculescu

Tehnoredactare
A. Cupúa, Cl. Popescu

Descrierea CIP a Bibliotecii Naþionale a României (11340/12.07.2007)


CUPªA, AUGUSTIN

Boli infecþioase transmisibile / Augustin Cupºa - Craiova:


Editura Medicalã Universitarã, 2006

Bibliogr.
Index
ISBN 978-973-106-053-8

616.9

EDITURA MEDICALĂ UNIVERSITARĂ CRAIOVA


Acreditată CNCSIS Nr. 54/2001
Str. Petru Rareº 4, 200654 Craiova
Tel / Fax: +40 251 502 179
e-mail: emuc@umfcv.ro; editura.medicala.universitara@gmail.com

Copyright © 2007 Editura Medicalã Universitarã

Toate drepturile asupra acestei ediþii sunt rezervate EMUC. Orice reproducere integralã sau parþialã,
prin orice procedeu, a unor pagini din aceastã lucrare, efectuate fãrã autorizaþia editorului este ilicitã
ºi constituie o contrafacere. Sunt acceptate reproduceri strict rezervate utilizãrii individuale sau citãri
justificate de interesul ºtiinþific, cu specificarea respectivei citãri.

Copyright © 2007 Editura Medicalã Universitarã


All rights reserved. This book is protected by copyright. No part of this book may be reproduced în any
form or by any means, including photocoying, or utilized by any informaqtion storage and retrival
system without written permision from the copyright owner.
PrefaĠă

StudenĠilor noútri,
împreună cu care învăĠăm mereu...

Cursul actual, ca úi ediĠia precedentă, se adresează studenĠilor mediciniúti din anii superiori
úi medicilor rezidenĠi, dar poate fi util úi altor categorii de medici interesaĠi de bolile infecĠioase
transmisibile úi de diversele probleme de decizie úi conduită asociate acestora în lumea
contemporană.
Scopul final al cursului este ca absolventul să înĠeleagă mai bine boala infecĠioasă, în
permanenĠa sa Planetară, să-úi însuúească principiile de diagnostic úi tratament în infecĠii, să
poată lucra úi decide profesionist în principalele boli infecĠioase transmisibile din arealul nostru,
să fie informat úi pregătit să intervină eficient în actuala tranziĠie epidemiologică, cu ale sale
îngrijorătoare emergenĠe úi re-emergenĠe infecĠioase, cu extinderea alarmantă a rezistenĠelor
microbiene la antibiotice, cu ameninĠările la diseminarea intenĠionată a unor boli de către indivizi
sau grupări teroriste.
Cursul a suferit, pe lângă actualizările impuse de achiziĠiile útiinĠifice recente úi de evoluĠia
epidemiolgică a bolilor infecĠioase transmisibile, schimbări fundamentale în ceea ce priveúte
concepĠia didactică úi organizarea materialului. Am acordat o atenĠie sporită obiectivelor de învăĠare,
fixării cunoútinĠelor úi autoevaluării, în acord cu principiile pedagogiei contemporane. Astfel,
cursanĠii, ghidaĠi de cadrele didactice, vor putea să-úi organizeze mai bine úi mai eficient studiul
individual sau în grup, mai adaptat propriilor nevoi de învăĠare úi la ceea ce se aúteaptă de la ei în
cadrul evaluării sumative.
Benzile laterale, úi ele o noutate, conĠin elemente facilitatoare pentru învăĠatul bazat pe
dovezi, dar úi o încercare de spargere a tiparelor rigide de prezentare a materialului didactic,
încurajând meditaĠia, reflecĠia, învăĠatul din curiozitate, discuĠia în grup, învăĠatul asistat de
calculator úi oferind unele sugestii pentru activităĠile practice. Întoarcerea unor file din istoria
bolilor infecĠioase nu are altă menire decât de a sublinia că în spatele oricăror date sau informaĠii
útiinĠice prezentate au stat, úi vor sta întotdeauna, profesioniútii, cercetătorii, savanĠii, care au fost
úi ei cândva cursanĠi, au avut preocupări diverse, medicale úi extramedicale, au avut succese úi
eúecuri, într-un cuvânt „Oamenii”.
Materialul iconografic, foarte bogat, este în parte creaĠie originală sau a fost preluat de pe
diverse site-uri (în general, domenii publice sau educaĠionale, cărora îi aparĠine de drept), pe care
îi invităm pe cursaĠi să le viziteze la adresele prezentate pentru a studia pe îndelete materialele
originale in extenso), rostul său principal fiind o susĠinere cât mai eficientă a obiectivelor didactice
úi de învăĠare.
În timp, până la o ediĠie următoare, vor surveni, fără îndoială, schimbări conceptuale úi de
abordare medicală úi antiepidemică, se vor modifica sau se vor închide o parte din adresele web,
dar permanenta documentare individuală, ca úi participarea la toate activităĠile organizate de
disciplina de boli infecĠioase, vor permite menĠinerea corectă în actualitate.
Orice sugestii, observaĠii, critici constructive din partea celor interesaĠi de acest curs sunt
nu numai binevenite, dar sunt úi dorite pentru că vor fi, fără îndoială, úi o sursă deosebit de utilă
pentru viitoarele materiale educative.

Augustin Cupúa
Cuprins

Sindromul Tucidide
1. Bolile infecþioase - o permanenþã planetarã 1.1
Obiectivele învãþãrii 1.1
I. Trecutul…
La început au fost microbii… 1.1
…ºi apoi, Omul 1.5
Începuturile umanitãþii, începutul bolilor infecþioase 1.7
Revoluþia neoliticã 1.8
Tranziþiile epidemiologice 1.9
Prima tranziþie epidemiologicã:agro-pastoralismul
ºi urbanizarea 1.9
A doua tranziþie epidemiologicã:boli cronice
ºi degerative 1.11
II. Prezentul...
A treia tranziþie epidemiologicã:boli infecþioase
emergente ºi re-emergente 1.11
1. Boli infecþioase emergente ºi re-emergente 1.12
2. Boli recent recunoscute/suspectate ca
având o etiologie infecþioasã 1.14
3. Boli produse de microbi rezistenþi
la tratamentul etiologic 1.16
III. Viitorul bolilor infecþioase 1.17
Evaluare 1.22
2. Etiologia bolilor infecþioase 2.1
Obiectivele învãþãrii 2.1
Relaþiile dintre microorganism ºi macroorganismul uman 2.1
Flora microbianã normalã a organismului 2.2
Caracteristicile generale al claselor de microbi implicate
în patologia umanã 2.4
Evaluare 2.10
3. Patogeneza bolilor infecþioase 3.1
Obiectivele învãþãrii 3.1
Cadrul conceptual al patogenezei bolii infecþioase 3.1
I. Intâlnirea microbului cu gazda 3.2
II. Ataºarea ºi pãtrunderea microbilor în interiorul gazdei 3.3
III. Multiplicarea ºi rãspândirea microbilor în organismul gazdei 3.3
IV. Conflictul microorganism-gazdã 3.5
1. Factorii de agresiune microbieni 3.5
2. Mecanismele de apãrare ale gazdei 3.8
3. Strategii microbiene de evitare/inactivare a
mecanismelor de apãrare ale gazdei 3.16
V. Apariþia leziunilor tisulare 3.16
a. Mecanisme directe 3.17
b. Mecanisme indirecte 3.17
1. Inflamaþia 3.17
2. Imunopatologia 3.22
Alte efecte/rezultate ale infecþiei
Febra 3.22
Erupþiile cutanate 3.25
Forme generale de manifestare a infecþie 3.25
Evaluare 3.32
4. Elemente de epidemiologie a bolilor infecþioase 4.1
Obiectivele învãþãrii 4.1
Factorii epidemiologici determinanþi 4.1
Factorii favorizanþi ai procesului epidemiologic 4.5
Formele de manifestare a procesului epidemiologic 4.5
Mãsuri generale de prevenire ºi combatere a bolilor transmisibile 4.7
Evaluare 4.8
5. Laboratorul clinic în bolile infecþioase 5.1
Obiectivele învãþãrii 5.1
Observaþii generale preliminare 5.1
Metode ºi tehnici de stabilire a diagnosticului etiologic 5.2
Erori în utilizarea laboratorului clinic 5.8
Evaluare 5.9
6. Principii de diagnostic în bolile infecþioase 6.1
Obiectivele învãþãrii 6.1
Probleme generale 6.1
Procesul de dezvoltare a diagnosticului unei boli infecþioase 6.3
Opþiuni decizionale 6.5
Evaluare 6.6
7. Principii de tratament in bolile infecþioase 7.1
Obiectivele învãþãrii 7.1.
I. Combaterea agentului etiologic 7.2
Date generale despre antibiotice 7.2
Clasificarea antibioticelor 7.2
Mecanismele de acþiune 7.4
Reacþiile adverse 7.4
Rezistenþa microbianã la antibiotice 7.6
Elemente de farmacocineticã a antibioticelor 7.7
Caracterizarea pricipalelor clase de antibiotice 7.9
Principii de terapie antimicrobianã 7.32
Alegerea antibioticului 7.32
Stabilirea schemei de tratament 7.34
Laboratorul în conducerea tratamentului cu antibiotice 7.36
Antibioticoterapia în situaþii speciale 7.37
Asocierea de antibiotice 7.39
Profilaxia cu antibiotice 7.40
Erori în folosirea antibioticelor 7.42
Eºecul terapeutic 7.42
Medicaþia antiviralã 7.43
Medicaþia antifungicã 7.47
II. Restabilirea macroorganismului gazdã 7.51
Tratamentul patogenic 7.51
Tratamentul imunomodulator 7.52
Tratamentul de susþinere ºi corectare a dezechilibrelor
funcþionale 7.55
Tratamentul simptomatic 7.55
III. Tratamentul igieno-dietetic 7.56
Evaluare 7.58
8. Infecþii cu manifestãri majore la nivelul tegumentelor ºi mucoaselor 8.1
Obiectivele învãþãrii 8.1
Aspecte generale 8.1
I. Boli infecþioase cu erupþie generalizatã 8.3
Scarlatina 8.3
Rujeola 8.10
Rubeola 8.15
Exantemul subit 8.19
Varicela 8.20
Variola ºi vaccina 8.24
Rickettsiozele 8.25
II. Boli infecþioase cu manifestãri cutanate localizate 8.31
Erizipelul 8.31
Herpes zoster 8.34
Infecþii cu virus herpes simplex 8.38

VI
Evaluare 8.41
9. Infecþiile tractului respirator 9.1
Obiectivele învãþãrii 9.1
Introducere în bolile infecþioase respiratorii 9.1
I. Infecþiile cãilor respiratorii superioare 9.1
II. Infecþiile cãilor respiratorii inferioare 9.4
Coriza acutã 9.8
Faringitele acute 9.11
Difteria 9.14
Gripa 9.21
Gripa aviarã 9.32
Infecþii cu adenovirusuri 9.36
Infecþii cu virusuri paragripale 9.39
Infecþii respiratorii produse de enterovirusuri 9.43
Pneumonii 9.44
Pneumonia cu Legionella pneumophila 9.47
Pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae 9.50
Febra Q 9.53
Ornitoza-psitacoza 9.56
Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci 9.58
Sindromul respirator acut sever (SARS) 9.61
Tusea convulsivã 9.66
Evaluare 9.72
10. Infecþiile aparatului digestiv 10.1
Boala diareicã infecþioasã (BDI) 10.1
Obiectivele învãþãrii 10.1
Aspecte generale 10.1
Etiologie 10.2
Patogenie 10.3
Clinica ºi diagnosticul BDI 10.5
Diagnostic 10.7
Principii de tratament 10.9
Dizenteria bacilarã 10.15
Febra tifoidã 10.21
Febrele paratifoide 10.28
Holera 10.29
Toxiinfecþii alimentare 10.35
Gastroenterite virale 10.41
Alte diarei infecþioase (Salmonella, E. coli, Campylobacter sp. C. difficile) 10.44
Evaluare 10.57
Infecþia urlianã 10.59
Evaluare 10.64
Hepatite acute virale (HAcV) 10.66
Model general clinico-evolutiv ºi diagnostic al unei HacV 10.67
Particularitãþile formelor etiologice de HVA 10.74
I. Hepatite cu transmitere fecal-oralã 10.74
I. a. Hepatita acutã viralã de tip A 10.74
I. b. Hepatita acutã viralã de tip E 10.77
II. Hepatite acute virale cu transmitere predominent parenteralã 10.78
II. a. Hepatita acutã viralã de tip B 10.78
II.b. Hepatita acutã viralã de tip C 10.84
II. c. Hepatita acutã viralã de tip D 10.87
II.d. Hepatita acutã viralã de tip G 10.89
Principii de tratament in hepatita acutã viralã 10.90
Evaluare 10.94
11. Infecþii ale sistemului nervos 11.1
Obiectivele învãþãrii 11.1
Aspecte generale 11.1
Meningite 11.6
Meningite acute bacteriene - forme etio-clinice 11.14

VII
I. Meningite la nou-nãscut 11.14
II. Meningite bacteriene comunitare dupã vârsta de nou-nãscut 11.16
1. Meningita meningococicã 11.16
2. Meningita pneumococicã 11.18
3. Meningita cu H. influenzae tip b 11.20
Alte meningite acute bacteriene 11.21
Meningite virale 11.23
Meningite cronice 11.27
Encefalite 11.32
Rabia 11.41
Poliomielita 11.46
Botulismul 11.54
Tetanosul 11.56
Evaluare 11.63
12. Sindromul mononucleozic 12.1
Obiectivele învãþãrii 12.1
Aspecte generale 12.1
Mononucelza infecþioasã 12.3
Citomegaloviroza 12.12
Toxoplasmoza 12.16
Evaluare 12.23
13. Infecþii la persoane cu mecanisme de apãrare deficitare 13.1
Obiectivele învãþãrii 13.1
Definirea cadrului problemei 13.1
I. Infecþii la persoane cu deficite de apãrare primare 13.2
II. Infecþii la persoane cu deficite de apãrare secundare 13.3
Corelaþii între categoriile majore de PDAS ºi modificãrile
mecanismelor de apãrare 13.4
Corelaþii între deficitele de apãrare ºi etiologia infecþiilor 13.4
Elemente de evaluare, management ºi profilaxie 13.6
Infecþii la diverse categorii de PDAS 13.7
I. Infecþii asociate cu vârstele extreme 13.7
I.1. Nou-nãscutul ºi sugarul mic 13.7
I. 2. Vârstnicii 13.11
II. Infecþii asociate cu malnutriþia 13.14
III. Infecþii asociate cu suferinþe hepatice cronice 13.16
IV. Infecþii asociate cu diabetul zaharat 13.17
V. Infecþii asociate cu bolile maligne 13.19
VI. Infecþii asociate cu cateterele intravasculare 13.22
VII. Infecþii asociate cu dializa 13.24
VIII. Infecþii asociate cu tratamente imunosupresive 13.26
IX. Infecþii asociate cu consumul de substanþe recreaþionale 13.28
Infecþia cu virusul imunodeficienþei umane 13.34
Etiologie 13.34
Patogenie ºi imunopatologie 13.36
Epidemiologie 13.38
Aspecte clinice asociate cu infecþia cu HIV 13.43
Clasificarea infecþiei cu HIV la adulþi (CDC, 1993) 13.49
Diagnostic 13.49
Indicaþiile testãrii ºi consilierea 13.51
Aspecte particulare ale infecþiei cu HIV la copii 13.53
Infecþia cu HIV la femei 13.58
Tratamentul infecþiei cu HIV 13.60
Supravegherea activã a persoanelor infectate cu HIV 13.63
Profilaxia primarã a infecþiei cu HIV 13.64
Evaluare 13.68
14. Stãrile septicemice ºi ºocul septic 14.1
Obiectivele învãþãrii 14.1
Probleme conceptuale (septicemie, SIRS, sepsis) 14.1
Elemente de fiziopatologie 14.3

VIII
Sindromul rãspunsului antiinflamator compensator (CARS) 14.4
Atitutidine practicã în faþa unei stãri septicemice 14.6
Septicemia cu bacili gram-negativi aerobi 14.11
Septicemia cu stafilococi 14.13
ªocul septic 14.15
Sindromul ºocului toxic stafilococic 14.17
Sindromul ºocului toxic streptococic 14.18
Principii de tratament 14.18
Evaluare 14.21
15. Zoonoze 15.1
Obiectivele învãþãrii 15.1
Aspecte generale (Importanþa problemei, clasificare, epidemiologie) 15.1
Antrax 15.6
Boala ghearelor de pisicã 15.13
Borelioza 15.15
Bruceloza 15.19
Leptospiroze 15.23
Trichineloza 15.30
Evaluare 15.34
16. Bioterorism, arme biologice, boli infecþioase 16.1
Obiectivele învãþãrii 16.1
Definiþia bioterorismului 16.1
Istoric 16.1
Agenþi biologici folosiþi ca arme biologice 16.3
Tipuri de atac bioterorist 16.5
Elemente indicatoare pentru un atac terorist 16.6
Rãspunsul la atacul bioterorist 16.6
Rolul medicului din reþeaua primarã în prevenirea
ºi combaterea unui atac bioterorist 16.6
Antraxul de inhalaþie (pulmonar) 16.7
Variola 16.9
Tularemia de inhalaþie 16.11
Pesta pulmonarã 16.13
Botulismul de inhalaþie 16.15
Evaluare 16.19
17. Infecþii nozocomiale 17.1
Obiectivele învãþãrii 17.1
Aspecte generale 17.1
Epidemiologie 17.2
Clasificarea ºi clinica infecþiilor nosocomiale 17.3
Infecþii nosocomiale virale 17.7
Infecþii nosocomiale fungice 17.8
Profilaxia 17.8
Evaluare 17.11
18. Boli infecþioase asociate cu turismul internaþional ºi imigraþia 18.1
Obiectivele învãþãrii 18.1
Aspecte generale 18.1
Probleme infecþioase asociate cu turismul internaþional 18.2
Diareea turistului 18.5
Malaria 18.5
Leishmanioza 18.9
Amibiaza 18.10
Schistosomiaza 18.11
Febrele hemoragice 18.12
Evaluare 18.18
Sindromul Tucidide
Rãspunsuri la evaluãri

IX
Sindromul Tucidide

În cartea a doua, capitolul 49, a Războiului Peloponesian, istoricul grec Tucidide a descris
o boală care a decimat populaĠia din Atena în perioada 430-427 î.Ch. (cca 300000 de morĠi, i.e.
30% din populaĠie), însuúi scriitorul supravieĠuind numai printr-o minune zeiască teribilei epidemii
(cf II.48).
Boala începea brusc cu febră (thermai), congestie (erythemata) úi senzaĠie de arsură
(phlogosis) a globilor oculari (dysodes). Faringele úi limba bolnavului erau intens congestionate
(haimatodes), iar respiraĠia era dezgustătoare (atopos) úi fetidă (dysodes).
În evoluĠie, simptomatologia se amplifica úi se diversifica, apărând strănuturi (ptarmos),
răguúeală (branchos) úi tuse tenace (bex). Bolnavul mai putea prezenta vărsături bilioase (chole)
úi spasme gastrice (spasmos). Tegumentele erau umede úi livide, adesea cu vezicule sau pustule
(phlyktaina). Temperatura corporală era atât de ridicată încât bolnavul nu suporta hainele sau
lenjeria de pat, solicitând în permanenĠă apă rece pentru a-úi domoli setea intensă (dipsa). MulĠi
bolnavi nu se puteau odihni (aporia) úi prezentau insomnie (agrypnia) rebelă.
Decesul survenea de obicei între a 7-a úi a 9-a zi. La supravieĠuitori, suferinĠa se extindea
la intestine, apărând ulceraĠii (helkosis) úi diaree severă (diarrhoia). Nu rareori, bolnavii prezentau
contracturi ale extremităĠilor úi afectarea organelor genitale (aidoia). Foútii bolnavi îúi puteau pierde
vederea sau prezentau alterări ale memoriei (lethe).
Istoricul mai notează că animalele au fost úi ele afectate de molimă.

De-a lungul timpului au fost numeroase încercări de identificare a teribilei maladii ateniene, fără
a se ajunge la un diagnostic de certitudine unanim acceptat.
Parcurgând cursul de boli infecĠioase ai úansa să găseúti soluĠia enigmaticei boli !

Tucidide (gr. ĬȠȣțȣįȓįȘȢ, Thoukudídês, cca 460-398 î.Hr.), om politic úi istoric grec,
autor al unei ample cronici a Rãzboiului peloponesiac, care a angajat Atena (ajutată de
Liga de la Delos) úi Sparta (împreună cu aliatele ei) în cea de-a doua jumătate a secolului
V î.Cr.

Despre sindromul Tucidide:


Olson, E., Hames, C., Benenson, A.S., Genovese, E.N. The Thucydides syndrome : Ebola déjà vu ? (or Ebola reemergent?)
Emerg Infec. Dis 1996, 2, 155–56.
Retief , F.P., Cilliers, L. - The epidemic of Athens, 430–426 BC. S Af. Med. J. 1998, 88, 50–53.
Langmuir, A.D., Worthen, T.D., Solomon, J. et al.- The Thucydides syndrome : a new hypothesis for the cause of the
plague of Athens. NEJM 1985, 313, 1027–30
David , E.M.- “The good and the bad dying indiscriminately”: the Athenian plague reconsidered. Pharos of Alpha
Omega Alpha Spring 2000, 63, 4–7
Holladay ,A.J. - The Thucydides syndrome: another view. NE JM 1986, 315, 1170–73

X
Bolile infecĠioase
- o permanenĠă planetară 1
Š La sfârúitul cursului, absolventul trebuie :
- să argumenteze permanenĠa úi importanĠa
bolilor infecĠioase în evoluĠia umană;
- să descrie caracteristicile evoluĠioniste ale
relaĠiilor microbi - om;
- să definească particularităĠile bolilor infecĠioase
în paleolitic úi neolitic (revoluĠia neolitică - efecte asupra
bolilor infecĠioase);
- să explice conceptul de tranziĠie epidemiologică úi
să descrie comparativ prima úi a doua tranziĠie;
- să aducă argumente în favoarea celei de a treia
tranziĠii epidemiologice;
- să prezinte situaĠia actuală în lume a bolilor
infecĠioase (emergenĠe, re-emergenĠe infecĠioase, boli
cronice infecĠioase, expansiunea microbilor rezistenĠi);
- să cunoască priorităĠile în cercetarea útiinĠifică úi
în activităĠile de prevenire úi combatere a bolilor infecĠioase. F 1.1. Primele cauze de deces prin boli
infecĠioase
(Klauke, 2002)

La nivel Planetar, bolile infecĠioase au reprezentat din


totdeauna componenta cea mai importantă a suferinĠei umane,
depăúind de departe oricare altă cauză, inclusiv dezastrele
naturale úi toate războaiele cu impact asupra condiĠiei umane
din cele peste 2 milioane de ani de evoluĠie.
La începtul mileniului III, bolile infecĠioase continuă să
reprezinte, la nivel mondial, cauze majore de morbiditate úi
mortalitate. În raportul Worldwatch Institute, din 2005, dedicat
stării de sănătate a Planetei, se consemnează că, în cursul anului
2002, războaiele au realizat 0,3% din totalul deceselor, în vreme
ce bolile transmisibile s-au făcut responsabile de 26%! Se
estimează că, în toate războaiele purtate de-a lungul secolului
XX, cumulativ, au murit 111 milioane de militari úi civili, adică în
medie 1,1 milioane/an; bolile infecĠioase însă, omoară anual de
cca 14 ori mai multe persoane.
În zilele noastre, mor anual cca 2,3 milioane de
pământeni prin 8 boli care ar putea fi prevenite prin vaccinare.
Se apreciază că în fiecare oră bolile infecĠioase omoară cca
1500 de persoane, cu precădere în Ġările cu resurse limitate.
Astfel, cu toate progresele senzaĠionale ale omenirii în F 1.2. Arborele universal al vieĠii.
confruntarea cu lumea agresorilor microbieni (i.e. antibiotice,
Rezultat din secvenĠionarea ss rARN, include trei
vaccinuri, măsuri de igienă úi sanitaĠie), starea de beligeranĠă
domenii majore ale viului: Archaea, Bacteria úi
persistă, úi capătă chiar aspecte noi, îngrijorătoare. Eucaryota.
I. Trecutul…
« DistanĠa evoluĠionistă » între două organisme este
La început au fost microbii… proporĠională cu distanĠa dintre sfârúitul unei ramuri la
un nod de la sfârúitul ramurii de comparat. Ex omul
Dacă este greu de spus cu exactitate când a apărut (HOMO) este mai aproape de porumb (zea) decât de
alge úi evident în alt domeniu decât bacteriile.
(sau a ajuns !) ViaĠa pe Pământ, există însă suficiente argumente
(www.textbookofbacteriology.net)
că microbii, prin precursorii lor, sunt prezenĠi aici de cel puĠin 3,5
1. 1
T.1.1. Sinopsis cu cronologia principalelor evenimente din evoluĠia Viului
pe planeta Pământ

Convertit la dimensiunea unui


Ani anterior an calenderastic
Eveniment
(nu scală) Cu cât timp Ora úi data
înainte
Climatul actual; omul modern; mamiferele
contemporane.
40 000 GlaciaĠiunea recentă; variate specii umane; mamuĠii 6 minute 23,54 h 31 Dec
1 640 000 Specii apropiate de om, australopitecii. 4 ore 20 h 31 Dec
5 200 000 MaimuĠele se extind; apar savanele. 13 ore 11 h 31 Dec
Se dezvoltă rumegătoarele.
23 300 000 Evoluează familia hominide úi maimuĠele. 2 zile 10 ore 14 h 28 Dec
35 400 000 Înfloresc prosimienii; precursorii úi primele maimuĠe. 3 zile 17 ore 07 h 27 Dec
56 500 000 Primele primate (protoprosimienii). 5 zile 19 ore 05 h 25 Dec
65 000 000 ExtincĠie 6 zile 19 ore 05 h 24 Dec
Mamifere úi păsările arhaice încep să înlocuiască
dinozaurii; plantele cu floare.
146 000 000 Domină dinozaurii; diseminează mamiferele primtive; 15 zile 16 Dec
primele păsări cu dinĠi; broaúte úi salamandre.
208 000 000 Primatele timpurii (protoprosimienii). 22 zile 09 Dec
245 000 000 ExtincĠie 25 zile 06 Dec
Diseminează reptilele úi insectele.
290 000 000 Domină amfibienii; păduri de conifere. 30 zile 01 Dec
Apar reptilele úi insectele actuale
363 000 000 ExtincĠie 37 zile 24 Nov
Domină peútii; apar amfibienii
409 000 000 Primele plante de câmpie; peútii cu mandibulă; 43 zile 18 Nov
439 000 000 ExtincĠie 45 zile 16 Nov
Domină nevertebrale; primii peúti cu mandibulă
510 000 000 ExtincĠie 53 zile 08 Nov
Domină nevertebrale; viermii, trilobiĠii etc.;
Primele plante ?
Stratul de ozon format?
570 000 000 ExtincĠie 59 zile 02 Nov
Predomină unicelularele; primele multicelulare ca
nevertebrate
Explozia eukariotelor Nivel înalt de oxigen
800 000 000 Eukariote aerobe cu mitocondrii úi cloroplaste ca 83 zile 07 Oct
protociste fagocitate;
1 500 000 000 Predomină formele unicelulare; se dezvoltă oxigenul 156 zile 26 Iul
atmosferic
1 800 000 000 Predomină unicelularele; cianobacteriile; algele roúii 187 zile 24 Iul
Apare oxigenul
2 000 000 000 Predomină unicelularele. 208 zile 03 Iun
2 700 000 000 Predomină unicelularele. 281 zile 22 Mar
Primele eukariote (anaerobe fără mitocondrii).
3 000 000 000 Prima dovadă de viaĠă; prokariotele. 321 zile 20 Feb
Prima formă de viaĠă
3 400 000 000 Compuúi de carbon simpli găsiĠi în roci din acest timp. 354 zile 10 Ian
3 500 000 000
Crusta permanentă a oceanelor úi atmosferă oferă condiĠii favorabile apariĠiei vieĠii.
ViaĠa devine posibilă
4 000 000 000 Se formează planeta Pământ.
4 600 000 000
15 000 000 000 BIG BANG To 0,0 01 Ian

Se observă precedenĠa cu miliarde de ani a câteva minute de la sfârúitul unui an din calendarul imaginar)
microbilor faĠă de Homo Sapiens (căruia îi aparĠin doar al EvoluĠiei).

1. 2
miliarde de ani (v. T 1.1.), prokariotele fiind vreme de 500 de
milioane de ani chiar singurii locuitori ai planetei. În timp, microbii
au ajuns să ocupe, singuri, toate niúele fundamentale ale acesteia,

y
mai mult decât tot restul formelor de viaĠă la un loc.
ApariĠia, cu cca 2 milioane de ani anterior, úi evoluĠia “Care este cea mai puternică forĠă
ulterioară a hominidelor până la Homo sapiens sapiens au care conduce evoluĠia umană? Unii
spun că este mediul, alĠii argu-
presupus o permanentă competiĠie, nu neapărat úi nu întotdeauna menteză că ar putea fi sexul. Dar
duúmănoasă, uneori fiind vorba chiar de parteneriate reciproc dovezi noi, extrem de incitante, pledează pentru un
avantajoase, între cele două entităĠi: micro- úi macroorganisme. jucător la care nu ne-am fi aúteptat - microbii. Se
pare că bacteriile, virusurile úi alĠi profitori care
În evoluĠie, fiecare competitor úi-a dezvoltat strategii încearcă să trăiască în organismul nostru ne-au
proprii de cooperare sau, după caz, de confruntare cu úanse de modelat genomul într-o măsură mult mai mare
câútig imediat sau pe termen lung. decât ne-am fi putut vreodată imagina, úi continuă
să o facă úi în prezent. “
ConsideraĠi, tradiĠional, duúmanii înverúunaĠi ai omului
(pe principiul “Noi suntem buni, ei sunt Răul”), asimilaĠi cu
putrefacĠia úi boala, consideraĠi forme primitive de viaĠă, microbii David Weatherall
sunt în realitate o paradigmă evolutivă diferită faĠă de celelalte genetician, Oxford Univ.
entităĠi vii.
Probabil, primele bacterii au fost iniĠial anaerobe,
consumând din materia din jur (“supa primitivă”), ca prokariote
independente, trăind fără oxigen úi mitocondrii, dar în condiĠiile
creúterii concentraĠiei oxigenului atmosferic, s-au adaptat rapid
noii situaĠii dezvoltând fotosinteza úi alte mijloace de utilizare a
energiei solare pentru construcĠia propriei structuri.
Obligate să înfrunte, perioade geologice îndelungate,
condiĠiile de mediu cele mai stresante (temperaturi extreme, pH-
uri úi condiĠii de umiditate variabile, anaerobioză etc), bacteriile
au câútigat enorm în plasticitatea úi flexibilitatea genetică. Pe
de altă parte însă, deúi se confruntă úi consumă reciproc, atât
de numeroasele specii bacteriene, contribuie cu informaĠie
genetică la găsirea unor soluĠii ulterioare, succesele fiind Dacă majoritatea microbilor are o soartă
transmise descendenĠilor codificate genetic. Bacteriile au ajuns strâns legată de gazdă, în mod deosebit
să constituie, la scară planetară, o librărie uriaúă cu soluĠii virusurile, unele bacterii, datorită capa-
cităĠii de a forma spori în condiĠii de
cumulate de câteva miliarde de ani, iar fondul informativ este în mediu vitrege, pot să-úi păstreze,
permanentă îmbogăĠire. Astfel, microbii evoluează în timp, iar perioade îndelungate de timp, neal-
câútigătorii în confruntarea cu adversarii îúi pot prolifera rapid terată, informaĠia genetică (în aútep-
tarea unor vremuri mai bune!).
genele de succes (informaĠia) úi pot folosi aceste îmbunătăĠiri,
cel puĠin pe termen scurt, pentru a trece eficient la o nouă gazdă.
Studii experimentale pe diverse bacterii au dovedit clar Cercetătorii de la California Polytechnic
University au reuúit să extragă dintr-un
evoluĠia moleculară rapidă, urmată de schimbări extinse în genom. E.
chihlimbar vechi de 25 de milioane de ani o
coli, de exemplu, în numai 4 ani de adaptare la un mediu în care albină, în stomacul căreia au evidenĠiat prezenĠa
microbii au primit zilnic nutrimenĠi, a prezentat modificări genetice unor spori bacterieni, pe care i-au separat úi
cultivat. Modelul genetic unic al bacteriei care s-a
semnificative DivergenĠa cu strămoúii a crescut în timp, iar diversitatea dezvoltat este similar cu Bacillus sphaericus,
genetică cu fiecare populaĠie. DivergenĠe evoluĠioniste úi diversificare microb întâlnit úi la albinele moderne (cu rol în
genetică se produc în mod asemănător chiar úi în absenĠa suportului digestie, úi producător al unui antibiotic natural).
nutritiv , dar mai lent.
Diversele specii microbiene se remarcă printr-o “Early Creatures Are Found Intact,” The New York
Times, 1993. “Scientists Revive Very Old Bacteria
plasticitate genetică surprinzătoare. MutaĠiile spontane, care
Entombed In Extinct Bee,” Associated Press, 1995
reprezintă un aspect important, deloc neglijabil, sunt estompate
de variaĠiile genetice induse de diverse provocări mutagene
naturale sau de artefacte (e.g. lumina solară, anticorpii, noxele
industrializării, antibioticele úi chimioterapicele etc), iar microbii
haploizi pot imediat să-úi exprime variaĠiile genetice. Schimburile
1. 3
genetice conduc la proliferarea mecanismelor de depăúire/
PermanenĠa microbilor atenuare a presiunii stressorilor úi contribuie la diversitatea
speciilor. În plus, microbii beneficiază de mecanisme de reparare
a erorilor (controlate la rândul lor genetic), deúi unele specii
sunt înalt mutante tocmai datorită nereparării ADN-ului propriu.
Pe de altă parte, plasmidele diseminează larg în lumea
microbiană, putând depăúi graniĠele fungiilor úi bacteriilor.
Patogenitatea, toxicitatea, rezistenĠa la sistemele de
apărare ú.a. sunt legate de transferul lateral de informaĠie
genetică, nefiind limitate la nivelul unei singure clone proliferate.
S-a dovedit că sistemele bacteriene de restricĠie sunt mult mai
permisive la introducerea de ADN străin, probabil datorită unor
condiĠii în care doar modificarea genetică este soluĠia
supravieĠuirii.
S-a vorbit de o “inteligenĠă a microbilor”, dar microbii,
cel puĠin după cunoútinĠele actuale, nu útiu ce mutaĠii trebuie să
efectueze ca răspuns la diverse provocări ale mediului; însă,
mutaĠia de succes, odată realizată, este rapid transmisă
descendenĠilor.
De la primii paúi ai hominidelor RelaĠiile microbilor cu lumea Viului sunt surprinzător de
(site-ul arheologic Laetoli/Tanzania) ... complexe, desfăúurate pe o paletă foarte largă, de la indiferenĠă
úi ignorare până la agresivitate fatală. DificultăĠile de
previzionare a relaĠiilor din lumea microbiană sunt recunoscute.
Iată câteva exemple. În urmă cu 2,5-3 miliarde de ani,
eukariotele primitive anaerobe au fost invadate de bacterii cu capacităĠi
oxidative, care au devenit mitocondriile regăsite azi în toate celulele
speciilor eukariote (úi au constituit premiza evoluĠiei multicelulare,
tisulare). Un alt exemplu: în genomul uman sunt integrate 4-500 de
retrovirusuri umane endogene (HERV), probabil dinainte de separarea
Homo sapiens de restul liniei hominidelor. PrezenĠa HERV, implicate în
modificările genetice, face posibilă duplicarea genelor, diversitatea
alelelor úi polimorfismul, care probabil influenĠează nivelul de diversitate
al genelor umane polimorfe, ca cele din complexul major de
histocompatibilitate, MHC (la genele MHC clasa II s-au identificat
HERV úi unităĠi repetitive terminale HERV). De asemenea, exprimarea
genelor HERV ar putea produce imunosupresia timpurie din sarcină,
care permite păstrarea produsului de concepĠie; imunosupresia
...la primii paúi pe Lună,
tranzitorie din timpul diferenĠierii sinciĠio-trofoblastului ar putea explica
un posibil avantaj adaptativ în evoluĠia mamiferelor placentare.
Originea virusurilor nu este cunoscută, dar este sigur
că ele interacĠionează cu genomul gazdei în diverse feluri (v. úi
exemplele anterioare): particulele pot părăsi oricare genom,
devenind entităĠii vii libere (unităĠi replicative autonome,
independente în celulele gazdei) úi pot reintra în genom (ca
retrovirusurile), repetând acest ciclul de numeroase ori. EvoluĠia
lor este însă greu, dacă nu imposibil, de anticipat pe termen
lung, oricând fiind posibile limitări, unificări, bifurcări sau
reemergenĠe de noi specii.
Microbii, s-a spus pe drept cuvânt, au o abilitate specială
de a îmbolnăvi omul, a-l omorî úi chiar să-i recicleze în geosferă
rămăúiĠele pământeúti. Pe termen lung însă, interesul speciei
este ca gazda să supravieĠuiască, “domesticirea” gazdei apărând
Omul a fost în permanenĠă însoĠit, supravegheat
ca o strategie mult mai utilă. Mitocondriile la eukariote (la plante,
(úi modelat) de lumea microbilor!
cloroplastele) sunt exemple de succes microbian în procesul de
1. 4
endosimbioză. La polul opus se situează insuccesul modificărilor
celulelor canceroase de către microbi, cu pierderea gazdei
furnizoare de nutrimenĠi. Între ele se situează strategia unor
paraziĠi de a forĠa intrarea în gazdă cu producerea unor fenomene
toxice locale pentru depăúirea apărării gazdei, urmate de
temperarea virulenĠei.

… úi apoi, Omul

Cu cca 55 milioane de ani anterior, în această lume


microbiană complexă, au apărut primele primate (proto-
prosimienii), iar acum 6 milioane de ani s-au desprins maimuĠele
antropoide de hominini. Primii hominizi primitivi (mers biped,
creier mic, dinĠi mari, niciun fel de unelte de piatră) se vor
diversifica de-a lungul câtorva milioane de ani, pentru ca Homo
sapiens să se răspândească mai apoi din Africa (cf. modelului
“out of Africa”) în regiunile învecinate, ajungând în cele din urmă
în Australia, Europa úi cele două Americi (probabil pînă la 60 000,
40 000 úi respective 15 000 de ani în urmă). Studiul ADN-ului
mitocondrial sugerează că singurul strămoú comun al
contemporanilor în viaĠă a trăit în Africa anterior cu cca 171 000
de ani (“Eva mitocondrială”).
Pe toată durata acestei evoluĠii, strămoúii noútri úi-au
dezvoltat úi au vehiculat cu ei propria floră endogenă, dar úi
diverse specii parazitare, trăind permanent noi úi noi experienĠe
“…venim după un lung úir de eúecuri. Suntem
microbiologice. Omul a ajuns să găzduiască mai mulĠi agenĠi
maimuĠe antropoide, un grup care era aproape
infecĠioúi decât oricare formă de viaĠă studiată, úi pentru că a să dispară cu cincisprezece milioane de ani în
intrat în lume înzestrat cu mecanisme de apărare complexe, urmă în competiĠia cu maimuĠele mai bine
unele înăscute (vechi de când lumea vie!), altele dobândite úi proiectate. Suntem primate, un grup care
perfecĠionate în evoluĠia sistemelor vii complexe, superioare. aproape a dispărut cu 40 de milioane de ani în
Răspunsul imun adaptativ (anticipativ) a apărut destul urmă în competiĠia cu rozătoarele mai bine
proiectate. Suntem cordate, o categorie care,
de recent, fiind construit pe mai vechiul filogenetic răspuns imun
cu 500 de milioane de ani în urmă, în
înnăscut, de care este controlat úi susĠinut. În absenĠa răspunsului Cambrian a supravieĠuit pe muchie de cuĠit în
imun înnăscut, răspunsul anticipativ oferă o protecĠie slabă (fapt competiĠia cu artropodele, care înregistraseră
evident la pacienĠii cu granulocitopenie). un succes strălucitor. Succesul nostru
Imunitatea înnăscută a apărut înainte de separarea verte- ecologic vine împotriva unor úanse absolut
bratelor de nevertebrate. Ultimul strămoú comun al insectelor úi modeste…”
mamiferelor a trăit cu mai bine de 500 milioane de ani anterior. În acele
vremuri s-a produs divergenĠa fundamantală între fiziologia insectelor Ridley, M. - Genome: The autobiography
úi animalelor: apărarea înăscută bazată pe peptide antimicrobiene la of a species in 23 chapters.
2000, HarperCollins Publishers,
insecte úi inflamaĠia mediată de citokine la mamifere. Multe organisme
New York, NY
multicelulare depind exclusiv de sistemul de apărare înnăscut, care
acĠionează fără expunere anterioară la microb, intervine instantaneu úi
oferă protecĠie faĠă de o gamă largă de agresori.
Fagocitul, prezent la toate animalele existente úi care, probabil,
a existat de asemenea la majoritatea speciilor dispărute, oferă un sprijin
în trasarea dezvoltării unei componente majore a sistemului de apărare
de-a lungul timpului evoluĠionist (geologic). Fagocitoza fiind tot atât
de veche ca viaĠa animală însăúi, este probabil ca arsenalul fagocitar
să fie la rândul său la fel de vechi.
Protistele, plantele úi animalele au dezvoltat însă sisteme de
apărare înnăscută mult mai diverse úi eficiente. Strămoúii vertebratelor
au folosit componentele complementului, inhibitori de protează,
proteine de legare a metalului, proteine de legare a carbohidraĠilor úi
1. 5
alte molecule plasmatice ca agenĠi umorali de apărare. Imunocitele cu
receptori Toll-like erau înzestrate cu un repretoriu de comportamente
defensive - producĠia de radicali de oxigen toxici úi de oxid de azot,
peptide antimicrobiene úi enzime litice.
Multe din componentele răspunsului înnăscut al never-
tebratelor au fost păstrate úi joacă un rol esenĠial în funcĠionarea
sistemului imun al vertebratelor (ex. omologul uman al proteinei Toll
întâlnit la Drosophila, care induce activarea limfocitelor T umane naive
după recunoaúterea unor produúi microbieni).
Capacitatea de autoprotecĠie faĠă de microbii úi paraziĠii
potenĠial patogeni, ca úi faĠă de neoplazii (imunocompetenĠa) a
apărut timpuriu în evoluĠia vieĠii. ImunocompetenĠa presupune
existenĠa unor celule úi molecule care recunosc úi neutralizează
agresorul, iar organismele eukariote posedă astfel de componente
esenĠiale.
Trecerea filogenetică de la sistemul imun al nevertebratelor
la cel al vertebratelor este marcată de apariĠia imunităĠii adaptative.
Diversitatea sistemului imun adaptativ depăúeúte ca magnitudine
numărul total de gene al unui individ
La originile sale, braĠul adaptativ (limfoid) al sistemului imun
al vertebratelor a fost subordonat braĠului apărării înnăscute. Există
dovezi că sistemul imun înnăscut îúi impune experienĠa evoluĠionistă
limfocitelor, instruindu-le pentru declanúarea unui tip de răspuns
adecvat. Astfel, limfocitele, înzestrate cu capacitatea nouă de a produce
receptori capabili să recunoască specific o gamă largă de epitopi, se
asociază arsenalului complex, competent úi diversificat al mecanismelor
de apărare înnăscute, care pot astfel să-úi exercite mai bine funcĠiile.
Vertebratele cu mandibulă posedă un sistem imun adaptativ
(anticipativ) bazat pe moleculele complexului major de histo-
compatibilitate (MHC), receptorii celulelor T (TCR) úi imunoglobuline
sau receptorii celulelor B (Ig sau BCR), denumite de imunologi “sfânta
treime”. În cadrul sistemului de apărare, pe lângă tripleta fundamentală,
mai acĠionează mii de alte molecule, în absenĠa cărora sistemul de
Bayne, J. C. - Origins and Evolutionary apărare ar suferi serios. O parte importantă din genomul uman priveúte,
Relationships Between the Innate and Adaptive direct sau indirect, mecanismele de apărare faĠă de toate tipurile de
Arms of Immune Systems Integ Comp Biol., 2003, agresori
43(2), 293-99 icb.oxfordjournals.org/cgi/reprint/
Conflictul dintre microb úi macroorganism este omniprezent
Karlen, A - Man and Microbes,Disease and
Plagues in History and Modern Times de-a lungul tuturor formelor de viaĠă, dar numai vertebratele posedă
G.P. Putnam’s Sons, New York, 1995 un sistem imun adaptativ (anticipativ), care devine astfel atributul
Kimbrell, D. A., Beutler, B.- The Evolution definitoriu al mecanismelor de apărare ale acestora. Sistemele de apărare
And Genetics Of Innate Immunity Nature 2001, 2,
256-67 www.nature.com/reviews/genetics ale vertebratelor au un grad avansat de omogenitate: de la peútii
Klein , J. - Did Viruses Play a Part in the cartilaginoúi la mamifere, sunt prezente, într-o formă sau alta, toate
Origin of the Adaptive Immune System ( adaptive elementle sistemului imun. Toate vertebratele au capacitatea de a
immune system / vertebrates / RAG / MHC /
distinge selful de non-self; broaútele, peútii úi omul au Ġesuturi limfatice
evolution ) Folia Biologica (Praha), 2004, 50, 87-92
Papadopoulos, D. et al - Genomic evo- diferenĠiate, dezvoltate, afiúează la suprafaĠa celulelor molecule ale
lution during a 10 000-generation experiment with MHC clasa I úi II, au celule B producătoare de anticorpi cu o gamă
bacteria Proc Natl Acad Sci U S A 1999, 30, 96(7), largă de specificităĠi de legare a antigenului.
3807–12
Stringer, C., Andrews, P.- Istoria completă
Conservarea de-a lungul evoluĠiei a sistemului imun la
a evoluĠiei umane (trad. rom), Ed. Aquila, 2006 vertebrate este dovada plasticităĠii, desenului elegant úi solidităĠii
W oolhouse, M.E., Gowtage-Sequeria, S.- funcĠionale în atât de diversele ecologii ale bolilor infecĠioase în lume.
Host range and emerging and reemerging patho- Sistemul imun s-a conservat atât de bine (spre deosebire de alte sisteme
gens. Emerg Infect Dis 2005, 11 (12), 1842-
fiziologice care s-au adaptat specific strămăúilor mamifere úi hominide),
probabil úi datorită faptului că desenul sistemului de apărare al gazdei
se bazează pe proprietăĠi funcĠionale mediate specific ontogenic, care
repetă ele însele procesul evolutiv la nivelul individului în care operează.
1. 6
Toate vertebratele adevărate prezintă celule clar identificabile
ca limfocite úi pot efectua funcĠii de celulă T (ex. respingerea grefei) úi
dovedesc capacitatea celulelor B de a sintetiza úi secreta
imunoglobuline. Ganglionii limfatici adevăraĠi nu sunt prezenĠi la
vertebratele mai primitive decât mamiferele, dar păsările posedă agregate
de Ġesut limfatic cu funcĠie similară.
Oamenii posedă 5 izotipuri de imunoglobuline: molecula de
IgM este prima care apare ontogenetic, úi prima apărut filogenetic.
Ciclostomele, rechinii úi unii peúti osoúi prezintă exclusiv IgM, păsările
posedă IgM úi IgA. IgG similare celor întâlnite la om úi la mamiferele
adevărate se mai întâlnesc numai la membrii subclaselor de mamifere
placentare, marsupiale úi mamiferele poikiloterme ovipare. Natura
exactă a precursorilor elementelor specifice ale sistemului imun în
evoluĠie rămâne de stabilit, dar evenimentele genetice úi celulare care
au condus la capacitatea de recunoaútere imună specifică, diversificare
úi reactivitate au apărut timpuriu în evoluĠia vertebratelor.
Omul este înzestrat cu un sistem de apărare puternic,
peste 5 % din genomul uman este destinat funcĠionării sistemului
de apărare (înnăscut úi adaptativ). Dar sistemul imun s-a
modificat foarte puĠin de la originile sale la vertebratele timpurii
(cca 200000 ani anterior). În intimitatea sa, imunitatea este un
proces darwinist - o diversificare randomizată a leucocitelor
care sunt pregătite în colectiv pentru o confruntare pe durata
vieĠii cu agresori impredictibili. Deoarece confruntările au loc în
soma gazdei, rezultatele pozitive ale confruntărilor nu rămân
consemnate genetic úi în consecinĠă nu sunt transmise urmaúilor
gazdei.
Unele modificări genetice umane dezvoltate în timp
conferă protecĠie faĠă de unele boli infecĠioase, cum este cazul
hemoglobinopatiilor heterozigote cu efecte protectoare faĠă de
malarie, dar cu un efect pervers însă: homozigotismul aduce cu
sine greaua povară a siclemiei.
Răspunsurile adaptative la presiunile exercitate de mediu pot
influenĠa genomul, morfologia úi chiar comportamentul primatelor.
Microbii au făcut parte, de mii/milioane de ani din mediul primatelor iar
variaĠia în susceptibilitate la infecĠie úi boală observată la primate
sugerează că genomurile unora sunt mai bine adaptate pentru co-
existenĠa cu anumiĠi microbi.

Începuturile umanităĠii, începutul bolilor


infecĠioase

La începuturile lor, oamenii au trăit în mici grupuri


nomade, de culegători-vânători. Aceútia erau mai înalĠi decât F 1.3. Păduchele de cap a fost între primele
descendenĠii lor sedentari, aveau o dietă preponderent vegetală, parazitoze ale omului din Paleolitic.
cu puĠine proteine animale úi o durată medie de viaĠă de 40 de O serie de studii au confirmat că păduchele
cimpanzeului úi cel al omului au suferit o
ani.
divergenĠă în urmă cu 5,6 milioane de ani
(consistent cu dovezile divergenĠei cimpanzeilor
Grupurile umane se aflau într-o continuă deplasare, úi oamenilor dintr-un strămoú comun).
pendulară, circulară chiar, în limitele unui anumit teritoriu, sezonier, în Unele mijloace de combatere se menĠin de sute
de ani aceleaúi (un pipeten egiptean din sec VI úi
funcĠie de anotimp úi de animalul vânat; acest fenomen, evident încă
actualul “piepten Ġigănesc”)
la nivelul paleoliticului mijlociu, îl prezintă pe omul primtiv nu ca un
nomad propriu-zis, ci mai curând ca un seminomad: în pofida realelor
sale deplasări, oamenii se menĠineau, totuúi, în limitele unui anumit
teritoriu, care poate fi chiar conturat.
1. 7
Fiind organizaĠi în grupuri mici, dipersate, într-o
permanentă miúcare în spaĠiu, oamenii din Paleolitic nu ofereau
un suport eficient microbilor transmisibili, obiúnuit întâlniĠi în
comunităĠile dense sedentare, în special celor care aveau ca
unică gazdă omul úi o evoluĠie endemo-epidemică.
În procesul de adaptare la mediu, strămoúii noútri s-au
confruntat cu două categorii de boli:
- boli produse de organisme deja adaptate hominidelor,
TranziĠia epidemiologică (TE) cu care au stabilit relaĠii pe termen lung, acestea devenind
adevărate “moúteniri de familie”, cum ar fi paraziĠii intestinali
(ex. Enterobius vermicularis), ectoparaziĠii (Pediculus
Concept în demografie, formulat de
Omran Adnan, în 1971, care se referă la schim-
humanus) sau unii enteropatogeni, ca Salmonella sp.
barea modelului dominant de boală într-o - unele boli trecute accidental de la animale la om
comunitate, de la boli infecĠioase spre boli (zoonoze) prin înĠepături sau dejecte de insecte, muúcături sau
degenerative; de ex. TE se produce într-o Ġară pe zgîrieturi de animal, în timpul pregătirii úi consumului cărnii :
măsură ce aceasta se dezvoltă economic úi se
tripanosomiaza, trichineloza, tularemia, leptospirozele,
modernizează.
Clasic se disting 2 tranziĠii: tuberculoza, rabia ú.a.
Prima TE, legată de trecerea omului de Bolile s-au diversificat pe măsură ce primii oameni au
la stadiul de culegător-vânător la cel de producător exploatat noi úi noi niúe ecologice, ca úi prin trecerea de la
de hrană, sedentar, este dominată de boli climatul glaciar la cel al perioadelor interglaciare, precum úi prin
infecĠioase úi parazitoze.
A doua TE, asociată perioadei post-
Marea Deplasare dinspre Africa spre Asia úi Europa.
industrializare, din Ġările dezvoltate, cu un control
mai eficient al bolilor infecĠioase, este carac- RevoluĠia neolitică
terizată de o creútere semnificativă a bolilor Acum cca 14 000 de ani, la sfârúitul perioadei glaciare,
cronice, non-infecĠioase, degenerative; conco-
mitent, Ġările în curs de dezvoltare continuă să fie
vremea s-a încălzit, hrana a devenit, după mii de ani, relativ mai
afectate în principal de bolile infecĠioase. abundentă. Spre 10 000 Î.Cr., oamenii încep să devină mai stabili,
domesticesc animale (capre, oi, vite, porci), selectează úi cultivă
Există suficiente argumente pentru a anumite cereale (grâu, secară, ovăz) pentru hrana unor grupuri
susĠine apariĠia, în contemporaneitate, a unei a
mari, pe care învaĠă să le depoziteze úi păstreze peste iarnă. În
treia tranziĠii epidemiologice, reprezentată de
emergenĠa úi re-emergenĠa bolilor infecĠioase jurul anului 7 000 Î.Cr. agricultura úi creúterea animalelor devin
acute, extinderea bolilor cronice infecĠioase úi a ocupaĠiile principale în Orientul Mijlociu, dar úi în amplă extindere
celor provocate de microbi rezistenĠi la antibiotice. în sudul Europei úi în nordul Africii. Schimbările produse în
această perioadă vor conduce la o creútere a populaĠiei de 10-
50 de ori faĠă de cea din paleolitic, precum úi la modificări
importante, cu implicaĠii sociale, economice, ecologice, spirituale
úi de sănătate, cu răsunet până în zilele noastre.
Starea de sănătate a populaĠiei va fi influenĠată decisiv
de coexistenĠa, pentru prima oară în istorie, într-un acelaúi
perimetru stabil, a unor grupuri mari de oameni, animale, reziduuri
fecaloid-menajere úi gunoaie. Aceasta a permis selectarea unor
microbi cu transmisibilitate interspecii să afecteze pentru
prima oară un număr mare de oameni.
Omran, R. A. – The Epide- Bolile infecĠioase emergente, atât de discutate -
miologic Transition. A Theory of the
justificat!- în prezent, au însoĠit in facto omul pe tot parcursul
Epidemilogy of Popultion Change
2005 Milbank Quarterly, 83, 4, 731-57 (reproducere evoluĠiei sale, cu precădere după apariĠia agriculturii. IncidenĠa
integrală a textului original din 1971). bolilor infecĠioase a crescut semnificativ prin dezvoltarea unor
Armelagos, J.G., Barnes, K.C., Lin, J. – condiĠii favorizante:
Disease in human evolution: the re-emergence of - sedentarismul, la care a obligat activitatea agricolă
infectious disease in the third epidemiological
transition AnthroNotes, 1996, 18,3, 1-7
alimentară deliberată, a înlesnit extinderea bolilor parazitare prin
Barrett, R., Kuzawa, W.C., McDade, T., contactele mai strânse cu reziduurile fecaloid-menajere (pe când
Armelagos, J.G. – Emerging and Re-emerging culegătorii-vânători se deplasau permanent, lăsând în urmă aceste
Infectious Diseases: The Third Epidemiologic rezervoare de microbi !); aúezările umane s-au organizat în
Transition Annu Rev Anthropol 1998, 27, 247-71 apropierea surselor de apă, care erau cu uúurinĠă expuse
contaminării microbiene.
- domesticirea animalelor a oferit un suport úi un vector
eficient pentru zoonoze (iclusiv prin rozătoarele atrase de
depozitele de hrană); produsele de origine animală folosite în
1. 8
alimentaĠie úi în gospodărie (lapte, carne, piele, lână ú.a.) au
putut fi la originea unor îmbolnăviri de bruceloză, tuberculoză,
antrax, febră Q ú.a.
- despăduririle, irigaĠiile au favorizat circulaĠia intensă a
unor vectori de tipul ĠânĠarilor anofel úi extinderea malariei úi a
schistosomelor bilharziozei. Unii vectori transmiĠători ai febrei
galbene, tripanosomiazei s-au adaptat sângelui uman.
- utilizarea dejectelor umane úi animale ca îngrăúăminte
naturale a contribuit la extinderea diareii infecĠioase.
Multe din bolile nou apărute sau extinse (“emergente”)
în neolitic (ex. tuberculoza, rujeola, gripa, rabia, salmonelozale,
malaria, diverse parazitoze digestive), cu toate progresele
medicinei, se regăsesc în populaĠia Lumii contemporane, cu toate
efectele lor negative.

F1.4. Micile grupuri de vânători-culegători, în


continuă miúcare pentru căutarea hranei, nu
ofereau un suport bun pentru implantarea
infecĠiilor endemo-epidemice; caracteristice erau
TranziĠiile epidemiologice parazitozele úi zoonozele sporadice..

Prima tranziĠie epidemiologică


- agro-păstoritul úi urbanizarea

Bolile infecĠioase au însoĠit omul pe tot parcursul evoluĠiei


sale, cu precădere după apariĠia agriculturii, când, aúa cum s-a
precizat, s-au creat condiĠii favorabile pentru apariĠia úi
diseminarea unor variaĠi agenĠi patogeni.
Mai merită reĠinut că, schimbarea alimentaĠiei (i.e.
trecerea agricultorilor la o alimentaĠe mai monotonă în nutrimenĠi)
a antrenat malnutriĠia úi carenĠe de oligominerale (desigur,
amplificate de concomitenĠa unor parazitoze), oferind terenuri
propice unor variate grefe infecĠioase.
Dezvoltarea oraúelor, iniĠial în Orientul Mijlociu, apoi pe
celelalte continente, a făcut ca, printr-o urbanizarea suficient F 1.5.Odată devenit păstor-agricultor sedentar,
riscul infecĠios a crescut considerabil pentru Om,
de largă a populaĠiei, să apară condiĠii favorabile suplimentare în bună parte úi din cauza modificărilor de mediu
pentru evoluĠia endemică a unor boli. Or, starea de endemie pe care le-a produs pe măsura extinderii speciei
poate oricând genera epidemii severe cu afectarea (prin migrare, úi a creúterii standardelor de viaĠă.
călătorii, comerĠ etc.) altor grupe populaĠionale, aúa cum a fost
cazul Ciumei Negre, din secolul XIV, care a omorât aproximativ
1. 9
un sfert din populaĠia Europei. Deci, prima tranziĠie epide-
miologică este dominată de boli infecĠioase endemo-epidemice.
Marile contacte între centrele de civilizaĠie, începute cu 2500
de ani în urmă, au înlesnit schimburile de boli úi au accelerat
diseminarea lor. Călătoriile transoceanice după secolele XIV úi
XV au dus la un schimb mai intens: ciuma bubonică din Asia în
Europa, variola, rujeola úi gripa din Europa în America, la “schimb”
cu o spirochetoză care avea să devină sifilisul de nimeni asumat
(de unde úi numeroasele denumiri cu implicarea adversarului:
boala de Neapole, boala franceză, boala poloneză, boala chineză,
boala cantoneză ú.a. ).
În vremea Imperiului Roman, drumurile comerciale
legau Europa, Asia úi Africa într-un uriaú mediu de cultură
pentru microbi - milioane de romani a fost omorĠi în 15 ani,
când variola a ajuns la Roma în secolul II (molima lui
Antonius, 165-180 d.Cr.). La jumătatea secolului al VI-lea
F 1.6. Colapsul populaĠiei native din Mexic în sec
d. Cr., ciuma bubonică loveúte pentru prima oară puternic Europa
XVI. Cocoliztli – nume dat de amerindieni unei (ciuma lui Justinian, 542-543 d.Cr.); după zece secole, Y. pestis
boli cu totul nouă pentru ei = gripa. avea să revină ucigător (“Moartea Neagră”), datorită noilor
drumuri comerciale cu China, pe care vor ajunge din Asia
Centrală în Europa, blănuri de animal infestate cu purecii-vector
ai bacilului. În timpurile moderne, “drumul tirurilor “ de-a lungul
coastei de est a Africii a favorizat circulaĠia HIV între populaĠia
locală, prostituate, úoferi, iar prin comportamentul permisiv sexual
din anii ‘60- ‘70, diseminarea intra- úi intercontinentală.

Pandemii istorice
0 Ciuma neagră din Evul mediu (sec. XIV),
importată în Europa, favorizată de creúterea
rezervorului, úobolanul, în oraúele în extindere
0Holera, din antichitate, siflisul din secolul XV în
Europa, urmând deplasările unor grupuri umane
mari
0Malaria úi febra tifoidă
0Tuberculoza - a decimat populaĠia urbană în
sec XIX
0 Variola omniprezentă, scarlatina, rujeola,
difteria (bolile copilăriei, aproape tot secolul XX în
Europa)
0Gripa spaniolă la începutul secolului XX

Aúadar, procesul de cunoaútere a Lumii, urbanizarea úi


industrializarea au condus la intensificarea schimburilor de
persoane úi bunuri, la migrarea forĠei de muncă (liberă sau prin
sclavie), marile drumuri comerciale fiind úi culoare de circulaĠie
Revista Boli InfecĠioase Emergente, a CDC/USA
a microbilor dintr-o regiune în alta (evoluând, adaptându-se, la
www.cdc.gov/ncidod/EID/ rândul lor, noilor condiĠii întâlnite). RevoluĠia industrială, începută
cu 2 secole anterior în Europa, ca úi marile conflagraĠii mondiale,
au adus cu ele importante modificări ecologice úi sociale, care
au favorizat răspândirea variolei, tifosului, tuberculozei, rujeolei,
gripei, pneumoniilor ú.a.
În acelaúi timp, industrializarea úi progresele tehnologice
1. 10
au permis dezvoltarea útiinĠelor fundamentale în general, a celor
medicale în particular, o cunoaútere mai bună a bolilor úi a
epidemiologiei acestora. ÎmbunătăĠirea condiĠiilor de viaĠă úi a
gradului igienico-sanitar individual úi comunitar, apariĠia
chimioterapicelor, antibioticelor úi vaccinurilor, au facut ca lumea
occidentală dezvoltată să apară mai puĠin penetrabilă la marile
flageluri infecĠioase, pe primul plan, în vitrina patologiei, fiind
etalate diverse suferinĠe non-infecĠioase.

A doua tranziĠie epidemiologică


- boli cronice úi degerative

ApariĠia celei de a doua tranziĠii epidemiologice –


caracterizată de creúterea bolilor cronice úi degerative (HTA,
diabet, obezitate, colagenoze, boala Alzheimer, cancere ú.a.),
este legată tocmai de progresele tehnico-útiinĠifice, de prelungirea
duratei de viaĠă, precum úi de controlul relativ bun al bolilor
infecĠioase “tradiĠionale”. De aici, úi un sentiment de siguranĠă,
de sfidare arogantă úi minimalizare a pericolului bolilor
infecĠioase de către autorităĠile din Lumea Occidentală
dezvoltată.
Pe la mijlocul anilor ‘60, o înaltă autoritate guver-
namentală americană, cu responsabilităĠi în domeniul sănătăĠii
publice, spunea că “a venit vremea să închidem cartea despre
bolile infecĠioase úi să ne îndreptăm toată atenĠia naĠională (úi
dolarii) spre ceea ce se numeúte “Noua dimensiune” a sănătăĠii:
bolile cronice”. În anii care au urmat, America, dar úi multe alte
Ġări dezvoltate economic, a fost copleúită de o gamă largă de
boli infecĠioase emergente, între care boala legionarilor, sindromul
úocului toxic, SIDA, boala Lyme, encefalita West Nile, SARS
ú.a. Se confirmau afirmaĠiile făcute cu decenii în urmă de
autentici oameni de útinĠă: în domeniul viului, nimic nu este F1.7. Modelul convergenĠei determinanĠilor
definitiv. emergenĠei bolilor infecĠioase - zona centrală
reprezintă zona de convergenĠă a factorilor
În ultimele decenii ale secolului XX, venise vremea asociaĠi cu emergenĠa bolilor infecĠioase;
emergenĠelor úi re-emergenĠelor infecĠioase! periferia albă a acestuia reprezintă datele
cunoscute despre factorii de emergenĠă, în
vreme ce zona neagră pe cei necunoscuĠi.
II. Prezentul... Actorii principali în procesul de emergenĠă/re-
emergenĠă sunt microbii úi gazda umană.
A treia tranziĠie epidemiologică InteracĠiunea dintre aceútia este influenĠată de
– boli infecĠioase emergente úi re-emergente intervenĠia altor determinante ale emergenĠei:
factori genetici, biologici, ecologici, de mediu,
sociali, politici, economici, culturali.
ApariĠia sau reapariĠia unei boli este rezultatul interacĠiunii (după IOM, AAP, 2003)
dintre modificările sociale, demografice úi de mediu, într-un
context ecologic global, în care adaptarea úi genetica microbiană
sunt influenĠate de presiunile exercitate de comerĠul úi turismul
internaĠionale, de transformările tehnologice, de deficienĠele în
sistemele de sănătate publică, modificările ecologice (F1.7.).
În prezent asistăm la un adevărat mozaic de boli
infecĠioase, în care coexistă:
- boli infecĠioase caracteristice primei perioade de
tranziĠie epidemiologică (ex. tuberculoză, sifilis, malarie);
- boli infecĠioase emergente, re-emergente;
- boli anterior cunoscute, cu etiologie infecĠioasă
recent identificată/suspectată;
1. 11
- boli provocate de microbi rezistenĠi la antibiotice.

Boli infecĠioase emergente úi re-emergente 1. Boli infecĠioase emergente úi


(NIAID, SUA, 2006) re-emergente

Deúi boli infecĠioase noi au apărut permanent în evoluĠia


umanităĠii, conceptul modern de “emergenĠă-reemergenĠă” s-a
GRUP I – Microbi úi boli nou- conturat la începutul anilor 90 din secolul trecut.
identificate în ultimele două DefiniĠii
decenii O boală infecĠioasă este considerată emergentă dacă
este de apariĠie recentă, se manifestă (devine vizibilă) într-o
Acanthamebiaza manieră nouă sau inedită,se propagă rapid úi potenĠial poate avea
Lyssavirusul liliacului australian un impact medical local, regional sau internaĠional. Boala
Babesioza, atipică emergentă trebuie distinsă de creúterile aparente ale incidenĠei
Bartonella henselae unor boli prin ameliorarea recentă a metodelor de diagnostic úi
Ehrlichioza de depistare úi/sau a modalităĠilor de supraveghere epidemiologică
Encephalitozoon cuniculi úi/sau prin sporirea mediatizării.
Encephalitozoon hellem Termenul nu trebuie folosit fără menĠionarea coordo-
Enterocytozoon bieneusi natelor temporo-spaĠiale corespunzătoare.
Helicobacter pylori Boli infecĠioase re-emergente sunt entităĠi nosologice
Hendravirus sau virusul bolii ecvine cunoscute, care au reapărut, adesea sub o formă diferită, în
Virusul hepatitic C general mai severă, după un declin semnificativ al incidenĠei,
Virusul hepatitic E precum úi boli cunoscute care depăúesc, mai mult sau mai puĠin
Herpesvirus uman 8 rapid, fluctuaĠiile medii cunoscute (ex. epidemii cu salmonelle,
Herpesvirus uman 6 BTS prin modificări de comportament sexual, encefalita West
Boala Lyme Nile în bazinul mediteraneean în 2000-2001).
Microsporidioza IncidenĠă
În ultimele 3 decenii, 37 de noi agenĠi patogeni au fost
identificaĠi ca ameninĠări morbide pentru om, úi se estimează că
12% din microbii patogeni cunoscuĠi au fost recunoscuĠi ca
emergenĠi sau reemergenĠi.
GRUP II – Microbi re-emergenĠi Factori cauzali úi favorizanĠi
Cauzele emergenĠei úi re-emergenĠei bolilor
Enterovirus 71 infecĠioase sunt numeroase, cu ponderi variabile, adesea
Clostridium difficile (din iunie 2006) acĠionând intricat:
Coccidioides immitis Factori umani úi de mediu - sunt numeroúi: schimbările
Virusul urlian (din iulie 2006) climaterice - reîncălzirea planetei; modificările diversităĠii
Bolile prionice (encefalopatii biologice, globalizarea; comportamentul uman; comerĠul, turismul
spongiforme) úi transporturile internaĠionale; războaiele úi conflictele armate;
Streptococcus, grup A migraĠiile umane úi animale; urbanizarea; managementul surselor
Staphylococcus aureus de apă; zootehnia úi agricultura intensive; modificarea vectorilor;
managementul reziduurilor fecaloid-menajere, spitaliceúti úi
industriale; deficienĠele în sistemele de sănătate publică;
Factori medico-sanitari: tehnicile invazive de diagnostic
úi tratament; securitatea transfuzională; extinderea chimioterapiei
GRUP III – Microbii potenĠial úi a tratamentelor imunosupresive; antibioticoterapia abuzivă;
utilizabili în bioterorism insuficienĠa politicilor úi strategiilor de prevenire (discontinuităĠi
în programele de vaccinare, de ex.) úi combatere a bolilor
- categoriile A, B úi C infecĠioase; programe indecvate de luptă antivectorială.
- v. capitolul 16
Factorii legaĠi de microbi: apariĠia unor variante noi,
cu patogenitate diferită, sau chiar a unor microbi anterior
necunoscuĠi (HIV-1980, Hendra – 1994, Nipah- 1999, SARS-
CoV în 2003) ; producĠia de toxine noi; modificări antigenice
majore (cazul pandemiilor de gripă); lipsa vacinurilor pentru noile
1. 12
variante microbiene; introducerea microbilor, prin purtători sau
bolnavi, umani sau animali, în regiuni până atunci indemne.
Factori legaĠi de vectori: schimbarea climatului úi a
regimului vânturilor, deplasările rezervorului animal; intervenĠia
unor mecanisme antropice în deplasarea vectorilor în noi zone “La începutul anului 1962, pentru că trei
oameni fuseseră izolaĠi în spital cu
geografice; vectori rezistenĠi la insecticide; vectori cu virulenĠă variolă, în faĠa clinicilor din Birmingham
modificată. se întindeau nesfârúite cozi în aútep-
Factori legaĠi de gazda vertebrată: diversificarea tarea vaccinării. În aceeaúi perioadă, în oraú
mureau săptămânal peste 100 de persoane din
rezervoarelor animale; modificarea terenului gazdei (lipsa cauza gripei… dar aceasta nu a provocat mare
imunizării în zone endemice, creúterea numărului gazdelor cu agitaĠie publică.”
apărare modificată; gazde cu comportamente la risc, i.e.
prostituĠie, toxicomanie; gazde cu susceptibilitate genetică
T.H. Flewett Postgrad Med J 1963, 39, 563
crescută).
Clasificare
1. Boli infecĠioase nou apărute
1. 1. Boli necunoscute
Microbul úi/sau condiĠiile de mediu nu au existat înainte
ca primele manifestări clinice să fie detectate (ex. SIDA în anii
‘80, sindroamele cardio-pulmonare cu Hantavirus din 1993, noua
variantă a bolii Creutzfeld-Jakob (nv-MCJ) în 1995, SARS-CoV
(2003).
1.2. Boli noi pentru om
Boli întâlnite la animale, dar care nu au mai fost
raportate vreodată la om, iar transmiterea interumană este dificilă
(ex. gripa aviară H5N1, care în 1997 a fost raportată la om în
Asia, apoi în Orientul Mijlociu úi în Africa).
2. Boli infecĠioase cunoscute
2.1. Boli fără o nosogragrafie cunoscută : boala a
existat, dar nu a fost diferenĠiată úi recunoscută ca entitate
nosologică la om (ex. legioneloza, boala Lyme, hepatita virală
C, E, G) sau boala era cunoscută fără a fi fost asociată cu agent
etiologic infecĠios până la introducerea unor tehnici diagnostice
noi (ex. gastrita úi/sau ulcerul gastro-duodenal - Helicobacter
pylori, cancerul de col uterin - Human Papillomavirus,
carcinomul hepatic – v. hepatitice, unele limfoame – HTLV I).
2.2. Schimbări semnificative cantitative sau calitative:
Calitative - apariĠia de variante de microbi, care prezintă
sensibilitate mai redusă la antibiotice, la testele de depistare
sau au o patogenitate modificată (virulenĠă crescută, producĠie
de toxine noi), induc forme clinice noi;
Cantitative – epidemii sau aglomerări de cazuri cu boli
care păreau să nu mai fie de actualitate (boli transmise prin
vectori, alimente sau bioterorism).
2.3. Schimbarea teritoriului geografic al bolii (apud Prevention Arizona Bureau Epid, 2003)
O boală care nu a mai existat într-o regiune înainte de a
fi introdusă din alte zone. (encefalita cu West Nile în America úi
După 4 decenii , percepĠia defor-
în România, virusul fiind adus de păsările călătoare; arboviroza mată a emergenĠei (re-emergenĠei)
cu Chikungunya (Alphavirus, Togaviridae), endemic în rămâne nealterată la nivelul populaĠiei (de
Africa, care a afectat regiuni din Oceanul Indian úi India în data aceasta, cazurile de encefalită W est
Nile vs gripă, în SUA, de ex.); media au o
2005 úi 2006). contribuĠie importantă în apariĠia úi
3. Boli infecĠioase re-emergente întreĠinerea falselor emergenĠe
- Boli transmisibile cunoscute care au re-apărut, adesea
sub o formă diferită de cea cunoscută, de obicei mai severă
(ex. tuberculoza, recrudescentă în Ġările dezvoltate, febra
1. 13
O’nyongnyong (Flavivirus, Togaviridae) re-apărută după 35
File de istorie de ani în Africa, formele actuale severe de febre hemoragice);
- Boli cunoscute care depăúesc, mai mult sau mai puĠin
rapid, fluctuaĠiile medii obiúnuite (bolile cu transmitere sexuală,
legat de comportamentul la risc, reemergenĠa salmonelozelor).
4. False emergenĠe
Charles Nicolle Boli cunoscute ca stabile, percepute ca emergenĠe prin
laureat al premiului Nobel supradimensionare mediatică: în multe Ġări există o mai bună
supragherere epidemiologică úi mijloace de diagnosticare mai
A publicat, în anul 1928, monografia perfecĠionate, ceea ce face ca o boală anterior subdiagnosticată
:«Naúterea, viaĠa úi moartea bolilor infecĠioase» , din motive obiective, să apară în creútere, mai ales dacă se
titlu care sugerează ideea actuală de emergenĠă. cuplează cu un prognostic sever (general sau la anumite categorii
În lucrare, Ch. Nicole nota : « Bolile infecĠioase de pacienĠi) – ex. legionelloza la vârstnici sau listeriozele la
sunt însoĠitoare fatale, constante ale vieĠii vârste extreme.
noastre... »... « O boală infecĠioasă se schimbă, 5. Eúecul emergenĠei
evoluează fără încetare… »... ”... “Boala infec- Anumite boli pot, la un moment dat úi într-o anume
Ġioasă este un fenomen biologic ca oricare altul. regiune, să provoace episoade repetate de izbucniri/aglomerări
Ea are caracterele vieĠii care caută să se de cazuri îngrijorătoare, dar care, în timp, nu îmbracă totuúi
perpetueze… » « Vor caracteristicile emergenĠelor. Aúa s-a întâmplat de exemplu, în
fi deci boli noi. Este Australia, cu virusul Hendra, care, în 1994 úi 1995, a produs 3
inevitabil. îmbolnăvări la om, cu două decese, ca virusul să reapară în
De asemenea, inevi- 1999 úi în 2004, dar numai la cai.
tabil este úi faptul că 6. Re-emergenĠa unui risc
noi nu vom úti nicio- O aceeaúi boală infecĠioasă poate fi emergentă într-o
dată să le depistăm Ġară, re-emergentă în alta úi să constituie o ameninĠare/risc de
de la începutul lor. emergenĠă în altele.
Când vom avea noĠiu-
nea acestor boli, ele
vor fi deja constituite, 2. Boli recent recunoscute/suspectate ca
mature am putea având o etiologie infecĠioasă
spune. Ele vor apărea ca Atena, ieúind gata
înarmată din creierul lui Zeus. Cum vom recu- Suspiciunea etiologiei infecĠioase a unor boli cronice
noaúte aceste boli noi, cum vom suspecta inflamatorii fără vreo cauză dovedită, ca úi a unor cancere nu
existenĠa lor înainte de a-úi îmbrăca haina de este nouă. Cu circa un secol în urmă, medicii au asociat cancerul
simptome? Trebuie să ne resemnăm cu cervical cu promiscuitatea sexuală sau unele cancere animale
ignorarea primelor cazuri evidente. Nu vor fi cu virusuri; mycoplasmele au fost propuse cauză a artritei
recunoscute, vor fi confundate cu boli dej a reumatoide în 1930, úi curând s-au confirmat ca implicate cauzal
existente úi abia după o lungă perioadă de tatonări în artritele cronice ale animalelor. Până recent, în lipsa izolării
vom desprinde noul tip patologic din taboul unui agent infecĠios într-o boală cronică, dar în prezenĠa unor
suferinĠelor deja clasate”

Boala Agent etiologic


Ateroscleroză accelerată post transplant Citomegalovirus
Anemie, artrita Parvovirus B19
Boala inflamatorie pelvină Chlamydia trachomatis
Boala ulceroasă peptică gastro-duodenală H. pylori
Crioglobulinemie mixtă VHC
Parapareză spastică tropicală HTLV-I
Poliarterită nodoasă VHB
Sindrom Guillain Barre Campylobacter jejuni
Sindrom hemolitic uremic E. coli O157 H7

argumente clinico-epidemiologice, obliga la investigaĠii centrate


pe mecanismele inflamaĠiei, tumorogenezei, probe terapeutice.
T 1.2.. Boli cronice cu dovezi ferme pentru o
etiologie infecĠioasă Progresele biologiei celulare úi moleculare, ca úi noile
tehnologii de diagnostic microbiologic úi imunologic au readus în
1. 14
atenĠia cercetătorilor boli úi suferinĠe “orfane” etiologic până în
prezent (T1.2., T1.3.).

ÎnĠelegerea tot mai bună a mecanismelor de apărare ale T 1.3. Boli maligne de etiologie infecĠioasă
dovedită
gazdei, a faptului că rezultatele infecĠiei sunt determinate în esenĠă
de genetica gazdei úi a microbului sugerează că o parte din
bolile cronice cu etiolgie neidentificată ar putea fi cauzate de
un microb. Ar putea fi vorba de: microbi cunoscuĠi, dar extrem
de pretenĠioúi, care nu au permis identificarea curentă úi deci
nici evaluarea potenĠialului patogen; agenĠi infecĠioúi neidentificaĠi
până în prezent; microbi inductori ai unui răspuns autoimun
responsabil de o inflamaĠie cronică, persitentă după dispariĠia
microbului din gazdă. ùi în primele două situaĠii, în absenĠa
recunoaúterii etiologiei úi implicit administrării tratamentului
adecvat, prin intervenĠia unor factori intrinseci gazdei sau
intrinseci se pot dezvolta inflamaĠii cronice.
Numeroase studii au dovedit rolul microbilor în
etiopatogeneza unor boli cronice, între care
diverse tipuri de cancere (T 1.3.) úi o mare
varitate de boli cardio-vasculare, gastrointestinale,
respiratorii, neuropsihice (T 1.4.).
În plus, există úi un număr de boli cronice
în care etiologia infecĠioasă este posibilă, dar nu
sunt dovezi peremptorii (ex. asocierea între
infecĠia cu Chlamydia pneumoniae úi dez-
voltarea aterosclerozei la om úi la modele animale
(T 1.4.).
În alte boli cronice s-a sugerat o etiologie
infecĠioasă: în boala Crohn - Mycobacterium
paratuberculosis sau E. coli aderent; în
F 1.8. Focare de infecĠii emergente úi
cancerul colorectal - Streptococcus bovis úi schistosoma. re-emergente 1996-2001
Microbii ar mai putea fi implicaĠi în patogeneza unor (Klauke, 2002)
suferinĠe cronice urologice úi renale (i.e. nefrolitiaza, prostatita
cronică, cistita interstiĠială, unele glomerulonefrite sau boli renale
prin complexe imune), hepatice úi gastro-intestinale (colita
1. 15
ulcerativă, sprue tropical, enterocolita necrotizantă, boala celiacă,
colangita sclerozantă, atrezia biliară, achalasia, hepatitele
autoimune úi criptogenetice, insuficienĠa hepatică acută),
obezitate, diabet zaharat tip 1.

Categoria de boli Boala Microb(i) posibil de implicat


Accidente vasculare Ch. Pneumoniae, infecĠii periodontale
cerebrale
Cardiovasculare
Ateroscleroza Ch. pneumoniae, CMV
Cardiomiopatie de dilataĠie Virusuri Coxsackie
Boala Crohn Mycobacterium paratuberculosis ú.a
(Clostridium, Campylobacter jejuni, C. faecalis,
L. monocytogenes, Brucella abortus, Yersinia
pseudotuberculosis, Y. enterocolitica, Klebsiella
Boli digestive sp., Chlamydia sp., Eubacterium sp., Peptostrep-
tococcus sp., Bacteroides fragilis, Enterococcus
faecalis, E. coli)
Ciroza biliară primitivă Helicobacter pylori, retrovirus
Boala Alzheimer Chlamydia pneumoniae
Epilepsie Plasmodium falciparum, helminĠi
Paralizia Bell Virus herpes simplex
Oboseala cronică HTLV-1, virus Epstein-Barr
Scleroza multiplă Virus Epstein-Barr
Boli neuropsihice Schizofrenia Expunere intrauterină la v gripal,
Toxoplasma gondii, virus herpes
simplex2, Bornavirus
Scleroza laterală amiotrofică Prioni
Ticuri úi tulburări compulsiv- Streptococcus agalactiae Grup A
obsesive
Diabet zaharat tip 1 Enterovirusuri (Coxsackie), rubeola
Endocrine, imunologice, congenitală
diverse Boala Sjogren H. pylori
Sarcoidoza Mycobacterium sp
Cancer de prostată Virus BK

3. Boli produse de microbi rezistenĠi la


tratamentul etiologic
T1.4. Boli cronice pentru care se suspectează/
speculează o etiologie infecĠioasă RezistenĠa la antibiotice
Fenomenul rezistenĠei (-R) la antibiotice a fost semnalat
curând după introducerea acestora în practică, la începutul
deceniului cinci din secolul trecut, dar semnalele de alarmă
serioase sunt trase începând cu anii ’60-’70.
Printre bacteriile-R emergente, cele mai serioase
probleme sunt puse de :
– Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA),
care s-a extins din spitale spre comunitate, după anul 1990. Pe
la sfârúitul anilor ‘90 s-a semnalat úi apariĠia S. aureus
vancomicino-R (VRSA)?
– Enterococcus faecalis úi Enterococcus faecium sunt
microbi emergenĠi, care au devenit recent rezistenĠi la
vancomicină (EVR) úi la alte glicopeptide. S-a descris transferul
pune de-un chat! unei gene (vanA) de la EVR la MRSA.
– Enterobacteriile secretoare de beta-lactamază cu
Sunt microbii “băieĠi deútepĠi” cu bună útiinĠă? spectru extins (ESBL), precum Klebsiella pneumoniae
rezistentă la imipenem, devin o problemă în unităĠile de îngrijire
a persoanelor cu mecanisme de apărare modificate.
– Streptococcus pneumoniae a devenit tot mai rezistent
la penicilină (PRSP), carbapeme, fluorochinolone, macrolide
(eritromicina), precum úi la noua clasă a ketolidelor (Telitro-
1. 16
micina). ModalităĠi de evoluĠie a bolilor infecĠioase cu
În Ġările cu resurse limitate s-au raportat rezistenĠe la etiologie iniĠial necunoscută
(după Toma, B., Thiry, E., 2003)
antibiotice a numeroúi microbi : Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitidis, agenĠi etiologici ai meningitelor, S.
pneumoniae, N. gonorrhoea, Salmonella typhi, Shigella sp.,
Vibrio cholerae.
RezistenĠe la multiple antibiotice (-MDR) s-au raportat
la Salmonella typhi, agentul patogen al febrei tifoide, dar mai
ales la Mycobacterium tuberculosis, agentul cauzal al
tuberculozei. Bacilii ultrarezistenĠi (UR) la toate anti-
tuberculoasele actuale au fost identificaĠi în toate regiunile
Globului (Europa fiind printre cele mai expuse).
RezistenĠa la antivirale SITUAğIA 1 InfecĠia este prezentă, dar nu a fost
Deúi încă puĠine, antiviralele s-au dovedit inductoare de încă detectată în regiune (+/- în lume); sunt boli
rezistenĠă. Este de acum binecunoscut cazul antiretroviralelor care vor fi descoperite în viitor.
utilizate în tratamentul infecĠiei HIV/SIDA, la care mai devreme
sau mai târziu apar tulpini rezistente. S-au descris tulpini de HIV
la pacienĠi naivi (i.e. fără tratamente antivirale în antecedente)
rezistente la toate antiretroviralele existente la un moment dat
în circulaĠie. De asemenea, sunt în emergenĠă virusurile
hepatitice B úi C rezistente la antivirale (Lamivudina, Entecavir).
RezistenĠa la antiparazitare
Plasmodium falciparum, agentul etiologic al celei mai
grave forme de malarie, a început să devină rezistent la clorochină
la începutul anilor ‘50, ca astăzi, în unele Ġări, nivelul de rezistenĠă
să atingă 100%, iar multirezistenĠa este în continuă extindere.

SITUAğIA 2 : SituaĠei similară precedentei, dar


III. Viitorul bolilor infecĠioase... boala nu este permanent prezentă (cazuri
sporadice)

“Fereúte-ne, Doamne, de
războaie, foamete úi molime”

În prezent planeta Pământ este locuită de cca 6,5


miliarde de oameni, majoritatea (61%) în regiunile asiatice, iar
restul în cele două Americi (14%), Africa (13%) úi Europa
(12%), precum úi în numeroase insule din Oceania. Spre 2030,
se apreciază că vor fi cca 8-9 miliarde, iar la sfârúitul secolului
cca 11-14 miliarde. De curând, ponderea populaĠiei din centrele
urbane a depăúit 50%. Ce se expectează la o populaĠie de
asemenea dimensiuni este prezentat în T1.5.
Vor fi în continuare, úi probabil
întotdeauna, boli infecĠioase
Există numeroase motive pentru care bolile infecĠioa-
SITUAğIA 3 SituaĠie apropiată de 1, dar la un
se vor rămâne úi în deceniile următoare o provocare serioasă. moment dat, incidenĠa depăúeúte pragul de
Este dificil ca omul să concureze în cursa evoluĠiei cu detecĠie úi boala este « descoperită » sau
microorganisme la care durata replicării se măsoară în minute, prezenĠa sa este identificată în regiune: o boală
“nouă”, o boală care apare. Dacă incidenĠa revine
ale căror populaĠii se măsoară în exponenĠi de ordinul 1012-14 în
rapid la un nivel inferior pragului de detecĠie, nu
câteva zile úi care se bucură de o plasticitate úi flexibilitate se poate vorbi de emergenĠă fiind o prezenĠă
genetică uimitoare. Mai mult, până în prezent cunoaútem mai accidentală; este mai curând o “tentativă de
puĠin de 1% din speciile microbiene existente la nivel planetar! emergenĠă” sau “emergenĠă nereuúită”
Este foarte probabil că, la scara evolutivă, bolile
infecĠioase sunt abia la începutul lor.
1. 17
Din fericire, Omul, graĠie inteligenĠei superioare, a mai
dezvoltat, pe lângă propriile sisteme imunologice defensive, úi
complexe sisteme culturale úi comportamentale de apărare
antimicrobiană.
OrganizaĠia Mondială a SănătăĠii, consideră necesară
focalizarea atenĠiei organizaĠiilor guvernamentale úi neguver-
namentale asupra unor probleme Ġintă, hotărâtoare pentru
succesul activităĠii de prevenire úi control a bolilor infecĠioase la
nivel Planetar:

Grad de încredere
ConsecinĠele atingerii pragului de 10 miliarde de locuitori
în producerea
pe Pământ (după Louria, D.B., Carbon, C.)
evenimentuluii
Sigur S Războaie úi conflicte armate interstatale
S MigraĠie úi dislocări masive de populaĠie
S DistrucĠia pădurilor tropicale
S DispariĠia solurilor mlăútinoase
Probabil SPierderea considerabilă a unor specii
SPercepĠia scăderii calităĠii vieĠii
Posibil T Aprovizionarea cu apă (ar putea fi evitată cu ajutorul noilor
tehnologii)
S Creúterea sărăciei (ar putea fi evitată prin creúterea
economică)
S Creúterea potenĠialului de diseminare a bolilor infecĠioase
Incert S Creúterea malnutriĠiei severe úi a foametei (se poate evita
cu ajutorul noilor tehnologii de producere a hranei úi prin
creúterea economică)

T 1.5. Efectele estimate ale creúterii populaĠiei


mondiale la 10 miliarde • Sărăcia - în creútere, expune zilnic milioane de oameni
cu condiĠii de viaĠă mizere riscului infecĠios: cca 1/5 din populaĠia
globului se află într-o sărăcie extremă úi 1/3 din copii sunt
subnutriĠi;  din populaĠie nu are acces regulat la majoritatea
medicamentelor esenĠiale;
• Creúterea populaĠiei Globului (90% din creúterea
previzionată pentru deceniile următoare se va produce în Africa,
Asia úi America Latină) úi urbanizarea rapidă (s-a depăúit pragul
de 50% populaĠie urbană) cu supraaglomerări umane în condiĠii
neigienice, deficite în aprovizionarea cu apă úi în îndepărtarea
reziduurilor fecaloid menajere;
• Sisteme de sănătate - insuficiente, ineficiente sau
chiar lipsă, responsabile de resurgenĠa unor boli cândva sub
control sau controlabile;
Carbone, K. M. etal - Microbial trig-gers of
chronic human illness, American Academy of Microbiology,
• MigraĠia úi miúcările în masă a milioane de refugiaĠi
New Orleans, Louisiana, 2004 (www.asm.org) sau persoane deplasate dintr-o Ġară în alta ca rezultat al
Drexler, M. - Secret Agents: The Menace of războaielor, frământărilor civile sau dezastrelor naturale;
Emerging Infections Madeline 2002 Joseph Henry Press,
Washington, D.C. (www.nap.edu/catalog) • Creúterea semnificativă a transporturilor aeriene
Ending the War Metaphor: The Changing Agenda internaĠionale úi a traficului comercial úi turistic (cca 5 000 de
for Unraveling the Host - Microbe Rela-tionship - Workshop
Summary, 2006, IOM, National Academy of Sciences. aeroporturi cu orare internaĠionale; creútere anuală cu 7% a
(www.nap.edu) zborurilor internaĠionale în ultimii 20 de ani úi o creútere
previzionată de 5% anual în următoarele 2 decenii);
•Permisivitatea crescută a comportamentelor sexuale
úi expunerea crescută la boli cu transmitere sexuală (1 milion
de infecĠii noi/zi);
• Creúterea schimburilor internaĠionale de hrană úi
alimente cu noi oportunităĠi pentru diseminarea infecĠiilor
1. 18
(transportul de animale de hrană; producĠia, depozitarea úi
comercializarea hranei; schimbarea obiceiurilor alimentare);
• Schimbările sociale cu expunerea unor grupe de vârstă
la un risc infecĠios crescut (copii în centre de zi, vârstnici în
instituĠii de îngrijire pe termen lung);
• Extinderea ariilor umane de locuit cu riscul de expunere
la microbi anterior necunoscuĠi sau rar întâlniĠi; modificările
climatice (încălzirea globală a vremii); utilizarea în continuă
creútere a antibioticelor; diseminarea rezistenĠelor microbiene
la antibiotice;
Pe lângă aceste Ġinte, trebuie avute în vedere costurile
economice úi sociale deloc neglijabile pentru indivizi, familii úi
comunităĠi.
În rezolvarea crizei actuale trebuie luaĠi în considerare SITUAğIA 4: SituaĠie similară cu 3, dar tentativa
de emergenĠă apare după o evoluĠie cu cazuri
úi o serie de factori politici, sociali, environmentali, precum úi sporadice.
multe dintre “binefacerile” lumii moderne.

PriorităĠi actuale în cercetarea útiinĠifică úi


în activităĠile de prevenire úi combatere a bolilor
infecĠioase

“InteligenĠa noastră contra genelor lor”


Joshua Lederberg, genetician american,
laureat al premiului Nobel (1958)

1. ÎnĠelegerea factorilor de mediu care favorizează


apariĠia, menĠinerea úi transmiterea acestor boli;
- efectele despăduririlor, cu extinderea localităĠilor úi/
sau activităĠilor umane; efectele dezvoltării barajelor hidro-tehnice SITUAğIA 5 : EmergenĠă adevarată :
úi a sistemelor de irigaĠie; efectele secetei sau a ploilor abundente; boala apare iar incidenĠa sa urmează un trend
efectele încălzirii globale asupra vectorilor; ecologia urbană úi a ascendent lent.
vectorilor; definirea grupelor de populaĠie cu risc crescut de
îmbolnăvire; evoluĠia focarelor naturale etc.
2. Cunoaúterea evoluĠiei microbilor în urma schimbărilor
în patogenitate, virulenĠă, transmisibilitate, adaptare;
- descifrarea codului genetic a microbilor importanĠi în
patologia umană în vederea elaborării de vaccinuri úi tratamente
noi; descifrarea mecanismelor biochimice úi genetice moleculare
implicate în replicarea úi dezvoltarea microbiană (Ġinte terapeutice
potenĠiale); mecanismele de rezistenĠă la antibiotice; dezvoltarea
unor tehnici moleculare care să permită o mai bună urmărire
epidemiologică; identificarea tipurilor de transmitere inter-
regională etc.
3. Identificarea caracteristicilor gazdei care influenĠează
apariĠia úi transmiterea noilor infecĠii;
-mecanismele de apărare; efectele imuno-supresiei;
SITUAğIA 6: Boala recent descoperită, are un
mecanismele moleculare responsabile de sechelele pe termen
potenĠial epidemic (epizootic) mai mare decât în
lung a infecĠiilor; comportamente de risc; fatori demografici, situaĠia 5, se « aprinde în flacără ».
economici, sociali, culturali care influenĠează apariĠia úi EmergenĠa este flagrantă (ex. o nouă pandemie
diseminarea infecĠiilor; abuzul de antibiotice; de gripă).
EmergenĠa reală trebuie distinsă de falsele
4. Dezvoltarea de tehnici úi tehnologii de diag-nostic,
emergenĠe.
tratament, control úi profilaxie;
- aplicarea achiziĠiilor din domeniul diagnosticului în
sistemele de supraveghere úi control; transfer de tehnologii noi
1. 19
în producĠia de vaccinuri úi medicamente; eficientizarea
sistemelor de supraveghere prin proceduri de avertizare globale,
supraveghere sindromatică etc; identificarea úi neutralizarea
surselor de contaminare a apei, alimentelor; dezvoltarea unor
modele animale experimentale pentru bolile infecĠioase
emergente/reemergente umane, pentru testarea de vaccinuri úi
molecule noi; simulări matematice pentru înĠelegerea dinamicii
transmiterii etc.
5. Pregătirea infrastructurii în vederea
unui răspuns adecvat la provocările emer-
genĠelor úi re-emergenĠelor;
- reĠele de supraveghere activă úi de
îngrijiri în condiĠii de siguranĠă; laboratoare
cu niveluri de sigurnĠă biologică adecvată;
asigurarea de reactivi úi consumabile în
cantităĠi suficiente pentru situaĠii epidemice;
asigurarea úi actualizarea rezervei adecvate
de materiale biologice úi antibiotice;
pregătirea profesională continuă; exerciĠii de
mobilizare a forĠelor de intervenĠie rapidă,
inclusiv mobilizarea “rezerviútilor” (infec-
Ġioniúti, epidemiologi, microbiologi, nurse
pensionare păstrate în programe de pre-
gătire); susĠinere materială corespunzătoare
etc.
6. Diseminarea informaĠiei privind
bolile infecĠioase emergente;
- buletine informative, cursuri, ghiduri,
criterii comune de diagnostic úi raportare; pregătirea publicului
F 1.9. Cadrul de supraveghere globală a bolilor
larg: media, cu evitarea senzaĠionalui úi a emergenĠelor
infecĠioase: o reĠea de reĠele
mediatice...
7. Dezvoltarea unor reĠele úi baze de date care să ofere
dovezile necesare pentru adoptarea strategiilor adecvate;
- sisteme naĠionale, regionale úi globale, bazate pe IT
moderne; reĠele umane de calitate pentru colectarea, stocarea,
prelucrarea úi circularea informaĠiilor specifice; colaborare úi
parteneriat internaĠional între comunităĠile de clinicieni,
microbiologi, epidemiologi, veterinari pentru îmbunătăĠirea
infrastructurii naĠionale úi regionale, pregătirea în epidemiologie
úi tehnici de laborator; dezvoltarea de ghiduri de supraveghere
standardizate; editarea de buletine profesionale specifice etc

y La nivel Planetar, bolile infecĠioase au


Sistemul de avertizare precoce
reprezentat din totdeauna componenta cea mai
Globală (global early warning
system (GLEWS) – s-a lansat în 2006 de UN Food importantă a morbi-mortalităĠii umane.
and Agriculture Organization (FAO), the W orld y Cu toate progresele omenirii în confrun-tarea cu
Organization for Animal Health (OIE) and the World microbii (i.e. antibiotice, vaccinuri, măsuri de igienă úi sanitaĠie),
Health Organization (W HO) - primul program
comun de alertare prococe úi răspuns cu scopul starea de conflict persistă, úi capătă chiar aspecte noi,
de a anticipa úi răspunde la bolile animalelor, îngrijorătoare prin perspectiva escaladării în viitor.
inclusive zoonoze, la nivel mondial. yÎn Paleolitic, oamenii au suferit boli produse de microbi
adaptaĠi hominidelor, cu care au stabilit relaĠii pe termen lung,
cum ar fi paraziĠii intestinali (ex. Enterobius vermicularis),
ectoparaziĠii (Pediculus humanus) sau unii enteropatogeni, ca
1. 20
Salmonella sp., úi boli trecute accidental de la animale la om
(zoonoze).
yÎn neolitic, prin coexistenĠa, într-un acelaúi perimetru În cazul bolilor infecĠioase, indiferenĠa, lipsa de
transparenĠă úi comunicare constituie importanĠi
stabil, a unor grupuri mari de oameni, animale, reziduuri fecaloid- factori de emergenĠă
menajere úi a gunoaielor, s-a ajuns la selectarea unor microbi cu
transmisibilitate interspecii, capabili să afecteze pentru prima
oară un număr mare de oameni. CondiĠiile favorizante pentru
apariĠia unor boli infecĠioase (faĠă de paleolitic): sedentarismul,
la care a obligat activitatea agricolă, domesticirea animalelor
(zoonoze), despăduririle, irigaĠiile (circulaĠia vectorilor), utilizarea
dejectelor umane úi animale ca îngrăúăminte naturale (boli
diareice infecĠioase).
yPrima tranziĠie epidemiologică a fost legată de agro-
pastoralism úi urbanizare, fiind caracterizată de boli infecĠioase
cu potenĠial endemo-epidemic mare.
y A doua tranziĠie epidemiologică, caracterizată de “În foarte interconectatul úi uúor de străbătut “sat
predominanĠa bolilor cronice úi degerative în defavoarea celor global” al vremurilor noastre, problema unei
naĠiuni devine repede problema fiecărei naĠiuni”
infecĠioase, a fost apanajul Ġărilor dezvoltate economic după
RevoluĠia Industrială.
yA treia tranziĠie epidemiologică úi-a început evoluĠia Microbial Threats to Health: Emergence, Detection, and
Response”, Institute of Medicine, 2003
după 1990 úi este caracterizată de un mozaic de boli infecĠioase
emergente (nou apărute), re-emergente (reapărute după o
perioadă de acalmie), boli cronice cunoscute anterior cu etiologie
infecĠioasă recent dovedită, boli prin expansiunea microbilor
rezistenĠi la antibiotice.
y Boala infecĠioasă emergentă apare úi se manifestă
(devine vizibilă) într-o manieră nouă sau inedită,se propagă rapid,
úi potenĠial poate avea un impact medical local, regional sau
internaĠional. Termenul nu trebuie folosit fără menĠionarea
coordonatelor temporo-spaĠiale corespunzătoare.
yÎn ultimele 3 decenii, cca 40 de noi agenĠi patogeni au
fost identificaĠi ca ameninĠări morbide pentru om, úi se estimează
că 12% din microbii patogeni cunoscuĠi au fost recunoscuĠi ca
emergenĠi sau reemergenĠi.
yBolile infecĠioase sunt în perioada lor de pionierat, ele
vor continua, în condiĠii naturale, să apară, să se modeleze
epidemiologic, să dispară úi să reapară, cu feĠe schimbate, mai
Fagherazzi-Pagel, H. - Maladies émergentes et
devreme sau mai târziu. réémergentes chez l’homme (Concepts , Fac teurs
yPrevenirea úi combaterea bolilor infecĠioase presupune d’émergenc e, Les dernières alertes , réus sites
émergentielles , Stratégies de riposte et c oopération
nu numai măsuri de ordin medico-sanitar, ci úi intervenĠii la nivel mondiale), 2006, CNRS
social, economic, politic, cultural, comportamental. Knobler, S.L., O’Connor, S., Lemon, S.M., Najafi,
M. (Editors) - The Infectious Etiology of Chronic Diseases:
yLa nivel naĠional, regional úi mondal, sunt necesare Defining the Relationship, Enhancing the Research, and
investiĠii consistente, umane úi materiale, pe termen mediu úi Mitigating the Effects, 2004, National Academies Press,
Washington, DC http://www.nap.edu/catalog/11026.html
lung, în cercetarea útiinĠifică a bolilor infecĠioase úi a sistemelor Pirages, Dennis. 2005. Containing infectious
de supraveghere úi control a bolilor emergente úi reemergente. dis eas es . Pp 42-59 In State of the W orld 2005 –
Worldwatch Institute, WRI.
Toma, B., Thiry, E. - Qu’est-ce qu’une maladie
evaluează-te émergente Epidémiol. et santé anim., 2003, 44, 1-11

1. Omul primitiv culegător-vânator, fără stabilitate


teritorială, suferea cel mai probabil de:
a). Ectoparazitoze b). Endoparazitoze c). Zoonoze
d). Boli bacteriene cu evoluĠie endemo-epidemică
e). Boli virale cu evoluĠie endemo-epidemică
1. 21
2. Care boli infecĠioase sunt comune omului din neolitic úi
celui contemporan: a). tuberculoza b). infecĠia cu HIV c).
Weboteca emergenĠelor
malaria d). rujeola e). sifilisul
úi reemergenĠelor
infecĠioase 3. AfirmaĠii adevărate în legătură cu prima tranziĠie
epidemiologică: a). este caracteristică vânătorilor culegători din
paleolitic b). este dominată de boli infecĠioase sporadice
c).evoluĠia bolilor infecĠioase este asociată cu stabilizarea
teritorială (sedentarismul) úi practicarea agriculturii d).este
dominată de boli infecĠioase cu evoluĠie endemo-epidemică e).la
y European Centre for Disease Prevention and
Control (ECDC) nivel Global, s-a încheiat odată cu dezvoltarea RevoluĠiei
www.ecdc.eu.int Industriale (sec.XVIII)
4.AfirmaĠii adevărate în legătură cu a doua tranziĠie
y European Network for Diagnostics of “Imported”
Viral Diseases (ENIVD)
epidemiologică: a).a apărut în Ġările dezvoltate după RevoluĠia
http://enivd.de Industrială b). bolile epidemice úi pandemice sunt dominante c).
evoluĠia bolilor infecĠioase este asociată cu creúterea duratei de
y Inventory of Resources for Infectious Diseases
viaĠă, creúterea gradului de igienă individuală úi comunitară,
in Europe. (IRIDE)
http://iride.cineca.org dezvoltarea antibioticelor, programele de prevenĠie vaccinală
d). este dominată de boli cronice úi degenerative e). este prezentă
y Network for Prevention and Control of Zoonoses la nivel Global úi astăzi
(MED-VET-NET
www.medvetnet.org 5.AfirmaĠii false în legătură cu a treia tranziĠie
epidemiologică: a). este caracterizată de boli infecĠioase
y DoD Global Emerging Infections System emergente úi re-emergente b). a început în anii ’80-’90 ai
www.geis.fhp.osd.mil
secolului XX c). este asociată cu creúterea semnificativă a
y National Institute of Allergy and Infectious populaĠiei, urbanizarea, eúecul sistemelor sanitare, modificarea
Disease (NIAD). Research on Emerging vectorilor úi gazdelor umane úi animale d). exclude bolile produse
Infectious Diseases, Division of Microbiology and
Infectious Diseases
de microbi cu rezistenĠe dobândite la antibiotice úi bolile cronice
www.niaid.nih.gov/dmid/eid/ cunoscute cu etiologie infecĠioasă recent dovedită e). exclude
coexistanĠa la nivel mondial a bolilor caracteristice primei tranziĠii.
y Institute Of Medicine (IOM)
6. O boală infecĠioasă este considerată emergentă dacă:
www.iom.edu/
a). este de apariĠie recentă b). apare/se manifestă (devine vizibilă)
y CDC About the Emerging Infections Programs într-o manieră nouă sau inedită c). se propagă rapid d). potenĠial
www.cdc.gov/ncidod/osr/site/eip/* poate avea un impact medical local, regional sau internaĠional
y Les maladies infectieuses émergentes e). este însoĠită de o morbi-mortalitate foarte mare
http://disc.vjf.inserm.fr/BASIS/medsci/

y Eurosurveillance
www.eurosurveillance.org/index-01.asp

yESCIMD News
www.escmid-news.org

Rezultate: -./

1. 22
Etiologia bolilor infecĠioase

 După parcurgerea cursului, absolventul trebuie:


Š - să prezinte diferitele tipuri de relaĠii existente
între micro- úi macroorganism folosind corect terminologia
asociată problemei;
2
- să argumenteze importanĠa florei bacteriene normale a
“Majoritatea vieĠii pe Planetă este
organismului pentru existenĠa umană;
microbină. Cu certitudine se poate crea o
- să cunoască compoziĠia florei normale în diverse zone lume fără dinozauri sau oameni, dar nu se
ale organismului; poate face fără microbi”
- să descrie caracteristicile generale ale claselor de microbi
Andrew H. Knoll
implicate în patologia umană.

RelaĠiile dintre microorganism úi macroorganismul


uman

De-a lungul evoluĠiei, vertebratele au fost obligate să-úi


dezvolte modalităĠi tot mai eficiente de convieĠuire cu micro-
organismele, care le-au precedat apariĠia cu mai multe miliarde de
ani (v.capit.1, T2.1.).
Supuse timp îndelungat agresiunilor microbiene,
vertebratele úi-a u dezvoltat sisteme de recunoaútere,
neutralizare úi îndepărtare a agresorilor. Aceste mecanisme T 2.1. În evoluĠie, pentru a supravieĠui, hominidele
au fost obligate să interacĠioneze úi să
însă, nu sunt nici complete, nici absolut eficiente, dovadă numeroasele
stabilească relaĠii cu microbii, care le-au precedat
infecĠii întâlnite pe durata vieĠii unui vertebrat, eliminarea lentă a cu mult apariĠia úi-úi dezvoltaseră deja abile
multor microbi sau persistenĠa acestora în organism pentru perioade strategii de supravieĠuire.
lungi de timp.
Pe de altă parte, microbii úi-au dezvoltat, la rândul lor, o
serie de proprietăĠi care îi fac capabili să depăúească sau să
ocolească mecanismele de apărare ale gazdei, chiar să
exploateze în favoarea lor punctele slabe ale acesteia.
Din această confruntare, în timp, între micro- úi macro-
organismul vertebrat s-au stabilit o serie de relaĠii favorabile,
nefavorabile sau indiferente:
- relaĠia comensală - microorganismele consumă pe
seama gazdei substanĠe nutritive indispensabile, fără a-i aduce
prejudicii evidente;
- relaĠia simbiotică - între gazdă úi microorganisme se
stabilesc legături de cooperare, reciproc avantajoase;
- relaĠia de parazitism - microorganismele se dezvoltă pe
seama gazdei, căreia îi aduc prejudicii, care pot culmina cu boala
infecĠioasă.
Aceste relaĠii pot suferi modificări în timp. În anumite condiĠii
(ex. perturbări ale mecanismelor de apărare ale gazdei sau
dobândirea de către microb a unor proprietăĠi noi, care îi permit să
depăúescă mecanismele de apărare intacte ale gazdei), unii dintre G=Giga=1 miliard M=Mega=1 milion a=ani
comensali sau simbionĠii pot deveni patogeni - microbi oportuniúti,
germeni condiĠionat patogeni.
Căile úi mecanismele prin care se stabilesc aceste relaĠii,
sunt la rândul lor diferite:
- contaminarea semnifică prezenĠa unui microorganism
y Peste 99% din microbii existenĠi în
pe o suprafaĠă corporală, obiecte úi substanĠe (inclusiv apa sau
natură nu sunt dăunători pentru om (cel puĠin
alimentele), fără multiplicare úi fără vreo reacĠie din partea gazdei;
deocamdată!).
- colonizarea reprezintă multiplicarea unor micro-
organisme pe Ġesuturile gazdei sau alte suprafeĠe, fără producerea
2. 1
vreunei reacĠii detectabile din partea acesteia;
- infecĠia reprezintă ansamblul proceselor biologice legate
de interacĠiunea dintre microorganismele patogene aflate în
multiplicare úi gazdă.
Pentru realizarea infecĠiei, microbii trebuie să pătrundă în
Germen - termen folosit în mass organismul-gazdă, să depăúească sau să neutralizeze barierele úi
media (úi nu numai!) cu semni- mecanismele de apărare ale acesteia, să se multiplice úi să intre
ficaĠia “microorganism care poate într-un lanĠ de transmitere, care să le asigure persistenĠa în natură.
produce boală”; rămâne util când
InfecĠia poate sau nu să fie urmată de boală.
ne adresăm unor persoane fără
pregătire medicală. Deoarece termenul nu are o Boala infecĠioasă este expresia unor alterări ale integrităĠii
semnificaĠie bine definită, nu este recomandată morfofuncĠionale a macroorganismului gazdă în raport cu localizarea
utilizarea lui în comunicarea profesională úi úi proprietăĠile patogene ale microbului agresor, a reacĠiilor gazdei
útiinĠifică.
InfestaĠie - colonizarea organismului
faĠă de infecĠie sau prin intervenĠia conjugată a ambelor mecanisme.
gazdă cu ectoparaziĠi sau endoparaziĠi mari. Semnele úi simptomele de boală apar când leziunile
din macroorganism depăúesc o anumită limită.
În situaĠia în care singura reacĠie detectabilă a gazdei este
numai la nivelul răspunsului imunologic (i.e. apariĠia de anticorpi ),
se vorbeúte de infecĠie inaparentă.

Flora microbiană normală a organismului

Colonizarea organismului uman începe din momentul


naúterii, la trecerea produsului de concepĠie prin canalul pelvin
matern, cu flora locală, din vagin úi de pe tegumente, apoi continuă
Denumirea útiinĠifică a cu flora de pe mâinile úi mucoasele personalului de îngrijire, din aer,
unei bacterii curpinde două
cuvinte latinizate: primul se
de pe suprafeĠe, din alimente. Organismul uman este colonizat pe
referă la gen (ex. Staphy- tegumente úi mucoase cu un număr uriaú de microbi, care formează
lococcus), al doilea este flora normală.
un epitet sau termen specific referitor la specie (ex.
Bine adaptată micromediului local, unde, în condiĠii normale,
aureus). Genul împreună cu epitetul formează
numele speciei, care este sinonim cu denumirea nu produce leziuni, flora normală este potenĠial patogenă în cazul
útiinĠifică: ex. Staphylococcus aureus. Denumirile pătrunderii în Ġesuturi.
útiinĠifice sunt aceleaúi în toată lumea. Flora normală a organismului uman este într-o stare
Genul se scrie cu majusculă, iar termenul
specific cu literă mică. Denumirea útiinĠifică se scrie
dinamică permanentă determinată de intervenĠia unui complex
cu italice sau se subliniază. Alte elemente de factori: vârsta, sexul, statusul hormonal, starea sănătăĠii, condiĠiile
taxonomice (ex. clasă, ordin, familie) se scriu igienico-sanitare, comunitare úi individuale.
obiúnuit. Flora microbiană normală joacă un rol critic în existenĠa
Când denumirea útiinĠifică se repetă într-
un text, prima apariĠie se desemnează complet (ex. omului, intervenind în:
Staphylococcus aureus), la următoarele genul se • sinteza úi eliberarea unor factori nutriĠionali esenĠiali (ex.
abreviază (ex. S. aureus). vitamina K, vitamine B);
• procesul de metabolizare a hranei;
• protecĠia faĠă de agresiunea unor microbi patogeni, prin:
- competiĠia pentru receptori úi factori nutritivi;
- menĠinerea în stare de veghe a sistemului imunitar;
- producĠia de bacteriocine.

În organismul uman, există diferenĠe regionale privind flora


normală:
- zone practic sterile - mediul intern, Ġesuturile, cavităĠile
seroase;
Flora microbiană normală provine din: - zone cu contaminare redusă úi tranzitorie - sinusuri
Œtractul genital matern paranazale, urechea medie, căile biliare, căile urinare de la rinichi
Œtegumentele personalului de îngrijire
Œcavitatea bucală úi faringele persoane- la uretra proximală, organele genitale interne;
lor din anturaj - zone contaminate, dar necolonizate -stomac, duoden,
Œatmosfera înconjurătoare ileon proximal;
Œmediu úi hrană - zone normal colonizate - tegumentele, conjunctiva,
cavitatea nazală, cavitatea bucală, colonul, ileonul terminal, uretra
distală, vaginul.
2. 2
Tegumentul, deúi vine în contact permanent cu o mare
varietate de microbi, constituie un mediu neprielnic pentru
majoritatea acestora. Flora locală este supusă unor mari variaĠii, weboteca microbilor
legate de presiunea exercitată de mediul exterior, particularităĠile
fizico-chimice individuale, structurile anatomice (i.e. plici,
apropierea de orificiile naturale).
Stafilococii coagulazo-negativi, mai rar S. aureus, * Ken Todar’s Microbial World
corinebacteriile úi propionibacteriile sunt prezenĠe obiúnuite. C. www.bact.wisc.edu
* Medical microbiology
perfringens este izolat la aproximativ 20% din oameni, iar unii www.geocities.com/CapeCanaveral/3504/
fungi (Candida, Malassezia) sunt frecvenĠi mai ales în zonele *The World of Microbes
tegumentare umede. Streptococii colonizează numai tranzitor www.bact.wisc.edu/Microtextbook
pielea, acizii graúi volatili produúi de propionibacteriile anaerobe
fiind toxici pentru ei. Bacilii gram-negativi (cu câteva excepĠii)
sunt, de asemenea, numai colonizatori tranzitori, mediul oferit de
tegument fiind prea uscat.
Căile respiratorii superioare sunt intens colonizate. Corpul uman conĠine 10 13 celule eukariote
Bacteriile anaerobe (Peptostreptococcus, Prevotela, Bacte- Bacteriile reprezintă 10% din greutatea
roides etc.) úi unii microbi aerobi (stafilococi coagulazo-negativi, materiei uscate a organismului
streptococi viridans, neisserii nepatogene, haemophili) domină flora Tegumentul găzduieúte 10 12 bacterii,
locală. Fiind relativ slab virulentă, rareori această floră este cavitatea bucală - 1010,
asociată cu boala. ExcepĠie: pătrunderea constituienĠilor în locuri tubul digestiv - 1014
normal sterile - sinusuri, ureche medie, creier.
La acest nivel se găsesc însă, úi microbi cu potenĠial
patogen crescut: streptococi grup A, S. pneumoniae, S. aureus,
N. meningitidis, H. influenzae tip b, M. catarrhalis, entero-
bacteriacee. Izolarea acestor microbi din căile respiratorii
superioare nu semnifică obligator implicarea în etiologia unei
boli. De exemplu, cu excepĠia streptococilor din grupul A, aceúti Caută, citeúte,
microbi sunt rareori implicaĠi în etiologia anginelor acute, deúi se completează...

izolează relativ frecvent de la persoane cu manifestări anginoase


acute.
Căile respiratorii inferioare sunt în general sterile, dar
colonizarea tranzitorie este posibilă după aspiraĠie. InfecĠiile sunt
produse, de obicei, de microbi relativ patogeni cu origine în cavitatea
bucală (S. pneumoniae, S.aureus, unele enterobacteriacee).
Tubul digestiv, colonizat încă de la naútere, este pentru
toată viaĠa gazda unui număr impresionant de microbi, cu variaĠii
largi de la un segment la altul. Din cauza condiĠiilor locale
nefavorabile, stomacul úi duodenul, în condiĠii normale, sunt practic
lipsite de o floră proprie permanentă. Ileonul poate găzdui
stafilococi, streptococi úi variate specii de bacili gram-negativi.
Regiunea ileo-cecală úi colonul conĠin o floră bogată,
compusă din bacili gram-negativi (enterobacterii, piocianic), bacili
anaerobi, care sunt componentele cele mai importante (Prevotella
sp., clostridii), coci gram-pozitivi, mai ales anaerobi, fungi. Fecalele
conĠin 1011 bacterii/gram, bacteriile anaerobe fiind predominante.
Administrarea de antibiotice poate rupe rapid
echilibrul dintre diversele specii, cu proliferarea microbilor
rezistenĠi la antibiotic, cum ar fi enterococii, Pseudomonas, fungii
sau C. difficile.
Aparatul genito-urinar - Ariile anatomice colonizate
cu microbi sunt uretra anterioară úi vaginul. Vezica urinară poate
Completează căsuĠele cu flora regională normală
fi colonizată tranzitor cu microbi proveniĠi din uretră pe cale
ascendentă, dar care sunt eliminaĠi prin intervenĠia activităĠii
bactericide a uroepiteliului úi mecanic (i.e. evacuarea ritmică, fluxul
urinar).
2. 3
Flora normală a vaginului suferă modificări importante în
funcĠie de profilul hormonal al vârstei:
- la naútere úi în următoarele 6 săptămâni, vaginul fetiĠelor
File de istorie este colonizat cu lactobacili;
- scăderea ulterioară a nivelului de estrogen, duce la
colonizarea cu stafilococi, streptococi, enterobacteriacee;
- creúterea pubertară a nivelului de estrogeni conduce la
El I-a văzut úi I-a desenat primul!
reapariĠia lactobacililor, la care se adaugă stafilococi, streptococi
grup B, enterococi, clostridii, enterobacteriacee, bacili anaerobi,
spirili, micoplasme, fungi.
Flora normală a uretrei anterioare conĠine lactobacili,
corinebacterii úi stafilococi coagulazo-negativi, toĠi relativ avirulenĠi,
rareori asociaĠi cu boală. Alături de aceútia, este posibilă colonizarea
cu enterococi, enterobacteriacee úi Candida, care pot invada tractul
urinar úi produce boală.
Izolarea unor gonococi sau Chlamydia trachomatis trebuie
întotdeauna considerată semnificativă, indiferent de prezenĠa sau
absenĠa manifestărilor clinice.
Cunoaúterea florei microbiene normale :
-oferă orientare asupra posibilei etiologii a unei infecĠii
apărută în urma injuriei într-o anumită zonă a organismului;
-permite o mai bună interpretare a izolatelor microbiene de
la bolnavii cu infecĠii;
-facilitează înĠelegerea consecinĠelor supracreúterii unor
microbi normal absenĠi într-o anumită regiune a organismului.

Caracteristicile generale ale claselor de microbi


implicate în patologia umană

AgenĠii infecĠioúi implicaĠi în patologia umană reprezintă


Antoine Van Leeuwenhoeck, un procent extrem de mic din pletora de microorganisme cu care
(1632-1723) omul vine în contact de-a lungul vieĠii. Microbii sunt clasificaĠi în :
virusuri, bacterii, protozoare, fungi, metazoare.
Inventatorul primului microscop, cu ajutorul căruia a Virusurile (T 2.2.) sunt un grup de microorganisme larg
observat particule provenind de la suprafaĠa pielii, răspândite în natură, care, deúi extrem de eterogene ca mărime,
gurii sau dinĠilor, úi le-a desenat. Primele bacterii au
fost observate de inventivul úi iscoditorul textilist formă, compoziĠie, au o serie de proprietăĠi comune:
olandez în anul 1683. -dimensiuni reduse, sub limita vizualizării cu microscopul
optic (10-300 nm);
-prezenĠa unui singur tip de acid nucleic (ARN sau ADN);
- inerĠie metabolică, care le determină să fie obligator
paraziĠi intracelulari.
Structura generală - Virionul prezintă un miez de acid
nucleic (core) înconjurat de un înveliú proteic (capsida), care îl
protejează de factorii inactivatori din mediu úi are proprietăĠi
antigenice. Capsida este formată din unităĠi structurale proteice
(capsomere). Miezul împreună cu capsida constituie nucle-
ocapsida, care se aranjează după o arhitectură bine stabilită úi
prezintă o simetrie icosaedrică, elicoidală úi, foarte rar, este dispusă
într-un mod neregulat.
Unele virusuri prezintă un înveliú lipoproteic, care conĠine
“Nu mi s-a arătat ceva mai frumos în faĠa ochilor
structuri antigenice. Virusurile au un echipament enzimatic sărac,
decât miile de mici creaturi vii dintr-o picătură de
apă” folosind pentru replicare bagajul enzimatic al celulei gazdă.
Nu cultivă pe medii artificiale abiotice. În laborator,
evidenĠierea virusurilor se face prin culturi celulare, inoculare la
animale sau pe oul embrionat.
Ataúarea virusurilor la celula gazdă este o etapă esenĠială
2. 4
a dezvoltării infecĠiei. Virusurile au dezvoltat structuri destinate
acestei etape, proteinele virale de ataúare (ex. hemaglutinina
T 2.2 Principalele virusuri implicate in patologia
pentru virusul gripal, glicoproteina de suprafaĠă a HIV). umană

Caracteristici Familia Gen Exemple de boli


I. Virusuri ADN,
simetrie cubică,
lipsite de înveliú
Parvovirridae Parvovirus ParvovirusB19-eritem
infecĠios, crize de hemoliză
Papovaviridae Papillomavirus Veruci vulgare
Polyomavirus Leucoencefalopatie
multifocală progresivă
Adenoviridae Mastadenovirus Boli respiratorii,
conjunctivite, angine, boli
febrile
II. Virusuri ADN, cu
înveliú sau structuri
externe complexe
Hepadnaviridae Hepadnavirus Hepatita B
Herpesviridae H.simplex v. InfecĠii cutanate, genitale,
Varicellovirus infecĠii ale sistemului
Cytomegalovirus reticuloendotelial, sindr.
Lymphocitovirus mononucleozice etc
Poxviridae Orthopoxvirus Variola
III. Virusuri ARN cu
simetrie cubică
Picornaviridae Enterovirus Boli paralitice, meningite,
Rhinovirus boli respiratorii, hepatita A
Heparnavirus
Aphtovirus
Caliciviridae Norovirus Asociate cu gastroenterite
Hepevirus Hepatita E
Reoviridae Orbivirus Boli diareice
Reovirus
Rotavirus
Togaviridae Alphavirus Encefalite
Rubivirus Rubeola
Flaviviridae Flavivirus Encefalite
Hepacavirus Hepatita C
IV. Virusuri ARN cu
simetrie elicoidală
Paramyxoviridae Paramixovirus Boli respiratorii, oreion
Morbilivirus Rujeola
Orthomyxoviridae Influenzavirus Gripa
Rhabdoviridae Rabivirus Turbarea
Filoviridae Filovirus Febre hemoragice
Coronaviridae Coronavirus Boli respiratorii, enterale
Bunyaviridae Hantavirus Encefalite
Bunyavirus
V. Virusuri ARN cu
arhitectură complexă
Arenaviridae Arenavirus Meningite
Retroviridae HIV InfecĠia HIV/SIDA
HTLV Limfoame/leucemii

Asupra celulelor gazdă virusurile pot produce mai multe


tipuri de efecte: moartea celulei (efect citopatogen), transformare
celulară (celula “câútigă” proprietăĠi de celulă malignă), infecĠie
latentă ( virusul rămâne în celulă potenĠial activ, dar fără a produce
modificări evidente în aceasta).
Bacteriile sunt microorganisme cu organizare celulară
primitivă, de tip procariot, de dimensiuni mai mari decât virusurile
(1- 10 mm), ceea ce permite vizualizarea la microscopul optic.
Clasificarea bacteriilor se face pe diverse criterii, cele
mai utilizate fiind: aspectul la coloraĠia gram, forma microbului
(coc, bacil cocobacil, spirochetă), necesităĠile atmosferice pentru F2.1. - Adenovirusurile sunt virusuri tipic...ADN
respiraĠie (aerobi obligatori, microaerofili, facultativ anaerobi,
anaerobi obligatori) úi după prezenĠa sporilor (sporulaĠi/nesporulaĠi).
2. 5
Un tablou sinoptic, bazat pe criteriile menĠionate, cu principalii
microbi întâlniĠi în practica medicală umană este prezentat în T2.3.
úi 2. 4.
File de istorie Bacteriile cresc bine pe medii acelulare, dacă le sunt
satisfăcute necesităĠile nutriĠionale, de pH úi de temperatură.
Structura bacteriilor, mai complexă decât cea a virusurilor,
IntuiĠia útiinĠifică dincolo de SF
este totuúi relativ simplă: nucleoplasma în centrul unei mase
citoplasmatice (protoplast), totul învelit de membrana úi peretele
celular. Unele bacterii mai pot prezenta: o capsulă externă, organite
de suprafaĠă (pili, flageli) sau spori. Bacteriile se multiplică prin
diviziune binară.
Peretele celular este structura de rezistenĠă a bacteriei,
care se opune cu succes diferenĠei de presiune osmotică uriaúe
între interiorul úi exteriorul celulei, úi asigură forma caracteristică
bacteriei. Rigiditatea úi soliditatea peretelui este legată de
peptidoglican (polimer al acidului muramic cu N-acetilglucozamina,
consolidat cu punĠi peptidice transversale).
Peretele bacteriilor gram-pozitive este format din membrana
plasmatică úi înveliúul de peptidoglican dispus în reĠea tridimensională,
în timp ce bacteriile gram-negative prezintă un perete mai subĠire,
dar mai complex, cu: membrană plasmatică, un înveliú subĠire de
peptidoglican dispus bidimensional, membrana externă fosfolipidică
dublu stratificată, lipoproteine úi lipopolizaharide. Peretele celular
este Ġinta a numeroase antibiotice (beta-lactamine, glico-
peptide), cu alterarea sintezei acestuia, reducerea rezistenĠei
úi, în final, distrugerea celulei prin forĠe osmotice. La nivelul
Martinus W Beijerinck peretelui celular sunt cantonate, de asemenea, numeroase antigene
(1851-1931)
Botanist, fiziolog, fizician, zoolog olandez
bacteriene, cu rol în patogenie (ex.endotoxina bacililor gram-negativi).
Structura peretelui extern (care nu este colorabil)
Pe baza studiilor proprii privind boala mozai-
condiĠionează însă proprietăĠile de colorabilitate a protoplastului
cului tutunului, Beijerinck a concluzionat, în 1898, că diverúilor microbi la coloraĠiile diferenĠiale Gram úi Ziehl-Nielsen.
patogenul filtrabil este un “contagium vivum fluidum,” În anumite condiĠii, unele bacterii pierd peretele celular,
termen creat pentru a exprima concepĠia sa despre un devenind protoplaúti, sferoplaúti, forme L. Antibioticele sau
agent infecĠios viu într-o formă fluidă (non-celulară) – o
idee revoluĠionară la vreme respectivă, când viaĠa úi carenĠele nutritive induc modificări structurale mai discrete (forme
celularitatea erau privite ca inseparabile. filamentoase, înmugurite). Membrana citoplasmatică este compusă
din fosfolipide dispuse bistratificat, cu extremităĠile hidrofile expuse
Lucrarea originală contactului cu apa pe ambele feĠe úi cu extremităĠile hidrofobe orientate
spre stratul mijlociu.
Beijerinck, M. W. - Ueber ein contagium vivum fluidum
als Ursache der Fleckenkrankheit der Tabaks-blatter. Se mai găsesc glicoproteine úi glicolipide de membrană,
Verhandelingen der Koninklyke akademie van dar, spre deosebire de celulele eukariote, lipsesc sterolii.
Wettenschappente, Amsterdam 1898, 65, (2), 3-21
Membrana citoplasmatică are funcĠii multiple: barieră
osmotică selectivă, contribuind la menĠinerea compoziĠiei citoplasmei;
sediu al metabolismului energetic; excreĠie de enzime hidrolitice;
participare activă la biosintezele celulare; chemotactism.
Genomul bacterian este constituit dintr-o moleculă
circulară de ADN dublu catenar. Ribosomii bacterieni - constantă
“In forma sa cea mai primitivă, viaĠa nu mai este de sedimentare de 70S - se află liberi în citoplasmă sau fixaĠi pe
legată, aúadar, de celulă ... viaĠa este ca focul, ca o membrana citoplasmatică. Sunt formaĠi din 3 molecule de ARN
flacără născută din substanĠa vie, ca o flacără care
(ARNr) úi numeroase proteine. Ribosomii reprezintă aparatul de
apare la sfârúitul diversităĠii úi are încă specificitate
în ea” sinteză proteică a celulei bacteriene. Numeroase antibiotice îi au
drept Ġintă principală (macrolide, antibiotice cu spectru larg,
aminoglicozide).
Beijerinck
Bacteriile pot adăposti mici molecule de ADN circular
(plasmide), care codifică funcĠii accesorii (ex. rezistenĠa la antibiotice,
producĠia de colicine, de toxine extracelulare).
Capsula bacteriană este o structură exterioară de natură
2. 6
polizaharidică, vizibilă la microscopul optic, pe preparate colorate
negativ, ca un halou incolor în jurul bacteriei. Are rol protector prin
capacitatea de schimb ionic úi excluderea unor substanĠe ten-
sioactive, ca úi faĠă de unele acĠiuni antiinfecĠioase (fagocitoză, T 2.3. Bacterii gram-pozitive cu importanĠă în
patologia umană
activarea complementului pe cale alternă, atacul imun) sau de condiĠii
defavorabile (desicaĠie).
Microbii capsulaĠi ( S. pneu- Familie Boli reprezentative/
Specie
moniae, H. influenzae, N. menin- Gen frecvente
COCI GRAM POZITIVI
gitidis, S. agalactiae, S. typhi, B. Staphylococcus S. aureus Abcese, septicemii,
anthracis, K. pneumoniae) pot úoc toxic
produce cantităĠi mari de material S. epidermidis InfecĠii nosocomiale
capsular, care apare ca un puroi Streptococcus S.pyogenes Angine, infecĠii
gelations la locul infecĠiei. Gazda umană cutanate,
scarlatină, úoc
nu răspunde eficient prezenĠei antige- S. agalactiae InfecĠii la nou-născut
nelor polizaharidice capsulare (antigene S. pneumoniae Pneumonie lobară,
independente de celulele T) deoarece meningită
în dezvoltarea anticorpilor celulele T Enterococcus InfecĠii secundare
faecalis
sunt ocolite, astfel că memoria imu- BACILI GRAM-POZITIVI SPORULAğI
nologică nu se realizează eficient. S. Bacillus B. anthracis Antrax (cărbune)
pyogenes conĠine antigenul M, o C. botulinum Botulismul
proteină fibrilară, care formează o C. difficile Colita
structură extracelulară de tip capsular, pseudomembranoasă
C. perfringens Gangrena gazoasă
cu importanĠă majoră în ocolirea C. tetani Tetanos
fagocitozei PMN. Streptococii piogeni BACILI GRAM-POZITIVI NESPORULAğI
pot fi endocitaĠi numai după opsonizare Listeria L. monocytogenes Meningita
cu anticorpi anti-M. Corynebacterium C. diphteriae Difteria
MYCOBACTERIA
Fimbriile intervin în fenomenul
M. tuberculosis Tuberculoza
de aderenĠă bacteriană la structurile M. avium InfecĠii diseminate la
receptoare ale gazdei úi contribuie la gazde cu apărare
M. intracellulare
trecerea microbului de la o gazdă la alta compromisă
sau la menĠinerea sa în apropierea sursei
de substanĠe nutritive.
Pilii sunt proteine filamentoase care permit ataúarea
microbului de antigenele gazdei acĠionând ca lectine.
Flagelii sunt principalele structuri ale motilităĠii microbilor
(bacili, vibrioni sau spirili, foarte rar coci), iar antigenele flagelare
sunt folosite pentru clasificarea unor microbi (ex. salmonelele).
Sporul bacterian este o formă de rezistenĠă a unor microbi
(ex. genul Bacillus úi genul Clostridium) în condiĠii de mediu extern
nefavorabile. Ajunúi însă în condiĠii favorabile, sporii germinează úi
dau naútere la forme vegetative.
Micoplasmele úi ureaplasmele, două genuri ale familiei F 2.3. Structuri flagelare la bacterii mobile
Mycoplasmataceae, clasa Molicutes, sunt cei mai mici microbi (B.cereus, V. cholerae, B. brevis)
capabili să trăiască liber. Spre deosebire de bacterii, nu au perete
celular. Prin dimensiuni (125-250 nm) se apropie de virusurile mari.
Genomul este reprezentat de un ADN dublu catenar, iar în
citoplasmă au un echipament enzimatic complex. Micoplasmele se
reproduc prin înmugurire úi fragmentarea formelor filamentoase în
forme cocoide. Spre deosebire de virusuri, se pot cultiva pe medii
artificiale úi sunt sensibile la antibiotice.
M. salivarium úi M.orale fac parte din flora respiratorie
normală. Mai frecvent, în patologia umană, respiratorie úi
extrarespiratorie, sunt implicate M. pneumoniae, M. hominis iar ± Cine a folosit pentru prima datã termenul
“bacterie” ?
în infecĠiile genitale: U. urealyticum.
Unele specii (M. hominis, M. fermentans, M. orale) (răspuns la pg.2.8)
produc infecĠii persistente (osoase, articulare, renale, hematologice)
la gazdele cu apărare compromisă.
2. 7
Chlamidiile (familia Chlamidiaceae) împart proprietăĠi comune
atât cu virusurile, cât úi cu bacteriile. Cele trei specii cu impor-tanĠă în
patologia umană ( C. pneumoniae, C. psittaci, C. trachomatis) se
caracteri-zează prin: dimensiuni care permit vizualizarea la micro-scopul
optic (250-500 nm), prezenĠa
Familie Boli peretelui celular úi a ambilor
Specie
Gen reprezentative/frecvente
COCI ùI BACILI GRAM-NEGATIVI AEROBI acizi nucleici.
Bordetella B. pertusis Tusea convulsivă Replicarea se face prin divi-
Brucella B. abortus Bruceloza
ziune binară, obligator intra-
B. melitensis
Francisella F. tularensis Tularemia celular.
Legionella L. pneumophila Pneumonii atipice, boala Sunt sensibile la acĠiunea unor
legionarilor
Neisseria N.gonorrhoeae Gonoree
antibiotice. În laborator, chlami-
N. meningitidis Meningita cerebro-spinală diile cresc numai pe culturi de
epidemică Ġesuturi úi pe oul de găină
Pseudomonas P. aeruginosa InfecĠii urinare, respiratorii
(pneumonii în fibroza embrionat. La om produc
chistică), ale plăgilor, infecĠii respiratorii, oculare úi
arsurilor etc. genitale.
BACILI GRAM-NEGATIVI FACULTATIV ANAEROBI
Enterobacteria E.coli, Klebsiella pneumoniae, InfecĠii digestive, urinare, Rickettsiile sunt microbi
Proteus mirabilis, Salmonella respiratorii, nervoase, cu parazitism strict intracelular.
typhi, Salmonella spp, Shigella septicemii
spp, Yersinia spp
În general, prezintă un rezer-
Vibrio V. holerae Holera vor animal úi se transmit la om
V. parahaemolyticus ToxiinfecĠii alimentare prin intermediul vectorilor
Pasteurella P. multocida InfecĠii după muúcătura de
pisică (artropode).
Haemophillus H. influenzae Meningită, diverse infecĠii Rickettsiile se colorează
pediatrice gram-negativ úi, având dimen-
BACILI GRAM NEGATIVI
AEROBI/MICROAEROFILI siuni asemănătoare chlamidiilor
Campylobacter C. fetus Septicemii (300-500 nm), se pot observa
C. jejuni Entecolita
Helicobacter pylori Ulcer peptic, gastrită cr.
la microscopul optic. Structura
BACILI GRAM NEGATIVI ANAEROBI lor este mai complexă, cuprin-
Prevotella P. melaninogenica InfecĠii ORL, SNC, zând perete celular, ambii acizi
Bacteroides B. fragilis respiratorii, abdominale,
Fusobacterium F. nucleatum genitale, cutanate ú.a nucleici, echipament enzimatic
bogat. Cresc numai pe celule
eukariote, dar sunt sensibile la
T 2. 4. Bacterii gram-negative cu importanĠă în unele antibiotice.
patologia umană Din familia Rickettsiaceae fac parte: Rickettsia spp (R.
rickettsii, R. prowazekii, R. mooseri), Coxiella, Erlichia úi
Bartonella spp.
Rickettsiile sunt agenĠii etiologici ai tifosurilor, febrelor pătate,
febrei de tranúee a unor pneumonii atipice (febra Q), erlichioza, boala
ghearelor de pisică ú.a.
Fungii sunt microorganisme eukariote multinucleate,
majoritatea saprofite, trăind pe materiile organice moarte. În patologia
umană sunt implicate peste 100 de specii de mucegaiuri úi levuri.
Mucegaiurile sunt fungi formaĠi din filamente ramificate (hife)
cuprinse în structuri tubulare polizaharidice, adesea septate transversal.
F 2. 4. Candida albicans face parte din flora
normală din intestin, vagin úi gură, dar poate
Prin creútere úi ramificare, mucegaiurile formează reĠele complicate
produce úi infecĠii invazive la gazdele cu apărare (micelii).
deficitară. Levurile apar ca celule simple, independente, rotunde sau
ovale. Formează celule fiice prin înmugurire.
Fungii de interes medical au o patogenitate redusă, dar constituie
o problemă redutabilă la gazdele cu apărare compromisă.Majoritatea
² (răspuns la întrebarea de la pg.2.7)
fungilor de interes medical nu sunt pretenĠioúi úi cresc bine la pH 4-6 pe
anatomist german mediul Sabouraud sau pe agar-dextroză-cartof. Sunt sensibile la
medicaĠia antifungică, dar pot dezvolta în timp rezistenĠă.
1828 de Christian Gottfried, naturalist, zoolog,
Termenul de bacterie a fost indrodus în
Protozoarele sunt microorganisme unicelulare, larg răspândite
2. 8
în întreaga lume, trăind în cele mai variate condiĠii de mediu. Unele
protozoare se transmit la om prin intermediul vectorilor (ĠânĠari, căpuúe),
altele prin apă, alimente contaminate, aerogen sau prin contact sexual. CuriozităĠi care merită investigate...
În structura protozoarelor se disting: membrana celulară
externă úi protoplasma cu organite (nucleu, reticul endoplasmatic,
vacuole digestive úi contractile).
Motilitatea este asigurată de pseudopode sau de structuri mai
complexe - flageli sau cili. Unele protozoare se reproduc prin diviziune
binară simplă, altele au un ciclu de viaĠă în care alternează diviziunile
multiple cu perioade de reproducere sexuată.
O clasificare simplă împarte protozoarele în:
Sporozoare - Toxoplasma gondii, Plasmodium sp.,
microsporidii (Encephalitozoon cuniculi, Enterocytozoon beneusii
implicate mai ales în patologia bolnavilor cu SIDA
Flagelate - Giardia lamblia, Trichomonas sp., Leishmania
sp.
Amebe - Entamoeba histolytica (dizenteria amebiană) F 2.5.Celule limfatice infectate cu rickettsii
(CDC)
Ciliate - Balantidium coli
Metazoarele - organisme multicelulare, majoritatea vizibile
cu ochiul liber (viermi) - fac obiectul de studiu al parazitologiei .
“Analizele filogenetice indică faptul că R.
Principalii paraziĠi implicaĠi în patologia umană, se pot clasifica în: prowazekii este înrudită cu mitocondria mai mult
Nematode intestinale - Enterobius vermicularis, Ascaris decât oricare microb studiat până în prezent.”(1)
lumbricoides, Trichuris trichiura, Strongyloides stercoralis,
“Rickettsiile reprezintă una din mariile
Ancylostoma intestinale ironii ale biologiei. Pe de o parte, strămoúii R .
Nematode tisulare - Toxocara sp., Trichinella spiralis prowazekii au produs unele dintre cele mari
Cestode - Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepsis epidemii care au afectat specia umană. Pe de altă
parte, într-un antecedent evoluĠionist, R. prowazekii
nana, Echinococcus granulosum a participat la un eveniment germinal al celulei
Trematode - Fasciola hepatica, Paragonimus, Schis- eukariote – formarea mitocondriei”. (2)
tosomas.
AgenĠi neconvenĠionali transmisibili (ANCT) - prionii
Prionii sunt particule infecĠioase care produc, la animale úi
la om, un grup de boli caracterizate prin deteriorarea progresivă a
sistemului nervos central, urmare a degenerescenĠei vacuolare a
neuronilor. La om, cele mai cunoscute sunt: bola Creutzfeld-Jacob
1 . Andersson, S.G.E. et al - The genome
(CJD), sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), insomnia sequence of Rickettsia prowazekii and the
fatală familială (FFI), boala Kuru úi sindromul Alpers (întâlnit numai origin of mitochondria - Nature 1998, 396,
133-40
la copii), iar la animale: scrapie (la oi úi capre), encefalopatia 2. Gray, M.W.- Rickettsia, typhus and the
spongiformă bovină (BSE) sau “boala vacilor nebune” ú.a. mitochondrial connection Nature 1998, 396, 109-
110)
Prionii sunt lipsiĠi de orice tip de acid nucleic, aspect cu
totul particular între agenĠii patogeni infecĠioúi, iar modul lor de
replicare rămâne un mister. Procesul care declanúează boala este
reprezentat de conversia unei proteine normale, sintetizată în mod
natural în creierul tuturor mamiferelor (PrPc), într-una mutantă,
pune de-un chat!
anormală (PrPSc). Conversia precursorului în PrPsc s-ar putea
produce spontan sau prin intervenĠia unor factori neiden-
tificaĠi. Perioada de latenĠă a acestor maladii este variabilă (luni ApariĠia mitocondriei a fost un
eveniment cu adevărat formidabil?
sau chiar zeci de ani). Odată instalată, boala evoluează spre debilitate !
Ce consecinĠe ar fi avut acea infecĠie “primordială”
mintală, demenĠă, pierderea controlului motor, imobilizare etc. Este asupra altei celule prokariote?
posibil însă, ca aceste encefalopatii să fie produse de particule
conĠinătoare totuúi de acid nucleic, dar extrem de mic, nedetectabil
prin mijloacele actuale.

y În evoluĠie, între micro- úi macroorganism s-au


stabilit relaĠii favorabile, nefavorabile sau indiferente (i.e.
comensală, simbiotică, parazitară). Căile prin care se
2. 9
stabilesc aceste relaĠii sunt contaminarea, colonizarea, infecĠia.
y Boala infecĠioasă are la bază întotdeauna o relaĠie de tip
parazitar.
yOrganismul vertebrat este tapetat úi căptuúit de flora
normală, dar există úi zone practic sterile sau cu contaminare
redusă, tranzitorie.
y FuncĠiile florei sunt esenĠiale pentru existenĠă ,
intervenind în nutriĠie, metabolisme, úi apărare. Flora este
potenĠial patogenă în cazul pătrunde în Ġesuturi úi spaĠiii sterile.
y Dezechilibrele florei sau distrugerea regională a
T2.5. Caracteristicile generale ale microbilor acesteia au consecinĠe nefaste, în primul rând prin favorizarea
suprainfecĠiilor cu microbi rezistenĠi la antibiotice sau cu fungi.
 yPentru caracterizarea microbilor, v. T2.5 úi revezi
cursul de microbiologie.
Caracteristica Virusuri Bacterii Fungi Protozoare
Ac .nucleic ADN sau ARN ADN úi ARN ADN úi ARN ADN úi ARN
Membrana
Nu Nu Da Da
nucleară
Perete celular
Nu Da (obiúnuit) Da Nu
extern
Sensibilitate
Nu Da Nu Unele
la antibiotice
Replicare/ În interiorul úi în În interiorul úi în
În interiorul úi în
reproducere afara celulei gazdă afara celulei gazdă
În celula gazdă afara celulei gazdă
- fisiune binară úi - fisiune binară úi
- fisiune binară
sexual sexual

evaluează-te

1. În cadrul diverselor tipuri de relaĠii stabilite, de-a


lungul timpului, între microorganism úi gazdă, fiecare
partener are avantaje úi deza-vantaje. Corelează în
tabelul alăturat tipul de relaĠie cu efectele asupra
partenerilor folosind codificarea: (0) = fără efect (+) = efect
favorabil
(-) = efect defavorabil

Nr.
Tip de relaĠie Microb Gazdă
crt
I. Indiferentă
II. Simbioză
III. Comensalism
IV Parazitism

2. Unele zone ale gazdei umane sunt lipsite de floră normală;


care anume din următoarele: a). tractul respirator superior b).
tegumentul c). sângele d). colonul e). cavitatea bucală
3. Ribosomii bacterieni reprezintă ________________
úi sunt Ġinta unor antibiotice de tipul _______________
4. De ce micoplasmele, chlamidiile úi rickettsiile nu sunt sensibile
În 1997, americanului Stanley B. Prusiner i s-a conferit la beta-lactamine ?
premiul Nobel pentru medicină/fiziologie pentru 5. Ce proprietăĠi comune au virusurile ?
descoperirea “Prionii – un nou principu biologic al
infecĠiei”, bazată pe o muncă de cercetare susĠinută timp
de 25 de ani Rezultate:  - . /

2. 10
Patogeneza bolilor infecĠioase

3
La sfârúitul cursului, absolventul trebuie:
Š - să prezinte cadrul conceptual al patogenezei
bolilor infecĠioase úi să descrie diversele etape ale
acesteia; « Am moútenit un sistem imunitar robust, dar
- să enumere úi să caracterizeze factorii de agresiune puĠine s-au schimbat de la originile sale
microbieni úi să definească doza infectantă; vertebrate din urmă cu 200 milioane de ani.
- să sistematizeze mecanismele de apărare ale gazdei
În interiorul său, imunitatea este o bătălie
úi implicaĠiile clinice ale perturbărilor acestora; darwinistă : o diversificare generată randomizat a
- să descrie conflictul microb-gazdă úi consecinĠele leucocitelor, care sunt pregătite colectiv să lupte
sale; cu invadatori imprevizibili.
- să definească úi să diferenĠieze inflamaĠia locală
Aceste lupte au loc în organismul gazdei, dar
úi sistemică;
confruntările soldate cu succes imunologic nu
- să definească febra, să-i descrie patogenia úi sunt înscrise genetic úi transmise
implicaĠiile clinice , inclusiv ale febrei de etiologie obscură; descendenĠilor gazdei.
- să identifice úi să caracterizeze principalele forme
Din contră, microbii care înving în luptă
de manifestare a procesului infecĠios.
proliferează rapid genele de succes, úi astfel pot
pot folosi aceste întăriri pentru a trece la alte
gazde.»
Cadrul conceptual al patogenezei bolii
infecĠioase Joshua Lederberg
genetician bacteriolog american
laureat al premiului Nobel
InfecĠia reprezintă un tip particular de relaĠie între
microorganismele patogene sau condiĠionat patogene úi
macroorganismul gazdă. Din punct de vedere biologic, infecĠia
este o relaĠie de tip parazitar, care poate sau nu să fie urmată
de boală. Pentru realizarea infecĠiei, microbii trebuie să pătrundă
în organismul-gazdă, să depăúească sau să neutralizeze barierele
úi mecanismele de apărare ale acesteia, să se multiplice úi să
intre într-un lanĠ de transmitere, care să le asigure persistenĠa în
natură.
Procesul infecĠios defineúte ansamblul relaĠiilor intra-
úi postinfecĠioase dintre microorganismul agresor úi macro-
organismul gazdă, care reacĠionează la agresiune prin mijloace
proprii, nespecifice úi specifice. În cadrul procesului infecĠios,
se poate ajunge la distrugerea agentului patogen sau la
îmbolnăvirea gazdei.
Boala infecĠioasă este consecinĠa pătrunderii
microorganismului agresor în mediul intern al gazdei, cu
dezvoltarea conflictului dintre aceútia úi constituirea unor
modificări anatomo-funcĠionale, care, când depăúesc un anumit
prag, se exprimă clinic printr-o gamă largă de simptome úi semne,
úi se însoĠesc de modificări biologice, mai mult sau mai puĠin
specifice.
În situaĠia în care singurele reacĠii detectabile ale gazdei F3.1. Conflict deschis microb-gazdă:
sunt numai la nivelul răspunsului imunologic (ex. apariĠia de anticorpii atacă un intrus “însemnat”
(www.gcarlson.c om)
anticorpi), se vorbeúte de infecĠie inaparentă.
Deúi în producerea unei infecĠii intervin o multitudine
de factori úi variabile, o serie de elemente comune permit
conturarea unui cadru conceptual al patogenezei:
3. 1
I. întâlnirea microbului cu gazda;
II. ataúarea / pătrunderea microbului în organismul
gazdă;
File de istorie
III. multiplicarea úi răspândirea, locală sau sistemică, a
microbilor, după depăúirea mecanismelor de apărare ale gazdei;
IV. apariĠia leziunilor tisulare prin acĠiunea microbului
Postulatele lui Koch sau/úi a răspunsurilor de apărare ale gazdei;
V. evoluĠia infecĠiei, soldată cu: distrugerea/îndepărtarea
microbului; îmbolnăvirea gazdei (cu diverse forme de exprimare
clinică) sau stabilirea unei coabitări între micro- úi macro-
organism.

I. Intâlnirea microbului cu gazda

În mod normal, prima întâlnire a organismului uman are


loc în momentul naúterii. În timpul sarcinii există o protecĠie
proape absolută a produsului de concepĠie faĠă de agresiunile
biochimice, fizice úi microbiene. Naúterea pune în contact nou-
născutul cu flora microbiană existentă în vaginul úi pe tegumentele
mamei, dar úi cu flora de pe mâinile personalului de îngrijire, din
mediul exterior etc. Beneficiar al “zestrei” imunologice primită
de la mamă, sugarul îúi va maturiza úi dezvolta progresiv
sistemele proprii de apărare.
Ulterior, pe tot parcursul vieĠii, se vor produce
numeroase întâlniri úi reîntâlniri cu o gamă largă de microbi.
Aceútia pot proveni din mediul exterior (fiind la originea
infecĠiilor exogene) sau din/de pe organismul gazdei (infecĠii
endogene).
Robert Koch (1843-1910) RezistenĠa de specie – unele animale sunt natural
Microbiolog german rezistente (non-susceptibile) la anumite infecĠii; ex. Shigella sp.
Fondator al bacteriologiei moderne infectează omul úi numai anumite tipuri de maimuĠe; rujeola,
Laureat al premiului Nobel (1905) poliomielita, sifilisul afectează numai omul. DiferenĠa de
susceptibilitate între specii este parĠial elucidată, putând fi
incriminaĠi factori variaĠi: absenĠa unor receptori tisulari sau
În anul 1892, Koch a formulat condiĠiile pe celulari specifici pentru anumiĠi microbi, lipsa unor elemente
care trebuie să le îndeplinească un microb pentru a fi nutritive cheie pentru metabolismul microbian, temperatura
acceptat ca agent etiologic al unei boli: gazdei defavorabilă creúterii microbiene; lipsa unor Ġinte pentru
1.Microbul trebuie să fie prezent în fiecare
caz de boală, dar nu úi la indivizi sănătoúi;
toxinele microbiene ú.a.
2. Microbul trebuie izolat de la bolnav úi să RezistenĠa individuală este variabilă în cadrul aceleiaúi
crească în cultură pură; specii, cauza fiind multifactorială (ex. vârsta, sexul, stresul, starea
3.Inocularea experimentalã a microbilor din
de nutriĠie, bolile asociate, tratamentele aplicate ú.a.).
cultura pură la animal trebuie să producă boala;
4.Microbul trebuie re-izolat de la gazda Microbii din mediul extern pot pătrunde în organism
infectată experimental. odată cu alimentele, apa, aerul, sperma sau secreĠiile vaginale
contaminate . AlĠi microbi pătrund în organism prin înĠepături de
insecte, cum este cazul tifosului exantematic, febrelor
hemoragice sau al malariei, sau prin muúcături sau zgârieturi,
de animale - ex. rabia, boala ghearelor de pisică. Transfuziile de
sânge úi derivate sau transplantul de organe contaminate, ca úi
± Rafinate în timp, în corelaĠie cu achiziĠiile diversele manopere invazive constituie alte modalităĠi de
útiinĠifice, postulatele lui Koch rămân valabile úi azi în infectare.
judecarea relaĠiei cauză-efect.
. În multe situaĠii, pentru producerea infecĠiei, este nevoie
Care sunt însă limitele formulării iniĠiale? de alterarea prealabilă a barierelor externe (plăgi cutanate,
obstrucĠii ale emonctorilor, leziuni ale mucoasei produse de alĠi
(răspuns la pg 3. 16 )
microbi).
3. 2
În fine, infecĠiile oportuniste se produc numai în
condiĠiile existenĠei unor alterări ale mecanismelor de apărare
ale gazdei.
Rezultatele întâlnirilor microb-macroorganism sunt
diferite: majoritatea microbilor va fi îndepărtată rapid din
organism, o parte va deveni componentă a florei endogene
normale úi numai o minoritate va produce boală.

II. Ataúarea úi pătrunderea microbilor în


interiorul gazdei

Unii microbi posedă mecanisme specifice de ataúare úi,


uneori, de penetrare în interiorul gazdei.
Ataúarea (F 3.2., 3.3.) se face prin intermediul unor
adezine, care aparĠin structurilor de suprafaĠă ale microbului
(ex. hemaglutinina în cazul v. gripal, v. rujeolic sau hema-
glutinina filamentoasă a B.pertussis, proteinele de legare
F 3.2. Fenomenul de aderenĠă microbiană se
de fibronectină úi de colagen pentru stafilococi úi streptococi, realizează prin mecanisme specifice úi este
pilii úi fimbriile în cazul meningococilor, respectiv a unor tipuri suficient pentru declanúarea procesului
de E.coli etc.) patogenic (SNI)
Adezinele se fixează pe proteinele matricei extracelulare
úi pe constituienĠii membranei bazale sau pe receptorii aflaĠi la
suprafaĠa celulelor eukariote, mai ales cei din familia integrinelor
úi selectinelor.

infecĠiei.
Anticorpii blocanĠi ai aderenĠei pot preveni iniĠierea
y Doza infectantă este variabilă de
la germen la germen sau de la
situaĠie la situaĠie. Astfel, pentru a
infecta o tăietură curată este nevoie de câteva mii
de stafilococi, dar numai câteva sute pot infecta o
III. Multiplicarea úi răspândirea microbilor în sutură
organismul gazdei

Multiplicarea microbilor în organismul gazdei este


un moment esenĠial în dezvoltarea unei boli infecĠioase. Acest
lucru este necesar deoarece rareori cantitatea de microbi
pătrunsă în organism este suficientă pentru a produce direct
boală (v. F3.7.).
Multiplicarea poate preceda sau poate urma diseminării
(invaziei) microbiene.
Doza infectantă repr ezintă numărul de micro-
organisme necesar pentru a produce boala.
Boala se dezvoltă doar după atingerea unui prag critic
al numărului de microbi. În intervalul de timp dintre pătrunderea
microbului în organism úi apariĠia primelor semne de boală
(perioada de incubaĠie) are loc depăúirea mecanismelor de
apărare timpurii úi multiplicarea microbilor. O întârziere de 1-2
zile a răspunsurilor de apărare ale gazdei permite microbilor să
atingă pragul critic cu apariĠia leziunilor anatomo-funcĠionale úi F 3.3. Exemplu de aderenĠă a unui microb (aici
a bolii infecĠioase. S. aureus), prin structuri de suprafaĠă (ex.
ac.teihoic mural, ATM) la celulele gazdei (aici,
În organismul gazdei, microbii pot urma evoluĠii diferite: celule endoteliale), la o structură comple-
a) Multiplicare în epiteliul de la nivelul porĠii de mentară, specifică sau nespecifică (receptorul);
intrare, cu apariĠia unui răspuns inflamator, dar cu invazie minimă În urma aderãrii, S. aureus induce fagocitoza,
urmată de activarea úi lezarea celulelor
(sau chiar fără) a Ġesuturilor subiacente. La acest nivel, va fi endoteliale. (apud A. Peschel www.endothelial-
infectată majoritatea celulelor locale, fapt care, împreună cu infections)
intervenĠia factorilor rezistenĠei nespecifice, poate duce la
stingerea rapidă a infecĠiei. Evenimentele se succed atât de
3. 3
repede, încât răspunsul imunologic sistemic nu se poate realiza
complet înainte de rezolvarea bolii. Astfel de situaĠii se întâlnesc
în virozele respiratorii úi în gastroenteritele virale. În unele boli
bacteriene, microbii pot rămâne la suprafaĠa epiteliului porĠii de
F3.4. Model de diseminare microbiană - infecĠii intrare (ex. difterie, angina streptococică, tusea convulsivă), în
virale mare măsură datorită intervenĠiei mecanismelor de apărare ale
gazdei.
b) Penetrarea membranei bazale úi trecerea în
Ġesuturile subepiteliale, unde microbii sunt supuúi acĠiunii
conjugate a lichidelor tisulare, fagocitelor úi sistemului limfatic
local. MulĠi microbi reuúesc să evite aceste mecanisme de
apărare úi să disemineze în organismul gazdei:
- Diseminare directă, laterală, în Ġesuturile vecine
porĠii de intrare este o posibilitate frecvent întâlnită în practică.
Amploarea úi viteza acestei invazii sunt legate de proprietăĠile
intrinseci ale microbului (ex. capacitatea de a secreta o serie
de substanĠe promotoare ale difuziunii) úi de mecanismele de
apărare ale gazdei.
- Diseminarea limfatică este, de departe, calea cea
mai folosită pentru difuziunea microbilor. Tegumentul, aparatele
digestiv úi respirator au reĠele limfatice bogate, astfel că microbii
ajunúi în Ġesuturile subepiteliale pătrund aproape inevitabil úi
sunt purtaĠi de fluxul limfei spre ganglionii locali. La acest nivel,
microbii vin în contact cu macrofagele din sinusurile marginale
iar antigenele sunt prezentate celulelor limfoide, cu iniĠierea
răspunsului imunologic. Încă din primele etape ale procesului
infecĠios la nivelul ganglionilor ajung substanĠe proinflamatorii,
cu instalarea dilataĠiei vaselor sanguine úi limfatice, extravazarea
leucocitelor, având ca expresie clinică adenopatia (F 3.5.).
TumefacĠia este accentuată prin multiplicarea celulelor implicate
în răspunsul imun úi acumularea locală de noi celule limfoide
din sânge.
Cea mai mare parte dintre bacteriile, virusurile, fungii
sau protozoarele ajunse la acest nivel va fi inactivată. O mică
parte reuúesc să supravieĠuiească úi să treacă în circulaĠa
sistemică via canalul toracic. Există, însă, úi microbi cu
capacitate de multiplicare în interiorul ganglionilor, care devin
astfel rezervoare úi surse de diseminare a microbilor sau a
celulelor infectate în organismul gazdei (brucelele, rickettsiile,
[x ]n – locuri de multiplicare herpesvirusurile, adenovirusurile, HIV).
† - replicare activă Diseminarea pe cale sanguină permite microbilor să
V1 – viremia primară
V2 – viremia secundară ajungă rapid la distanĠe mari, în orice organ sau Ġesut al gazdei.
Microbii diseminaĠi pe cale limfatică sfârúesc până la urmă prin
a ajunge în torentul circulator sanguin.
Penetrarea directă a microbilor în sânge este posibilă în
câteva circumstanĠe: lezarea pereĠilor vaselor sanguine de către
Se dau genurile următoare úi ID 50:
Escherichia spp. ID50 = 108 microbi
microbi, care se multiplică în endoteliu, sau prin introducerea
Salmonella spp. ID50 = 105 microbi direct în circulaĠie a microbilor - prin înĠepături, muúcături de
Shigella spp ID50 = 2x102 microbi animale, injecĠii cu ace contaminate, transfuzii de sânge
Treponema ID50 = 5x101 microbi contaminat etc. În sânge, microbii pot circula liberi sau purtaĠi
Care gen este cel mai infecĠios ? de elementele figurate ale sângelui (v. Epstein-Barr, CMV,
virusul rujeolic, HIV sunt transportaĠi de limfocite úi monocite,
R - Treponema ultimele vehiculând úi unele bacterii intracelulare - brucele,
listerii).
3. 4
În infecĠiile virale sistemice (ex. rujeolă, rubeolă, infecĠie
urliană), într-un stadiu timpuriu, virusurile ajung în circulaĠia
sanguină fie prin intermediul sistemului limfatic, fie prin
penetrarea directă a unui vas epitelial. Se realizează o viremie
primară, lipsită de expresie clinică, cu însămânĠare úi replicarea
ulterioară în anumite organe Ġintă (ficat, creier, muúchi). După
atingerea unui prag cantitativ, virusurile trec din nou în circulaĠia
sanguină (viremie secundară) úi însămânĠează noi Ġesuturi
(tegumente, glande salivare, rinichi etc.) cu apariĠia diverselor
simptome úi semne de boală (v. F3.4.).
PrezenĠa tranzitorie a bacteriilor în sânge (bacteriemia)
este un eveniment frecvent întâlnit de-a lungul vieĠii. În condiĠii
normale, nu are consecinĠe, microbii fiind rapid inactivaĠi úi
îndepărtaĠi din circulaĠie prin activitatea bactericidă a sângelui.
Astfel de bacteriemii pot apărea uneori în condiĠii banale: după
extracĠii dentare, dar úi după muúcatul dintr-un aliment consistent
sau spălatul pe dinĠi energic. Bacteriemii se produc însă úi în
unele infecĠii severe (de ex. în pneumonii).
În anumite situaĠii, microbii nu pot fi îndepărtaĠi din
circulaĠie úi însămânĠează în diferite organe úi sisteme - plămâni,
ficat, rinichi, creier, oase ú.a., situaĠie în care se vorbeúte de F 3.5. Adenopatia hilară urmează unei difuziuni
septicemie. Unii microbi au caracteristică dezvoltarea unei microbiene limfatice; la nivelul ganglionilor,
substanĠele proinflamatorii induse de prezenĠa
infecĠii sistemice (S. typhi, B. anthracis). microbului provoacă vasodilataĠie, extravazare
Calea nervoasă este mai puĠin implicată în invazia leucocitară, acumulare de celule limfoide
oranismului de către microbi. Pe această cale pot difuza unele sanguine úi multiplicarea celor locale.
(www.netmedicine.com)
virusuri úi toxine microbiene, dinspre periferie spre sistemul nervos
central (v. rabic, toxina tetanică) sau în sens invers (v. herpetic,
virusul varicela-zoster).

IV. Conflictul microorganism-gazdă

1. Factorii de agresiune microbieni


Patogenitatea defineúte capacitatea micro- ImplicaĠii practice ale aderenĠei,
un exemplu...
organismelor de a produce boală.
VirulenĠa apreciză gradul patogenităĠii, fiind deci o
măsură a acesteia, úi cuprinde 2 trăsături ale microorganismului
producător de boală:
- infectivitatea, respectiv capacitatea de a coloniza úi
invada gazda;
- severitatea bolii produse.
Factorii de virulenĠă sunt reprezentaĠi de compo-
nentele microorganismului care îi determină capacitatea de a
produce boală, dar nu influenĠează viabilitatea acestuia. Microbii
capabili să producă îmbolnăviri posedă deci o serie de calităĠi E. coli (ME, CDC)
(factori de virulenĠă), care nu se regăsesc la organismele ± Studii dedicate diverselor tulpini de E. coli
nepatogene sau oportuniste, acestea fiind capabile să infecteze au demonstrat că numai un număr mic de tipuri
gazda numai în anumite condiĠii speciale. este implicat în infecĠiile tractului urinar, deúi
S-au identificat o serie de gene (insule de patogenitate) intestinul din vecinătate este colonizat de o largă
varietate de tipuri.
care codifică unii factori de virulenĠă. Motivul?
VirulenĠa este multifactorială, factorii de virulenĠă
putând fi comuni microbilor dintr-un anumit gen sau specie, dar (răspuns la pg 3. 13 )
pot fi úi specifici numai unei anumite tulpini patogene :
1. Adezinele sunt structuri de suprafaĠă (pili/fimbrii,
proteina M a S. pyogenes ú.a.), care interacĠionează cu celulele
3. 5
úi Ġesuturile în funcĠie de expresia receptorilor pentru care au
afinitate;
2. Capacitatea de invazie a celulei gazdă este un
F 3.6. Endotoxina, fiind o componentă a peretelui
bacteriilor gram-negative, se eliberează numai în proces complex, multifactorial. Unele microorganisme invadează
momentul ruperii acestuia. monocitele sau neutrofilele, unde scapă activităĠii sistemului imun
umoral, altele (ex. shigellele, salmonelele, listeriile) invadează
celulele fagocitare neprofesioniste (celulele epiteliale) úi se
multiplică în citoplasmă. La unele bacterii s-au identificat proteine
de suprafaĠă care promovează invazivitatea (ex. la Yersinia sp,
invazina se leagă strâns de integrinele celulei gazdă).
3. Mecanismele antifagocitare permit anumitor
microbi să reziste acestui mecanism de apărare.
Factorii antifagocitari sunt reprezentaĠi de: structuri
speciale de suprafaĠă (capsula pneumococilor úi meningococilor,
care previne legarea anticorpilor opsonizanĠi, fimbriile), producĠia
unor subtanĠe toxice (ex.eucocidinele streptococilor grup A),
inhibiĠia fuziunii fagozomului cu lizozomul (M. tuberculosis).
4. Sideroforii au o mare afinitate pentru fier, iar după
fixarea acestuia, se leagă de receptorii de pe membrana bacteriei,
eliberând fierul necesar creúterii microbului.
5. Numeroase bacterii produc úi secretă exo-enzime
cu rol patogenic deosebit : hialuronidaza rupe acidul hialuronic,
materialul intracelular al Ġesutului conjunctiv, favorizând
penetrarea tisulară microbiană; streptokinaza streptococilor úi
stafilococilor produce, prin activarea plasminei, disoluĠia
cheagurilor de sânge; coagulaza stafilococilor este asociată
cu coagularea plasmei úi producĠia unui înveliú de fibrină cu
care se înconjoară úi previne/inhibă fagocitoza; colagenaza
produsă de unele clostridii rupe colagenul favorizând diseminarea
germenului.
6.Toxinogeneza se referă la producĠia de substanĠe
proteice cu efect toxic, care pot amplifica procesul infecĠios
sau pot produce singure boala (difterie, holeră, tetanos, botulism).
6.1.Toxinele produse de microbi úi eliberate în mediul
exterior se numesc exotoxine (T 3.1.).
Exotoxinele se pot clasifica după modul de acĠiune:
a. Toxine cu acĠiune asupra membranelor celulare -
Lipidul A – responsabil de efectele toxice principale; acĠionează asupra unor Ġinte intracelulare, omorînd celula (toxine
stimulează macrofagele care produc IL-1, TNF.
Grupul polizaharidic “O” are funcĠie antigenică. citotoxice) sau dereglându-i activitatea (toxine citotonice).
Toxinele au o structură asemănătoare, de tip A-B:
subunitatea B realizează ataúarea de receptorul celular úi
facilitează preluarea de către celulă a subunităĠii A, fragmentul
responsabil de activitatea biologică toxică.
Spre deosebire de endotoxine, - toxine citotoxice: toxina difterică, toxina Shiga,
unele toxine tratate fizico-chimic verotoxina (Shiga-like) a E.coli, exotoxina A a P. aeruginosa,
(ex. cu formol úi căldură) toxina C2 botulinică;
îúi pierd proprietăĠile biologice (i.e. - toxine cu efecte dereglatoare celulare: toxina holerică,
toxice), dar păstrează în continuare pertusigenul úi adenilatciclaza-hemolizina B. pertussis, toxina
capacitatea imunogenă, devenind
anatoxine utilizate în imunizările B. anthracis, toxina tetanică, toxina termolabilă a E.coli.
active (ex. anatoxina difterică, b) Toxine care lezează membrana celulară - prin
tetanică). activitate proteolitică (P. aeruginosa, L. pneumophila),
degradarea componentelor lipidice (alfa-toxina C. perfringens,
hemolizina-beta stafilococică), formare de pori.
3. 6
c) Alte exotoxine: toxinele stafilococice (toxina
sindromului úocului toxic, enterotoxinele) sau cele streptococice,
ambele tipuri având úi calităĠi de super-antigene úi promovând
apoptoza.

ProprietăĠi Exotoxina Endotoxina


Natura chimică Proteină Lipopolizaharid
RelaĠia cu microbul Sintetizată specific cu Componentă normală a
acĠiune toxică; membranei celulare externe
extracelulară, difuzibilă
Denaturare prin fierbere Obiúnuit Nu
Putere relativă Mare (1 ȝg) Scăzută (> 100 ȝg)
Antigenitate Da Da
Specificitate Înaltă Redusă
Activitate enzimatică Obiúnuit Nu
Pirogenitate Ocazional Da

Exotoxinele mai pot fi clasificate după simptomatologia T 3.1. ComparaĠie între proprietăĠile
exo- úi endotoxinei
pe care o realizează în: enterotoxine, neurotoxine, citotoxine.
6.2. Endotoxinele (T 3.1.,F 3.6.), spre deosebire de
precedentele, sunt componente ale peretelui celular al bacterilor
gram negative úi se eliberează în momentul lizei acesteia.
Endotoxinele joacă un rol important în patogenia febrei tifoide,
brucelozei, tularemiei úi a unor infecĠii nosocomiale cu bacterii
gram-negative oportuniste (E.coli, Proteus, Ps.aeruginosa,
Klebsiella etc.).
Lipopolizaharidul (LPS) din înveliúul extern al
bacteriilor gram-negative, important factor de patogenitate, este
constituit dintr-un miez responsabil de principalele efecte toxice

(lipidul A), o regiune oligo-zaharidică, úi un lanĠ polizaharidic,


F 3.7. RelaĠia doză infectantă-rezistenĠă
responsabil de specificitatea antigenică. LPS produce eliberarea úi expresia clinică a infecĠiei
de substanĠe vasoactive, activează cascada complementului (pe
cale alternă) úi cascada coagulării, induce producĠia IL-1 úi este
un mitogen puternic pentru limfocitele B. În infecĠiile cu bacili
gram-negativi, este pirogen, induce toleranĠă non-imună,
hipotensiune úi úoc. Prin răspunsul pe care îl induce la nivelul
3. 7
macrofagelor úi polimorfonuclearelor, LPS ar putea avea úi unele
efecte pozitive pentru gazdă, susĠinâd recunoaúterea úi
distrugerea unor bacterii.
7. Moleculele de suprafaĠă care pot creúte
capacitatea de colonizare amplificând astfel virulenĠa, prin
promovarea aderenĠei la celule úi prin scăderea atracĠiei
fagocitelor.
VirulenĠa se exprimă de obicei prin cantitatea de germeni
T 3.2. Elemente de diferenĠiere între tipurile de
care infectează sau distruge 50% din animalele inoculate; se
apărare majore
exprimă prin doza infectantă 50 (ID50) sau prin doza letală
(LD50). Doza infectantă corelată cu gradul de rezistenĠă a gazdei
faĠă de agentul microbian agresor influenĠează modul de
manifestare a infecĠiei (v. F 3.7.)

Apărare nespecifică Apărare specifică


- înnăscută- - adaptativă, dobândită-
Răspuns indepedent de antigen Răspuns dependent de antigen
Răspuns maximal imediat Interval de timp între expunerea la antigen
úi răspunsul maximal
Răspunsul nu este antigen specific Răspunsul este antigen-specific
După expunere nu se instalează memoria După expunere se dezvoltă memoria
imunologică imunologică

2. Mecanismele de apărare ale gazdei

Mecanismele de apărare ale gazdei pot fi separate


didactic în: mecanisme nespecifice (apărare înnăscută) úi
mecanisme specifice (apărare adaptativă), dar, în condiĠii
normale, ele acĠionează conjugat, cooperant. (v. T 3. 2.)
2.1.Prima de linie de apărare în faĠa agresiunii
microbiene este reprezentată de barierele cutaneo-mucoase,
la nivelul cărora acĠionează factori nespecifici úi specifici:
- tegumentul: descuamaĠia stratului cornos superficial,
acizii graúi produúi de glandele sebacee, acidul lactic din
transpiraĠie;
- mucoase: miúcarea cililor din mucoasa respiratorie,
aciditatea gastrică, motilitatea intestinală, evacuarea periodică
a urinii, lizozimul úi lactoferina din lacrimi, imunoglobulinele A
secretorii, flora locală.
În afara structurilor menĠionate, mai există o serie de
bariere de organ: bariera histo-hematică (peretele capilarelor
úi al precapilarelor care separă sângele úi mediul nutritiv), bariera
hemato-oftalmică (endoteliul vascular prin care se realizează
schimburile între sânge úi lichidele intraoculare), bariera
placentară, barierele sistemului nervos central (bariera hemato-
F 3.8. Lizozim - structură 3D- opsonină encefalică, formată din endoteliul capilarelor sanguine, epiteliile
nespecifică înnăscută, facilitând fagocitoza. úi endoteliile reĠelei vasculare ale ventriculelor cerebrale úi
(content.answers.com) elementele gliale; barierea hemato-lichidiană).
La nivelul tegumentelor, mucoaselor úi anumitor cavităĠi
în legătură cu exteriorul este localizată o floră normală, cu rol
deosebit în apărarea antiinfecĠioasă (v. capit.2)
2.2. A doua linie de apărare intervine în momentul
când microbii au reuúit să depăúească bariera cutaneo-mucoasă.
3. 8
Extrem de complexă, linia a doua de apărare cuprinde mecanisme
umorale úi celulare, nespecifice úi specifice. (v. T 3.3.).
2.2.1. Apărarea nespecifică umorală.
Lizozimul, proteină polipeptidică cu activitate
enzimatică, este prezentă în multe din lichidele úi secreĠiile
organismului (lacrimi, salivă, secreĠii nasale, plasmă, lapte
matern), precum úi în granulaĠiile polimorfonuclearelor fagocitare.
Lizozimul interferează cu sinteza peretelui celular microbian (în
special cocii gram pozitivi) úi amplifică acĠiunea componentelor
efectorii ale sistemului complement.
Lactoferina, prezentă în granulaĠiile specifice ale
polimorfonuclearelor, acĠionează ca un chelator de fier, lipsind T 3.3.Componentele úi factorii de suport
astfel microbii de un element necesar creúterii. ai mecanismelor de apărare ale gazdei
Sistemul complement este format din peste 34
proteine plasmatice úi are activităĠi importante în mecanismele
de apărare: iniĠiază răspunsul inflamator, îndepărtează
complexele imune, modulează producĠia de imunoglobuline,
opsonizează microbii, distruge o seamă de microbi.

Componentele
Apărare nespecifică Apărare specifică
mecanismului de apărare
Lizozim, lactoferina
Sistemul complement Imunoglobuline
Umorală
Fibronectina (anticorpii)
Citokine ú.a.
Celule fagocitare
Limfocite T
Celulară Celule natural ucigaúe
Macrofage
(natural killer, NK)

Componentele sistemului acĠionează în „cascadă”, i.e.


“una cu alta”, cu formare de complexe cu activitate enzimatică,
care vor folosi ca substrat următorul component al sistemului.
Activarea sistemului se poate face pe cale clasică, prin
complexe antigen-anticorp, sau alternă, prin componente
structurale microbiene, în absenĠa anticorpilor.

În calea clasică de activare, componenta C1, activată de


complexele antigen-anticorp, induce activarea următoarelor
componente ale sistemului (C4, C2), cu formarea complexului C4C2 (C3-
convertază), care are ca substrat C3. În urma acĠiunii enzimei se
generează: C3a - cu activităĠi chemotactice úi eliberatoare de histamină,
úi C3b , care se leagă de complexul antigen-anticorp, permiĠându-i astfel caută, citeúte, explică...
fixarea pe receptorii C3b de pe macrofage úi polinucleare.
În cazul căii alterne, polizaharidele microbiene úi endotoxinele
au capacitatea de a activa direct C3, mecanismele de apărare acĠionând 1. Cine a descoperit lizozimul
astfel mai prompt, i.e. înainte de formarea anticorpilor (infecĠii cu 2. Mecanismul de acĠiune al lizozimului
stafilococi sau cu pneumococi).
Indiferent pe ce cale s-a produs, activarea C3 este urmată de
formarea complexul de atac la membrana celulară (complexul
C5bC6,7,8,9). Acesta se va insera în membrana celulară cu formarea de
(răspunsuri la pg. 3. 31 )
pori prin care se produce un eflux de potasiu úi influx marcat de Na+ úi
apă, având ca rezultat moartea celulei (fie ea: microb, eritrocit, celulă
tumorală).
Depozitarea C3b pe celulele infectate creúte citotoxicitatea
mediată celular (ADCC).
3. 9
Sistemul complement induce inflamaĠie úi leziuni tisulare,
mai ales datorită fenomenului de amplificare.
Deficitul, cantitativ sau calitativ, a unor componente
ale sistemului complementului a fost asociat cu incidenĠa crescută
a unor infecĠii. Astfel, persoanele cu deficit de C3 prezintă infecĠii
recidivante, mai ales cu bacterii încapsulate. În cazul deficitului
de C5, activitatea chemotactică în ser este compromisă úi apar
infecĠii piogene recidivante. În lipsa unui component al com-
plexului terminal C5-8, incidenĠa infecĠiilor cronice sau recidivante
cu Neisseria sp. este crescută, iar mortalitatea în rândul acestor
bolnavi este ridicată.
În unele infecĠii severe cu bacteriemie se poate produce
o activare masivă a cascadei complementului, asociată cu
hipotensiune, insuficienĠă respiratorie úi coagulare intravasculară
diseminată.
F 3.9. Un macrofag internalizând bacili la locul Deúi complementul intervine úi în apărarea antivirală,
infecĠiei (ME) (www.ecbody.com) deficitele unor componente ale sale nu par să se asocieze în
mod special cu anumite infecĠii virale.
Fibronectina este o glicoproteină care intervine în
fenomenul de aderenĠă intercelulară, inducĠia receptorilor pentru
endocitoză pe fagocite úi amplificarea activităĠii bactericide a
mononuclearelor. În septicemii, coagulare intravasculară
diseminată, úoc úi traumatisme există deficite de fibronectină.
Macrofagul (makros = mare, phagein = a mânca)
a fost descoperit de E. Metchnikoff Citokinele sunt polipeptide elaborate în principal de
leucocite, în special de limfocite úi mononuclearele fagocitare,
dar úi de alte celule (fibroblaste, endoteliale, astrocite etc.), în
urma interacĠiunii acestora cu diverse antigene sau cu stimuli
solubili nespecifici (i.e. alte citokine). SecreĠia de citokine poate
fi provocată de endotoxine, complexe imune, injurii fizice,
inflamaĠie.
Citokinele au rol în transmiterea unor semnale între
celulele sistemului imunitar (dar úi între alte celule), fiind astfel
adevăraĠi mediatori intercelulari activi, locali sau sistemici, ai
răspunsului imunologic al gazdei faĠă de agresiunile
infecĠioase. AcĠionează într-o manieră autocrină, paracrină sau
endocrină.
Aceste substanĠe nu sunt antigen-specifice, fiind
considerate ca o punte între apărarea înnăscută úi adaptativă.
Ele interacĠionează însă cu receptori transmembranari celulari
permiĠând transducĠia semnalului până la nivelul genelor.
Citokinele realizează o reĠea de acĠiuni úi interacĠiuni
(stimularea sau inhibiĠia producĠiei unei citokine de către o alta,
sinergie sau antagonism între două citokine).
În răspunsul inflamator sunt implicate în primul rând
IL-1, TNF, IL-6 úi IL-8 (citokine pro-inflamatorii). Acestea
acĠionează local asupra endoteliului (i.e. creúte aderenĠa
leucocitelor la perete), participă la reacĠiile sistemice de fază
acută úi afectează fibroblastele. IL-1 este pirogenă, TNF este
un promotor al leziunilor tisulare, IL-6 induce producĠia de către
F 3.10. Diapedeza úi activarea neutrofilelor, cu
formare de pseudopode, la locul de infecĠie hepatocite a proteinelor din fază acută a inflamaĠiei, iar IL-8 are
(www.ec body.c om) proprietăĠi chemoatractante úi activează neutrofilele.
Alte citokine (i.e. IL-4, IL-10, IL-13, alfa-INF) au
capacitatea de a se opune producĠiei de citokine proinflamatorii,
induc inhibitori specifici ai TNF úi IL-1, se opun unor activităĠi a
3. 10
TNF úi IL-1 (citokine anti-inflamatorii).
Interferonii (IFN) sunt glicoproteine solubile cu
activitate antivirală, antiproliferativă úi imunomodulatoare. Pe File de istorie
baza specificităĠilor antigenice se disting trei clase majore: alfa-
IFN (produs în principal în celulele hematopoietice), beta-IFN
(produs de fibroblaste, celulele epiteliale ú.a.) úi gamma -IFN
(produs de limfocite, celule NK). Alfa-IFN úi beta-IFN
acĠionează în primul rând ca agenĠi antivirali nespecifici. Efectul
antiviral se realizează prin modificări intracelulare care duc la
inhibiĠia replicării, dar úi prin stimularea mecanismelor de apărare
ale gazdei, în primul rând a celulelor natural ucigaúe. g-IFN este
un puternic activator al macrofagelor. După stimulare, acestea
devin foarte sensibile la acĠiunea endotoxinelor úi se sintetizează
cantităĠi mari de citokine.

2.2.2.Apărarea nespecifică celulară este realizată


de celule fagocitare din seria granulocitară (neutrofilele úi
eozinofilele) úi de celule din sistemul fagocitar mononuclear
(macrofagele úi precursorii lor).
Sistemul fagocitar este cel mai puternic mecanism de
apărare care operează imediat asupra microbului penetrant
prin epiteliu.
Fagocitoza se produce în mediul intern úi în celulele
specializate de la nivelul mucoaselor intraluminale úi este realizată
Elie Metchnikoff
atât de celule “profesioniste” (polinuclearele neutrofile, monocite,
(1845-1916)
macrofage, eozinofile), cât úi de celule “amatoare” (fibroblaúti).
Neutrofilele conĠin mici granulaĠii, care, clasic, sunt de
două tipuri: azurofile, primare (conĠin hidrolaze úi proteaze úi În cei 28 de ani în care a lucrat la Institutul
sunt asociate cu diverse proteine microbicide, de tipul Pasteur/Paris, bacteriologul rus E. Metchnikoff a
abordat trei direcĠii de cercetare: teoria fagocitară
defensinelor, proteinei de creútere a bactericidiei/permeabilităĠii, úi problema imunităĠii; bolile infecĠioase úi
azurocidinei ú.a.) úi specifice, secundare (conĠin lactoferină, microbismul intestinal; procesul de îmbătrânire úi
proteina de legare a vitaminei B12, procolagenaza ú.a.). PMN ortobioza.
circulante se activează rapid prin interacĠiunea factorilor Laureat al premiului Nobel în 1908

chemotactici, metaboliĠilor arahidonici sau fragmentelor de “În 1884, E. Metchnikoff a respins para-
complement cu receptorii de la suprafaĠă. digmele precedente úi a introdus ideea strălucită
Procesul de fagocitoză se desfăúoară secvenĠial: sosirea că organismele se apară activ faĠă de agenĠii cauzali
ai bolii. Bazat pe cercetări privind inflamaĠia, în
fagocitelor la locul infecĠiei, aderenĠa acestora la Ġintă, ingestia cursul cărora a observat comportamentele unor
particulei Ġintă, formarea fagolizozomului, distrugerea Ġintei úi celule amoeba-like, pe care le-a botezat “fagocite”,
digestia intracelulară (v. F 3.9., F 3.10.). úi care ingerau materiale dăunătoare, Metchnikoff
a descris “fagocitoza” ca o reacĠie normală a
organismului la infecĠia parazitară úi reprezentând
Procesul fagocitozei începe prin fixarea microbilor - direct o formă de apărare a gazdei. A denumit această
sau prin intermediul unor liganzi (IgG1, IgG3, úi C3b) sau opsonine - acĠiune defensivă “imunitate”
de receptorii de pe membrana celulară (receptorul Fc-g, receptorul
Ed Cohen Queen: a journal of rhetoric and
C3b ). power, vol 4.1.
Celula generează semnale care declanúază emiterea de
pseudopode, care înconjură particula, cu formarea unei vezicule Lucrări fundamentale:
(fagozom), care va fi internalizată în citoplasma fagocitului. Încă din - Sur la lutte des cellules de l’organisme
contre l’invasion des microbes Annals de L’Institut
momentul contactului microroganismului cu suprafaĠa fagocitului se Pasteur, 1887, 1, 7
produce activarea mecanismelor microbicide oxigen-dependente, cu - Phagocytosis and Immunity, British
producere de superoxid, peroxid de hidrogen, radicali hidroxil. Medical Association, London, 1891
- Immunity in Infective Diseases. Trans.
În interiorul celulei, fagozomul se uneúte cu granulele
Francis Binnie, Cambridge UP, 1905
lizozomale cu formarea unui fagolizozom. ConĠinutul enzimatic al
granulelor se descarcă (degranulare) în fagolizozom úi se iniĠiază
procesul de distrugere a microbului (mecanism oxigeno-independent).
3. 11
Alterările sistemului fagocitar, cantitative sau
calitative, sunt urmate aproape inevitabil de infecĠii bacteriene
În cazanul cu leukine găseúti:
sau fungice. Astfel, prezintă risc crescut de infecĠie: bolnavii
neutropenici (< 500/mm3 ), persoanele cu deficite ale
• Interleukine (IL-1, IL-2 ...)
• Interferoni (INF alfa, beta, chemotaxiei (cu apariĠia de infecĠii tegumentare, subcutanate,
gamma) ganglionare, pulmonare cu stafilococi, streptococi, Candida sp,
• Monokine (alfa-TNF) E. coli), deficite de opsonizare úi cele cu deficite în endocitoză
• Factori de stimulare a
coloniilor (M-CSF, G-CSF, sau ale mecanismelor bactericide intracelulare.
CM-CSF) Celulele natural ucigaúe (NK) sunt limfocite
• Chemokine (MIP-1, RANTES...) granulare mari, care deúi nu fac parte din sistemul fagocitar, pot
• Factori de creútere (N-GF, E-GF...)
distruge celulele infectate cu virus, unele bacterii (ex. S. typhi),
...úi poate încă multe altele... ca úi unele celule tumorale.
AcĠionează fără sensibilizare anterioară, fără implicarea
MHC, în absenĠa anticorpilor úi a complementului.
Celula este distrusă prin acĠiunea unor perforine, care
penetrează membrana celulară úi provoacă liza. Celule NK au
úi funcĠie secretorie pentru unele citokine, fiind cea mai
importantă sursă de g-INF.

Imunoglo-
IgG IgM IgA IgD IgE
buline
Greutate
150 000 900 000 385 000 180 000 190 000
moleculară
Semidurata de
25 5 6 2,8 2
viaĠă (zile)
IgAs-minute
Subclase IgG1-IgG4 IgA1,IgA2
Locul principal ?; Receptor
Ser Ser SecreĠii Mastocite
de acĠiune pt. celulele B
Fixare de com-
+ ++++ - - -
plement
Efect principal Ig sistemică Prima Ig care La nivelul Necunoscut Anafilaxie
majoră; Pro- apare după mucoaselor Ar avea rol în Rol în apă-
tejează Ġesu- imunizarea intervine în creúterea úi rarea anti-
turile de bac- primară (ex- apărarea dezvoltarea parazitară
terii, virusuri, punere la un timpurie anti- celulelor B
toxine. antigen nou) – bacteriană úi
Activează răspuns imun antivirală
complemen- primar. IgA secretorii
tul úi amplifi- Pentamerul sunt produse
că fagocitoza activează în regiunea
prin opsoni- complementul, subepitelială
zare; are activitate a tubului di-
răspuns imun opsonizantă úi gestiv úi a
secundar aglutinantă, tractului
susĠinând respirator
fagocitoza
Transfer Transpla- Prin lapte
Nu Nu Nu
mamă-copil centar matern
Total Ig (%) 85 5-10 5-15 <1 <1
ConcentraĠie
800-1700 50-190 140-420 0,3-0,4 <0,001
serică (mg/dl)

T 3. 4. ProprietăĠile imunoglobulinelor umane

Celulele ucigaúe având un receptor pentru Fc-IgG


(CD16) sunt implicate în citotoxicitatea celulară dependentă
de anticorpi (ADCC): recunoaúterea úi distrugerea celulelor
Ġintă învelite cu anticorpi.
3. 12
2.2.3. Apărarea specifică umorală este realizată prin
imunoglobuline (Ig), produúi ai limfocitelor B.
În timpul dezvoltării celulelor pre-B, graĠie unor
rearanjări genetice, apare o diversitate clonală cu potenĠialul
generării unui număr mare de clone de celule B.
După întâlnirea cu un antigen, unele celule B se
diferenĠiază în plasmocite producătoare de anticorpi (Ac), care
sunt imunoglobuline cu specificitate bine definită.

Molecula de Ig (F 3.11.) este formată din două lanĠuri grele


(H) úi două lanĠuri uúoare identice (L), legate între ele prin punĠi
disulfidice, realizând o configuraĠie în formă de Y.
Molecula de Ig conĠine două regiuni majore:
-regiunea variabilă (V), localizată în partea distală a braĠelor
Y, cu o mare diversitate de aminoacizi, care determină capacitatea de
legare de antigen; în interiorul acestora există regiuni hipervariabile,
care conĠin determinanĠii idiopatici, de care se leagă anticorpii naturali F 3.11. Structura 3D a unui anticorp; se observă
(anticorpi anti-idiotip) fragmentul de legare a antigenului (care este o
-regiunea constantă (C), localizată proximal de locul de legare zonă variabilă) úi cel fix de legare a
complementului (CDC)
a antigenului, conĠine secvenĠe de aminoacizi relativ constante
distincte la fiecare clasă de Ig; regiunea conĠine determinanĠi alotipici.
Cu papaină, Ig se rupe în două fragmente: Fab, dedicat legării
antigenului, úi Fc, responsabil de activarea complementului úi legarea
de receptorul Fc de pe fagocite.

În funcĠie de specificitatea antigenică a lanĠurilor grele,


Ig se împart în clase úi subclase. Se cunosc 5 clase de
imunoglobuline: trei clase majore (Ig G, Ig M, IgA) úi două
clase minore (Ig D, Ig E). În funcĠie de diferenĠele între lanĠurile
grele, Ig A úi IgG sunt împărĠite în subclase (IgA1-IgA2, IgG1-
IgG4).- v. T 3.4.
Efectele antimicrobiene ale anticorpilor:
- promovează fagocitoza úi digestia ulterioară a
microbilor;
- neutralizează toxinele microbiene;
- neutralizează virusurile care circulă libere în sânge; F 3.12. Atac cu anticorpi vazut în ME
- blochează ataúarea microbilor pe receptorii celulari (www.biotech.ufl.edu)
sau la suprafaĠa mucoaselor;
- promovează inflamaĠia prin interacĠiune cu antigenele
úi sistemul complementului;
- în cooperare cu celulele efectoare (celule T citotoxice,
PMN, NK) participă la distrugerea celulelor infectate cu virus ² (răspuns la întrebarea de la pg 3.5)

sau a unor microbi;


- contribuie la pierderea mobilităĠii unor microbi, Tulpinile de E. coli care exprimă pili de tip 1 se
favorizând astfel fagocitarea lor. pot ataúa de proteina Tamm-Horsfall în mucusul
tractului urinar inferior, prevenind astfel
îndepărtarea lor de către fluxul urinar; dacă
Tipuri de răspun imun umoral
reuúesc să ascensioneza uretra în vezica urinară,
Se disting un răspuns imun primar úi un răspuns tulpinile de E. coli care nu exprimă aceúti pili nu
imun secundar sau anamnestic (v F 3. 13.). pot adera úi sunt îndepărtaĠi mecanic.
Răspunsul imun primar apare în urma interacĠiunii
În cazul infecĠiilor urinare superioare, tulpinile de
dintre un antigen nou úi celulele B. Anticorpii apar în sânge după E. coli îúi schimbă structura de suprafaĠă,
o perioadă de latenĠă (5-14 zile de la contactul cu un imunogen exprimând pili P, care le permit să se ataúeze de
nou) úi sunt în cantitate mică. În răspunsul primar, iniĠial apar antigenul grup sanguin P, care se găseúte pe
IgM, care sunt înlocuiĠi ulterior cu IgG, IgA sau IgE (switch-ul celulele din pelvisul renal.
este asociat cu intervenĠia celulelor T). În cadrul răspunsului
3. 13
imun primar, apar úi celule cu memorie, capabile de răspuns la
o nouă reîntâlnire cu antigenul.
Răspunsul imun secundar (anamnestic, booster) apare
cu ocazia reîntâlnirii cu antigenul. Răspunsul în anticorpi este
mai prompt, limfocitele B proliferând rapid, mai durabil, nivelurile
de anticorpi sunt mai înalte decât în cazul răspunsului primar, úi
este bazat în principal pe IgG (dar, în unele infecĠii se decelează
úi IgM).
RezistenĠa organismului la reinfecĠie este mediată în
primul rând de anticorpi, în principal IgG, care persistă timp
îndelungat (ani de zile) úi mai puĠin de IgA, care au o persistenĠă
mai redusă. Chiar în condiĠiile în care nivelul anticorpilor
protectori scade în timp sub limita detecĠiei, intervenĠia celulelor
F 3.13. Tipuri de răspun imun umoral (observă cu memorie induce un răspuns anamnestic accelerat în condiĠiile
timpul de reacĠie diferit!)
reinfecĠiei, mecanism eficient mai ales în cazul infecĠiilor cu
perioade de incubaĠie mai lungi.
În multe boli infecĠioase, fiecare re-
infecĠie realizează un efect booster prin care
se consolidează răspunsul imun.
RezistenĠa la reinfecĠie este legată úi
de natura antigenică a microbului infectant iniĠial.
Ea este solidă, pe viaĠă, în cazul unor agenĠi
monotipici antigenic (rujeolă, rubeolă, varicelă,
infecĠia urliană). Când microorganismul prezintă
mai multe tipuri antigenice distincte, protecĠia
este legată de dobândirea rezistenĠei faĠă de
fiecare subtip antigenic (ex. poliomielita).
ExistenĠa unor tipuri antigenice multiple
poate să facă să nu se instaleze rezistenĠa, fiind
boli în care reîmbolnăvirile repetate sunt
posibile.
RezistenĠa la reinfecĠie mediată de imu-
nitatea mediată celular este o realitate, dar
răspunsul la reinfecĠie este mult mai slab decât
în cazul anticorpilor. InfecĠiile în care acĠionează acest tip de
rezistenĠă sunt cele persistente intracelular, cu stimulare continuă
a răspunsului imun umoral (anticorpi) úi celular.
Răspunsul umoral specific se află sub un control
complex: condiĠionări genetice complexe, dispariĠia naturală a
antigenului, intervenĠia anticorpilor úi celulelor T, intervenĠia
reĠelei idiopatice de anticorpi, intervenĠia unor citokine.
Scăparea de sub control a sintezei de anticorpi poate
conduce la o patologie severă cu autodistrucĠii tisulare.

Într-o familie, mama a prezentat o artrită ConsecinĠele deficitului de anticorpi sunt variate,
cu N. meningitidis, recidivantă, iar doi copii în funcĠie de clasele úi subclasele interesate.
- meningite cu acelaúi gen de microb. În hipogamaglobulinemie apar infecĠii cu bacterii
Ce deficit de apărare ar putea fi implicat?
încapsulate (S. pneumoniae, H. influenzae), cu specii enterale
(salmonele, Campylobacter sp), cu diverse protozoare (giardia)
(răspuns la pg 3.27)
úi cu unele virusuri (ex. poliovirusuri, rotavirusuri).
Bolnavii cu deficit selectiv de IgA sunt expuúi infecĠiilor
respiratorii recidivante úi la giardioze trenante, iar persoanele
cu deficit de IgM au un risc crescut de infecĠii meningococice
etc.
3. 14
2. 2.4. Apărarea specifică celulară
Suportul apărării specifice celulare este constituit de
activitatea celulelor T timus-derivate. Limfocitele T sunt
prezente în Ġesutul limfoid, în special în splină úi ariile paracorticale Răspuns
ale ganglionilor, în sânge úi în limfă. imun primar
· apariĠie lentă
Spre deosebire de limfocitele B, există mai multe
· amplitudine
categorii funcĠionale de celule T (helper, Th; citotoxice, Tc; joasă
supresoare, Ts), care recunosc antigenul asociat cu moleculele · durată scurtă
complexului major de histocompatibilitate (celule Th - MHC · IgM
clasa II, celulele Tc - MHC clasa I).
Celulele T au un receptor specific de antigen (Ti) úi un
complex receptor (TCR) care include proteina CD3, care Răspuns imun
distinge limfocitele T de alte celule ale sistemului imun. secundar:
Celulele helper (ajutătoare, Th) prezintă la suprafaĠă, · apariĠie rapidă
· amplitudine mare
pe lângă CD3, úi proteina CD4. Rolul lor este esenĠial pentru · durată lungă
proliferarea úi diferenĠierea celulelor B úi a precursorilor · specificitate sau
celulelor T úi în creúterea capacităĠii fago-citare úi bactericidiei corespondenĠă mai
bună la antigenul
macrofagelor. AdevăraĠi dirijori ai orchestrei imunologice a invadator
organismului, celulele Th activate eliberează variate limfokine: · IgG (sau IgA, sau
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNF, INF ú.a. În funcĠie de profilul IgE)
citokinelor sintetizate, limfocitele Th au fost separate în două
subseturi distincte:
- Th1 secretoare de IL-1, gamma-IFN úi TNF úi
- Th2 secretoare de IL-4, IL-5, IL-10.
Subsetul Th1 induce hipersensibilizarea de tip întârziat
úi răspunsul imun mediat celular, în timp ce subsetul Th2
favorizează răspunsul în anticorpi de tip IgG1 úi IgE.
Tipul de răspuns Th la o agresiune microbiană depinde
de acĠiunea unor citokine secretate de macrofage (IL-12) úi
celulele T (IL-4).
Celulele Th recunosc numai antigenele străine asociate
cu celulele prezentatoare de antigen (APC) úi cu molecule MHC
clasa II (care au o distribuĠie restrânsă la macrofagele activate,
celulele dendritice úi celulele B). CD – abreviere de la “Cluster Of Differentiation”
(“ciorchine de diferenĠiere”) – termen creat pentru
Celulele T citotoxice (Tc) au ca markeri de suprafaĠă a defini moleculele de la suprafaĠa celulei
moleculele CD8 úi răspund la antigenele procesate prealabil sub recunoscute de un set dat de anticorpi
formă de peptide úi asociate cu molecule MHC clasa I (care, monoclonali. Clusterul primeúte un număr (i.e.
CD1, CD2 … există >100), în funcĠie de ordinea
virtual, se găsesc în toate celulele mamiferelor). descoperirii. În general, fiecare CD este asociat
Rolul limfocitelor Tc în controlul infecĠiilor virale cu una sau mai multe funcĠii, care au fost
este deosebit de important, dat faptul că virusurile sunt descoperite prin efectele asupra funcĠiei celulei
sau Ġesutului a anticorpilor care îl definesc.
capabile să infecteze o gamă largă de celule care exprimă la
suprafaĠă molecule MHC I.
Limfocitele Tc eliberează proteine penetrante în peretele
celular (perforine), cu apariĠia unor structuri canaliculare (pori)
la acest nivel, modificarea permea-bilităĠii úi distrugerea celulei
Ġintă prin liză osmotică. De asemenea, celulele Tc pot distruge
celula Ġintă infectată cu virus prin inducerea fragmentării ADN-
ului celular, mediată de endonucleaze (moartea programată a
celulei, apoptoza).
Celulele T supresoare exercită un control limitativ
asupra răspunsului imunologic.
Între diversele componente ale mecanismelor de apărare
dobândită există o strânsă cooperare (F 3.15.).
3. 15
Există deficite congenitale ale imunităĠii mediată
celular, dar mai ales dobândite în variate circumstanĠe: boli
maligne ale sistemului limfoid, tratamente cu medicamente
supresoare, infecĠii virale (herpesvirusuri, virus hepatitic C, dar
mai ales virusul imunodeficienĠei umane dobândite, HIV),
sarcină, malnutriĠia protein-calorică.
Persoanele afectate sunt expuse apariĠiei de infecĠii
severe, oportuniste - bacteriene, virale, fungice, dar úi a unor
tumori maligne.

3.Strategii microbiene de evitare/inactivare a


mecanismelor de apărare ale gazdei
a) Fagocitoza - O mică parte dinte patogeni úi-a
dezvoltat strategii de a supravieĠui celei mai vechi úi mai dure
confruntări dintre microorganism úi gazdă, fagocitoza:
- distrugerea celulei fagocitare (stafilococii, streptococii,
B. anthracis);
- inhibiĠia chemotaxiei úi a mobilizării polimor-
F3.14. Strategia L. monocytogenes de a fonuclearelor spre focarul de infecĠie (stafilococi, streptococi,
supravieĠui fagocitozei: după internalizarea în listerii);
mcrofag, listeria evadează din vacuola fagocitară,
prin lizarea membranei graĠie unei citolizine, - inhibiĠia adsorbĠiei, a opsonizării úi/sau a ingestiei
listeriolozina-O, în citoplasmă (unde va microbului de către fagocite (bacteriile încapsulate, unele
polimeriza actina gazdei, cu ajutorul cărei se va micoplasme, stafilococii);
deplasa în celula vecină).
- inhibiĠia fuziunii fagosomului cu granulele lisosomale
(M.tuberculosis, unele salmonele);
- evadarea din fagosom în citoplasmă (bacili dizenterici,
listerii- F 3.14.);
- rezistenĠa la digestie úi distrugere intravacuolară, úi
chiar creúterea úi multiplicarea în interiorul macrofagelor
(micobacterii, brucele, rickettsii, listerii, unele virusuri).
b) Răspunsul imun specific poate fi ocolit sau
supresat prin mecanisme variate:
-VariaĠia antigenică: prin modificări repetate ale
structurii antigenice, unii microbi extracelulari reuúesc să se
sustragă acĠiunii anticorpilor (virusurile gripale A úi B, HIV,
² (Răspun la întrebrea de la pg. 3.2. ) unele bacterii responsabile de infecĠii cutanate superficiale,
gonococul, unele protozoare). VariaĠia antigenică se poate
produce la nivel populaĠional (gripa, cu apariĠie de epidemii sau
Postulate lui Koch suferă observaĠii actuale: pandemii) sau la nivel individual (HIV, cu persistenĠa infecĠiei).
-InterferenĠa/evitarea răspunsului imun umoral sau
celular se poate face prin: inducĠia sintezei de anticorpi ineficienĠi,
1. Bolile pot fi produse úi de microbi cu virulenĠă
redusă sau de oportuniúti, care se întâlnesc distrucĠia anticorpilor, localizarea infecĠiei în regiuni sau structuri
adesea la persoane sănătoase; inaccesibile anticorpilor, infecĠii silenĠioase fără exprimarea
2. Există persoane sănătoase purtătoare de antigenelor la suprafaĠa celulelor gazdă, mimetism molecular
microbi cu virulenĠă mare;
3. Unele boli pot avea mai mult decât o cauză (antigenele microbiene mimează structura unor antigene ale
(ex. pneumonia, hepatita); gazdei faĠă de care răspunsul în anticorpi este minim),
4. Unii microbi, inclusiv virusurile, nu cresc în nerecunoaúterea celulelor infectate de către limfocitele T
cultură pură;
5. Pentru unii microbi nu există disponibile
datorită unei slabe exprimări a moleculelor MHC, inhibiĠia
sisteme experimentale pentru reproducerea citokinelor, sinteza unor inhibitori ai IFN ú.a.
bolii; experimentul pe animale nu reproduce
întotdeauna fidel boala umană, iar experimentul V. ApariĠia leziunilor tisulare
pe om este non-etic.

Unii microbi au câútigat în evoluĠie abilitatea de a prelua


de la gazda cu care se află în relaĠie de parazitism cele necesare
3. 16
propriei existenĠe úi dezvoltări fără însă a-i provoca leziuni
semnificative, astfel ca numărul speciilor gazdă să rămână relativ T 3.5. Mecanisme directe de producere a
nemodificat, iar răspunsul gazdei să fie minim, să permită leziunilor tisulare în infecĠii
multiplicarea úi trecerea la o altă gazdă. Acest stadiu evolutiv
Agent
de patogenitate echilibrată permite persistenĠa úi circulaĠia în Mecanism
patogen
Boli
natură a acestor germeni. În numeroase infecĠii virale, leziunile ProducĠie S.pyogenes Angine,
tisulare sunt minime sau chiar lipsesc. Astfel se întâmplă în multe de scarlatină
infecĠii acute (v. gripale, poliovirusuri, echovirusuri ú.a.) sau exotoxină S. aureus Furuncule,
SSTS, TA
persistente (adenovirusuri, herpes simplex virusuri). C. diphteriae Difterie
Nu toate speciile microbiene au atins însă acest grad de C. tetani Tetanus
dezvoltare. V. cholerae Holera
Practic, în majoritatea cazurilor, invazia Ġesuturilor de Endotoxina E. coli Sepsis
H.influenzae Meningite,
către bacterii, fungi sau protozoare este urmată aproape obligator
pneumonii
de apariĠia unor leziuni, care pot fi minime sau, dimpotrivă, S.typhi F. tifoidă
severe. Leziunile se pot produce prin mecanisme diferite, uneori Shigella Dizenterie
intricate („există atâtea modalităĠi de producere a leziunilor câte P.aeruginosa InfecĠia
boli infecĠioase există”) prin acĠiunea microbilor, prin acĠiunea plăgilor
Efect Poxvirus Variola
răspunsurilor gazdei sau ale ambelor. citopatic VVZ Varicela
direct VHB Hepatită
a. Mecanisme directe (T 3.5.) V. rujeolic Rujeola
Virusurile pot produce moartea celulelor infectate prin V.gripal Gripa
VHS Herpes
oprirea sintezelor proteice úi a acizilor nucleici, prin alterarea
HHV8 S. Kaposi
permeabilităĠii membranei citoplasmatice sau prin amplificarea
„apoptozei” sau „moartea programată a celulei” (adenovirusuri,
HIV, v. gripale). Principalele modificări celulare induse de SSTS - sindromul úocului toxic stafilococic TA - toxiinfecĠii
virusuri constau în apariĠia de incluziuni corpusculare (v. rabic, alimentare
herpesvirusuri) sau formare de celule multinucleate gigante
(HIV, v. rujeolic, herpesvirusuri). Bacteriile cu multiplicare
intracelulară pot distruge în acest mod celula gazdă, de obicei
celule fagocitare (listeria, Brucella, micobacterii). Rickettsiile,
chlamidiile, unele virusuri pot distruge celula gazdă printr-o serie
de produúi toxici proprii.
Mecanisme toxinice T 3.6. Mecanisme indirecte de producere a
Exotoxinele, produse de bacterii gram-pozitive úi gram- leziunilor tisulare în infecĠii
negative, realizează leziuni celulare úi tisulare locale. Unele dintre
ele acĠionează asupra membranelor úi pot produce fie moartea
Agent
celulei (ex. toxina difterică, toxina Shiga úi verotoxinele, toxina Mecanism Boli
patogen
botulinică), fie dereglează grav activitatea acesteia (ex. toxina Complexe VHB B.renală
holerică, unele toxine ale B. pertussis, toxina tetanică). imune P.malariae Malarie
Prelucrarea chimico-termică a unor toxine le transformă în S.pyogenes GNA
anatoxine, vaccinuri extrem de eficiente. Anticorpi S.pyogenes RAA
antigazdă Mycoplasma Anemie
Endotoxinele sunt implicate în patogenia unor infecĠii pneumoniae hemolitică
sistemice (febra tifoidă, bruceloză etc), infecĠii nosocomiale cu Imunitate Micobact. TBC
bacili gram-negativi oportuniúti úi în unele sindroame severe mediată tuberculosis
(úocul septic, insuficienĠa organică multiplă) celular VMCL Meningita
B.burgdorferi B.Lyme
În realitate, úi alĠi produúi microbieni au efecte toxice.
VHS Keratita
herpetică
b. Mecanisme indirecte
1.InflamaĠia VMCL - virusul coriomeningitei limfocitare
1.1. Răspunsul inflamator local
InflamaĠia este un proces complex, bine orchestrat, la
care participă o diversitate de celule úi molecule multifuncĠionale,
cu implicaĠii diferite: iniĠiere, amplificare, susĠinere, sau,
dimpotrivă, atenuare sau stingere a procesului.
3. 17
Prin distrugerea celulelor gazdei sau a lezării vaselor
sanguine de către microbi sau toxinele acestora, se eliberează
F 3.15. Cooperarea diverselor componente ale substanĠe pronflamatorii.
apărării în faĠa agresiunii microbiene
În complexitatea fiziopatologică a procesului inflamator
interacĠionează numeroúi factori: vasodilataĠia locală; creúterea
permeabilăĠii venulelor úi capilarelor cu exudare de lichide din

MICROB Celule T (helper, citotoxice) Celule B imature, inactive


imature, inactive

Ingestie În timus În măduva


macrofage osoasă

Expunerea unor Celule T (helper, Celule B Antigen liber în


structuri moleculare citotoxice) mature, sânge
bacteriene la mature, inactive inactive
suprafaĠa CPA

Celulele T sunt activate de Celulele B sunt activate de antigen,


CPA, dar numai dacă celulele dar numai dacă celulele B recunosc
T recunosc antigenul antigenul specific prezentat; este
specific prezentat necesară prezenĠa cTh

Celulele T helper activează celulele

Celulele T activate se replică; Celulele B activate se replică úi


se dezvoltă úi celule cu produc anticorpi care se pot
memorie lega de antigenele specifice
Celulele T citotoxice au nevoie
pentru activare de celulele T

Celulele T Celulele T Anticorpii se Celulele B


cu memorie citotoxice leagă de cu memorie
răspund distrug orice antigen răspund la o
prompt la o celulă provocare
provocare infectată cu ulterioară cu
ulterioară cu acelaúi acelaúi
acelaúi antigen antigen
antigen

Sistemul Fagocitele
complement ingeră
distruge antigenul
antigenul opsonizat
cu anticorpi

capilarele dilatate; migrarea neutrofilelor úi macrofagelor;


Se cunosc peste 220 de toxine eliberarea substanĠelor active ale neutrofilelor, care atacă microbii
bacteriene. Aproximativ 40% din
ele rup membranele plasmatice! úi contribuie la dezvoltarea inflamaĠiei prin activarea sintezei
prostaglandinelor.
Se eliberează enzime lizozomale, care produc distrucĠia
locală a fibrelor de colagen úi a matricei Ġesutului conectiv.
3. 18
Clinic, inflamaĠia produce local roúeaĠă, căldură,
tumefiere, durere, cu alterarea funcĠionalităĠii segmentului
respectiv.
Anatomo-clinic se disting: inflamaĠii alterative (în care
coexistă leziunile distrofice, necrobiotice cu procesele exudative
úi proliferative, cum se întâmplă în miocardita difterică),
inflamaĠii exudative seroase (pleurezii, pericardite, peritonite,
meningite), fibrinoase (în difter ie, dizenterie, infecĠii
streptococice), purulente (numeroase infecĠii cu coci piogeni),
hemoragice (prin creúterea permeabilităĠii vasculare sau agenĠi
patogeni particulari) sau catarale (la nivelul mucoaselor cu
prezenĠa abundentă a mucusului) úi inflamaĠii proliferative (în
care predomină proliferarea celulelor mezenchimale ale Ġesutului
sau organului lezat, la care se poate adăuga úi proliferarea
celulelor specializate ale acestora).
O formă particulară a acestui ultim tip de inflamaĠie îl
reprezintă granulomul (tuberculos, brucelos, sifilitic, parazitar),
care are un caracter cronic nodular, fiind constituit din Ġesut
granulomatos.
Biologic, se detectează niveluri crescute ale proteinelor
de fază acută, a căror sinteză hepatică este indusă în principal F 3.16. Proteina C reactivă are
de unele citokine (IL-6, IL-1, TNF-a, gamma-INF, TGF-beta), funcĠii importante în organismul gazdă
care se produc în timpul úi participă la procesul inflamator:
proteina C-reactivă, amiloidul A, ceruloplasmina, haptoglobina,
alfa-antitripsina, fibrinogenul ú.a. Modificările proteice prin
creúterea vâscozităĠii sanguine contribuie la creúterea vitezei
de sedimentare a eritrocitelor.
Proteina C-reactivă recunoaúte unii agenĠi patogeni,
ca úi unele componente ale celulelor lezate, activează sistemul
complement, se leagă de celulele fagocitare iniĠiind eliminarea Factori de influenĠă ai
celulelor Ġintă în cooperare cu efectorii imuni umorali úi celulari, proteinei C rective
induce producĠia de citokine inflamatorii (v. F 3.16.).
Determinarea proteinei C-reactive (normal < 2 mg/L, dar
yVârsta - limita cea mai joasă trebuie
valorile < 10 mg/L par să nu aibă semnificaĠie clinică) are o
utilizată la copil
serie de avantaje faĠă de determinarea vitezei de sedimentare a yFumatul - afectează nivelul bazal
eritrocitelor, care evaluează indirect concentraĠia proteinelor yNutriĠia - malnutriĠia reduce pro-
de fază acută úi suferă variaĠii legate de eritrocite úi diverúii ducĠia
constituienĠi plasmatici. S-a constatat că 80-85% din bolnavii cu y Statusul hormonal- hipofuncĠia
concentraĠii ale proteinei C-reactive > 100 mg/L prezintă infecĠii severă reduce producĠia
ySarcina - nivelul creúte uúor (până
bacteriene (v. F 3.17-19.)
la 20 mg/L la naútere)
Determinarea concentraĠiei altor molecule pro- yStarea clinică - inflamaĠiile influen-
inflamatorii nu este superioară determinării proteinei C-reactive. Ġează nivelul
Din punct de vedere evolutiv, se disting: yDurata bolii - poate fi normală în
- inflamaĠii cu evoluĠie spre cronicizare (determinate primele 12 ore de boală
de structura antigenică a microorganismului, apariĠia de molecule yTipul de infecĠie - infecĠiile virale
úi cele superficiale generează niveluri
autoantigene úi complexe imune, persistenĠa stimulilor inflamatori
reduse
úi a unor fenomene de autoîntreĠinere); yTratamente preevaluare- antibio-
- inflamaĠii cu evoluĠie spre vindecare, prin restitutio ticele úi corticoizii influenĠează nivelul
ad integrum (caracteristică inflamaĠiilor acute localizate la yFrecvenĠa determinărilor- de pre-
nivelul mucoaselor sau organelor parenchimatoase produse de ferat determinări seriale
microorganisme cu patogenitate redusă úi leziuni uúoare/medii)
sau prin cicatrizare (apanajul inflamaĠiilor cu leziuni marcate).
Combaterea inflamaĠiei cu substanĠe inhibitoare ale
sintezei de prostaglandine (ac. acetilsalicilic, diclofenac,
3. 19
ibuprofen) constituie un element cheie în tratamentul patogenic
al multor procese infecĠioase.

1.2. Răspunsul inflamator sistemic


Fiziopatologia sindromului răspunsului inflamator
sistemic (sepsis când este produs de o infecĠie) nu este pe
deplin clarificată. Este cert însă, că bacteriile, endotoxinele sau
exotoxinele reprezintă factori puternici de activare a
răspunsului inflamator. Acest răspuns implică activarea
sistemelor în cascadă: complement, kinin-kalikreină, coagulare,
fibrinoliză, precum úi aderenĠa leucocitelor la endoteliu, activarea
polimorfonuclearelor, eliberarea de citokine proinflamatorii
(TNF, IL-1, IL-6, IL-8), enzime proteolitice úi a radicalilor toxici
BV- bronú ită virală BB - bronúită bacteriană PV -
pneumonie virală PB - pneumonie bacteriană PA -
de oxigen.
pneumonie atipică (C. pneumoniae, M. pneumoniae, C. Sepsisul se dezvoltă în trei etape. În urma infecĠiei, se
burneti) T M- tuberc uloză miliară PlB- pleurezie realizează o producĠie locală de citokine (TNF, IL-1, IL-6),
bacteriană L - legionelloză
cu rol pozitiv în procesul de reparaĠie a leziunilor úi în recrutarea
F3.17. Nivelurile PCR sunt semnificativ de elemente celulare (macrofage) capabile să distrugă agentul
mai mari în infecĠiile respiratorii bacteriene (L. patogen. Concomitent, în circulaĠie se eliberează mici cantităĠi
pneumoniae ar induce nivelurile cele mai ridicate) de citokine úi se induce secundar un răspuns de fază acută.
În aceste stadii, citokinele contribuie la procesele de
apărare a organismului.
ReacĠia de fază acută este controlată prin reducerea
producĠiei de mediatori pro-inflamatori. Normal, răspunsul în
citokine este reglat de o reĠea complexă de mediatori, care include
alte citokine, antagoniúti ai receptorilor de citokine, anticorpi.
În anumite circumstanĠe, homeostazia nu poate fi
restabilită úi se iniĠiază o reacĠie inflamatorie sistemică masivă.
Similitudinile úi diferenĠele dintre răspunsul inflamator
local úi cel sistemic sunt prezentate în T3.7.
ApariĠia răspunsului inflamator sistemic este multi-
cauzală:
- producĠie inadecvată de citokine (creúteri ale producĠiei
de TNF, IL-6);
F3 18. Nivelurile PCR sunt semnificativ - stimularea măduvei osoase úi modificarea tipului de
mai mari în infecĠii bacteriene severe vs virale, monocite produse (monocite úi limfocite cu funcĠii aberante,
chiar complicate tulburări metabolice, creúterea disproporĠionată a limfocitelor
cu receptori de IgG, care stimulează producĠia de IgG úi, prin
aceasta, creúterea producĠiei de citokine);
- alterarea răspunsului umoral la producĠia de citokine;
- perturbarea metabolizării citokinelor;
-apariĠia de leziuni suplimentare prin mecanismul de
ischemie-reperfuzie a organelor.
În această etapă, citokinele au un efect distructiv.
Integritatea capilarelor este afectată, iar citokinele
ajunse în organe aflate la distanĠă de infecĠia iniĠială produc leziuni
tisulare suplimentare asociate cu intervenĠia altor factori: acĠiunea
PMN (aderenĠă, agregare, leucostază, eliberare de radicali de
oxigen úi proteaze), sistemul coagulare/fibrinoliză, factorul de
activare a trombocitelor (PAF), fosfolipaza A2 nonpancreatică,
F3. 19. ùi în infecĠiile bacteriene ale SNC, eicosanide.
valorile PCR sunt cele mai mari Se ajunge, în final, la un sindrom de insuficienĠă
apud Hanson, O.L. 2005 multiorganică
(www.axis-shield-poc.com); Vazquez, G. E., Eur Factorul de necroză a tumorilor (TNF-alfa) ocupă poziĠia
Respir J , 2003 cheia în instalarea sepsisului úi a stării septicemice. ActivităĠile
,
3. 20
TNF-alfa sunt numeroase: efecte pirogene puternice; acĠiuni
asupra metabolismului tisular, funcĠiei cardiace úi a tonusului “PrezenĠa constantă a reacĠiei inflamatorii în
vascular (depresie miocardică, tahicardie, creúterea permea- imunitatea naturală este una dintre cele mai
bune dovezi ale corectitudinii punctului de vedere
bilităĠii capilare, hipotensiune); creúte aderenĠa granulocitelor la conform căruia inflamaĠia este un fenomen util
celulele endoteliale cu apariĠia fenomenului de marginaĠie rapidă; organismului animal, în special în lupta cu
efecte proinflamatorii fiind un inductor puternic de IL-1, IL-6, invazia microbiană…
Acest fenomen constituie cu adevărat o reacĠie
PAF, prostanoide, radicali liberi, oxid nitric. TNF-alfa acĠionează de vindecare a organismului.”
sinergic cu alte citokine (IL-1, IL-6).
IL-1, deúi are o structură diferită de TNF- alfa úi Elie Metchnikoff. Immunity in Infective Diseases.
Trans. Francis Binnie. Cambridge: Cambridge UP, 1905
receptori proprii, se eliberează úi acĠionează similar acestuia úi
cooperant cu el.
Experimental, s-a dovedit că IL-1 are efecte pirogene,
produce activare neuro-hormonală, acidoză lactică úi creúterea
catabolismului proteic. Împreună cu TNF- alfa, modulează T3. 7. ComparaĠie între inflamaĠia locală úi cea
sistemică (SIRS, sepsis)
răspunsul sistemului fibrinolitic la endotoxine úi induce producĠia
de metaboliĠi ai ac. arahidonic úi de PAF.

CRITERII
INFLAMAğIE LOCALA RĂSPUNS INFLAMATOR SISTEMIC
COMPARATIVE
Manifestări Semne celsiene: yTegumente calde, rozate (vasodila-taĠie
clinice x rubor periferică generalizată)
x calor yFebră (chiar în absenĠa unui focar
x tumor infecĠios)
x dolor yEdem generalizat bogat în proteine
x functio laesa (balanĠă pozitivă de lichide; concen-traĠia
proteinelor plasmatice È; creúte-rea
greutăĠii organelor la examenul necroptic)
yInsuficienĠe organice multiple
Modificări yMarginaĠia PMN yModificări similare, la distanĠă de le-
morfologice yAderenĠa PMN la endoteliu ziunea primară (ficat, rinichi, plămân,
yExtravazarea PMN splină), fără prezenĠa microbului
Modificări yActivarea complementului
biochimice yActivarea PMN
yModificări similare cu prezenĠa în
yEliberare de enzime proteolitice.
circulaĠie în concentraĠii foarte mari înainte
yProducĠia de radicali de O2.
de apariĠia manifestărilor clinice
yEliberare de citokine (TNF,IL-1 ,
IL-6)
Oxigenare yHipoxie hiperemică.
tisulară yAport de sânge Ç
yExtracĠia O2 È
ySaturaĠia venoasă în O2 Ç yModificări similare
yHipoxie tisulară.
yUtilizarea glucozei Ç
yProducĠie de lactat

IL-6 - iniĠiază eliberarea de TNF- alfa úi IL-1, dar inhibă


eliberarea altor citokine. Este considerată pricipalul mediator al
sintezei accelarate a proteinelor de fază acută după infecĠie.
TNF- alfa, IL-1, IL-6 îúi exercită efectele:
- direct asupra celulelor Ġintă, alterându-le metabolismul;
- direct úi indirect asupra organelor vitale, ca ficat,
y Dintre toate mecanismele de
apărare, în infecĠiile bacteriene, cel
mai important, probabil, este
răspunsul inflamator, care face ca
toĠi factorii antimicrobieni circulanĠi să se con-
rinichi, plămâni, jucând astfel un rol important în apariĠia centreze la locul infecĠiei.
sindromului de insuficienĠă multiorganică; În acelaúi timp însă, inflamaĠia este un
factor important în patogeneza bolii infecĠioase
- indirect, prin inducĠia unor mediatori secundari deoarece răspunsul indus de microb poate
(ciclooxigenaza, PAF, radicali liberi, de ex.). produce gazdei leziuni importante.
Descifrarea mecanismelor fiziopatologice ale răs-
punsului inflamator sistemic in sepsis a permis dirijarea
3. 21
cercetărilor pentru găsirea unui tratament adecvat. Dat fiind
rolul cheie pe care îl joacă TNF- alfa în geneza SIRS úi a úocului
infecĠios, se încearcă găsirea de modalităĠi de modulare a
producĠiei sau de neutralizare a citokinei (ex. anticorpi anti-
File de istorie
TNF- alfa). Terapia imunomodulatoare se află însă în faza de
pionierat.

Părintele termometriei moderne 2. Imunopatologia


În producerea leziunilor intra- sau post-infecĠioase
intervin úi o serie de răspunsuri imune care, atunci când depăúesc
anumite limite pot fi extrem de severe, chiar provocatoare de
moarte. Practic, există semne ale răspunsului imun în orice
infecĠie. Dezvoltarea răspunsului imun implică în mod necesar
grade variabile de inflamaĠie, infiltrat celular, tumefacĠie
ganglionară úi chiar distrucĠii celulare.
DistrucĠia celulelor infectate acoperite cu anticorpi este
întâlnită în necroza din hepatita virală B.
Formarea de complexe antigen-anticorp este un
fenomen care apare frecvent în bolile infecĠioase. Atunci când
se formează extravascular, complexele contribuie la producerea
inflamaĠiei úi a infiltratului inflamator, iar când se formează în
spaĠiul vascular apar complexe imune circulante. Aceste
complexe contribuie la stingerea infecĠiei, dar în unele cazuri
ele se depun în diverse organe producând o gamă largă de
suferinĠe (glomerulonefrite, artrite, modificări cutanate etc).
Acumularea de limfocite úi macrofage în cadrul
Carl Reinhold August Wunderlich răspunsului imun mediat celular se poate solda, la rândul său, cu
1815 -1877 leziuni tisulare.
ExistenĠa unor similitudini între unele antigene microbiene
úi componentele tisulare ale gazdei, o face vulnerabilă pe aceasta
În 1868, W underlich a publicat cel mai la apariĠia unor leziuni prin mecanisme autoimune în contextul
comprehensiv studiu asupra variaĠiilor tem- răspunsului imun la agresiune (ex. infecĠii cu M. pneumoniae
peraturii corporale, bazat pe aproape 1 milion de
sau cu virus Epstein-Barr, unele complicaĠii poststreptococice).
determinări pe 25 000 de subiecĠi.
A stabilit valoarea medie normală la 370 C úi
pragul febrei la 380 C. În acelaúi timp, a Alte efecte/rezultate ale infecĠiei
demonstrat existenĠa variaĠiilor diurne de
temperatură, cu cele mai mici valori între orele 2
úi 8 a.m., iar cele mai mari între 4 úi 9 p.m. Febra
Studii ulterioare au confirmat existenĠa
variaĠiilor diurne ale temperaturii corporale (0,1 - Febra este considerată expresia clinică a unui răspuns
1,3 0 C), dar există controverse privind valoarea
medie normală (W underlich ar fi rotunjit valoarea
iniĠial necorespunzător faĠă de agresiunea microbiană.
medie de 36.80 C spre gradul superior). La om, temperatura corporală medie normală este de
36,80C cu variaĠii circadiene minime (cca. 0,60 C/24 de ore).
Creúterea temperaturii interne peste valorile normale este definită
ca febră.
MenĠinerea valorilor temperaturii corporale normală este
controlată de aria preoptică din hipotalamusul anterior, care
funcĠionează ca un termostat setat pentru o temperatură internă
de 37 0 C (temperatura internă, set-point). Hipotalamusul
± Cum se transformă gradele Celsius în
grade Fahrenheit úi invers? menĠine un echilibru între pierderile periferice de căldură úi
producĠia internă a acesteia. În ultimă instanĠă, febra reprezintă
o creútere a valorii de referinĠă la care este reglat “termostatul”
(vei avea nevoie când citeúti literatura anglo-saxonă !)
hipotalamic.
(răspuns la pg 3.23.) Din punct de vedere fiziologic, în perioada de instalare
a febrei creúte termogeneza úi scade termoliza, cele două
fenomene reechilibrându-se la un nivel superior în perioada de
3. 22
stare. Prin aceasta, ea se deosebeúte de hipertermie, care
este o acumulare de căldură prin producĠie excesivă. F 3.20. Fiziopatologia febrei
(dupã Keusch)
În cazul febrei, resetarea hipotalamusului la normal duce
la restabilirea valorilor când producĠia de căldură încetează, iar
vasodilataĠia úi transpiraĠiile restabilesc temperatura corporală
normală.
Febra poate apare în cadrul proceselor infecĠioase sau
neinfecĠioase (neoplasme, boli ale Ġesutului conjunctiv-vascular,
imuno-alergice, metabolice ú.a).
InducĠia febrei este realizată de o varietate de substanĠe
pirogene, care pot fi de provenienĠă exogenă (microbi, toxine
sau diverúi produúi microbieni) sau endogenă (polipeptide
sintetizate de gazdă, preponderent de celulele sistemului
monocito-macrofagic, sub acĠiunea pirogenelor exogene).
Pirogenele endogene sunt în esenĠă citokine diverse:
TNF, IL-1, IL-6, IFN. Aceste molecule, ajunse în zona centrului
termoreglator hipotalamic, determină apariĠia locală de
prostaglandine E2 (PGE2), care vor acĠiona asupra structurilor
nervoase responsabile de creúterea producĠiei interne de căldură
úi declanúarea mecanismelor de conservare a acesteia. (v.
F3.20.) Prin intervenĠia căilor eferente (sistemul vegetativ úi
sistemul hipotalamo-hipofizar úi a organelor efectoare) apar o
serie de evenimente cu expresie clinică: vasoconstricĠia
periferică, piloerecĠia, creúterea tonusului muscular.
Beneficiile posibile ale febrei: alterarea directă a
multiplicării úi supravieĠuirii unor microbi (gonococi, treponeme,
pneumococi, virusuri), interferenĠa indirectă cu multiplicarea
bacteriană (în febră nivelurile fierului seric scad, cantitatea de
feritină este crescută, microbii fiind privaĠi astfel de un element
important pentru dezvoltare), accelerarea unor răspunsuri imune
(fagocitoza, migrarea leucocitelor, transformarea limfocitelor,
producĠia crescută de IFN).
Efecte negative ale febrei: o serie de studii asupra
metabolismului în infecĠii experimentale sugerează că
menĠinerea normotermiei este mai benefică pentru organism
comparativ cu hiper- sau hipotermia.
În timpul febrei, metabolismul bazal creúte cu 10-12%
pentru fiecare grad Celsius, cu creúterea consumului de oxigen,
(răspuns la întrebarea de la pg 3.22)
a producĠiei de CO2, a nevoilor calorice úi lichidiene.
Febra constituie un factor de stres pentru sistemul
cardio-pulmonar (cresc frecvenĠa cardiacă, debitul cardiac,
frecvenĠa respiraĠiei). În plus, febra se asociază cu diverse
² Fahrenheit = Celsius x 9/5 + 32
Celsius = (Fahrenheit - 32) x 5/9
manifestări neuropsihice (iritabilitate, delir, dezorientare,
halucinaĠii).
Creúterile brutale ale temperaturii produc convulsii la Pentru ce nivel de temperatură valorile
cca. 4% din copiii cu vârsta între 6 luni úi 6 ani. în scala Celsius úi Fahrenheit sunt egale?
Febra fiind o manifestare a răspunsului inflamator la
agresiunea tisulară se însoĠeúte de reacĠii de fază acută
nespecifice. Deúi creúterea proteinei C reactive úi a VSE este
frecvent întâlnită, unii bolnavi febrili pot avea concentraĠii (răspunsul úi o medalie la
pg.3.26)
plasmatice normale de proteina C-reactivă.
Clinic, febra poate fi acută, subacută sau cronică, însoĠite
sau nu de semne de localizare (ultima situaĠie punând probleme
deosebite de diagnostic).
3. 23
Clasic, febra poate îmbrăca diverse aspecte: în platou,
intermitentă, remitentă, inversă, ondulantă utile clincianului, dar
în prezent frecvent modificate de tratamentele aplicate precoce
(nu rareori din iniĠiativa bolnavilor!).
Extrem de utilă pentru clinician este identificarea
diverselor simptome úi semne asociate febrei (hepatomegalia,
T 3. 8. Tipuri de febră în funcĠie de durată splenomegalia, adenopatiile, erupĠiile cutanate, icterul etc.).

Acută Subacută Prelungită


< 5 zile 5-21 zile > 21 zile
InfecĠii cu bacterii mai puĠin InfecĠii - 40%
InfecĠii virale sau virulente; elimină infecĠiile Cauze neinfecĠioase - 60%
cu bacterii virulente virale, cu excepĠia CMV, (boli de colgen, tumori,
VEB, HIV, VHB febră fictivă ú.a.)

Febra se poate instala brutal sau progresiv, iar durata


febrei vaziază de la o boală infecĠioasă la alta úi de la un bolnav
la altul. DefervescenĠa se poate face lent (in lysis) sau brusc
(in crysis).
Administrarea de antipiretice úi steroizi modifică modelul
úi evoluĠia febrei. În bolile febrile neinfecĠioase defervescenĠa

y Febra per se nu este un


motiv de instituire de rutină a
tratamentului cu antibiotice !
nu apare în absenĠa tratamentului specific. Majoritatea bolilor
infecĠioase acute se ameliorează sau se agravează în circa 2
săptămâni, dar nu rareori febra poate persista 3 săptămâni după
ameliorarea clinică (febră prelungită) - (T. 3.7.)
(pentru detalii, vezi cap.7 )
Febra de etiologie obscură (FEO) defineúte situaĠiile
în care temperatura corporală depăúeúte 38,20 C, durează cel
puĠin 3 săptămâni úi etiologia ei nu a putut fi stabilită după 3
vizite medicale în ambulatoriu sau 3 zile spitalizare (v. T 3. 8.)
Tratarea febrei este indicată ori de câte ori este
disconfortantă pentru bolnav, are valori mari (>400 C), există
risc de convulsii febrile, insuficienĠă cardiacă sau respiratorie,
sepsis, boli neurologice, boli metabolice, dezechilibre
hidroelectrolitice.
Febra trebuie scăzută gradual prin administrare de
T 3.8. Tipuri de febră de etiologie antipiretice (ac. acetilsalicilic, paracetamol, care scad sinteza
obscură (FEO)
de prostaglandine) în combinaĠie cu răcirea externă cu bureĠi
înmuiaĠi în apă la temperatura de 29-320 C.
Tipuri de FEO Criterii
FEO clasică T > 380 C, > 3 săptămâni, 3 vizite medicale sau
3 zile de spitalizare
FEO nosocomială T > 380 C, > 3 zile, lipsea/nu era în incubaĠie la
internare, culturi negative după 2 zile
FEO la neutropenici T > 380 C, > 3 zile, < 500 neutrofile/mm3, culturi
negative după 2 zile
FEO asociată cu HIV T > 380 C, > 4 săptămâni în ambulatoriu, >3 zile
în spital, infecĠie cu HIV confirmată

ErupĠiile cutanate
ErupĠiile cutanate, frecvent întâlnite în bolile infecĠioase,
Durack, D.T., Street , A.C. - Fever of unknown
au o patogenie complexă, în care produúi toxici microbieni,
origin—reexamined and redefined. Curr Clin Top Infect
Dis 1991, 11, 35-51
inflamaĠia úi imunopatologia se intrică adeseori.
Astfel, erupĠiile maculopapuloase apar când inflamaĠia
este la nivelul dermului, iar infecĠia este cantonată la nivelul
3. 24
patului vascular sau în imediata sa vecinătate. În rujeolă, virusul
se găseúte la nivelul vaselor sanguine din derm, dar erupĠia apare
în condiĠiile existenĠei unui răspuns imun adecvat producerii unui & L-au confirmat pe Wunderlich ...

proces inflamator cu leziuni cutanate.


Dimpotrivă, în cazul toxinei eritrogene a S. pyogenes, “ ... un om poate menĠine mediul intern
la o temperatură constantă de 37 °C”
aceasta produce, după localiza rea în va sele sanguine
Campbell, N. A. - Biology , 3rd ed. Cali-
tegumentare, leziuni úi inflamaĠie fără a necesita intervenĠia fornia, Benjamin Cummings, 1987, 790.
răspunsului imun.
Virusurile capabile de difuziune extravasculară în “… la un adult sănătos în repaus...
temperatura este de 98.6 °F (37.0 °C)”
straturile superficiale ale tegumentului produc leziuni cu “Temperature, Body.” World Book
acumulare de lichid úi apariĠia de vezicule (virusul varicelo- Encyclopedia Chicago, Field Enterprises,
zosterian, virusul herpes simplex, unele enterovirusuri non-polio). 1996.
În aceste situaĠii este implicat întotdeauna, în grade variabile, “… limitele normale ale temperaturii corporale
răspunsul imunopatologic. Infiltrarea secundară cu leucocite sunt cuprinse între 97 úi 100 grade Fahrenheit
transformă veziculele în pustule, care ulterior se uscă úi formează sau 36,1 to 37, 8 grade Celsius”
cruste. Simmers, L. - Diversified Health Occupations,
2nd ed. Canada, Delmar, 1988, 150-151.
Leziunile cutanate pot fi consecinĠa depunerii în vasele
mici din derm a complexelor imune circulate (rashul prodromal ”...temperatura constantă corectă este de
de la sfârúitul perioadei de incubaĠie a unor boli febrile eruptive, 98,6 grade (Fahrenheit) “
Eisman, L. - Biology and Human Prog-
unele micoze, hepatita virală acută B ú.a.). ress. Englewood Cliffs, NJ, Prentice Hall,
În cazul cazul rickettsiilor, care se localizează úi se 1972,125.
multiplică în endoteliul vaselor mici, exantemul este consecinĠa
tumefacĠiei endoteliale, trombozelor, micilor infarcte úi hemoragii.
În fine, erupĠiile cutanate pot fi consecinĠa diseminării
germenilor pe cale sanguină (embolii în septicemii) sau limfatică
(rozeolele din febra tifoidă)
Factorii implicaĠi în apariĠia leziunilor cutanate intervin
úi în producerea leziunilor de la nivelul mucoaselor.
' L-au infirmat pe Wunderlich ...

“Rezultatele noastre vin în conflict cu cele


VI. EvoluĠia infecĠiei ale lui Wunderlich în sensul că 36,8 0 C (98,2 0 F)
Conflictul microb-gazdă se poate finaliza în mai multe mai curând decât 37 0 C (98,6 0 F) a fost media
moduri: distrugerea/îndepărtarea microbului, îmbolnăvirea gazdei temperaturii normale la subiecĠii noútri. Valoarea
de 370 C (98,60 F) trebuie abandonată ca un concept
(cu diverse forme de exprimare clinică) sau stabilirea unei
relevant al termometriei clinice.”
coabitări între micro- úi macroroganism. Principalele modalităĠi
evolutive ale conflictului microb-gazdă, în funcĠie de răspunsul Mackowiak, P. A., Wasserman, S. S., Levine,
mecanismelor de apărare, sunt prezentate în F3.21. M. M. - A Critical Appraisal of 98.6 Degrees F, the
Upper Limit of the Normal Body Temperature, and
Other Legacies of Carl Reinhold August
Forme generale de manifestare a infecĠiei Wunderlich. J A MA, 1992, 268, 12, 1578-80.
Modificările clinice, biologice úi histopatologice apărute
în cadrul procesului infecĠios sunt rezultatul acĠiunii conjugate a
mai multor elemente:
- microorganismul agresor, cu toate proprietăĠile sale
de patogenitate úi virulenĠă;
pune de-un chat!
- mecanismele de apărare specifică úi nespecifică ale
gazdei;
- reactivitatea particulară a gazdei legată de vârstă, sex,
zestrea genetică, stări patologice anterioare sau concomitente, DiscutaĠi în grup, fără a vă încinge prea
disfuncĠii neuroendocrine, stil de viaĠă ú.a. tare!, cu argumente pro úi contra, care valoare a
temperaturii corporale, la o persoană sănătoasă,
- intervenĠia unor factori favorizanĠi exogeni (alimentaĠia,
este mai ... sănătoasă: 36,80 C, 36,90 C sau
factori geo-climatici úi meteorologici, factori socio-economici úi 370 C !?
culturali ú.a.).
Aceste elemente acĠionează cu diverse grade de
intensitate úi conduc la manifestări variate, de la forme subclinice
la forme severe, uneori letale.
3. 25
1.Starea de purtător de germeni patogeni - Purtătorii
de microbi pot fi foútii bolnavi sau persoane sănătoase, care
adăpostesc úi elimină agenĠii patogeni, continuu sau intermitent.
În această categorie se disting mai multe situaĠii:
- purtători de scurtă durată: foútii bolnavi, care pot
elimina germenii încă 3-6 luni după episodul acut; purtătorii
pasivi, ocazionali sau temporari, de obicei persoane aflate în
anturajul bolnavilor, úi care au fost anterior imunizate, natural
sau artificial;

- purtătorii de lungă durată - foúti bolnavi care elimină


germeni patogeni peste 6 luni după terminarea bolii. O parte
dintre aceútia se poate negativa în cursul primului an, alĠii vor
rămâne purtători cronici, uneori pentru toată viaĠa.
În organismul purtătorului de germeni are loc o
multiplicare a microbilor, cel mai adesea la nivelul porĠii de intrare,
dar leziunile lipsesc sau sunt minore úi fără răsunet supra condiĠiei
generale a persoanei (purtători aparent sănătoúi).
Această categorie are o importanĠă epidemiologică
Răspuns la întrebarea deosebită, fiind surse de infecĠie pentru alte persoane sau chiar
de la pg 3. 23 pentru colectivitate.
( ...úi medalia promisă pentru cei care au
útiut) 2. InfecĠia inaparentă (asimptomatică) evoluează fără
manifestări clinice de boală úi fără dezechilibre funcĠionale,
umorale sau organice. InfecĠiile inaparente apar în condiĠiile
² -40 °C = -40 °F existenĠei unor microbi cu patogenitate redusă sau ale unei
rezistenĠe crescute a gazdei.
InfecĠia inaparentă se decelează numai prin mijloace
de laborator: evidenĠierea agentului patogen sau a
modificărilor imunologice specifice.
Pentru multe infecĠii (> 90%), este forma majoră de
manifestare a procesului infecĠios (poliomielita, hepatita virală
acută, gripa,rubeola etc) úi constituie o cale importantă de
imunizare ocultă (F 3.22.).
3. 26
Din punct de vedere imunologic, persoanele cu infecĠii
asimptomatice constuie surse majore de răspândire a bolii în
comunitate.
3. InfecĠia subclinică are o expresie clinică discretă,
dar bolnavul prezintă leziuni organice úi tulburări funcĠionale,
care pot fi puse în evidenĠă prin examene biologice úi paraclinice.
Diagnosticul acestor infecĠii este dificil, adesea fiind descoperite
accidental, mai ales plecând de la complicaĠiile sau sechelele
pe care le pot realiza.
InfecĠia subclinică poate croniciza. InfecĠiile strep-
tococice sau hepatita virală acută anicterică realizează adesea
astfel de forme.
4. InfecĠia latentă reprezintă o stare de echilibru,
temporar sau definitiv, stabilit între microorganismul agresor úi
gazdă. După pătrunderea în organismul gazdei, microbul rămâne
localizat, ani sau toată viaĠa, la poarta de intrare, în vecinătatea
ei (ex. în ganglionii regionali) sau la distanĠă de aceasta.
După o perioadă de timp, adesea greu de prevăzut,
infecĠia se poate exprima clinic, în condiĠiile apariĠiei unor factori
favorizanĠi, externi sau interni, care rup echilibrul stabilit.
În infecĠia cu virusul imunodeficienĠei umane, infecĠia F 3.22. Icebergul epidemiologic al formelor de
exprimare a infecĠiei
acută este urmată de o perioadă asimptomatică, lungă în multe
cazuri (la adult, chiar peste 10-12 ani) înainte de trecerea în
stadiul final de SIDA. În această perioadă, deúi virusul se
multiplică mai ales în ganglionii limfatici úi se distrug permanent
úi progresiv limfociteCD4+, organismul are încă o bună
capacitate de supleere a pierderilor úi control asupra progresiei
infecĠiei.
La unii bolnavi, pot apărea puseuri de acutizare cu
manifestări clinice (infecĠia herpetică, tuberculoza ú.a.)
5. InfecĠia manifestă clinic evoluează cu semne úi
simptome evidente. Poate fi limitată sau generalizată, legat de
posibilităĠile de apărare ale organismului.
5.1. InfecĠia localizată (ex. abces - F 3.23., flegmon,
furuncul, pustula malignă din antrax, rinita etc.) se caracterizează
prin localizarea úi multiplicarea microbului la nivelul porĠii de
intrare (sau în apropiere).
5.2. InfecĠia de focar (F 3.24.) evoluează cu semne
locale minime, dar cu un amplu răsunet general (febră, afectarea
stării generale, transpiraĠii, mialgii, artralgii etc). Se produce mai
ales la nivelul sinusurilor, amigdalelor, dinĠilor, colecistului, urechii
medii, úi poate determina suferinĠe la distanĠă.
5.3. InfecĠia regională (F 3.26.) apare când microbii F 3.23. Abcesul - un exemplu de infecĠie locală
depăúesc poarta de intrare úi afectează ganglionii limfatici (missinglink.ucsf.edu)

regionali úi vasele limfatice corespondente, determinând adeno-


flegmoane sau limfadenite (tuberculoza, tularemia, limfo-
granulomatoza inghinală). Poate constitui doar o etapă în
dezvoltarea unei infecĠii sistemice. (răspuns la întrebarea pg 3.14)
5.4. Boala infecĠioasă generală (sistemică) se
realizează prin pătrunderea agentului patogen în circulaĠia Dat fiind caracterul recidivant al
sistemică, după depăúirea mecanismelor de apărare loco- infecĠiei cu meningococ, precum úi
regională, úi localizarea sa în organele úi Ġesuturile gazdei. În aglomerarea de cazuri, am putea
suspecta un defect familial al com-
general, fiecare microorganism are afinitate pentru anumite plexului C5-8.
organe.
3. 27
Boala infecĠioasă sistemică acută poate evolua sub două
Teoria infecĠiei de focar
forme distincte:
a. Boala infecĠioasă ciclică are, sub aspect clinic,
anatomo-patologic úi imunologic, o evoluĠie stadială previzibilă
(F3.25.), aceeaúi în toate cazurile tipice:
Perioada de incubaĠie corespunde intervalului de timp
dintre momentul pătrunderii agentului patogen în organismul
gazdei până la apariĠia primelor semne de boală. Deúi, clinic
asimptomatică, în perioada de incubaĠie se produc o serie de
evenimente legate de microoganism, dar úi de gazdă.
Microbul se multiplică, elaborează proprii factori de
patogenitate úi iniĠiază leziunile organice úi tisulare.
La nivelul gazdei se declanúează o serie de procese
F3.24. Abcesul periapical poate fi cauza unor complexe, decelabile prin investigaĠii biochimice, imunologice úi
suferinĠe la distanĠă care să dea ... multe dureri de histopatologice.
cap pacientului úi medicului deopotrivă...
Se iniĠiază activarea mecanismelor de apărare:
a) Fagocitoza cu eliberarea de mediatori endogeni, care
Edward C. Rosenow iniĠiază inflamaĠia locală úi răspunsuri metabolice la distanĠă;
(1875-1966) b) IniĠierea mecanismelor imunologice, umorale úi
celulare;
Evenimente fiziopatologice semnificative: creúte preluarea
Pe baza unor susĠinute studii expe- hepatică de aminoacizi, Fe úi Zn din plasmă; creúte anabolismul hepatic
rimentale, prezentate în peste 300 de al proteinelor; are loc stimularea hipofizei cu creúterea secreĠiei de
articole, E. Rosenow, bacteriolog la Mayo
Foundation (1915-1944), a fundamentat
ACTH úi a hormonului de creútere, sinteza de glucocorticoizi se
conceptul de focar de infecĠie oral, amplifică; deiodarea tiroxinei creúte; se produce retenĠie renală de
conform căruia bolile la distanĠă úi/sau PO4 úi de Zn.
generalizate au fost atribuite diseminării
micro-organismului sau toxinelor acestuia din focarul Durata incubaĠiei variază de la o boală la alta, dar în
oral, prin torentul sanguin, în organism. A demonstrat cadrul aceleiaúi boli există limite relativ stabile. Din acest punct
prezenĠa unor streptococi non-hemolitici virulenĠi, de vedere există boli infecĠioase cu:
specifici în focarul oral, în primul rând la nivelul dinĠilor
úi/sau amigdalelor (adesea fără semne locale de -incubaĠie scurtă, 1-7 zile (gripa, coriza, toxiinfecĠiile
infecĠie), responsabili de o varietate de boli la distanĠă, alimentare, dizenteria, scarlatina );
de la artrită la schizofrenie (sic!). - incubaĠie medie, cca. 14 zile (rujeola, febra tifoidă,
tusea convulsivă);
- incubaĠie lungă, cca. 21 de zile (varicela, infecĠia urliană,
rubeola);
- boli cu incubaĠie foarte lungă (rabia, hepatita acută
virală B).
Perioada de invazie corespunde intervalului dintre
apariĠia primelor semne de boală úi instalarea tabloului clinic
De la sublim la ridicol nu este decât un singur caracteristic al bolii. În unele boli, această perioadă este denumită
pas…
în raport cu semnul major din perioada de stare (perioada
preeruptivă în bolile cu exantem, perioada preicterică în
“Teoria infecĠiei de focar a fost extrem de hepatitele virale, perioada preparalitică în poliomielită).
populară în deceniile 3 úi 4 ale secolului XX,
ajungându-se la multe exagerări úi aplicaĠii clinice
Perioada de invazie marchează începutul bolii
cel puĠin bizare. Un exemplu se referă la bolile infecĠioase, care poate fi brusc, chiar brutal, în plină sănătate
psihice, care ar fi avut ca punct de plecare o infecĠie (scarlatina, gripa, toxiinfecĠiile alimentare, unele meningite etc.)
undeva în organism. Tratamentul, pe cale de
consecinĠă, ar fi fost îndepărtarea focarului de
sau lent, insidios, progresiv ( febra tifoidă, hepatită acută virală,
infecĠie. Zeci de mii de bolnavi au suferit extracĠii bruceloza etc.)
dentare, amigdalectomii, colectomii ú.a. Femeilor Această perioadă este etapa de maximă conta-
li s-au îndepărtat ovarele úi uterul. BărbaĠii au fost
giozitate a bolilor infecĠioase, iar recunoúterea sa permite
castraĠi. “
(apud John Saul’s Blackstone Chronicles) instituirea unui tratament precoce úi a măsurilor eficiente de
limitare a extinderii procesului epidemiologic în familie úi în
colectivitate.
3. 28
Semnele clinice sunt adesea nespecifice (febră,
anorexie, greĠuri, vărsături, mialgii, cefalee), fiind produse prin
mecanisme încă incomplet cunoscute (producĠia de IFN, acĠiunea
unor produúi toxinici microbieni sau celulari).
Diagnosticarea bolii infecĠioase în această perioadă este
mult ajutată de anamneza epidemiologică.
Sub aspect metabolic, în perioada de invazie se produc
evenimente complexe: creúterea producĠiei hepatice de
glicoproteine plasmatice de “fază acută” úi scăderea producĠiei
de albumine; creúterea utilizării vitaminelor; pierdere urinară de
vitamină B2; alterarea producĠiei úi a utilizării “carburanĠilor”
metabolici: intoleranĠă la carbohidraĠi; creúterea nivelului
plasmatic de creatinină, insulină úi glucagon; sinteză hepatică
crescută de glucoză, colesterol, trigliceride.
Perioada de stare se defineúte prin prezenĠa tuturor
simptomelor úi semnelor obiective ale bolii infecĠioase respective.
În această perioadă apar marile sindroame: febril,
eruptiv, icteric, diareic, pertusiform, pneumonic, meningeal,
encefalitic etc., pe baza cărora se poate preciza diagnosticul
clinic al bolii.
În plan metabolic, modificările din perioada precedentă se
dezvoltă în continuare úi li se pot adaugă noi aspecte: fenomene
catabolice ale azotului, potasiului, magneziului, fosfaĠilor, sulfaĠilor,
zincului, cu consecinĠe clinice: hipotrofie musculară, scăderea în
greutate; retenĠie de apă úi sare; creúterea secreĠiei de ADH úi
aldosteron.
Acum se dezvoltă diverse modificări hematologice,
imunologice úi leziunile tisulare din cadrul bolii.
În cazul în care evoluĠia bolii este favorabilă, bolnavul
intră în perioada de declin úi apoi de convalescenĠă.
Perioada de declin marchează sfârúitul bolii, care se
poate realiza prin intervenĠia eficientă a mecanismelor de apărare
ale organismului, prin intervenĠie terapeutică sau ale ambelor. F 3. 25. EvoluĠia naturală a unei boli ciclice
În această etapă, procesele catabolice pierd din
intensitate, creúte secreĠia de tiroxină, se consolidează procesele
imunologice protectoare. Multiplicarea microbilor începe să fie
tot mai bine controlată úi începe îndepărtarea debriurilor úi
reparaĠia leziunilor organelor úi Ġesuturilor.
În perioada de declin, fenomenele clinice úi biologice
din perioada de stare pot să reapară (recrudescenĠă), de obicei
cu intensitate úi durată mai reduse (ex. în febra tifoidă, hepatita
acută virală, bolile diareice infecĠioase).
Perioada de convalescenĠă este etapa în care se
Kreier, P.J. (edit) – Infection, Resis-
desăvârúeúte vindecarea leziunilor apărute în cursul bolii. tance, and Immunity, 2nd ed. Taylor&Francis,
Uneori trecerea din stadiul de boală în convalescenĠă 2002
Janeway, C.A., Travers, P., Walport,
este marcată de o creútere a diurezei (criza poliurică). M, Shlomchik , M – Immunobiology – the
Progresiv, are loc o întoarcere la balanĠele metabolice pozitive immune system in health and disease 6th
cu recuperarea deficitelor apărute în cursul bolii. Convalescentul ed., Churchill Livingstone, NY, 2005

creúte în greutate, evoluează progresiv spre o “stare de bine”,


îúi recâútigă capacitatea de muncă.
ConvalescenĠa poate fi de scurtă durată (ex. toxi-
infecĠiile alimentare, infecĠie urliană, coriză) sau mai lungă,
săptămâni sau luni de zile, până la revenirea bolnavului la starea
3. 29
anterioară îmbolnăvirii (ex. febra tifoidă, tifos exantematic,
hepatită acută virală).
Recăderea reprezintă reapariĠia în convalescenĠă a
fenomenelor clinice úi/sau biologice din perioada de stare úi este
produsă de acelaúi microorganism, rămas în continuare în
organismul gazdei prin defecte în mecanismele de apărare ale
acesteia sau tratamente incomplete.
În cazul bolilor care nu lasă imunitate solidă, de durată,
după vindecarea clinică iniĠială, se poate produce o a doua (re)-
infecĠie (reîmbolnăvire).
În condiĠiile în care agentul etiologic rămâne în stare de
latenĠă în organismul gazdei, boala iniĠială se poate “reaprinde”
după intervale lungi de timp (ani), situaĠie în care se vorbeúte de
recidivă (erizipel, tifos exantematic).
F 3.26. Limfadenită acută cu limfangită, un Vindecarea presupune controlul multiplicării microbului,
exemplu de infecĠie regională
încetarea diseminării în organism úi a dezvoltării/progresiei bolii.
(pondicherry.nic.in)
În procesul de reparare úi reconstrucĠie a Ġesuturilor intervin
factori imunologici (anticorpii, imunitatea celulară, complementul,
fagocitele, interferonii), care lucrează cooperant între ei, dar úi
cu alte procese reparatorii. Un rol deosebit revine citokinelor,
prin efectele lor asupra creúterii úi diferenĠierii celulare.
Vindecarea poate fi completă, cu restitutio ad
integrum sau incompletă, cu sechele (paralizii, tulburări psihice
sau senzitivo-senzoriale după encefalite, meningite etc).
După unele infecĠii, microorganismul poate persista în
interiorul gazdei perioade lungi de timp, uneori chiar toată viaĠa
(v. herpes simplex, v. varicelo-zosterian, VHB, adenovirusuri,
chlamidii, rickettsii, S. typhi ú.a.). Această persistenĠă poate avea
consecinĠe importante: menĠinerea unor surse de infecĠie în
comunitate; posibilitatea activării în condiĠii de imunodepresie;
asocierea cu suferinĠe imunopatologice, neoplazii sau infecĠii
oportuniste.
Sunt situaĠii în care boala infecĠioasă poate evolua spre
cronicizare, inflamaĠia cronică fiind legată de prezenĠa úi
eliberarea constantă a produúilor microbieni úi a antigenelor de
la locul infecĠiei. Bacteriile intracelulare, fungii, chlamidiile pot
4xR
produce infecĠii persistente, în care exită răspunsuri mediate
celular cronice cu proliferarea locală a limfocitelor úi
fibroblastelor, influx de macrofage úi apariĠia de celulele
epitelioide mari. Granuloamele care se formează reprezintă
RecrudescenĠă - reapariĠia în perioada de încercări de (de-)limitare a infecĠiei. Ex. tuberculoza, sifilisul,
declin a bolii a fenomenelor clinice úi biologice
caracteristice perioadei de stare
coccidioidomicozele.
Recădere - reapariĠia în perioada de Mai rar, boala infecĠioasă evoluează invariabil spre
convalescenĠă a fenomenelor clinice úi biologice deces, din cauza incapacităĠii mecanismelor de apărare ale gazdei
caracteristice perioadei de stare
sau lipsei unor mijloace terapeutice eficiente (rabia, infecĠia HIV/
Reîmbolnăvire- o nouă infecĠie cu acelaúi
tip de microb, după vindecarea clinică iniĠială. SIDA).
Recidivă - reaprinderea bolii iniĠiale, după În anumite boli infecĠioase (ex. febra tifoidă, hepatita
intervale variabile de timp, în infecĠiile în care, după virală B, dizenterie etc.), se poate produce vindecarea clinică úi
vindecarea clinică, agentul etiologic rămâne în stare
de latenĠă în organismul gazdei. biologică, dar bolnavul rămâne purtător de germeni pentru
perioade mai lungi sau mai scurte de timp.
Boala infecĠioasă cronică este consecinĠa persistenĠei
úi acĠiunii îndelungate a germenului patogen în organismul gazdei.
Poate urma unei infecĠii clinic manifeste sau unor infecĠii

3. 30
inaparente. Poate fi intâlnită în dizenterie, hepatita virală B, C,
bruceloză, malarie ú.a.
b.Septicemia, spre deosebire de boala infecĠioasă
ciclică, are o evoluĠie neregulată, imprevizibilă, adesea gravă úi,
în absenĠa instituirii prompte a unui tratament adecvat, cu o
mortalitate ridicată.
Septicemia, în sens clasic, se caracterizează prin
existenĠa următoarelor elemente patogenice:
- poartă de intrare a agentului patogen (nu întotdeauna
uúor de evidenĠiat!);
- focar septic primar (locul de multiplicare al
microorganismului patogen), care se află în legătură cu circulaĠia
sistemică;
- prezenĠa, continuă sau intermitentă, a germenilor
patogeni, în circulaĠia sistemică; F3.27. Aspectul clasic al curbei febrile într-o
- metastaze septice în diverse organe úi Ġesuturi. septicemie

Termenii de „septicemie” úi „sepsis” nu sunt sinonimi.


Sepsisul este un răspuns inflamator sistemic (SIRS) la o infecĠie. Manual of Surgery,
Septicemia este infecĠie severă care poate declanúa sepsisul, úi by Alexis Thomson and Alexander Miles,
cel mai adesea o face, dar nu obligatoriu la toĠi pacienĠii Londra 1921

(„septicemie fără sepsis”).


Pentru clarificări, vezi capitolul 14.

• ApariĠia unei boli infecĠioase este dependentă de


proprietăĠile gazdei úi caracteristicile micro-
organismului.
•Modelul patogenic unificator, dar cu mari variaĠii, al
bolilor infecĠioase presupune: întâlnirea microbului cu gazda;
ataúarea / pătrunderea în organism; multiplicarea úi diseminarea,
după depăúirea mecanismelor de apărare ale gazdei; apariĠia
leziunilor tisulare.
•InfecĠia se poate finaliza cu distrugerea/îndepărtarea
microbului, îmbolnăvirea gazdei (cu diverse forme de exprimare
clinică) sau stabilirea unei coabitări între micro- úi macro-
organism.
• Caracteristicile de virulenĠă ale microbilor includ:
factori de ataúare úi invazie a celulei gazdă, rezistenĠa la
(răspuns la întrebările de la pg.3.9)
fagocitoză, interferarea apărării adaptative.
• Mecanismele de apărare ale gazdei includ o
componentă nespecifică (înnăscută) úi una dobândită
(adaptativă), fiecare având suporturi umorale úi celulare, úi
cooperând strâns între ele. 1. Fleming, A.- On a remarkable bacte-
riolytic element found in tissues and secretions.
• Invazia Ġesuturilor de către microbi este urmată de
Proc Roy Soc Ser B 1922, 93, 306-17
apariĠia unor leziuni de amploare variabilă, produse prin acĠiunea 2. Lizozimul acĠionează enzimatic: atacă
microbilor , prin acĠiunea răspunsurilor gazdei sau prin acĠiunea peptidoglicanul din peretele bacterian (în special
conjugată a ambelor. la gram-pozitivi) úi hidrolizează legăturile dintre ac.
N-acetilmuramic úi N-acetil-gluco-zamină.
• inflamaĠia este un important mecanism de apărare,
dar peste anumite limite poate produce leziuni semnificative;
forma cea mai severă o constituie răspunsul inflamator sistemic
(sepsis).

3. 31
y Febra este o manifestare a răspunsului inflamator, cu
efecte pozitive úi negative deopotrivă, dar per se nu este un
motiv de iniĠiere de rutină a antibioticoterapiei .
weboteca y InfecĠia se poate exprima într-o gamă extrem de largă
de forme, de la inaparenĠă la exprimări clinice variate, de la
localizat la generalizat , sistemic , de tip ciclic sau septicemic, úi
cu evoluĠie diferită (acută, subacută, cronică).

* G. Mihăilescu , Imunologie úi imunochimie, evaluează-te


Univ. Bucureúti, 2003
www.unibuc.ro/eBooks/biologie/mihaiescu
1. Pentru a produce boala, un microb trebuie
* Microbiology and Immunology on line, Univ of să parcurgă mai multe etape, într-o anumită ordine
South Caroline (de obicei). Care din următoarele, nu se înscrie între
pathmicro.med.sc.edu/ghaffar acestea: a) penetrarea gazdei b) ataúarea (aderenĠa)
* Inflammation, Infectious diseases
c) multiplicarea d) producerea leziunilor e) părăsirea gazdei
www.axis-shield-poc.com 2. Care din următoarele afirmaĠii legate de apărarea
nespecifică sunt incorecte:
a) este independentă de antigen b) răspuns maximal
imediat c) răspunsul este antigen-specific d) este inductoare de
memorie imunologică
3. Exotoxinele se eliberează numai în momentul
distrugerii microbului.
Adevărat/Fals
4. Pune de acord pr oprietatea (I) cu clasa de
imunoglobuine - II (NB - o Ig poate avea mai multe proprietăĠi):
I. 1). reprezintă cea mai mare cantitate de Ig din ser;
2). se găsesc numai la suprafaĠa celulelor B; 3). primul anticorp
produs în răspunsul imun primar; 4). prezente în concentraĠi mari
în tractul respirator úi tubul digestive; 5). rol în apărarea antipa-
razitară.
II. a). IgA b). Ig D c). Ig E d). IgG e). IgM
5. Prin prelucrare fizică sau chimică, unele toxine se
pot transforma în produúi imunologic activi, dar lipsiĠi de activitate
biologică, care se numesc ___________ úi sunt folosiĠi în
___________
Pentru un punct de vedere mai clar, 6. Febra de etiologie obscură (FEO este definită de:
mai consultă: temperatura corporală peste ___ cu durată de ______, iar cauza
nu a putut fi elucidată după ___ vizite medicale în ambulatoriu
sau ___ zile de spitalizare
7 . De ce febra în sine nu este o indicaĠie de iniĠiere de
—CMIT - Generalite, în E. Pilly, 20e ed., Vivactis
Plus Ed, 2006, 7-44
rutină a antibioticoterapiei?
— Mic robial Virulence Factors, Hos t Defense 8. InfecĠia de focar este :
Mechanisms în Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and a). O stare de purtător b). o infecĠie inaparentă c). o
Practice of Inf ectious Dis eases , 6th ed., Churchill
Livingstone, 2005, 3-33, 34 -41 infecĠie latentă d).o infecĠie manifestă clinic e). o stare septică
— General Principles of Infectious în Gorbacch, 9. Contagiozitatea maximă este în: a). incubaĠie b).
Bartlett,& Blacklow Infectious Diseases, 3rd ed., Lippincitt
Williams & Williams, 2004,1-126
invazie c). stare d). declin e). convalescenĠă
— Mims’s Pathogenesis of Infectious Disease, 10. Defineúte genul proxim úi diferenĠele specifice a
5th edit, 2001 noĠiunilor de SIRS, SEPSIS úi septicemie

Rezultate:  - . /

3. 32
Elemente de epidemiologie a
bolilor infecĠioase
4
Š La sfârúitul cursului, absolventul trebuie:
- să definească conceptul de proces epidemiologic
úi să-l diferenĠieze de procesul infecĠios; “Tu úi cu mine poate nu vom mai apuca ziua
- să argumenteze rolul datelor epidemiologice în aceea, úi numele meu poate va fi fost uitat atunci,
stabilirea diagnosticului úi în actul decizional în infecĠii; dar va sosi vremea în care marile epidemii de
- să descrie factorii epidemiologici determinanĠi úi holeră vor aparĠine trecutului; iar dispariĠia lor va
fi urmarea cunoaúterii modului în care se
favorizanĠi ai procesului epidemiologic;
propagă boala”
- să definească úi să exemplifice formele de
manifestare a procesului epidemiologic; J. Snow, într-o discuĠie cu reverendul Henry
- să cunoască principiile luptei în focar úi ale W hitehead
activităĠilor preventive.

Epidemiologia (de la gr. epi = pe, deasupra; demos =


popor, populaĠie; logos = cuvânt, înĠelepciune), útiinĠă medicală
fundamentală, are ca obiect de activitate studiul dinamic al
factorilor determinanĠi, apariĠiei úi distribuĠiei stării de sănătate
úi a bolilor într-o populaĠie.
Acest capitol se limitează la abordarea unor aspecte
fundamentale ale epidemiologiei bolilor infecĠioase transmisibile Bolile infecĠioase pot fi
úi contagioase, necesare înĠelegerii úi diagnosticării acestora.
Bolile de acest tip se extind la nivelul populaĠiei printr-
un lanĠ continuu de evenimente, fenomen denumit proces
epidemiologic . „ netransmisibile – nu trec de la o persoană la
Procesul epidemiologic reprezintă totalitatea factorilor alta
úi mecanismelor implicate în apariĠia, extinderea úi evoluĠia unei  „ transmisibile – pot trece de la o persoană la
boli infecĠioase într-o populaĠie. Constituit din trei factori majori alta
 „ contagioase – trec cu uúurinĠă de la o per-
sau determinanĠi: izvorul de infecĠie, căile de transmitere, masa soană la alta
receptivă, úi numeroúi factori favorizanĠi, procesul epidemiologic
trebuie diferenĠiat de procesul infecĠios.
Procesul infecĠios rezultă din interacĠiunea agentului
patogen cu organismul gazdă în anumite condiĠii de mediu úi
constituie componenta biologică a procesului epidemiologic.
Factorii epidemiologici determinanĠi interacĠionează în,
úi sunt influenĠaĠi de mediu. Modul în care mediul influenĠează
relaĠiile dintre microroganisme úi boală reprezintă ecologia
infecĠiei.

Factorii epidemiologici determinanĠi

I. Sursa/izvorul de infecĠie

ToĠi microbii au un rezervor úi o sursă, care pot coincide


sau nu.
Rezervorul este locul în car e microbii există,
metabolizează úi se multiplică. Rezervorul poate avea o F 4.1. Supravegherea epidemiologică
mondială a gripei: 110 centre naĠionale în 83 de
specificitate înaltă (ex. pentru virusul poliomielitic sau S.typhi
Ġări. Colectarea úi centralizarea datelor pe zone
rezervorul este întotdeauna uman) sau un microb poate fi găsit geografice se face la Londra, Atlanta, Tokio,
atât în rezervoare animate, cât úi inanimate. Melbourne.
Sursa de infecĠie este reprezentată de organismul
4. 1
(uman sau animal) care adăposteúte sau creează condiĠii de
viaĠă úi de multiplicare, sau în care se acumulează, úi de unde se
elimină úi trece la persoanele receptive.
Sursa de infecĠie împreună cu teritoriul din jurul său, în
care există oportunităĠi de transmitere a agentului patogen la
alte persoane receptive, constituie focarul epidemic.
Eliminarea agenĠilor patogeni în mediul extern se
realizează la nivelul porĠilor de eliminare, care sunt reprezentate
de diferite căi naturale sau de leziunile determinate de microb.
Căile de eliminare a agenĠilor patogeni de la nivelul
sursei sunt:
- secreĠiile nasofaringiene úi sputa - implicate în infecĠiile
respiratorii: gripa, difteria, tusea convulsivă, tuberculoza...
- saliva - rabia, infecĠia urliană...
- secreĠiile purulente úi produsele cutaneo-mucoase-
stafilocociile sau streptocociile cutanate, bolile venerice virale,
bacteriene, chlamidiene...
- materiile fecale úi vărsăturile - infecĠii digestive
(dizenterie, holeră, hepatite virale enterale...);
- sângele contaminat cu virusuri, bacterii, rickettsii,
protozoare (hepatite virale parenterale, HIV, malarie...);
- secreĠia lactată umană (HIV, VHB) sau animală
(tuberculoza, febra aftoasă...).
Durata eliminării microbului este variabilă úi reprezintă
perioada de contagiozitate.
Sursele de infecĠie umane sunt reprezentate de omul
bolnav úi de purtătorii de germeni.
F 4. 2. LanĠul epidemiologic major úi factorii de
Bolnavul poate elimina agentul patogen în oricare din
influenĠă stadiile de evoluĠie a boli, dar contagiozitatea maximă se
înregistrează în perioada de invazie úi de stare.
Din punct de vedere epidemiologic, surse deosebit de
importante sunt bolnavii cu forme atipice, fruste, ambulatorii sau
cu infecĠii inaparente, care trec adesea neidentificate úi pot
disemina infecĠia pe arii foarte largi.
Purtătorii de germeni sunt:
- foútii bolnavi (temporari, în convalescenĠă, sau cronici);
- persoane sănătoase care, având o stare de imunitate
(naturală, după trecerea prin boală, sau postvaccinală) nu s-au
îmbolnăvit în urma contaminării, dar elimină, temporar sau cronic,
agenĠi patogeni (purtători de contact, purtători ocazionali).
Purtătorii de germeni patogeni întreĠin nivelul endemic
al unei boli transmisibile într-o anumită comunitate úi se află la
originea unor izbucniri epidemice.
weboteca epi Sursele de infecĠie animale - Mamiferele, păsările,
artropodele pot fi bolnave sau purtătoare de diverse organisme
patogene, care ajung accidental la om. Bolile comune omului úi
animalelor se numesc generic (antropo-)zoonoze úi se apreciază
că o treime din bolile infecĠioase ale omului au origine în sursele
animale. Astfel de boli sunt: leptospirozele, antraxul, bruceloza,
y library.thinkquest.org/11170/epidemics/
rabia, coriomeningita limfocitară, toxoplasmoza, trichineloza,
y www.amnh.org/exhibitions/epidemic/
y www.cdc.gov/ncidod/index.htm boala ghearelor de pisică etc.
y www.cdc.gov/mmwr/ Identificarea izvoarelor de infecĠie, prin anamneză sau
anchetă epidemiologică, este extrem de utilă diagnosticului corect
al unei boli infecĠioase úi permite instituirea unor măsuri eficiente
4. 2
antiepidemice.
II. Căile úi mijloacele de transmitere
Transmiterea, a doua componentă majoră a procesului
epidemiologic, se referă la miúcarea agentului patogen de la
sursa de infecĠie la persoana receptivă. “O călătorie în jurul lumii se poate face azi în mai
puĠin de 80 de ore (comparativ cu 80 de zile din
Transmiterea unui agent patogen se poate face: fanteziile lui Jules Verne în sec. XIX),
l. direct, prin: reprezentând o experienĠă istorică nouă. Astfel de
- contact de imediată vecinătate (bolile aerogene); călătorii lungi au devenit cotidiene: peste un
-contact fizic: sexual (boli venerice, HIV, VHB), sărut million de pasageri, fiecare dintre ei fiind un
potenĠial purtător de germeni, călătoresc zilnic cu
(mononucleoza infecĠioasă, difterie), muúcături (rabie), avionul spre destinaĠii internaĠionale. ComerĠul
transcutanat (boala ghearelor de pisică); internaĠional, mai ales cel agro-alimentar,
- transplacentar (rubeolă, toxoplasmoză, CMV, HIV, adaugă traficului global alĠi potenĠiali microbi úi
VHB); vectori. Deoarece timpul de tranzit al oamenilor úi
bunurilor este azi mai scurt decât perioada de
- transfuzii de sânge (hepatite virale B, C, D, incubaĠie a bolii, purtătorii de boală pot ajunge la
retrovirusuri); destinaĠie înainte ca pericolul pe care-l poartă să
- transplante (citomegalovirus, HIV, VHB, rabie). devină detectabil, reducând carantina aproape la
2. indirect, prin intermediul unor elemente din mediul o absurditate”.

extern: apă, aer, sol, obiecte contaminate, mâna murdară: Joshua Lederberg
- simplu, când este implicat un singur element de mediu pionier al geneticii bacteriene,
- complex (“în útafetă”), când sunt implicaĠi mai mulĠi laureat al premiului Nobel
factori de transmitere.
Transmiterea aerogenă este una dintre cele mai
comune căi de răspândire a microbilor. Microbii patogeni sau
condiĠionat patogeni sunt eliminaĠi de sursa de infecĠie prin
secreĠiile naso-faringiene úi prin secreĠiile plăgilor, dar pot proveni
úi de pe tegumente, din fecale sau din urină. Răspândirea în aer
se face prin:
- picături septice (picăturile Flügge): provenind din
nasofaringe sau din bronúii, sunt expulzate prin tuse, strănut
sau vorbit, în imediata apropiere a sursei, menĠinându-se în aer
pentru scurt timp (este, de fapt, o transmitere prin contact)
- nucleosoli, picături care úi-au pierdut umiditatea la
suprafaĠă, dar asigură în interior condiĠii optime pentru
conservarea unor microbi rezistenĠi în mediul exterior (ex. M.
tuberculosis, stafilococ)
- particule de praf (pulberi bacilifere) - provin din
secreĠiile uscate încărcate cu microbi rezistenĠi la uscăciune
(stafilococi, bacili difterici, streptococi)
Principalele boli aerogene sunt: gripa úi alte viroze
respiratorii, difteria, tusea convulsivă, pneumoniile tipice úi atipice,
tuberculoza.
Transmiterea prin solul contaminat este posibilă
pentru salmonele, shigele, v. holeric, geohelminĠi etc. Tot pe
această cale se pot transmite sporii unor microbi (b. tetanic, b.
botulinic, b. antraxului).
Solul se contaminează direct de la sursa de infecĠie sau
indirect, de la celelalte căi de transmitere.
Transmiterea hidrică este o cale deosebit de
importantă de transmitere a microbilor patogeni, fiind implicată
în declanúarea unor epidemii. Apa de suprafaĠă se contaminează F 4.3. Purtătorul de germeni sănătos circulă în
toată lumea ducând cu el pericolul unor boli, nu
prin dejecte umane sau animale, adăpatul animalelor bolnave, rareori , severe.
înot, prin deversarea apelor fecaloid-menajere etc. InstalaĠiile
de aprovizionare centrală cu apă defecte, fisurate, prost
racordate permit infiltrarea unor impurităĠi, inclusiv a unor microbi
patogeni. RezistenĠa agenĠilor patogeni în apă este variabilă, de
la câteva zile la câteva luni, în funcĠie de condiĠiile oferite. Unii
4. 3
microbi pot supravieĠui în gheaĠă (salmonele, shigelle, virusuri),
ape minerale, diverse băuturi.
Principalele boli cu transmitere hidrică : holera, febra
File de istorie
tifoidă, dizenteria, hepatitele acute virale enterale, diverse
parazitoze.
Începuturile epidemiologiei ca útiinĠă Transmiterea prin alimente, de origine animală sau
vegetală, este frecvent întâlnită în practica epidemiologică.
Alimentele pot fi contaminate direct de la sursă (carnea-
T.spiralis, Salmonella sp., M. tuberculosis; laptele- Brucella
sp., M. tuberculosis, S. aureus, ouăle de raĠă -Salmonella
sp), în timpul transportului, depozitării, preparării, conservării sau
servirii. Irigarea grădinilor de zarzavaturi úi legume cu ape
fecaloid-menajere sau folosirea dejectelor umane sau animale
ca îngrăúământ favorizează contaminarea acestor produse cu
diverúi agenĠi patogeni, mai ales specii sporulate.
Transmiterea prin obiecte contaminate - cu secreĠiile
úi excreĠiile bolnavilor sau ale purtătorilor, cu sânge sau prin
intermediul altor factori (apă, vectori)- este implicată în difuziunea
multor boli infecĠioase. În unităĠile sanitare, în acest tip de
transmitere mai intervin, pe lângă efectele personale, lenjeria úi
vesela bolnavilor, úi instrumentarul, echipamentele medicale
nedezinfectate sau nesterilizate, chiar medicamente úi soluĠii
pentru administrare parenterală contaminate.
Majoritatea microbilor se poate transmite pe această
cale, dar rezistenĠa lor este extrem de variabilă, în funcĠie de
propriile calităĠi úi de condiĠiile de mediu oferite.
John Snow Mâna murdară este un mijloc extrem de “eficient” de
(1813-1858) răspândire a unor boli infecĠioase, mai ales a celor cu poartă de
intrare digestivă (dar, úi infecĠii respiratorii). Contaminarea mâinii
se poate face cu microbi proprii (autocontaminare), prin contact
Impresionat de efectul devastator al holerei
care a lovit populaĠia Londrei în 1848 (53000 de
direct cu sursa de infecĠie sau prin contact indirect, în timpul
decese), J. Snow foloseúte următoarea epidemie, îngrijirii bolnavului, manipulării unor obiecte sau produse umane
din 1854, pentru a-úi valida ipotezele privind úi animale contaminate.
etiologia, modul de transmitere al bolii úi măsurile Pe această cale se pot transmite: dizenteria, febra tifoidă,
de prevenire úi combatere. A făcut uz de marea sa
autoritate medicală pentru a convinge autorităĠile
hepatitele virale enterale, poliomielita, precum úi unele infecĠii
publice să acĠioneze prompt. cu poartă de intrare respiratorie.
Transmiterea prin insecte este o altă cale importantă
Studiile suplimentare privind aprovi-zionarea de răspândire a unor boli infecĠioase.
cu apă a cartierelor Londrei sunt consi-derate un
“experiment vizionar”.
Vectorii, membri ai încrengăturii arthropoda, sunt din
punct de vedere biologic:
z pasivi - vehiculează microbii în mod mecanic, fără a
“Pentru eforturile susĠinute în determinarea
modului de transmitere a holerei úi pentru le fi gazde sau loc de multiplicare - exemple: muútele, gândacii
metodele statistice de cartografiere pe care le-a de bucătărie, furnicile
iniĠiat, John Snow este unanim considerat - contaminarea vectorilor se face prin: contact extern
părintele epidemiologiei” direct cu produsele patologice, în timpul hrănirii sau prin sugere
David Vachon - se pot transmite astfel: shigelle, salmonele, v. holeric,
Old News 16(8), 8-10, 2005 stafilococi, ouă de helminĠi etc.
z activi hematofagi -sunt gazde intermediare, în care
agenĠii patogeni îúi desfăúoară parte din ciclul de dezvoltare;
exemple: păduchii, puricii, ĠânĠarii, flebotomii, căpuúele. Se
transmit astfel rickettsiile, plasmodiile malariei, virusuri
± pentruCedezvoltarea
alte contribuĠii importante
medicinei a mai avut
encefalitice etc.
III. Masa (populaĠia) receptivă
J. Snow ?
Starea de receptivitate, a treia verigă principală a
(răspuns la pg 4.8.) procesului epidemiologic, reprezintă capacitatea oganismului de
a face (susceptibilitate) sau nu (rezistenĠă, imunitate) o boală
4. 4
infecĠioasă. ModalităĠi de transmitere
Receptivitatea la infecĠie este influenĠată de numeroúi
factori: vârstă, sex, rasă sau grup etnic, status hormonal,
alimentaĠie úi stare de nutriĠie, stress, experienĠa imunologică,
comportamente de risc, profesie etc.
Stabilirea gradului de receptivitate a unei populaĠii se
face prin: analiza morbidităĠii úi a mortalităĠii, anchete
epidemiologice úi seroepidemiologice etc.Fondul imunitar al
unei populaĠii reprezintă proporĠia persoanelor posesoare a unui
anumit tip de anticorpi, apăruĠi după trecerea prin boala
respectivă sau după vaccinare.
Factorii favorizanĠi ai procesului
epidemiologic F 4.4. Transmitere aerogenă, prin picături septice
(J. Deacon, Oxford Scientific Films)
Factorii determinanĠi ai procesului epidemiologic sunt
influenĠaĠi, activator sau, dimpotrivă, limitativ, de o serie de
factori favorizanĠi (secundari). Aceútia, se pot sistematiza
astfel:
Factori naturali:
- climaterici úi meteorologici- umiditate, regimul
precipitaĠiilor, temperatura, gradul ionizării atmosferice, regimul
vânturilor, radiaĠiile ultraviolete
- geografici - latitudine, altitudine, relief.
Factori socio-economici: nivelul de trai úi condiĠiile
de locuit; căile de comunicaĠie; miúcările de populaĠie; turismul
intern úi internaĠional; profesia; gradul de cultură úi civilizaĠie
Formele de manifestare a procesului
epidemiologic
Sezonalitatea - reprezintă creúterea incidenĠei
morbidităĠii în anumite anotimpuri ale anului. Ex. bolile infecĠioase
digestive sunt mai frecvente în sezonul cald, ca úi cele transmise
prin vectori sau unele zoonoze, iar bolile infecĠioase respiratorii
F4.5. Transmitere prin mâna murdară
domină în sezonul rece. (J. Deacon, Oxford Scientific Films)
În condiĠiile aplicării unui program susĠinut de imunizări
artificiale-active într-o populaĠie, sezonalitatea tinde să dispară.
Periodicitatea se referă la evoluĠia epidemică
multianuală a unei boli infecĠioase úi este legată de factori biologici
úi sociali. Astfel, apariĠia periodică, multianuală a unor epidemii
depinde de gradul de imunitate lăsat de boală úi specificitatea
acesteia, de dimensiunile masei receptive, de persistenĠa surselor
de infecĠie în colectivitate, de aria geografică, de mediul social,
de nivelul de sanitaĠie etc. EvoluĠie periodică prezintă scarlatina,
hepatitele virale parenterale, rujeola.
Sporadicitatea este caracterizată de apariĠia unui
număr redus de cazuri de îmbolnăvire, dispersate în spaĠiu úi
timp, fără legătură aparentă între ele. Sporadicitatea reflectă o
situaĠie epidemiologică bună úi este consecinĠa existenĠei unei
mase refractare la infecĠie (imunizată natural sau artificial), a
unui număr redus de surse de infecĠie, a unor posibilităĠi limitate
de transmitere a agentului patogen, condiĠii socio-economice F4.6. Transmitere prin vectori: Blatella germanica
bune, măsuri igienico-sanitare eficiente. (gândacul negru de bucătărie), calvarul
gospodăriilor, dar úi al spitalelor...
Bolile supuse regimului de vaccinare, chiar cele cu
potenĠial mare de difuziune, pot deveni sporadice (difterie,
rujeola, difterie etc) Încearcă să stabileúti o cale de
Endemicitatea se caracterizează prin apariĠia într-un transmitere, legând între ele mijloacele
teritoriu a unui număr redus, dar constant, de îmbolnăviri, fără de mai sus úi alegând un microb
legătură evidentă între ele (cazuri sporadice sau mici izbucniri corespunzător ...
epidemice).
4. 5
S-a întâmplat în 1854, la Londra Endemicitatea într-un teritoriu este întreĠinută de factori
biologici úi sociali: rezistenĠa scăzută a masei receptive, deficienĠe
Snow a observat în teren distribuĠia cazurilor
în aplicarea măsurilor de control a infecĠiei în condiĠiile existenĠei
úi a corelat-o cu modul de aprovizionare cu apă...
unor surse de infecĠie neidentificate, condiĠii de sanitaĠie deficitare
etc. Evoluează endemic: scarlatina, tusea convulsivă, dizenteria
bacilară ú.a.
Epidemia este definită de apariĠia într-un teritoriu sau
într-o colectivitate a unui număr mare de cazuri, care depăúeúte
evident nivelul de expectanĠă, într-un interval de timp variabil
(săptămâni -luni de zile).
PotenĠialul epidemic al unei boli este legat de constantele
biologice ale acesteia (ex., indicele de contagiozitate, durata
contagiozităĠii, modul de transmitere), dar úi de aspecte sociale:
densitatea populaĠiei, structura anului úcolar, dimensiunea familiei
etc.
După originea úi modul de transmitere, se disting:
- epidemii prin mod de viaĠă, în care boala se extinde
“Nu mai puĠin de trei sute de mii de persoane de
în comunitate de la o persoană la alta, în “pată de ulei”. Ex.
ambele sexe, de toate vârstele úi ocupaĠiile, de toate
rangurile, înstăriĠi úi foarte săraci, s-au împărĠit, fără voia rujeola, gripa, dizenteria, infecĠia cu HIV, bolile venerice;
lor úi , în majoritatea cazurilor, fără să útie, în două grupuri; - epidemii hidrice, în care îmbolnăvirile se limitează la
unul care se aproviziona cu apă conĠinând murdăriile persoanele care au consumat apă contaminată dintr-o sursă
Londrei, unele probabil provenind de la bolnavii de holeră,
comună (arealul epidemiei se suprapune peste teritoriul de
úi un al doilea grup care folosea apă f ără astfel de
impurităĠi” distribuĠie a apei din sursa respectivă). Numărul de îmbolnăviri
scade brusc în momentul suspendării sursei, dar pot apare în
continuare noi cazuri infectate prin mod de viaĠă.
Acest tip de epidemii este caracteristic infecĠiilor
digestive: holeră, dizenterie, hepatite virale acute etc.
- epidemii de tip alimentar - au caractere asemă-
nătoare celor hidrice, dar dimensiunile sunt mai reduse. In
general, o epidemie apare când receptivitatea la infecĠie este
maximă úi există oportunităĠi de transmitere într-o colectivitate
în care au pătruns surse de infecĠie eficiente sau agenĠi patogeni
noi.
Pandemia este definită de extinderea procesului
epidemiologic în populaĠia unei arii geografice întinse (Ġară,
continent sau chiar la nivel Planetar). De-a lungul timpului,
... cartogramele întocmite apoi îi susĠin ipoteza de
lucru úi îl conduc spre măsura combativă care s-a
manifestări pandemice au avut variola, holera, gripa etc, iar în
dovedit eficientă ... prezent - infecĠia cu HIV.
În dezvoltarea pandemică a unei boli infecĠioase intervin
“Am avut o întâlnire cu eforii parohiei St. James, numeroúi factori: gradul de receptivitate a populaĠiei, natura úi
miercuri, 7 septembrie, cărora le-am prezentat circum- proprietăĠile agentului patogen, numărul úi mobilitatea surselor
stanĠele de mai sus. Ca urmare a ceea ce le-am spus, în de infecĠie, factori economico-sociali etc.
ziua următoare, pompele manuale au fost îndepărtate”

Măsuri generale de prevenire úi combatere a


bolilor transmisibile
I. Măsuri combative (lupta in focar)
yDepistarea bolnavilor (forme tipice, atipice, abortive,
fruste, inaparente) úi a purtătorilor de germeni
Izolarea bolnavilor úi suspecĠilor (în spitalul de boli infecĠioase
sau la domiciliu, conform prevederilor legale)
yTransportul la spital - în bolile transmisibile se face cu
autosanitara, care este ulterior supusă dezinfecĠiei
yDeclararea cazurilor
... închiderea pompelor manuale publice, urmată yÎnregistrarea úi raportarea (individuală sau numeric)
de stingerea epidemiei! yDepistarea úi supravegherea contacĠilor pe toată durata
4. 6
maximă a incubaĠiei a bolii (calculat din momentul ultimului
contact cu sursa de infecĠie, dacă nu există alte indicaĠii legale)
yMăsuri de sterilizare a purtătorilor de germeni úi de
reducere a riscului de diseminare a infecĠiei pe perioada portajului
yMăsuri de dezinfecĠie, dezinsecĠie úi deratizare (DDD)
în focar
yCreúterea rezistenĠei populaĠiei receptive, prin: măsuri
nespecifice: igienico-sanitare, nutriĠie cores-punzătoare, călirea
organismului; măsuri de profilaxie specifică: administrare de
imunoglobuline (standard sau hiperimune), chimioprofilaxie,
imunizare artificiala activă - vaccinare.
yEducaĠie sanitară
II. Măsurile de prevenĠie a bolilor infecĠioase
cuprind totalitatea acĠiunilor întreprinse într-o comunitate în
absenĠa cazurilor de boală cu scopul evitării apariĠiei úi F 4.7. Efectele supravieĠuirii în mediu a microbilor
răspândirii acestora. Se disting două mari categorii de măsuri eliminaĠi de o sursă
de prevenĠie, care se aplică concomitent, coordonat úi sistematic;
la aplicarea lor contribuie toĠi factorii competenĠi împreună cu
populaĠia:
Măsuri generale igienico-sanitare - urmăresc
realizarea unui climat defavorabil circulaĠiei microbilor úi apariĠiei
bolilor infecĠioase. Se bazează pe promovarea, aplicarea úi
respectarea normelor de igienă comunitară, alimentară,
úcolară, profesională, individuală.
Măsuri speciale antiepidemice - vizează controlul
tuturor factorilor determinanĠi úi favorizanĠi ai procesului
epidemiologic în contextul patologiei infecĠioase úi a condiĠiilor
specifice dintr-un teritoriu.
III. Măsuri speciale antiepidemice:
y Triajul epidemiologic - practicat în special în
colectivităĠi de copii úi tineri, vizează depistarea úi izolarea
precoce, înainte de intrarea în colectivitate, a suspecĠilor úi
bolnavilor
F4.8. Aspectul curbei epidemice ajută la
y Controlul medical la angajare úi periodic a
diagnosticarea originii: în surse comune (hidrice,
personalului din sectoarele speciale de actvitate (alimentaĠie alimentare) curba urcă úi declină rapid (după
publică, aprovizionare cu apă, colectivităĠi de copii) suspendarea/epuizarea sursei); în transmiterea
y Supravegherea activă a purtătorilor de germeni inter-personală, prin contact direct, curba urcă
coboară lent peste mai multe perioade de
y Măsuri preventive, continue, sistematice DDD
incubaĠie .
y Depistarea activă úi lichidarea promptă a focarelor
de parazitism
y Organizarea úi aplicarea programelor de imuno-
profilaxie.

„Procesul epidemiologic = totalitatea factorilor


úi mecanismelor implicate în apariĠia, extinderea úi
evoluĠia unei boli infecĠioase într-o populaĠie;
„ Factori majorii (deter minanĠi) ai procesului
epidemiologic: izvorul de infecĠie, căile de transmitere, masa
receptivă; se adaugă numeroúi factori favorizanĠi, dinamizatori.
„ Izvorul de infecĠie este reprezentat de bolnavi sau
purtători de microbi, umani sau animali;
„Transmiterea se poate face direct (ex. contact intim, F4.9 Efectele pozitive ale dezinfecĠiei
aplicate în cadrul acĠiunilor de
muúcătură de animal) sau indirect, simplu sau în útafetă, prin
prevenire úi combatere
mâna, apa, solul, alimentele etc. contaminate;
4. 7
„ Receptivitatea este influenĠată de factori genetici,
imunobiologici, rasiali, comportamentali etc;
„ Formele de manifestare a procesului epidemiologic
sunt: sezonalitatea, periodicitatea, sporadicitatea, endemicitatea,
epidemia, pandemia;
„  Activitatea preventivă se referă la totalitatea
măsurilor igienico-sanitare úi medicale aplicate sistematic într-o
colectivitate pentru a preveni apariĠia unei boli infecĠioase
transmisibiă sau contagioasă;
„ Actvitatea combativă cuprinde măsurile aplicate
pentru identificarea, limitarea úi lichidarea focarului de boală
infecĠioasă; se adresează factorilor dterminanĠi úi favorizanĠi.

evaluează-te
F 4.10. Tatuajele úi piercingul constituie
factori de risc în transmiterea unor boli
1. Fac parte din factorii determinanĠi ai procesului
infecĠioase. epidemiologic: a). sursa b). calea de transmitere c).
Enumeră câteva! măsurile DDD d). receptorul e). carantina
2. ApariĠia constantă într-un teritoriu a unui număr
Nishioka, S. de A, Gyorkos,T.W. - Tattoos as restrâns de cazuri de boală infecĠioasă, fără legătură între ele
Risk Factors for Transfusion-Transmitted Diseases Int
defineúte: a). pandemia b). sporadicitatea c). epidemia d).
J Infect Dis. 2001, 5(1), 27-34
endemia e).periodicitatea
3. Se transmit prin vectori activi hematofagi : a).rickettsiile,
b). shigelle c). plasmodiile malariei d). arbovirusurile e). rinovirusurile
4. Se transmit transplacentar : a) v. rubeolic b). T. gondii
c). CMV d). M. tuberculosis e). HIV
În martie 2003, 5. Se transmit prin sânge úi derivate din sânge contaminate:
o anchetă printre a) VHB b). poliovirus c). retrovirusuri d). salmonelle e) chlamidii
cititorii revistei Hospital
Doctor l-a desemnat pe
J. Snow “cel mai mare
doctor” din toate timpurile
(înaintea părintelui
medicinii,
Hippocrates !)

Rezultate:  - . /

² (răspuns la întrebarea de la pg. 4.4. )

J. Snow a avut contribuĠii remarcabile la


dezvoltarea anesteziei ca specialitate, funda-
mentând-o teoretic, úi practicând el însuúi ca
anestezist eminent.
Printre pacienĠii lui Snow s-a numărat úi
regina Victoria, căreia i-a administrat cloroform la
două naúteri.

4. 8
Laboratorul clinic în bolile infecĠioase

Š La sfârúitul cursului, absolventul trebuie :


- să definească bazele diagnosticului de laborator
în bolile infecĠioase;
5
- să prezinte metodele úi tehnicile de stabilire a
diagnosticului etiologic, cu avantajele úi limitele lor; „De fapt, laboratorul confimă doar
- să poate opera critic în selectarea investigaĠiilor o suspiciune epidemiologică
sau clinică”
de laborator pentru demersul diagnostic;
- să identifice erorile frecvente în utilizarea M. Balú
investigaĠiilor de laborator Laboratorul clinic în infecĠii
Ed Medicală, Buc, 1982

La ora actuală, laboratorul clinic pune la dispoziĠia


clinicianului implicat în îngrijirea pacienĠilor cu boli infecĠioase
o gamă foarte largă de teste, care aduc informaĠii decisive în
luarea deciziilor terapeutice úi antiepidemice. Aceste teste, de
la foarte simple, uúor accesibile, până la foarte complexe,
sofisticate, necesitând aparatură úi specialiúti de înaltă calificare,
trebuie utilizate raĠional, diferenĠiat, Ġinând cont de situaĠia
clinică úi epidemiologică a bolnavului, de stadiul de evoluĠie al
bolii, de specificitatea úi sensibilitatea uneia sau alteia dintre
tehnici, de posibilităĠile laboratorului, de costuri etc.
Colaborarea dintre clinician úi specialistul de
laborator este cea mai în măsură să asigure luarea
deciziilor adecvate fiecărui caz în parte.

Diagnosticul etiologic al unei boli infecĠioase se


bazează pe :
– Căutarea agentului patogen cauzal în produsele
patologice, umorile sau Ġesuturile bolnavului (diagnostic direct);
- Identificarea úi izolarea unui agent infecĠios specific
(importanĠă majoră, dar nu întotdeauna realizabilă);
- evidenĠierea/depistarea unor structuri proprii
microorganismului (ex. antigene fixate sau circulante, prin
tehnici imunologice, sau a genomului, prin tehnici de biologie
moleculară) sau a unui produs de metabolism unic, specific
microorganismului;
– EvidenĠierea răspunsului imunitar al gazdei, i.e.
determinarea úi titrarea anticorpilor (Ac) faĠă de agentul
infecĠios specific (diagnostic indirect).

ObservaĠii generale preliminare F 5.1. Există astăzi un evantai tehnic larg pentru
elucidarea etiologiei bolii infecĠioase. Pentru buna
alegere a metodelor, singure sau în asociere,
Pentru a avea succes în efortul stabilirii etiologiei unei colaborarea dintre clinician úi medicul de
boli infecĠioase, permanent trebuie avute în vedere următoarele laborator este esenĠială. ObservaĠi în diagramă
aspecte: cum poate fi abordat diagnosticul etiologic într-o
infecĠie bacteriană în funcĠie de etapele de
a. Probele biologice tr ebuie selectate pe baza evoluĠie a bolii.
simptomelor úi semnelor prezentate de bolnav úi trebuie să fie
reprezentative pentru procesul infecĠios;
b.Toate probele trebuie recoltate înainte de iniĠierea
(sau schimbarea) antibioticoterapiei ;
5. 1
c. Recoltarea diverselor probe trebuie să se facă de
asemenea manieră încât să evite sau să reducă la minim
contaminarea cu floră reziduală;
d. Utilizarea unor sisteme adecvate de recoltare
(recipiente curate, sterile, fără materiale inhibitorii, ca: reziduuri
de detergenĠi, substanĠe dezinfectante);
e. Transportul probelor la laborator trebuie efectuat rapid
úi în condiĠii corespunzătoare, pentru a evita distrugerea
germenilor. Ideal este ca recoltarea să se facă în momentul
când sunt asigurate condiĠiile de transport úi inoculare în laborator
(ceea ce nu este totdeauna posibil!).
Când transportul sau prelucrarea imediate nu sunt
posibile se folosesc medii de transport (ex. Carry-Blair, Hanks)
sau se iau măsuri cores-punzătoare conservării produsului (ex.
F 5.2. Bacili de antrax - gram-pozitivi - bastonaúe
congelare, păstrare în gheaĠă etc);
roúu închis/violet
(content.answers.com)
f. Probele trebuie etichetate corect, cu toate datele
necesare identificării exacte a bolnavului, date despre natura
probei, momentul recoltării, diagnosticul suspectat, investigaĠia
solicitată, iar dacă este vorba de un material puternic contaminant
se vor marca distinct (ex. Biorisc!)

Metode úi tehnici de stabilire a


diagnosticului etiologic

1. Metodele de examinare directă (numite úi


„tehnici rapide”, deoarece majoritatea - dar, nu toate! - oferă
rezultate în aceeaúi zi sau în următoarea) sunt extrem de utile în
cazurile în care îngirijirea clinică a pacientului depinde în mare
măsură de disponibilitatea rapidă a rezultatelor de laborator.
1.1. Examenul microscopic direct al frotiurilor
efectuate din diverse produse patologice sau lichide úi secreĠii
fiziologice, sub formă nativă sau colorate, are avantajul rapidităĠii,
F.5.3. M. tuberculosis se evidenĠiază pe frotiuri
simplităĠii úi accesibilităĠii.
colorate prin tehnica Ziehl-Neelson (sau varianta
Kinyoun ) Acest examen oferă date imediate, în timp ce tehnicile
de izolare pot necesita mai multe zile sau chiar săptămâni. În
alte cazuri, ca în malarie sau alte parazitoze, nu se pot efectua
culturi, examenul direct fiind esenĠial pentru diagnostic.
1.1. 1. Examenul microscopic al produsului umed,
nativ (din fecale, sediment urinar, LCR, exudate, spută ú.a.)
permite evidenĠierea unor agenĠi etiologici foarte diverúi - bacterii,
fungi, paraziĠi .
Rezultatele pot fi îmbunătăĠite prin tratarea produsului
proaspăt recoltat cu diverse soluĠii (ex. ser fiziologic adăugat
materiilor fecale pentru depistarea paraziĠilor intestinali; hidroxid
de potasiu amestecat cu scurgeri cervicale, scarificate
tegumentare sau tisulare, spută pentru evidenĠierea fungilor; tuúul
de India amestecat cu LCR, urină sau exudate centrifugate
permite vizualizarea capsulei mucoide a Cryptococcus
neoformans).
Examenul microscopic în câmp întunecat este utilizat în
F 5. 4. ColoraĠia Tzank, celule multinucleate în diagnosticul sifilisului primar.
infecĠii herpetice
(www.md.pims.org) 1.1.2. Microscopia electronică (x 50 000) permite
detectarea unor particule virale pe baza morfologiei acestora.
Fiind costisitoare úi cu o sensibilitate redusă, este tot mai puĠin
utilizată în clinică.
5. 2
1.2. Frotiurile colorate după diverse tehnici îúi
păstrează o poziĠie extrem de importantă în demersul
diagnosticului etiologic. File de istorie
1.2.1. ColoraĠia Gram (F 5.2.) este practicată de
rutină în orice laborator de bacteriologie, fiind simplă, ieftină úi
oferind date de mare utilitate. Metoda diferenĠiază micro-
organismele cu perete celular peptidoglicanic (gram-pozitive) Un colorist mai aparte...
de cele cu membrană externă dizolvabilă cu alcool-acetonă
(gram-negative). Virtual toate probele provenite de la bolnav
pot fi colorate cu această tehnică.
1.2.2.ColoraĠia pentru dovedirea acido-alcoolo-
rezistenĠei (F 5.3.) unor microbi se realizează prin tehnica Ziehl-
Neelson, úi varianta sa Kinyoun ( se lucrează la temperatura
camerei), ca úi prin folosirea unor substanĠe fluorocrome, de
tipul auramină-rodamină. Prin aceste tehnici se pun in evidenĠă
mycobacterii, Nocardia sp. úi unele protozoare (Crypto-
sporidium sp).
O altă categorie de coloraĠii pot fi folosite pentru
detectarea úi identificarea unor agenĠi infecĠioúi în sânge,
amprente de Ġesuturi, celule exfoliate, secĠiuni de Ġesuturi.
1.2.3.ColoraĠiile Giemsa úi Wright, cunoscute bine
din practica hematologică, pot fi folosite în diagnosticul malariei,
pneumocistozei, toxoplasmozei, histoplasmozei ú.a.
1.2.4.ColoraĠia Tzanck (F 5.4.) a scarificatului din
veziculele cutanate poate deveni un argument important pentru
infecĠia herpetică. Hans Christian Joachim Gram
1.2.5.Diversele coloraĠii argentice sunt folosite (1853-1938)
pentru detectarea unor fungi, T. pallidum, P. carinii,
Legionella sau a rickettsii. Bacteriolog úi farmacolog danez, a
1.2.5. ColoraĠia cu acridin-oranj, mai sensibilă decât descoperit, la Berlin, în 1884, o metodă (plecând
de la cercetările lui Paul Ehrlich în domeniul
coloraĠia Gram, este eficientă în cazul prezenĠei unui număr redus
coloranĠilor) prin care a putut discrimina între
de germeni úi chiar după administrarea de antibiotice. Se Streptococcus pneumoniae úi Klebsiella pneu-
foloseúte pentru evidenĠierea unor bacterii, fungi, trichomonade. moniae .
Necesită însă, existenĠa unui microscop fluorescent. Tehnica, care îi poartă azi numele, este o
metodă empirică de diferenĠiere a bacteriilor în
2. Tehnicile de cultivare (hemoculturi, coproculturi, două grupuri mari (gram-pozitive úi gram-negative),
uroculturi, biliculturi,cultivarea LCR, a secreĠiei plăgilor, a bazată pe proprietăĠile chimice úi fizice ale peretelui
exudatului faringian, scurgerilor genitale, a cateterelor iv. etc.) celular.
urmăresc izolarea úi identificarea agenĠilor patogeni (virusuri, Metoda sa a fost publicată, în 1884, în
revista Friedländer der Fortschritte Medizin
chlamidii, micoplasme, bacterii, fungi, paraziĠi). În 1891, Gram a devenit profesor de
Bacteriile (inclusiv micobacteriile úi micoplasmele) úi farmacologie la Universitatea din Copenhaga, unde
fungii se pot cultiva pe medii artificiale lichide sau solide. rămâne până în 1900, când demisionează pentru
a ocupa postul de profesor de medicină internă.
Hemocultura este indicată ori de câte ori există motive
A fost un practicant clinician toată viaĠa.
clinice de suspiciune a unei bacteriemii. La bolnavii gravi,
hemocultura poate fi singura sursă de dovedire a agentului
patogen. Pentru a reuúi, este necesar să se respecte cu stricteĠe
regulile de recoltare úi transport.
Descoperirea microbilor patogeni se poate face prin: Reactualizează cunoútinĠele despre
- însămânĠarea sângelui pe medii de cultură lichide coloraĠia Gram (principiu, tehnică)
(diferenĠiat pentru aerobi úi anaerobi). La adult, hemocultura
standard constă în recoltarea din venele periferice a 20-30 ml
de sânge egal distribuite în 2 sau 3 recipiente cu mediu de cultură.
Practica standard presupune cultivarea în atmosferă
aerobă (1-2 eúantioane a 10 ml) úi în condiĠii anaerobe (1 eúantion
de 10 ml).
± Care sunt avantajele coloraĠiei Gram?
(răspuns la pg 5.9.)
O diluĠie de 1:10 - 1:20 a sângelui în mediul de cultură
5. 3
lichid permite reducerea puterii bactericide intrinseci a sângelui
F 5. 5. Cameră de lucru în anaerobioză úi a concentraĠiei de substanĠe antimicrobiene la niveluri
subinhibitorii. Se recoltează cel puĠin 2 hemoculturi, preferabil
3, în decurs de 24 de ore la intervale de timp variabile.
- lizarea eritrocitelor úi leucocitelor eliberează microbii
intracelulari úi are o serie de avantaje: creúte procentul de izolări,
scade timpul de detecĠie a unor agenĠi patogeni (ex. fungi),
permite o mai bună identificare a bacteriemiilor polimicrobiene,
precum úi o cuantificare a microbilor în sânge. Este însă
inferioară în ceea ce priveúte identificarea anaerobilor úi oferă
mai multe posibilităĠi de contaminare a probei.
Hemoculturile pentru bruceloză, leptospiroză úi infecĠiile
fungice sistemice necesită medii úi metode speciale de incubaĠie,
de aceea în astfel de situaĠii va fi avertizat în mod expres
Probele biologice suspectate, într-o primă etapă,
se incubează în condiĠii de anaerobioză
laboratorul.
Cultivarea microbilor anaerobi necesită condiĠii speciale
de transport úi procesare.
Cultivarea virusurilor - Particulele virale infectante
se multiplică numai pe culturi celulare úi pe animale de laborator.
Pentru reuúita cultivării Pentru cultivarea virusurilor se folosesc 3 tipuri de culturi
microbilor anaerobi, trebuie
celulare:
reĠinut că:
- culturi celulare primare (ex. celule de rinichi de
• materialul se va recolta prin maimuĠă); permit cultivarea enterovirusurilor úi a myxo-
aspiraĠie; virusurilor
• locurile necolonizate în mod - linii de celule diploide, semicontinue (din placenta
normal de anaerobi vor fi preferate pentru umană sau plămânul embrionar) pentru herpes virusuri sau
recoltare (lichidele în mod normal sterile, adenovirusuri
conĠinutul abceselor, aspiratul profund - linii celulare continue (de origine canceroasă) pentru
din plăgi, aspiratul pulmonar trans-
adenovirusuri, herpesvirusuri, v.rujeolic, VSR.
traheal sau percutan, aspiratul vezical
suprapubian); Majoritatea virusurilor interferează cu metabolismul
• examenul prealabil prin celular ducând în final, mai lent sau mai rapid, la distrucĠia
coloraĠie Gram a probelor supuse celulelor sau la modificări morfologice (efect citopatogen,
cultivării (deoarece prelucrarea úi ECP).
identificarea anaerobilor solicită timp, un Alte virusuri (v. gripale, de ex.) realizează infecĠia
frotiu poate aduce clinicianului date cronică a celulelor din culturi, dar fără EPC sau modificări
foarte utile: când pe frotiul colorat apar evidente. Ele pot fi detectate prin antigenele specifice pe care
germeni, dar pe culturile aerobe de
le induc în celulele infectate (fenomenul de hemadsorbĠie, de
rutină nu se dezvoltă colonii, sus-
piciunea de infecĠie cu anaerobi este
hemaglutinare).
foarte mare). Unele virusuri neinductoare de EPC, ca v. rubeolic, nu
permit în schimb multiplicarea unui al doilea virus (care în mod
normal induce ECP) pe cultura primară, proprietate folosită
pentru diagnosticul de laborator.
Tot mai rar este folosit oul embrionat pentru cultivarea
in vitro a unor virusuri. Este utilizat de către unele laboratoare
pentru izolarea unor noi tulpini de virus gripal în vederea realizării
vaccinurilor.
pune de-un chat! În prezent, animalele de laborator sunt folosite limitat:
ex. úoarecele sugar pentru izolarea coxsackievirusurilor, sau, în
centre de cercetare, animale mari pentru diagnosticul unor grupe
DiscutaĠi în jurul afirmaĠiei unui infecĠionist speciale de virusuri sau pentru obĠinerea de antiseruri virale
francez contemporan: „Izolarea este adesea foarte (înlocuite insă cu succes de anticorpii monoclonali ).
dificilă úi serodiagnosticul fără obiect; trebuie deci Pentru a reuúi izolarea unui virus, trebuie recoltate cele
să alegi!”
mai adecvate probe úi cât mai curând de la începutul bolii. Se
pot cultiva secreĠiile nasofaringiene, lichidul pleural, peritoneal,
pericardic sau articular, sângele, urina, fecalele, lichidul din
vezicule, secreĠiile conjunctivale ú.a.
5. 4
Recoltarea se face în condiĠiile general acceptate în
microbiologie, dar uneori se recurge la manopere invazive: biopsie Utilizarea animalelor în laborator naúte
cerebrală, cardiacă, hepatică, pulmonară, medulară. controverse...

Probele trebuie transportate úi prelucrate imediat, sau


se folosesc medii de transport (mediul Hanks) sau în condiĠii de
frig.
Rickettsiile se pot izola cu dificultate, úi risc pentru Pro...
personalul din laborator, pe animale sau oul embrionat; obiúnuit
se diagnostichează prin examene serologice. Este non-etic să lăsăm omul
3. EvidenĠierea/depistarea unor structuri bolnav să moară sau să sufere
proprii sau a unui produs de metabolism unic, când cercetarea biomedicală
folosind animale poate să
specifice microorganismului
uúureze această suferinĠă.
3.1. Demonstrarea antigenelor microbiene este Este un rău necesar”
importantă deoarece, fiind bazată pe metode imunologice, nu
presupune existenĠa unor microbi viabili, deci se poate folosi cu
succes úi la bolnavii trataĠi anterior cu antibiotice. Numeroasele
teste disponibile în prezent trebuie privite ca mijloace valoroase
de diagnostic, dar care nu înlocuiesc tehnicile de rutină ( de ex.
cultivarea microbilor).
Contraimunelectroforeza (CIE) este folosită pentru
detectarea antigenelor polizaharidice bacteriene în infecĠii severe
produse de microbi încapsulaĠi, ca S. pneumoniae, H.
influenzae tip b, N. meningitidis tip A úi C. În meningitele cu
această etiologie, examenul LCR prin CIE permite diagnosticul
etiologic chiar dacă s-a început deja tratamentul cu antibiotice.
În pneumonia pneumococică se investighează sângele úi urina.
Latex aglutinarea (F.5.8.) este mai sensibilă decât CIE
úi foarte rapidă (câteva minute ). Cele mai bune rezultate se
obĠin la examenul LCR, dar se pot examina úi serul, urina,
exudatul faringian. Metoda este foarte bună pentru detecĠia H.
influenzae tip b, S. pneumoniae, N. meningitidis, streptococi
grup B úi beta-hemolitici din grupul A, Cryptococcus
neoformans.
Coaglutinarea – foloseúte anticorpi ataúaĠi de tulpini
de S. aureus bogate în proteină A, omorâte termic, care, în Contra...
prezenĠa antigenului omolog, vor aglutina vizibil. Este cel puĠin
la fel de sensibilă pentru H. influenzae tip b, S. pneumoniae, „A omorî animale într-un
N. meningitidis ca úi metodele precedente. Permite detectarea laborator te face insensibil la
durerea úi suferinĠa altuia,
în urină, chiar după antibioticoterapie, a antigenelor de erodează sentimentul de empatie
pneumococ úi H. influenzae în pneumonii, sau de streptococi pentru cei din jur, fiinĠe umane sau
gr. B în septicemii. nu. Mai mult, deteriorează
ImunofluorescenĠa (IF, F5.6.) -se realizează prin două caracterul úi nobleĠea
persoanei care participă la
tehnici: directă úi indirectă. În tehnica directă, antiserul conjugat un asemenea act”
cu fluoresceină interacĠionează cu antigenul. Tehnica indirectă
se bazează pe o incubaĠie prealabilă a probei cu antiser specific
neconjugat, urmată de adăugarea unui antiser anti-Ig conjugat
cu fluoresceină.
IF necesită antiseruri de calitate, conjugat fluorescent,
un microscop în imunofluorescenĠă úi un foarte bun specialist.
Se pot examina diverse materiale de la bolnav: spălătură naso-
faringiană, exudat faringian, sputa, lichidul pleural, sângele, Care este punctul tău de vedere?
Ġesuturile recoltate prin biopsie.
Tehnica se foloseúte curent pentru detectarea virusurilor
respiratorii, herpes virusurilor, v. rujeolic, B. pertusis, legionele,
unele rickettsii úi chlamidii etc.
5. 5
Testele imunoenzimatice, directe sau indirecte, au ca
principiu observaĠia că anticorpul úi enzima legate covalent îúi
păstrează activitatea imunologică úi, respectiv, enzimatică.
Testele imunoenzimatice sunt folosite pe scară largă
pentru diagnosticul infecĠiilor bacteriene (H. influenzae, M.
tuberculosis, S. aureus), virale (VSR, rotavirusuri), chlamidiale,
micoplasmatice, fungice, parazitare.
Radioimunoanaliza, foarte specifică úi sensibilă, dar
din cauza riscului de iradiere, a fost înlocuită cu succes de EIA.
Tehnicile de hibridare au ca principiu identificarea
unor segmente de acid nucleic (ARN/ADN) microbian în diverse
probe biologice recoltate de la bolnav. Tehnica se bazează pe
legarea unor segmente de acid nucleic ale microbului cu o sondă
ADN sau ARN, marcată radioactiv sau enzimatic, úi apoi,
confirmarea corespondenĠei prin microradiografiere sau
adăugarea substratrului enzimei.
Metoda s-a dovedit eficientă în identificarea virusurilor
ADN (metoda Southern blot), a virusurilor ARN (metoda
Northern blot), ca úi pentru o serie de alĠi agenĠi patogeni, cum
ar fi: C. trachomatis, legionela, listeria, M. pneumoniae, M.
F 5.6. Microscop fluorescent tuberculosis.
Tehnica dot-blot, realizând aderenĠa directă a acizilor
Albert H. Coons, H.J. Creech, R.N. Jones nucleici pe placa de nitroceluloză, permite identificarea atât a
úi E. Berliner folosesc pentru prima oară anticorpi virusurilor ARN, cât úi a celor ADN, într-un timp mult mai scurt.
fluorescenĠi pentru a identifica antigene de
Amplificarea lanĠului polimerazic (Polymerase
pneumococ în Ġesuturile umane; ei au legat o
grupare fluorescentă de anticorpii antipneumococ Chain Reaction, PCR) este o metodă foarte de sensibilă întrucât
tip III úi au folosit un microscop fluorescent pentru o moleculă de ADN poate fi amplificată de milioane de ori úi se
a localiza anticorpii în secĠiunile histologice. ajunge astfel la un semnal detectabil. PCR se bazează pe
detectarea primerilor polinucleotidici care flanchează secvenĠa
Articolul original: de detectat úi necesită o ADN-polimerază unică. ReacĠia permite
A.H. Coons, H.J. Creech, R.N. Jones, E.
Berliner - Demonstration of pneumoccocal antigen in
identificarea infecĠiilor cu virusuri herpetice, papovavirus,
tissues by use of fluorescent antibody J. Immunol 1942, parvovirus B19, retrovirus, picornavirus, virusuri hepatitice B,
45, 159-70 C, D, virus gripal A, precum úi o serie de alĠi germeni: E. coli
enteroinvaziv, shigelle, M. tuberculosis, chlamidii, micoplasme,
rickettsii, toxoplasma.
3.2. Depistarea unui produs de metabolism specific
microorganismului
Se utilizează cromatografia gazoasă pentru decelarea
acizilor graúi produúi de anaerobi sau se detectează toxina
produsă de microorganism (ex. Clostridium difficile).
Testul cu Limulus - endotoxina bacililor gram-negativi
produce o gelificare rapidă a lizatului de amebocite de crab marin
Limulus polyphemus. Testul este folosit în diagnosticul
septicemiilor cu astfel de germeni (rezultate fals negative la
40-65% din bolnavi); util úi în diagnosticul altor infecĠii cu bacili
gram-negativi: meningite, artrite.
4. Demonstrarea răspunsului imun al orga-
nismului faĠă de un agent patogen - se poate face prin
diverse metode serologice:
F5.7. Proces de endocitoză vizualizat în IF 1. ReacĠii de aglutinare: latex-aglutinare, coaglutinare,
( www.s hef .ac .uk) hemaglutinare;
2. Teste de inhibiĠie a hemaglutinării;
Din cele de mai sus reiese că pentru un 3 ReacĠii de precipitare (precipitare în tuburi,
diagnostic corect prin IF este nevoie de imunodifuzie în gel, contraimunelectroforeza);
reactivi de calitate si de un microscop în
IF. Coons a adăugat si un al treilea. ùtii
4. ReacĠia de fixare a complementului;
care? 5. ReacĠii de neutralizare,
(răspuns la pg 5.10.) 6. Tehnici de imunofluorescenĠă (IF);
5. 6
7. ReacĠii imunoenzimatice (EIA);
8. Radioimunoanaliza (RIA),
9. Western blot ( imunoblotare, WB),
10. Test imunoblot recombinant (RIBA) ú.a.
În selectarea uneia sau alteia dintre metode se va Ġine
cont de specificitate úi sensibilitate, de antigenele disponibile úi
de costuri.
În principiu, aplicaĠiile clinice ale testelor serologice sunt:
1. Diagnosticul unei infecĠii acute - Se realizează prin
compararea serurilor recoltate în faza acută úi în convalescenĠă.
Serul de fază acută trebuie obĠinut cât mai curând de la începutul
bolii, iar cel de convalescent la cca. 10 zile, preferabil la 2-4
săptămâni, de la începutul bolii. Cele 2 seruri se analizează
concomitent, comparativ.

Se consideră ca fiind indicatoare de infecĠie acută F5 8. Latex aglutinare, o tehnică rapidă,


o conversie de la seronegativ la seropozitiv sau o creútere cu o bună sensibilitate úi specificitate (SNI)
de cel puĠin patru ori a titrului între cele două seruri.

În unele infecĠii, când există posibilitatea determinării


anticorpilor IgM (care se dezvoltă în cadrul răspunsului imun
primar ) se poate analiza un singur ser de fază acută ( hepatită
virală A, rubeola etc.)
Un singur titru mare de IgG (sau anticorpi totali) are
puĠină valoare diagnostică serologică deoarece este dificil de
stabilit cut-off-ul credibil.
2. Criterii pentru diagnosticul reinfecĠiei/reactivării
Tehnicile
- în anumite circumstanĠe este important să distingem între imunologice au o
infecĠia primară úi reinfecĠie, de ex. în rubeola gravidei în primul valoare deosebită când :
trimestru de sarcină, primoinfecĠia se asociază cu un risc
malformativ crescut, dar nu úi re-infecĠia (de unde úi deciziile - încercările de izolare a
agentului patogen au eúuat
terapeutice diferite!). În general, în reinfecĠii se înregistrează o
creútere înaltă a titrului de anticorpi, iar IgM sunt deobicei - un anumit agent patogen nu poate fi
absente/minime în reinfecĠii/reactivări. cultivat
3. Stabilirea statusului imun al unei persoane faĠă de
- laboratorul nu este
un anumit microb are implicaĠii practice deosebite. De exemplu, înzestrat cu tehnici
prezenĠa anticorpilor anti-HBs face inutilă vaccinarea adecvate de izolare
antihepatitică B, persoana fiind protejată sau, dimpotrivă, în cazul
rubeolei, vaccinarea se recomandă femeilor seronegative aflate
la vârsta fertilităĠii (pentru a preveni rubeola congenitală).
Dezavantajele testelor serologice :
• Necesită timp pentru diagnostic (seruri perechi, acut
úi convalescent);
• InfecĠiile moderate locale pot să nu inducă un răspuns
umoral detectabil;
• Pot exista reacĠii încruciúate între antigene la microbi
înrudiĠi cu apariĠia unor reacĠii fals pozitive;
• La gazdele cu apărare modificată, răspunsul imun
umoral poate fi minim sau chiar să lipsească complet, prin
alterarea producĠiei de anticorpi;
• RecipienĠii de sânge sau derivate de sânge pot avea
rezultate fals pozitive datorită transferului de anticorpi.
5. Alte investigaĠii de laborator
y Deúi sunt disponibile la ora
actuală numeroase tehnici imuno-
logice, cultivarea microbilor rămâne
metoda diagnostică de elecĠie (atunci când este
5.1. O serie de teste biologice nespecifice (numă- posibilă!).
rătoare de leucocite, formula leucocitară, VSE, proteina C
reactivă, teste de evaluare a funcĠiei diverselor organe etc.)
sunt de mare utilitate úi sunt folosite curent în practica
5. 7
infectologiei. Dacă sunt caracteristice unei boli infecĠioase,
testele biologice nespecifice constituie un suport pentru
susĠinerea unui diagnostic posibil. Invers, absenĠa lor pledează
împotriva bolii respective úi orientează spre un diagnostic
alternativ. Este extrem de utilă asocierea de anomalii nespecifice
multiple (ex. în febra tifoidă se asociază tipic: leucopenia, anemia,
limfopenia, VSE scăzută, GOT/GPT crescut, eritrofagocitoza).
5.2. Pentru aprecierea integrităĠii mecanismelor de
apărare se recurge la investigaĠii cantitative úi calitative, multe
dintre acestea fiind însă apanajul cercetării útiinĠifice (v. úi
capitolul 13)
Evaluarea minimală cantitativă a imunităĠii celulare
include: numărătoarea limfocitelor, a subseturilor de celule T
(CD3, CD4, CD8) úi a celulelor NK prin citometrie de flux, iar
evaluarea calitativă se bazează pe testele cutanate de
F 5.9. În diagnosticul etiologic, alegerea tehnicii hipersensibilizare întârziată úi studiul in vitro a funcĠiilor celulelor
optime Ġine cont úi de cronologia bolii; într-o
infecĠie virală, de ex., iniĠial se pot aplica tehnici
T, răspunsul la mitogene, răspunsul la antigene specifice.
imunoenzimatice (PCR, ELISA) pentru detecĠia Imunitatea umorală se apreciază prin determinarea
ac. nucleic sau antigenului, cultivarea pe linii imunoglobulinelor serice, măsurarea titrului anticorpilor serici
celulare, úi, abia apoi, testele serologice în specifici ú.a.
dinamică, pe probe perechi (corelat cu dinamica
răspunsului imun umoral specific)
6. Teste cutanate de receptivitate
úi sensibilizare
Testele de receptivitate au ca principiu injectarea
intradermică a unei cantităĠi minime de toxină, care produce o
roúeaĠă locală intensă (reacĠie pozitivă) la persoanele lipsite de
anticorpii specifici necesari pentru a o neutraliza. Ex. reacĠia
Dick în scarlatină, reacĠia Schick în difterie.
Exemple de boli infecĠioase Testele de sensibilizare se bazează pe sensibilizarea
în care diagnosticul etiologic se care se produce la persoanele infectate cu anumiĠi germeni
pune prin metode serologice: patogeni. Prin introducerea unei cantităĠi minime de antigen, local
va apare o reacĠie alergică (zona de inflamaĠie eritematoasă,
-infecĠii virale : gripă, entero-
chiar necroză). Ex. idr. la tuberculină, brucelină, histoplasmină.
viroze, hepatite acute, adenoviroze,
arboviroze, infecĠii herpetice, etc.
-leptospiroza, legioneloza, 7. InvestigaĠii paraclinice - o serie de examinări
pneumonia cu M .pneumoniae, bru- paraclinice (ORL, ginecologie, chirurgie, explorări imagistice
celoza, sifilisul, rickettsiozele ú.a. diverse etc.) sunt importante pentru stabilirea diagnosticului.
-infecĠii fungice - candidoza
sistemică,cri ptococoza, cocci dio- Erori în utilizarea laboratorului clinic
idomicoza ú.a.
• Să nu útii ce úi de ce cauĠi, când, cum úi care produs
biologic/patologic trebuie recoltat;
• Să iniĠiezi tratamentul antimicrobian înainte de a
recolta toate produsele biologice/patologice din care s-ar putea
stabili etiologia;
Ce se întâmplă cu bolile parazitare ? • Să nu încerci, ori de câte ori este posibil, izolarea sau
vizualizarea directă a agentului etiologic;
• Neconsemnarea pe biletul de însoĠire a probelor a
amebiază, criptosporidiază, malarie datelor complete ale bolnavului ( epidemiologice, clinice,
acestora; există totuú i, rezultate promiĠătoare în: suspiciunea etiologică ú.a), cu formulări de tipul ex. „P.A, 36
din cauza naturii complexe úi a multiplelor antigene ale
Valoarea examenelor serologice este redusă, ani, sânge, test ELISA”;
• Să nu recoltezi, în cazul examenelor serologice, o a
doua probă (de „convalescent”);
• Să soliciĠi teste „serologice” din LCR, urină, lichid
pleural etc.
• Să nu fi informat de către laboratorul clinic în legătură
cu metoda/testul utilizat.
5. 8
• Să nu cunoúti sensibilitatea úi specificitatea testelor de pro
laborator utilizate;
• Să subestimezi sau să supraestimezi laboratorul clinic
sau să-l substitui raĠionamentului clinic.

• Diagnosticul etiologic al unei boli infecĠioase se


bazează pe căutarea microbului cauzal în produsele
patologice, umorile sau Ġesuturile bolnavului
(diagnostic direct); identificarea úi izolarea unui agent infecĠios
specific; evidenĠierea/depistarea unor structuri proprii micro-
organismului sau a unui produs de metabolism unic, specific
microorganismului; evidenĠierea răspunsului imunitar al gazdei
F 5.10. Limullus poliphemus (crabul potcoavă) -
faĠă de agentul infecĠios specific (diagnostic indirect).
folosit mult timp pentru hrană, fertilizarea solului
• Materialele biologice úi produsele patologice sau ca momeală, a trezit interesul industriei
trebuie recoltate înaintea administrării tratamentului etiologic biomedicale prin conĠinutul de coagulen din
empiric, trebuie transportate rapid úi corect úi porcesate cât mai celulele sanguine. Toxinele eliberate de microbii
patogeni în sângele crabului viu declanúează a
curând după prelevare. descărcare úi activare masivă a coagulantului.
• Examenul microscopic direct al frotiurilor Extractul lizat de amoebocite se foloseúte pentru
efectuate din diverse produse patologice sau lichide úi secreĠii diagnosticarea prezenĠei endotoxinelor
fiziologice, sub formă nativă sau colorate (Gram, Giemsa, Ziehl- microbiene.
Neelson, Kinyoun ú.a.), are avantajul rapidităĠii, simplităĠii úi
accesibilităĠii.
• Tehnicile de cultivare prin care se urmă-reúte
izolarea úi identificarea agenĠilor patogeni pe medii artificiale
sau pe culturi de celule, în funcĠie de tipul de microb, rămân
standardul de aur al diagnosticului unei boli infecĠioase.
• Demonstrarea antigenelor microbiene este
importantă deoarece, fiind bazată pe metode imunologice
(contraimunelectroforeză, imunofluorescenĠă, latex-aglutinare,
co-aglutinare ú.a.), nu presupune existenĠa unor microbi viabili,
deci se poate folosi cu succes úi la bolnavii trataĠi anterior cu
antibiotice.
• Amplificarea lanĠului polimerazic (Polyme-
² (răspuns la întrebarea de la pg. 5.3)

rase Chain Reaction, PCR) este o metodă foarte sensibilă, Beneficiile coloraĠiei Gram
bazată pe detectarea unei secvenĠe de ac. nucleic specifică
microbului; permite identificarea infecĠiilor cu virusuri herpetice,
papovavirus, parvovirus B19, retrovirus, picornavirus, virusuri
hepatitice B, C, D, virus gripal A, precum úi: E. coli enteroinvaziv, - frotiurile pot fi scanate
shigelle, M. tuberculosis, chlamidii, micoplasme, rickettsii, toxo- pentru prezenĠa sau absenĠa leucocitelor
plasma. (indicativ al infecĠiei);
- confirmă calitatea probei
• Demonstrarea răspunsului imun al orga- recoltată de la bolnav (prezenĠa celulelor
nismului faĠă de un agent patogen constă în determinarea epiteliale scuamoase este indicator al
anticorpilor specifici úi se poate face prin diverse metode contaminării mucoasei)
serologice: reacĠii de aglutinare: latex-aglutinare, coaglutinare, - alertează personalul labora-
hemaglutinare;teste de inhibiĠie a hema-glutinării; reacĠii de torului asupra prezenĠei unor micro-
precipitare; RFC; reacĠii de neutralizare; tehnici de imuno- organisme care ar necesita medii
fluorescenĠă ; reacĠii imunoenzimatice; radioimunoanaliza (RIA); speciale pentru izolare;
- oferă medicului informaĠii
Western blot (imunoblotare, WB) ú.a.
despre agentul etiologic, permiĠând luarea
• În cazul examenelor serologice, diagnosticul unei unor decizii terapeutice raĠionale.
infecĠii acute se realizează prin compararea serurilor recoltate
în faza acută úi în convalescenĠă.Se consideră ca fiind
indicatoare de infecĠie acută o conversie de la seronegativ la
seropozitiv sau o creútere de cel puĠin patru ori a titrului între
cele două seruri.
5. 9
• Constituie erori în utilizarea laboratorului clinic: iniĠierea
tratamentului etiologic înainte de recoltarea produselor patologice,
renunĠarea la încercările de izolare sau vizualizare directă a
agentului etiologic, să nu recoltezi a doua probă pentru serologie,
Weboteca laborator
să nu conlucrezi “la caz” cu medicul de laborator, să nu cunoúti
sensibilitatea úi specificitatea metodelor utilizate, să supra- sau
subevaluezi laboratorul sau să-l substitui raĠionamentului clinic.

— Houpikian, P., Raoult, D. - Traditional and


Molecular Techniques for the Study of Emerging evaluează-te
Bacterial Diseases: One Laboratory’s
Perspective? Emerg Infect Dis 8(2), 2002.
www.medscape. com/viewarticle/424737
— Henrickson, K.J. - Advances in the Laboratory 1. Diagnosticul etiologic direct cuprinde:
Diagnosis of Viral Respiratory Disease Pediatr a). identificarea úi izolarea agentului patogen b).
Infect Dis J 2004, 23(1s), S6-S10
www.medscape.com/viewarticle/468723
determinarea titrului de anticopi specifici c).evidenĠierea unor
— Crowley, B. - Laboratory Diagnosis of Viral componente specifice microorganismului d). evidenĠierea unui
Infection, Department of Clinical Microbiology, St. produs de metabolism specific microorganismului e) testele de
James Hospital, Dublin, 2004 receptivitate
www.stjames.ie/
2. Nu se încadrează în metodele indirecte de diagnostic
— World Health Organization Laboratory biosafety
manual, 3rd edit., Geneva, 2004 etiologic:
www.who.int/csr/resources/publications/biosafety a) examenul microscopic al produsului nativ b)
—The Merck Manual of Diagnosis and Therapy - determinarea răspunsului în anticorpi c) demonstrarea efectului
Laboratory Diagnosis of Infectious Disease, 2005 citopatogen în culturi de celule d) cultivare pe medii artificiale
www.merck.com/mmpe
— University of Leeds Infectious Diseases
e). inocularea la animale de laborator
Laboratory Diagnosis 3. Stabileúte corespondenĠa între metoda de coloraĠie
www.bmb.leeds.ac.uk/mbiology/ug/ugteach (I) úi microroganism (II)
I. a). Ziehl-Neelson b). Giemsa c). Tzank d). argentică
e) Gram
II. m). v. herpetice n). M. tuberculosis o). Toxoplasma
gondii p). T. pallidum q). S. pneumoniae

4. Hemoculturile sunt indicate ori de câte ori......


................................
5. Legat de diagnosticul serologic al unei infecĠii acute,
care afirmaĠii sunt incorecte:
a). este indicatoare o creútere de cel puĠin 2 ori a titrului
² (rãspuns la întrebarea de la pg 5.6.)
de anticorpi b). se analizează concomitent serul recoltat în
perioada acută a bolii úi în convalescenĠă c). un singur titru mare de
IgG (sau anticorpi totali) confirmă diagnosticul d). intervalul optim
Un investigator cu o acuitate vizuală deosebită
între recoltările de sânge este de 14-28 zile e). un singur titru mare
de IgM este suficient pentru anumite etiologii

Rezultate:  - . /
“InfecĠiile sunt deseori greúit diag-
nosticate sau chiar deloc – din
această cauză fie rămân netratate, fie
sunt tratate greúit”

Prof. G. H. Cassell,
37th ICAAC, Toronto, 1997
JAMA 1997, 278, 2051-52

5. 10
Principii de diagnostic în bolile
infecĠioase
6
Š La sfârúitul cursului, absolventul trebuie:
- să definească specificul demersului
diagnostic în bolile infecĠioase, transmisibile úi contagioase;
- să descrie etapele construcĠiei diagnosticului úi
particularităĠile acestora în bolile infecĠioase;
Diagnosticul nu este sfârúitul, ci începutul
- să argumenteze importanĠa diagnosticului clinic úi
practicii.
al celui etiologic definitiv în actul decizional terapeutic úi
antiepidemic; Martin H. Fischer
- să cunoască opĠiunile decizionale.

Probleme generale
Diagnosticul unei boli infecĠioase nu constituie un scop
în sine, el trebuie privit ca un mijloc practic, unic úi de importanĠă Diagnosticul este adesea uúor, adesea dificil úi
majoră în instituirea măsurilor terapeutice adecvate fiecărui caz adesea imposibil.
în parte (importanĠa individuală) úi a măsurilor antiepidemice în Peter Mere Latham
colectivitate (importanĠă comunitară). 1878
Din aceste considerente, derularea procesului de
diagnosticare trebuie să stea sub semnul rapidităĠii, care, la
rândul său, depinde de precocitatea abordării cazului
Aceasta este legată de:
- nivelul de educaĠie sanitară a populaĠiei (condiĠionează
prezentarea la medic încă de la primele semne de boală,
autodeclararea )
- nivelul de organizare úi funcĠionare a asistenĠei sanitare
(presupune sondarea activă a stării de sănătate a populaĠiei din
teritoriu, urmărirea permanentă a situaĠiei epidemiologice,
adresabilitatea úi accesul populaĠiei la asistenĠă medicală)
- nivelul de pregătire a medicului úi personalului medical
în problema bolilor infecĠioase (cunoaúterea semnelor de început
a bolilor infecĠioase, abilitatea de a recunoaúte formele fruste,
atipice ale bolilor, capacitatea de corelare cu situaĠia
epidemiologică, conútiinciozitatea cu care urmăreúte un caz până
la elucidare etc.)
Fiecare caz, trebuie abordat pe principiul urgenĠei:
- medicală, dată fiind acĠiunea nocivă, adesea extrem
de rapidă, a unor agenĠi patogeni asupra gazdei (ex. fixarea,
într-un interval scurt de timp, a toxinelor microbiene pe Ġintele
celulare duce la blocarea ireversibilă a unor procese metabolice
esenĠiale, făcând ineficientă intervenĠia terapeutică, ca în difterie
sau în tetanos) úi a mecanismelor patogenice ale bolii (instalarea […diagnosticul reflectă] concepĠia completă
unor sindroame ameninĠătoare de viaĠă în absenĠa unei intervenĠii [a medicului] privind relaĠiile dintre pacientul ca
persoană, boala ca parte a pacientului úi
prompte: úoc endotoxinic, insuficienĠă respiratorie, edem cerebral pacientul ca parte a lumii în care trăieúte”
etc.).
- epidemiologice, dat fiind potenĠialul mare de extindere Thomas Addis
în masa a unor boli infecĠioase transmisibile, se impune instituirea 1948
imediată a unor măsuri de limitare úi lichidare rapidă a bolii într-
un teritoriu dat.
În aceste condiĠii, orice medic, indiferent de profil,
trebuie să fie familiarizat cel puĠin cu elementele generale de
semiologie infecĠioasă úi conútient de implicaĠiile epidemiologice
potenĠiale ale bolilor infecĠioase.
6. 1
F 6. 1. Etapele procesului de dezvoltare a diagnosticului în bolile infecĠioase

1. Gruparea informaĠiilor culese prin anamneză úi examen clinic în jurul unui criteriu clinic mai semnificativ la
bolnav: febra, erupĠia cutanată, diareea, icterul ú.a. (criteriu de gradul I); diagnosticul se dezvoltă în continuare
prin asocierea altor criterii (gr. II, III....), ex.: febră+angină+adenopatie cervicală+splenomegalie.
Aceste asocieri au ca scop major “ordonarea gândirii medicului pe o cale logică, care îi va permite să-úi pună în
valoare pregătirea, experienĠa, capacitatea de analiză úi sinteză”.
2. În această etapă se pot practica unele investigaĠii curente de laborator (i.e. HL, VSE, sumar de urină...) úi/sau
unele examene paraclinice (ex. ORL, ginecologie, chirurgie...).
3. În cadrul diagnosticului clinic se realizează individualizarea clinică, se recunosc diversele localizări ale
microbilor, se stabileúte existenĠa sensibilizărilor anterioare, se caută focarele accesibile drenajului chirurgical.
4. În bolile monoetiologice infecĠioase cu un tablou clinic caracteristic (ex. varicela, herpes zoster), acest diagnostic
este suficient pentru instituirea tratamentului úi a măsurilor antiepidemice, fără a mai solicita/aútepta confirmarea
laboratorului de microbiologie.

6. 2
Procesul de dezvoltare a diagnosticului unei
boli infecĠioase este similar celui consacrat de practica
medicală, dar are unele particularităĠi.
I. Etapa de culegere a informaĠiilor - începe de
la primul contact cu bolnavul úi se face în mod continuu până la
Etape în elaborarea
elucidarea cazului. diagnosticului
Sursele de informaĠie sunt: în primul rând, bolnavul,
dar úi aparĠinătorii (mai ales în cazul copiilor úi a bolnavilor
necooperanĠi din varii motive), prietenii, colegii de la locul de
muncă, autorităĠile sanitare sau, chiar, cele administrative.
Anamneza epidemiologică, istoricul bolii úi examenul
fizic sunt principalele căi de obĠinere a informaĠiilor úi stau la Anamneza (clinică úi
îndemâna fiecărui medic. epidemiologică) atentă
Prin istoricul bolii se stabilesc: motivele pentru care
s-a solicitat consultul medical, data úi modul în care a început
boala, fenomenele de început, evoluĠia acestora “la zi”,
eventualele investigaĠii efectuate, tratamentele urmate úi influenĠa
pe care au avut-o asupra suferinĠei.
În cazul bolilor infecĠioase transmisibile, ca úi la cea Examen fizic minuĠios
mai mică suspiciune a unei astfel de boli, medicul trebuie să
efectueze anamneza epidemiologică, prin care se urmăreúte
identificarea principalelor verigi ale procesului epidemiologic úi
factorii epidemiologici secundari, care pot influenĠa, uneori decisiv,
diagnosticul:
1. Identificarea sursei de infecĠie: existenĠa unor cazuri InvestigaĠii microbiologice
de boală similare în familie sau în colectivitatea de unde provine
bolnavul; persoanele cu care a venit în contact în intervalul de
“x” zile anterior îmbolnăvirii ( “x”= numărul de zile corespunzător
perioadei maxime de incubaĠie a bolii suspectate); călătorii
efectuate, în Ġară sau în străinătate; eventuale contacte cu animale InvestigaĠii paraclinice
domestice, peridomestice sau sălbatice; contacte profesionale
cu bolnavi sau animale bolnave.
2. Identificarea căilor de transmitere: consum de
alimente sau apă în comun cu alte persoane úi starea de sănătate Consulturi interdisciplinare
a acestora; contacte cu bolnavi cu leziuni cutaneo-mucoase;
manipularea unor obiecte (lenjerie, veselă etc.) care au aparĠinut
unor bolnavi; manipularea unor produse provenite de la animale
bolnave (piei, carne, lână etc.); tratamente parenterale sau
transfuzii în antecedente, contacte sexuale cu prostituate sau
persoane necunoscute, deprinderi sexuale (ex. homosexualitate),
hobby-uri (ex. pescuit, înot, vânătoare ú.a.); existenĠa unor
înĠepături de artropode hematofage sau dacă locuieúte/a călătorit
x Sinteza datelor
în zone în care acestea există. x Formularea dignosticului
3. Evaluarea stării de receptivitate: bolile infecĠioase x Decizia
de care a suferit; statusul vaccinal (primovaccinări úi rapeluri); - terapeutică
antibioticoprofilaxia primită (când úi de ce), eventual - epidemiologică
imunoglobulinoprofilaxia.
Examenul fizic trebuie să fie complet úi riguros, el fiind
o sursă deosebită de informaĠii.
În cadrul examenului, se va insista în depistarea unor
semne úi sindroame frecvent întâlnite în bolile infecĠioase, care
pot fi decisive în stabilirea diagnosticului de boală. Când anumite
manifestări sugerează localizarea infecĠiei la un anumit nivel, se F 6. 2. Mersul diagnosticului într-o boală
va insista asupra segmentului respectiv, fără a neglija însă restul infecĠioasă
regiunilor anatomo-funcĠionale, care se găsesc adesea corelate.
În cazul în care se presupune o infecĠie sistemică
(septicemie, de ex.) sau în cazul unui sindrom febril prelungit, se
6. 3
vor căuta atent elementele fiiziopatologice definitorii: poarta de
intrare, focare infecĠioase profunde (i.e. în cavităĠi naturale, care
comunică cu exteriorul, úi în cavităĠi patologice produse de infecĠia
însăúi, cum ar fi abcesele profunde, subfrenice, retroperitoneale
etc.).
Tot prin examenul clinic, se stabileúte eventuala existenĠă
a unor cauze favorizante infecĠiilor secundare (ex. ciroză
hepatică, neoplasme, valvulopatii cardiace, proteze etc.).
Examenul macroscopic direct al produselor patologice
ale bolnavului (spută, urină, fecale, puroi, vărsături, secreĠia
plăgilor) este obligator úi poate avea un rol decisiv în stabilirea
diagnosticului.

II. Etapa de procesare a datelor - Simptomele


relatate spontan de către bolnav, traduse în limbaj medical, sau
obĠinute prin chestionare activă, direcĠionată, coroborate cu
F6.1. Pictură după fresca de la Sorbonne datele epidemiologice úi cele obĠinute la examenul clinic (prin
dedicată comemorării inventării stetoscopului în inspecĠie, palpare, percuĠie, auscultaĠie) constituie un material
1816 (Theobold Chartan) informativ extrem de important.
Un examen fizic efectuat de Laennec unui
pacient cu tuberculoză: auscultaĠia este Acest material este prelucrat apoi de către medic
“imediată”, dar maestrul are în mână “cilindrul” (superizare), care selectează, analizează úi grupează datele,
(aúa a fost botezat iniĠial strămoúul stetoscopului trecând printr-un proces activ de gândire la diagnosticul de
modern), pe care l-a conceput pentru auscultaĠia sindrom.
“mediată”. În această etapă, unele investigaĠii de laborator
elementare (i.e. hemoleucogramă, VSE, examenul urinii,
examenul microscopic al materiilor fecale native sau colorate
cu albastru de metil ), ca úi unele examene paraclinice (ORL,
ginecologie, chirurgie etc.) aduc un supliment de date, care vor
S in d r o a m e id e n t if ic a t e fi introduse în engramele de lucru.
( e x . a n g i n o s , e r u p t iv , Astfel, treptat, medicul va aduna in jurul unei manifestări
ic t e r ic , m e n in g e a n , clinice pregnante ( e.g. febra, erupĠia cutanată, icterul, diareea
s e p t ic e m ic e t c ) etc.) alte simptome úi semne ( febră+ erupĠie cutanată, angină
+ adeno-splenomegalie, icter + sindrom dispeptic gastrodudenal,
febră + semne de iritaĠie meningiană + hipertensiune
D IA G N O S T IC intracraniană). Acesta este un diagnostic de etapă, necesar úi
extrem de important în stabilirea diagnosticului final, deoarece
aduce în discuĠie câteva boli posibile.
În general, este însă insuficient pentru o decizie
terapeutică útiinĠifică sau pentru a solicita cele mai adecvate
CondiĠia bolnavului
potenĠial, izolat sau
detectat în probele
Agentul patogen

investigaĠii.
de la bolnav

În această etapă, medicul trebuie să caute existenĠa


unor dezechilibre sau condiĠii patologice care pot pune în pericol
viaĠa bolnavului úi să instituie primele măsuri de corectare (úoc,
sindrom de deshidratare, insuficienĠă respiratorie etc.)

III. Etapa decizională - În cadrul grupului de boli


vizat, úi în care s-ar putea înscrie suferinĠa bolnavului, prin
stabilirea genului proxim úi a diferenĠelor specifice, prin raportare
permanentă la cele învăĠate sau intâlnite anterior în practică, se
ajunge la diagnosticul clinic (ex. angină acută, hepatită acută,
pneumonie acută, meningită etc).
F 6. 2. Diagnosticul, implicit tratamentul eficient, Diagnosticul clinic este un diagnostic de lucru,
al unei infecĠii depinde nu numai de izolarea prezumtiv în foarte multe cazuri, care permite însă solicitarea
agentului cauzal, ci úi de stabilirea unei legături ierarhizată a investigaĠiilor, instituirea unor măsuri terapeutice
plauzibile între sindroamele identificate, condiĠia raĠionale úi a unor măsuri antiepidemice combative.
clinică a bolnavului úi datele de laborator
Acest diagnostic trebuie prelucrat în continuare pentru
stabilirea diagnosticului etiologic, mai ales în cazul bolilor
6. 4
infecĠioase sistemice plurietiologice. In unele boli infecĠioase,
diagnosticul clinic coincide cu diagnosticul etiologic, este cazul
bolilor monoetiologice cu expresie clinică bine definită (ex.,
erizipel, scarlatină, rujeolă, varicelă, herpes zooster).
În practica de zi cu zi, contrar unor păreri care circulă
chiar în mediul medical, diagnosticul etiologic definitiv nu este
foarte frecvent realizat. În activitatea curentă, în majoritatea
cazurilor de boală infecĠioasă se face mai curând un diagnostic
etiologic probabil. Stabilirea unui diagnostic etiologic de
certitudine este însă importantă din mai multe motive:
1. Pentru îngrijirea imediată corectă a bolnavului:
- oprirea continuării investigaĠiilor, care devin astfel inutile
úi costisitoare;
- instituirea unei terapii pe baze útiinĠifice; F 6.3. Diagnosticul la distanĠă este caracteristic
- stabilirea unui prognostic mai realist, mai exact. vremurilor IT...
2. Contribuie la formarea profesională a medicului
3. Din punctul de vedere al medicinei preventive:
- indică ce microbi specifici sunt mai răspândiĠi úi produc
boli suficient de severe în populaĠie pentru a lua decizia (atunci
când tehnic úi financiar este posibil) vaccinării acesteia;
- permite identificarea epidemiilor potenĠiale.

OpĠiuni decizionale

După parcurgerea acestor etape, medicul se poate afla


în situaĠia de a alege între mai multe posibilităĠi:
a. Definirea situaĠiei bolnavului pe baza datelor obĠinute
în cadrul examinării - precizarea unui diagnostic úi rezolvarea
situaĠiei (instituirea măsurilor terapeutice úi antiepidemice)
b. Neelucidarea cazului, dar menĠinerea suspiciunii,
situaĠie în care poate recurge la:
1. Reexaminarea ulterioară a bolnavului úi obĠinerea
unor date suplimentare (consult interdisciplinar, examene de
laborator, lecturi de specialitate etc.);
2. Aúteptarea úi observarea supravegheată - mai ales
când există date epidemiologice deosebite în teritoriu, dar
simptomele úi semnele nu sunt tipice pentru boala suspectată,
spitalizarea sau Ġinerea sub observaĠie la domiciliu sunt soluĠii
foarte bune.
Este important de reĠinut că, în cazul bolilor infecĠioase F 6.4. O cât mai bună stăpânire a
transmisibile, atitudinea faĠă de suspect este aceeaúi ca úi faĠă tehnicilor de comunicare eficientizează anamneza
de bolnav, până la confirmare sau infirmare. epidemiologică úi clinică.
În cazul bolilor infecĠioase cu mare potenĠial de
transmitere în comunitate, un exces de diagnostic prezumtiv (de
suspiciune), urmat de instituirea primelor măsuri de combatere,
este mai mult decât scuzabil, este chiar recomandabil.

• Diagnosticul unei boli infecĠioase, transmisibile sau


contagioase, trebuie să se facă rapid úi precoce, sub pune de-un chat!
presiunea dublei urgenĠe: medicală úi epidemiologică;
• Precocitatea abordării depinde de: 1. nivelul de educaĠie
sanitară a populaĠiei; 2. nivelul de organizare úi funcĠionare a Merită o discuĠie despre
diagnosticul la distanĠă úi apropierea úi
asistenĠei sanitare; 3. nivelul de pregătire a medicului úi
comunicarea interumană!
personalului medical în problema bolilor infecĠioase;
•Demersul diagnostic pleacă de la culegerea datelor prin
anamneza epidemiologică úi medicală, examenul fizic, examenul
6. 5
macroscopic al produselor patologice;
Diagnosticul unei boli infecĠioase •În etapele următoare se elaborează etapizat, pe baze
se sprijină pe:
de raĠionament útiinĠific úi coroborare a datelor clinice, biologice
úi paraclinice, diagnosticul de sindrom, diagnosticul clinic de boală
úi diagnosticul complet, definitiv;
•Diagnosticul definitiv etiologic serveúte îngrijirii corecte
a bolnavului, deciziei antiepidemice úi formării profesionale a
medicului, dar nu este întotdeauna necesar sau nu poate fi tehnic
realizat (situaĠie în care decizia terapeutică se face pe baze
raĠionale);
•Nu întotdeauna se ajunge la un diagnostic complet la
primul contact cu bolnavul, situaĠie în care observarea
supravegheată, la nevoie izolarea temporară, la domiciliu sau în
spital, reprezintă o atitudine de etapă justificată.

evaluează-te

1. Surse de informaĠie la primul contact cu un


bolnav cu boală transmisibilă sunt: a). anamneza
epidemiologică b). investigaĠiile microbiologice c)
istoricul bolii d). examenul fizic e). investigaĠia imunologică.
2. Într-o suspiciune de boală transmisibilă, anamneza
epidemiologică urmăreúte: a). identificarea agentului cauzal b).
identificarea sursei c). identificarea căii de transmitere d). starea
de receptivitate e). factorii epidemiologici secundari.
3. Identificarea căii de transmitere se referă la: a).
manipularea obiectelor unui bolnav b). statusul vaccinal al
pacientului c). identificarea antibioticoprofilaxiei d). transfuziile
recente e). călătoriile recente în zone cu risc
4. Diagnosticul de sindrom: a). este un diagnostic de
etapă b). limitează discuĠiile la câteva boli posibile c). permite
măsuri de corecĠie a homeostaziilor d). stă la baza deciziei
terapeutice útiinĠifice e). stă la originea măsurilor antiepidemice.
5. Diagnosticul etiologic definitiv: a). permite iniĠierea
antibioticoterapiei Ġintite b). trebuie stabilit în orice boală infecĠioasă
c). permite instituirea măsurilor antiepidemice adecvate d).
contribuie la formarea profesională e). în lipsa lui nu se poate face
antibioticoterapie eficientă.

Rezultate:  - . /

Pentru ca un diagnostic să fie clar


stabilit, trepiedul argumentativ
menĠionat mai trebuie confruntat cu
diverse alte condiĠii, comparabile,
dar totuúi... diferite !

6. 6
Principii de tratament in bolile
infecĠioase
7
Š - săLadefinească
sfârúitul cursului, absolventul trebuie:
obiectivele tratamentului bolilor infec-
File de istorie

Ġioase úi mijloacele practice de realizare;


- să stăpânească noĠiunile fundamentale legate de
arsenalul antiinfecĠios actual, incluzând elemente de
farmacologie practică;
- să definească trăsăturile generale ale marilor clase Tratamentul bolilor infecĠioase
de substanĠe antimicrobiene; de-a lungul Vremii...
- să enumere criteriile pe baza cărora se ia o decizie
2000 î.Cr. – Poftim, mănâncă rădăcina
terapeutică úi se alege un antibiotic; aceasta.
- să aibă cunoútinĠele fundamentale pe baza cărora 1000 d. Cr. – Rădăcina asta este lucrul
să utilizeze,empiric sau raĠional, în monoterapie sau în Diavolului. Spune mai bine rugăciunea Aceasta.
1850 d. Cr. – Rugăciunea este doar o
asociere, cel puĠin câte un reprezentat dintr-o clasă sau
superstiĠie. Mai bine, bea o poĠiune.
familie majoră de substanĠe antimicrobiene; 1920 d. Cr. – PoĠiunea este otravă curată.
- să stăpânească noĠiunile de bază privind antibio- Trebuie să înghiĠi pilulele aceastea.
ticoterapia la gazde speciale; 1945 d. Cr. – Pilulele nu au nici un efect. ÎĠi
trebuie neapãrat penicilinã .
- să expună principiile, scopurile úi indicaĠiiile 1955 d. Cr. – Off... bestiile astea sunt niúte
antibioticoprofilaxiei; mutante.Categoric, ai nevoie de tetraciclină.
- să acĠioneze asupra mecanismului patogenic al 1960-1999 – încă 39 de “off”-uri. Trebuie
bolilor infecĠioase să iei Ăsta... Este cel mai tare Antibiotic!
2000 d. Cr. – Bestiile au învins! Poftim,
- să facă recomandări concrete privind îngrijirile mănâncă rădăcina Aceasta.
igieno-dietetice úi simptomatice;
-să înĠeleagă gravitatea problemei rezistenĠei Anonim (dupã - OMS, 2000)
microbilor la antibiotice úi să se poată angaja el însuúi în
lupta pentru limitarea fenomenului. “După 20 de ani de utilizare clinică,
antibioticele au crescut durata medie a speranĠei
Tratamentul unei boli infecĠioase este complex, vizând de viaĠă a omului cu zece ani, în timp ce, prin
comparaĠie, rezolvarea problemei cancerului ar
atât agentul etiologic, cât úi efectele infecĠiei asupra organismului, contribui cu o creútere de numai doi ani”
fiecare caz fiind abordat individualizat, raportat la starea McDermott,W. & Rogers,D.E.
mecanismelor de apărare úi comorbidităĠile asociate. În acest Johns Hopkins Med J, 1982
sens, obiectivele generale sunt:
I. Combaterea agentului etiologic:
“În anii ’90, am ajuns în situaĠia ca,
- tratament etiologic cu antibiotice;
pentru anumite infecĠii,
- tratament specific cu produse biologice (imuno- să nu mai dispunem de antibiotice eficiente”
globuline, seruri imune, mai rar, vaccinuri); Blum, M.
- evacuarea úi asanarea chirurgicală a colecĠiilor FDA, division of antiinfective drug products

purulente. “Antibioticele sunt un adevărat miracol al vieĠii în


II. Restabilirea macroorganismului gazdă: lupta cu bacteriile ucigaúe. Dar am subestimat
- corectarea dezechilibrelor funcĠionale úi a sindroamelor abilitatea bacteriilor de a supravieĠui. Cândva
invincibil, arsenalul nostru de antibiotice úi-a
ameninĠătoare de viaĠă: insuficienĠa respiratorie, cardio- pierdut puterea. Ne întoarcem oare la vremurile
circulatorie, renală, hepatică, sindromul de deshidratare acută, în care o zgîrietură putea fi fatală?
edemul cerebral úi hipertensiunea intracraniană
- tratament patogenic - antiinflamator úi imunomodulator Walsh, N., McManus, A.
AuBC, 1999
- tratament simptomatic
- tratament de susĠinere úi stimulare nespecifică a
La început de curs, formulează un punct de
gazdei. vedere în legătură cu această problemă !
III. Asigurarea unor condiĠii igieno-dietetice Reanalizează-l la sfârúit!
optime.
7. 1
I. Combaterea agentului etiologic
Arsenalul terapeutic antiinfecĠios este extrem de larg
incluzând substanĠe cu activitate antibacteriană, antivirală,
antifungică sau antiparazitară, prezentate ca antibiotice, seruri
imune, vaccinuri sau diverúi imunomodulatori (v. clasificarea ATC
- anatomică, terapeutică, chimică - a mijloacelor de luptă
F 7.1. RelaĠiile dintre farmacocinetică (PK) úi împotriva infecĠiilor, clasa J01-J07, www.whocc.no/atcddd)
farmacodinamie (PD)

Date generale despre antibiotice

Antibioticele (ABx) úi chimioterapicele anti-

y Dacă PK urmăreúte ce face microbiene sunt un grup de medicamente cu acĠiune selectivă


organismul cu ABx, PD se ocupă úi specifică, capabile să oprească multiplicarea sau să distrugă
de ce face ABx cu organismul. anumite microorganisme patogene implicate în etiologia bolilor
infecĠioase, fără, însă, a leza celulele gazdei.
DistincĠia tradiĠională dintre ABx, ca substanĠe
antimicrobiene extrase din culturi de mucegaiuri, mai rar din
bacterii, úi chimioterapice, ca substanĠe obĠinute prin sinteză
chimică, este superfluă, din cel puĠin două motive:
- în prezent, majoritatea substanĠelor se pot obĠine prin
oricare dintre metode, opĠiunea fiind în primul rând o problemă
economică úi de eficienĠă,
- în practică, ambele categorii se supun aceloraúi reguli
úi principii de administrare.

Clasificarea antibioticelor

SubstanĠele cu acĠiune antimicrobiană se clasifică, uzual,


în funcĠie de grupul mare de agenĠi asupra cărora acĠionează:
antibacteriene, antivirale, antifungice, antiprotozoare úi
antimetazoare.
Există însă numeroase alte clasificări bazate pe diverse
criterii: spectrul de acĠiune, modul de acĠiune, mecanismele de
acĠiune, dar mai ales pe structura chimică, nici una dintre ele
însă, nu este perfectă.
ABx pot fi clasificate úi în funcĠie de sensibilitatea
microbilor în momentul introducerii în practica medicală.
Din acest punct de vedere se disting:
F 7.2. Efectul microbicid al antibioticelor: 1. Antibiotice cu spectru îngust:
bactericidie vs bacteriostază
-de tip penicilinic, active pe coci úi bacili gram-pozitivi,
spirochete, leptospire (o mare parte dintre betalactamine)
- de tip streptomicinic, active pe bacili gram-negativi,
coci gram-pozitivi úi gram-negativi (aminoglicozidele)
7. 2
2. Antibiotice cu spectru larg, active pe coci úi bacili
gram-pozitivi úi gram - negativi, spirochete, leptospire, rickettsii,
chlamidii, micoplasme (tetraciclina, cloramfenicolul); T 7.1. Exemple de ABx bacteriostatice úi
bactericide
3. Antibiotice cu spectru lărgit úi ultralarg, cum sunt
ureidopenicilinele úi cefalosporinele de generaĠia treia si a patra
(cefalosporinele generaĠiie III úi IV).
Spectrul antimicrobian actual este, în cele mai multe
cazuri, mai restrâns decât spectrul iniĠial úi variază de la
colectivitate la colectivitate (mediu spitalicesc/comunitate).
Îngustarea spectrului este consecinĠa modificărilor în timp, sub
presiunea unor factori diverúi, a spectrului iniĠial. Medicul
practician trebuie să se informeze periodic asupra sensibilităĠii
la ABx a diverselor bacterii patogene care circulă în unitatea/
teritoriul unde lucrează.
Antibioticele de rezervă au o utilizare deliberat limitată
la tratamentul unor infecĠii bacteriene grave până la aflarea
rezultatului antibiogramei sau/úi după aceasta, când tulpina izolată
este rezistentă la ABx uzuale (ex. antistafilococicele de rezervă)
În tratamentul bolilor infecĠioase, pe cât este posibil, se
preferă ABx cu spectru cât mai îngust, care sunt eficiente,
selectează mai rar rezistenĠe, sunt sigure úi (uneori) ieftine.
Caracteristicile farmacodinamice (PD) úi farma-
cocinetice (PK) ale ABx au un rol important în decizia
terapeutică (F 7.1.). Prezentate pe larg în manualele de
farmacologie, vor fi doar trecute în revistă pentru o mai bună
înĠelegere a practicii antibioticoterapiei.
Farmacodinamia vizează efectele biochimice úi
fiziologice úi mecanismele de acĠiune ale ABx asupra F 7. 3 . Efectul bactericid vs bacteriostatic.
organismului, precum úi relaĠia dintre concentraĠie úi efect.
Modul de acĠiune (F 7.2.)- Din acest punct de vedere,
AcĠiunea a 6 antibiotice asupra creúterii
ABx pot fi: L. monocytogenes: cu ampicilină, meropenem sau
- bactericide - produc distrugerea microbilor; azitromicină numărul de colonii rămâne nes-
- bacteriostatice - opresc multiplicarea microbilor, care chimbat în timp (efect bacteriostatic), în schimb,
vor fi distruúi úi eliminaĠi prin intervenĠia mecanismelor de apărare sub acĠiunea gentamicinei sau a celor două
fluorochinolonele se observă reducerea în timp a
ale gazdei.
numărului de colonii (efect bactericid).
Antibioticele bacteriostatice sunt indicate în infecĠii (După Carryn, S. et al - Antimicrob Agents Chemother
uúoare/medii sau în bolile cu tendinĠă spontană la vindecare. 2002, 46, 2095-13)
Antibioticele bactericide sunt indicate în:
x infecĠii bacteriene severe úi/sau generalizate
(bronhopneumonii, meningite, septicemii);
x infecĠii bacteriene cu focare greu sterilizabile
(endocardite, osteomielite, tuberculoza);
x infecĠii bacteriene cronice sau cu tendinĠă la
cronicizare (angiocolite, pielonefrite, metroanexite).
Mecanismele de acĠiune ale ABx sunt numeroase
(v. F 7.4., F 7.5.):
‹Legarea la úi inhibiĠia enzimelor care participă
la sinteza peretelui celular (ex. peniciline, CFS);
‹ Alterarea permeabilităĠii membranei celulare
citoplasmatice (ex.polipeptidele);
‹InterferenĠa cu activitatea ribozomală úi sinteza
de proteine (ex.aminoglicozid, eritromicina, lincosamide,
oxazolidinone, streptogramine, cloramfenicol, tetraciclina);
‹InhibiĠia sintezei de acid folic (ex. sulfamidele);
‹InhibiĠia sintezei acizilor nucleici (ex. rifampicina,
novobiocina, trimetoprim);
‹InhibiĠia ADN-girazei (ex. chinolonele).
7. 3
Efectul postantibiotic (EPA) se referă la capacitatea
de supresie a creúterii bacteriene după întreruperea expunerii la
un ABx. Beta-lactaminele, în general, au un EPA important pe
microbii gram-pozitivi (carbapenemele úi pe gram-negativi).
Fluorochinolonele, macrolidele úi aminoglicozidele, care

acĠionează prin inhibarea sintezei de proteine sau ac.nucleic,


F 7.4. ğintele úi mecanismele de acĠiune ale produc un EPA semnificativ în cazul bacteriilor gram-negative.
antibioticelor
Utilizarea în practica medicală a EPA este însă dificilă, deoarece
(apud Pearson Edu.)
există mari discrepanĠe între efectele depistate in vitro úi ceea
ce se întâmplă in vivo.

ReacĠiile adverse ale ABx sunt numeroase, de


intensitate úi gravitate variabile, practic oricare produs având
potenĠial capacitatea de a le produce.
ReacĠiile adverse úi contraindicaĠiile ABx trebuie
cunoscute de fiecare practician care le prescrie.
Aceste efecte nedorite se pot sistematiza (cu câteva
exemplificări):
Fenomene de intoleranĠă locală, după administrare:
y orală: greĠuri, vărsături, diaree, epigastralgii,
gastroduodenită ulcerohemoragică (eritromicina);
y intramusculară: durere (benzilpenicilina, benza-
tinpenicilina, eritromicina lactobionat), inflamaĠie, noduli, necroza,
dermatită livenoidă, sindrom Hoigné (după introducerea
F 7.5. Antibioticele distrug bacteriile în diferite
moduri: scurtcircuitarea aportului energetic,
accidentală intravenulară de benzatinpenicilină), iritaĠie cu
destructurarea peretelui celular cu influx de apă suprainfecĠie bacteriană;
(aici), interferarea sintezei proteice ú.a. y intravenoasă: tromboflebita chimică (rolitetraciclina,
amfotericina B);
(apud EIG, www.surgeryencyclopedia.com/)
y în plăgi: iritaĠie, întârzierea cicatrizării, reacĠii alergice
(diverse sulfamide, penicilina G);
y intrarahidian: encefalopatie convulsivantă, arahnoidită
(doze mari de penicilină G);
y intraperitoneal: stop cardio-respirator (aminoglicozide);
y pe creier: convulsii (penicilina G);
7. 4
Manifestări alergice úi de hipersensibilizare
(frecvente după peniciline, dar potenĠial orice ABx poate
produce astfel de reacĠii):
y reacĠii alergice imediate (la 2-30 minute după
administrare ): eritem sau prurit, urticarie, angioedem,
wheezing, hipotensiune sau úoc anafilactic;
y reacĠii alergice accelerate (la 1-72 de ore de la
administrare): eritem sau prurit, urticarie, angioedem, edem
laringean, wheezing, rinită;
y reacĠii tardive (la peste 3 zile): erupĠii cutanate,
urticarie-angioedem, urticarie-artralgii, boala serului;
y alte reacĠii (rare): anemie hemolitică imună, infiltrat
pulmonar cu eozinofilie, granulocitopenie, trombocitopenie,
febră medicamentoasă, vasculită alergică, eritem multiform, LED F 7.6. Caracteristicile farmacodinamice
indus medicamentos. ale unui ABx în relaĠie cu efectele: terpeutice, care
trebuie maximizate pe cât posibil, úi toxice, care
Efecte toxice la nivelul rinichiului, urechii interne, trebuie să fie minime (ideal, nule)
măduvei osoase, ficatului, sistemului nervos: (apud w.a.craig)
yNefrotoxicitate - nefrita interstiĠială, leziuni glomerulare
sau/úi tubulare, insuficienĠă renală acută sau cronică (amino-
glicozide, polimixina, cefaloridina, rifampicina);
yOtotoxicitate - surditate ireversibilă, parĠială sau totală,
sindrom vestibular, tranzitor sau definitiv (aminoglicozide, ùocul anafilactic:
o abordare practică
polipeptide);
yNeurotoxicitate - nevrite, polinevrite, encefalomielite,
convulsii (izoniazida, ac. nalidixic, sulfamide, vancomicina, 0. PoziĠie Trendelenburg ;
amfotericina B); - dacă este posibil, garou deasupra locului
de administare a medicamentului.
yHepatotoxicitate - icter colestatic, mecanic, hemolitic,
hipertransaminazemie, steatoză medicamentoasă, insuficienĠă 1. Primul gest : administrare s.c. sau, mai
hepatică acută (izoniazidă, ac. nalidixic, nitrofurantoin, bine, im, de adrenalină 0,5-1 mg, în 15
minute. Dacă este rapid accesibilă calea
rifampicina, sulfamide); intravenoasă, se administrează 0,1-0,2 mg
y Medulotoxicitate- anemii hemolitice úi aplastice, (adrenalină 1 mg diluat în 10 ml), eventual
granulopenii, trombopenii, pancitopenii (cloramfenicol, sulfamide). repetat tot la 10 -15 minute.
Perturbări ecologice úi biologice (mai ales după
2. Umplerea patului vascular:
ABx cu spectru larg sau asocieri de ABx): -abord venos úi instalarea unei linii de
y dismicrobisme: candidoză, enterocolită postantibiotice perfuzie
cu Cl. difficille, stafilococ, bacili gram-negativi (numeroase -administrare de sol. salină izotonă 500 ml
în 30 minute (uneori mai mult úi mai rapid!)
antibiotice);
y infecĠii nosocomiale; 3. Alte măsuri :
y perturbarea sarcinii, embriopatii, efecte secundare la - beta-2 adrenergice- terbutalină sau
nou-născut. salbutamol prin nebulizare sau parenteral
(în dispnee necontrolată de adrenalină)
Alte reacĠii adverse: - corticoterapie: hemisuccinat de hidro-
Tulburări metabolice úi avitaminoze: cortizon, 200 mg IV, úi antihistaminic H1
y dismetabolisme - sindrom de malabsorbĠie; (după asigurarea imediată a funcĠiilor vitale)
- Administrare de oxigen sistematic.
y avitaminoze - deficite de vitamine B1, B2, B12, K
(ABx cu spectru larg). 4. Transport la spital
InterferenĠa imunităĠii postinfecĠioase :
y consecinĠe: apariĠia de recrudescenĠe, recăderi, Dacă úocul se prelungeúte, se continuă
umplerea patului vascular úi readmi-
reinfecĠii, cronicizarea infecĠiei nistrare de adrenalină
RezistenĠa microbiană la ABx este o problemă
serioasă, în continuă expansiune la nivel mondial. Este dovedit
că eficienĠa oricărei clase de ABx se reduce în timp prin
instalarea rezistenĠei microbiene microbiene, care urmează
aproape invariabil utilizării pe scară largă a ABx.
RezistenĠa clinică poate apărea prin:
7. 5
-selectarea unor mutante rezistente de microbi
(rezistenĠă endogenă)
-transferul genelor de rezistenĠă de la alte specii, natural
rezistente (rezistenĠa exogenă).
Diseminarea orizontală a genelor care codifică
rezistenĠa la ABx úi a clonelor microbiene rezistente are
numeroase consecinĠe negative: creúterea morbidităĠii úi a
mortalităĠii, limitarea posibilităĠilor terapeutice, creúterea costurilor
asistenĠei medicale.
Mecanismele rezistenĠei microbiene (F 7.7.)- AflaĠi
într-o permanentă confruntare cu acĠiunea substanĠelor anti-
microbiene, agenĠii patogeni, pentru a supravieĠui, úi-au dezvoltat
numeroase mecanisme, complexe úi adesea subtile, de rezistenĠă
la ABx:
Mecanisme genetice: mutaĠii genetice, transferul
plasmidelor R între tulpini úi specii diferite, miúcarea elementelor
genetice (transposoni, integroni, casete genice) între plasmidii
sau cromozomi în acelaúi microorganism sau într-un nou microb.
Plasmidele sunt elemente genetice extracro-
mosomiale formate din molecule de ADN d.c. circular, autonome
úi autoreplicative, de care, în anumite condiĠii, celula se poate
dispensa. Plasmidele conĠin gene care codifică rezistenĠa,
F 7.7. Mecanismele principale ale rezistenĠei
microbiene la antibiotice: inactivare enzimatică,
virulenĠa sau alte funcĠii celulare. Unele plasmidii se pot transfera
modificarea Ġintei, efluxul antiboticului între specii microbiene compatibile (difuziune orizontală) sau la
- toate determinate genetic, cu transmitere plas- descendenĠi (difuziune verticală).
midică în populaĠia bacteriană În plus, genele plasmidice ale rezistenĠei la ABx pot fi
( după G. Yim, www.bioteach.ubc.ca/Biodiversity) cantonate în elemente genetice mobile (transposoni, integroni,
casete genice), care se pot deplasa pe alte plasmidii sau
cromozomi, uneori combinându-se cu alte gene de rezistenĠă
rezultând rezistenĠe simultane la mai multe ABx neînrudite.
Mecanismele biochimice includ, printre altele:
-producĠia de enzime inactivatoare (ex. beta-lactamaze);
- alterarea Ġintei antibioticului;
- reducerea transportului antibioticului úi, implicit,
T 7.2. Utilizarea abuzivă, nejustificată, reducerea acumulării intracelulare.
în medicina umană, veterinară sau în agricultură Instalarea r ezistenĠei micr obiene úi extinderea
contribuie semnificativ la extinderea fenomenului
rezistenĠei microbiene.
fenomenului au fost asociate cu numeroúi factori de risc:
yfolosirea, adeseori abuzivă, a ABx (T 7.2.), mai ales
pe perioade lungi de timp;
y utilizarea, în scop terapeutic sau profilactic,
Domeniu Tipul de Gradul de tot mai extinsă a ABx în zootehnie úi agricultură
de utilizare utilizare justificare (T 7.2., F 7.8, F7.9.);
20% Spital 20-50% admi- y capacitatea microbilor de a realiza schimburi
Uman (50%)
80% Comunitate nistrare inutilă de material genetic;
20% Terapeutic y aspecte socio-economice care favorizează
Agricultură (50%) 80% Profilactic/stimu-
40-80% adminis- îmbolnăvirile repetate úi implicit administrarea
trare îndoielnică de ABx (subnutriĠia, suprapopularea locuinĠelor,
larea creúterii
lipsa locuinĠelor, deficienĠe de ordin gos-
podăresc, prelungirea duratei de viaĠă cu scăderea capacităĠii
de apărare);
Harrison, P.F., Lederberg, J. (eds.) - Antimicrobial y diseminarea microbilor rezistenĠi pe arii largi, la nivel
resistance: issues and options. Washington, DC: National naĠional sau internaĠional (călătorii, miúcări de grupuri
Academy Press, 1998
populaĠionale, conflicte armate), deficienĠe în organizarea úi
funcĠionarea instituĠiilor spitaliceúti.
7. 6
F 7.8. Creúterea spectaculoasă, în 5 ani, a tulpinilor de
Elemente de farmacocinetică a antibioticelor Campylobacter jejuni, respectiv de Salomonella
typhimurium rezistente la antibioticele utilizate intens în
medicina veterinară.
Caracteristici farmacocinetice: se includ aici:
absorbĠia ABx de la locul de administrare, distribuĠia úi penetrarea
în Ġesuturile úi lichidele organismului, legarea de proteinele
plasmatice, metabolizarea, caracteristicile de eliminare din
organism (ADME; F9-11).
AbsorbĠia reprezintă procesul prin care ABx este
transferat de la locul de administrare (oral, intramuscular,
intrarectal ) la locul de determinare.
Biodisponibilitatea se referă la fracĠiunea din doza
administrată care ajunge în circulaĠia sistemică. Unele ABx au
o biodisponibililitate minimă sau nulă după administrarea orală,
trebuind să fie introduse în organism pe cale parenterală (ex.
aminoglicozide, polimixine ú.a.). Altele, în schimb, au o excelentă
absorbĠie digestivă, atingând niveluri serice similare livrării
parenterale (ex. rifampicina, sulfamidele, fluorochinolonele).
AbsorbĠia digestivă poate fi afectată de starea de plenitudine a
stomacului (a se urma recomadările producătorului !).
DistribuĠia se referă la schimbul de ABx între diversele
compartimente ale organismului úi locul de determinare. Ca
regulă generală, ABx cu un volum aparent de distribuĠie (VD)
F 7.9. Trecerea tulpinilor rezistente la ABx
mic (între 0,2 úi 0,6 L/kg) se vor regăsi în primul rând în lichidele de la animalele domestice la om este numai
extracelulare, iar ABx cu VD mai mare, în Ġesuturi. o problemă de timp, căci oportunităĠile sunt numeroase
DistribuĠia este moderată pentru beta-lactamine, (sursa DVI, DK 2001, 2002)
aminoglicozide, glicopeptide úi bună pentru macrolide,
fluorochinolone, cefalosporinele G III parenterale.

DistribuĠia trebuie privită prin prisma schimbului de ABx între


diversele compartimente ale organismului; distribuĠia în afara spaĠiului
intravascular depinde de mărimea moleculei, ionizarea la PH-ul fiziologic,
solubilitatea apă/lipide, gradul de legare de proteinele plasmatice. Deoarece
mărimea lichidelor extracelulare variază cu vârsta (e.g. la nou-născut -40% din
apa totală, adult -20%), la copii se vor produce niveluri extracelulare (i.e.
intravasculare) de medicamente hidrosolubile mai mari vs. adult (ex. la nou-
născut VD al sulfizoxazolului este dublu faĠă de adult).

Legarea de proteinele plasmatice - în sânge, ABx


circulă legate de proteine plasmatice: cu cât legarea este mai
mare, cu atât nivelul seric de ABx este mai persistent, dar
penetraĠia tisulară este mai lentă.
PenetraĠia tisulară se referă la capacitatea ABx
nelegat de proteine de a trece barierele tisulare úi celulare úi a
atinge concentraĠii terapeutice la locul infecĠiei. F 7.10. Creúterea continuă a ponderii tulpinilor de
S.pneumoniae rezistente la ABx este îngrijorătoare, cu
Un ABx cu un VD mic poate avea, totuúi, o bună atât mai mult cu cât ea nu se limitează numai la penicilină
penetranĠă tisulară. (CDC)
Compartimentele în care penetraĠia ABx se face cu
dificultate sunt: creierul, LCR, osul, prostata úi globul ocular.
Metabolizarea este o etapă necesară eliminării renale
a ABx din organism.
ExcreĠia se face cel mai frecvent pe cale renală, prin
filtrare glomerulară sau excreĠie tubulară. Calea de eliminare
influenĠează de asemenea efectul terapeutic.
Durata de semiviaĠă (T50) a unui ABx reprezintă timpul în care
concentraĠia plasmatică scade la jumătate ( F7.13.); constanta “rată de
eliminare” este panta liniei formată când se reprezintă grafic logaritmul
natural al concentraĠiei medicamentului vs timp. Ambii parametri sunt
importanĠi când se estimează timpul de eliminare.
7. 7
Majoritatea medicamentelor se elimină în aproximativ 5 x T50.
În practică, administrarea ABx se face, în majoritatea situaĠiilor,
în mod discontinuu, ceea ce conduce la variaĠii importante ale
concentraĠiei ABx. RelaĠia ABx-microb este deci dinamică, implicând
atât parametrii de concentraĠie cât úi de timp (durata expunerii la
ABx, intervalul dintre perioadele de expunere).
Cmax (vârful seric) = concentraĠia maximă de Abx care se poate
obĠine în ser.
Cmax/CMI = raport indicator al eficienĠei ABx a căror activitate
bactericidă creúte cu concentraĠia în ABx úi care prezintă un EPA
important úi dependent de doză. ConsecinĠe practice : administrarea
unei doze suficient de mari de ABx reuúeúte o reducere importantă
a masei microbiene care se va putea menĠine până la următoarea
administrare datorită EPA. (e.g. aminoglicozidele).
F 7.11. InterrelaĠia dintre absorbĠie, distri- Timpul de expunere (t) reprezintă perioada de timp în care
buĠie, legare, biotransformare úi excreĠia unui concentraĠia ABx se menĠine peste concentraĠia minimă inhibitorie
antibiotic úi concentraĠia sa la locurile de acĠiune (CMI). Raportarea t > CMI determină activitatea ABx cu EPA minor
(după Villalobos, T.I., Jacksonville Medicine, 1998) sau absent, a căror efect bactericid depinde de timpul de expunere la
ABx dar nu de concentraĠia acestuia (e.g. beta-lactaminele).
Aria de sub curbă (ASC sau AUC) măsoară cantitatea totală
de ABx la care este expus organismul. Raportul ASC/CMI este un
parametru determinant în activitatea ABx cu efect bactericid rapid úi
dependent de concentraĠie (F7.14.), iar EPA este dependent de doză úi
durata expunerii (e.g. fluorochinolone, tetracicline, azitromicina ú.a.)
În termeni reali, ASC (de la 0 la oo) reprezintă cantitatea
totală de medicament absorbită în organism, indiferent de rata de
absorbĠie. Determinarea ASC este utilă când se determină dacă două
formulări ale aceleiaúi doze (ex. capsule vs tablete) eliberează aceeaúi
cantitate de substanĠă în organism, precum úi în monitorizarea
tratamentului, mai ales pentru ABx toxice (ex. măsurarea concentraĠiei
plasmatice úi calcularea ASC permite ajustarea administrării pentru
evitarea oto- nefrotoxicităĠii).

Dacă t>CMI, Cmax/CMI úi ASC 0-24 /CMI constituie


parametri capabili să previzioneze succesul clinic úi microbiologic,
calităĠile PD ale unui antibiotic vor deveni un instrument
important în procesul de selectare a moleculei antimicrobiene,
F 7.12. Factori de influenĠă a activităĠii dacă datele vor fi validate secvenĠial in vitro, pe modele animale
intracelulare a ABx.
úi, cel mai important, pe om.
Echilibrul dintre influx úi eflux, metabolismul úi
legarea determină concentraĠia intracelulară de Clasificarea antibioticelor în funcĠie de proprie-
ABx activ liber, capabil să-úi atingă Ġinta (zona tăĠile PK úi PD - acest tip de sistematizare permite o mai bună
punctată peribacteriană sugerează că accesul utilizare clinică. ABx disponibile în prezent se pot grupa în 3
ABx poate fi prevenit, úi nu vreun anume fel de categorii în funcĠie de dependenĠa lor predominantă faĠă de timp
structură-barieră care ar include toate bacteriile (t>CMI), de raportul ASC 0-24/CMI sau de raportul ASC0-24/
intracelulare). CMI úi Cmax:
Activitatea antimicrobiană intracelulară este
a) ABx cu efect dependent de timp, neinfluenĠat
influenĠată de capacitatea de răspuns a bacteriei,
condiĠiile fizico-chimice dominante la locul practic de concentraĠie, úi cu EPA minor (t>CMI): beta-
infecĠiei, gradul de cooperare cu mecanismele de lactamine, clindamicina, oxazolidinone, macrolide, flucitozina.
apărare ale gazdei. Eficientizarea acestor ABx prin maximizarea t > CMI,
Rezultatul final poate avea numai o corelaĠie prin creúterea frecvenĠei de administrare a dozei unitare, de ex.
îndepărtată cu concentraĠia extracelulară actuală (creúterea dozei unitare ar duce la un Cmax inutil, devreme ce
a ABx úi chiar cu nivelul concentraĠiei celulare. parametru timp de expunere nu este satisfăcut).
Aceasta nu înseamnă totuúi că pătrunderea în
celulă úi concentraĠia intracelulară sunt irelevante
b) ABx cu efect dependent de timp, neinfluenĠat
pentru că în absenĠa pătrunderii sau la niveluri practic de concentraĠie, dar cu EPA important (ASC 0-24 /
joase intracelulare activitatea antibacteriană nu CMI): glicopeptide, tetracicline, azitromicina, streptogramine,
se produce. fluconazol. Eficientizarea acestor ABx prin maximizarea cantităĠii
(Carryn et al, Infect Dis Clin North Am, 2003, 17, 615) de ABx administrat.
c) ABx cu efect dependent de concentraĠie úi cu un
EPA prelungit (ASC 0-24/CMIúi Cmax): fluorochinolone, amino-
7. 8
glicozide, ketolide, amfotericina B. Eficientizarea se poate
realiza prin creúterea Cmax úi a cantităĠii unitare administrate.

Denumirea antibioticelor. Denumirea comună


internaĠională (DCI) se aplică tuturor ABx, indigene sau
străine, úi este folosită în limbajul medical curent úi în lucrările
útiinĠifice. DCI este formulată în limba latină. In România,
acestor termeni li se aplică regulile de fonetică úi ortografiere
oficiale.
Denumirea comercială se referă la numele dat de
firma producătoare produsului respectiv. O substanĠă
antimicrobiană are o singură DCI, dar se poate găsi pe piaĠa
medicamentului sub diverse denumiri.
F 7.13. Timpul de înjumătăĠite (T50) úi
Caracterizarea pricipalelor clase de antibiotice constanta rata de eliminare: reprezentarea
teoretică a logaritmului natural al concentraĠiei ABx
vs timp, după administrarea iv a unui produs cu
Beta-lactaminele distribuĠie instantanee.
Beta-lactaminele sunt cea mai mare clasă de ABx, cu (după Villalobos, 1998/ Jacksonville Medicine)
cel mai mare volum de utilizare, atât la nivel spitalicesc, cât úi
comunitar.
Elementul structural comun îl constituie inelul beta-
lactamic, în funcĠie de alte structuri asociate acestuia,
dezvoltându-se apoi mai multe subfamilii: peniciline (peneme),
CFS (cefeme), carbapeneme úi monobactami (v. T 7.3.)
Penicilinele sunt antibiotice naturale sau de semi-
sinteză, provenite din sau produse de ciuperci din genul
Penicillium. ToĠi reprezentanĠii conĠin un nucleu de ac. 6-
aminopenicilanic, compus dintr-un inel b-lactamic legat de un
inel tiazolidinic. Penicilinazele, enzime produse de anumiĠi
microbi, pot desface inelul lactamic, rezultând acid penicilinoic,
care este inactiv pe bacterii (F 7.15.).
Clasificarea penicilinelor în funcĠie de spectrul de
acĠiune:
• Peniciline naturale: penicilina G, penicilina V,
procainpenicilina, benzatinpenicilina;
•Peniciline rezistente la penicilinază (peniciline
M): oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina;
•Aminopeniciline (peniciline A): ampicilina, amoxi-
cilina;
• Peniciline cu spectru extins: carboxipeniciline
(carbenicilina, ticarcilina,), ureidopeniciline (piperacilina,
mezlocilina, azlocilina).
Peniciline naturale
ReprezentanĠi: penicilina G, penicilina V, fenoxi-
metilpenicilina, procain-penicilina, benzatinpenicilina
Mecanism de acĠiune: antibiotice bactericide, cu
acĠiune la nivelul unor structuri ale peretelui bacterian F 7.14. Principalii parametri farmacocinetici/
(peptidoglicani) al microbilor aflaĠi în multiplicare. farmacodinamici

S-a descoperit, la nivelul peretelui bacterian, un număr


(Coeficientul inhibitor = QI=Cmax/CMI; Aria de sub
mare de proteine care leagă penicilina ( penicillin-binding
curbă= ASC; Timpul de menĠinere a unei
proteins, PBP). Acestea au funcĠie enzimatică legată de etapele
concentraĠii peste CMI= t>CMI)
târzii ale sintezei peptidoglicanului Oricare dintre aceste etape
poate fi blocată prin intervenĠia beta-lactaminelor. Multe din
diferenĠele clinice dintre peniciline se datoresc acĠiunii deosebite
pe diverse PBP.
7. 9
Spectrul de activitate al penicilinelor cuprinde: coci
gram-pozitivi (S. pneumoniae, S.pyogenes (grup A ), streptococi
viridans, S. aureus penicilinosensibili), germeni aerobi gram-
negativi (N. meningitidis, unii gonococi), anaerobi (Clostridium
T 7.3. Clasificarea lactaminelor
sp., Fusobacterium sp.).

Subfamilia Membri DCI


Peniciline Peniciline G úi V Penicilina G-V benzatin benzilpenicilina
(peneme) Peniciline A Ampicilina úi derivate, amoxicilina
Peniciline M Oxacilina, cloxacilina ...
Carboxipeniciline Ticarcilina...
Ureidopeniciline Mezlocilina, piperacilina
Inhibitori de betalactamaze Ac.clavulanic, tazobactam, sulbactam
CFS (cefeme) GeneraĠia I (CFGI) Cefalotin, cefalexina, cefaclor, cefapirina,
cefadroxil, cefatrizina, cefradina …
GeneraĠia II (CFGII) Cefamandola, cefuroxim-axetil, cefoxitina,
cefotetan…
GeneraĠia III (CFGIII) Inj: cefotaxima, ceftriaxona, sufsulodina,
cefepima, cefoperazona…
Orale: cefixima, cefpodoxima-proxetil,
cefotiam-hexetil
GeneraĠia IV (CFHIV) Cefpirom, cefpiramida
Carbapeneme Carbapeneme Imipenem-cilastatin, meropenem,
ertapenem
Monobactami Monobactami Aztreonam
În general, penicilinele naturale sunt inactive pe bacili
gram-negativi, aerobi úi anaerobi, micoplasme, chlamidii, rickettsii
RezistanĠa microbiană faĠă de penicilinele naturale
se realizează în principal prin producĠie de betalactamaze
(penicilinaze; F 7.15). Numărul pneumococilor rezistenĠi este
în continuă creútere în toată lumea.
ProprietăĠi PK - Penicilina G practic nu se absoarbe
oral. Realizează un VD larg cu concentraĠie adecvată în
majoritatea lichidelor úi Ġesuturilor organismului. PenetranĠa în
LCR, în absenĠa inflamaĠiei, este însă slabă, dar, în prezenĠa
acesteia, se realizează niveluri eficiente terapeutic.
Majoritatea dozei de penicilină se elimină rapid prin
rinichi, în primul rând prin excreĠie tubulară. T50 - 0,5 ore, este
prelungit în insuficienĠa renală sau în administrarea concomitentă
de probenecid, care blochează parĠial secreĠia tubulară de
penicilină.
ReacĠiile adverse la peniciline sunt numeroase, dar
frecvenĠa lor este, în realitate, extrem de variabilă. Alergia la
penicilină úi reacĠiile de hipersensibilizare sunt cele mai frecvente
(5-7% din populaĠie afirmă ca este alergică la penicilină). Alergia
se poate manifesta numai ca febră medicamentoasă sau ca
hipereozinofilie.
O persoana alergică la o penicilină trebuie considerată
ca fiind alergică la toate beta-lactaminele. Trebuie menĠionat că
10% din persoanele alergice la penicilină, mai ales cele care au
F 7.15. Locul de acĠiune al penicilinazei: avut reacĠii imediate, sunt alergice úi la cefalosporine.
inelul beta-lactamic, antibioticul degradat Nefrita interstiĠială apare rar la penicilina G. În cazul
pierde activitatea antimicrobiană. unor doze excesive, cu niveluri foarte crescute în ser úi în LCR,
se pot produce convulsii.
AplicaĠii clinice - Penicilina G (benzilpenicilina), sub
formă de săruri de sodiu sau potasiu, se administrează
intramuscular sau intravenos. Dozele terapeutice variază în limite
foarte largi (la adult, între 1,6 MU/zi - 24MU/zi, la copil -
7. 10
50000-300 000 ui/kg/zi, în funcĠie de gravitatea infecĠiei). În unele
meningite severe, cu germeni sensibili, se poate administra Cartea din mânecă
intrarahidian.
Procain-penicilina G este o penicilină depozit, care
are o absorbĠie prelungită, datorită procainei asociate (dar úi un
risc dublu de alergizare).
Penicilina V se poate administra oral fiind rezistentă
la aciditatea gastrică úi având o absorbĠie acceptabilă. Este o
alternativă acceptabilă în infecĠiile uúoare/medii cu germeni
sensibili. Asociată cu penicilina G, are un efect de tip probenecid.
Utilitate clinică: terapeutic - angine streptococice,
angina Vincent necomplicată, scarlatină, erizipel, gangrenă
gazoasă sau bacteriemie cu Clostridium perfringens, sindroame
poststreptococice majore, actinomicoză, leptospiroză, lues
(peniciline retard); profilaxia erizipelului recidivant, a infecĠiilor
cu pneumococ la splenectomizaĠi sau în asplenii funcĠionale, a
scarlatinei (la contacĠi) úi a RAA.

Peniciline rezistente la penicilinază (Peniciline M)


ReprezentanĠi: meticilina, oxacilina, cloxacilina,
nafcilina...
ApariĠia tulpinilor de S.aureus rezistente la penicilina G
úi congenerele sale a condus cercetările útiinĠifice spre
descoperirea unei peniciline rezistente la penicilinaze.
Biochimic, aceste antibiotice diferă de precedentele
prin structura lanĠului lateral ataúat nucleului beta-lactamic
comun.
Mecanism de acĠiune - sunt bactericide, interferând
cu sinteza peretelui bacterian.
Spectru de activitate. Ca medicamente de primă
opĠiune sunt recomandate în toate infecĠiile cu S. aureus úi S.
epidemidis rezistente la penicilină, dacă bolnavul nu este alergic.
În cazul în care tulpina de stafilococ este dovedită ca sensibilă
la penicilina G, aceasta va fi folosită ca medicament de primă
intenĠie (spectru îngust, activitate in vitro de 5 ori mai puternică,
preĠ mai redus).
Toate produsele din această clasă sunt inactive pe
stafilococii rezistenĠi la meticilină (MRSA).
Penicilinele rezistente la penicilinază sunt active úi pe Care sunt cele mai
frecvente reacĠii adverse
alĠi microbi, cum ar fi S. pneumoniae sau S. pyogenes, dar
la penicilina G ?
CMI pentru aceúti agenĠi patogeni sunt mult mai mari în
comparaĠie cu penicilina.
În cazul unor infecĠii asociate (stafilococ rezistent la
penicilină úi pneumococ sau streptococ grup A) poate fi folosită
o penicilină rezistentă la penicilinază.
Aceúti produúi nu sunt activi pe germenii gram-negativi
aerobi, úi au o acĠiune slabă/absentă pe anaerobi.
RezistenĠa microbiană- În ultimii ani s-au descris,
stafilococii meticilin/ multiplu rezistenĠi, cu precădere la bolnavi
cu spitalizări prelungite úi tratamente anterioare cu antibiotice.
Aceste tulpini sunt rezistente la penicilinele naturale úi de sinteză,
dar multe sunt rezistente úi la cefalosporine, aminoglicozide sau
clindamicină. In aceste cazuri se recomandă vancomicina.
S.aureus tolerant se caracterizează printr-o CMB de
8-100 de ori mai mare decât CMI. In cazul infecĠiilor cu astfel
de tulpini se recomandă asocierea unui al doilea antibiotic la (Verifică-te întorcând cartea la pag 7.14)
penicilina semisintetică (un aminoglicozid, de ex.).
7. 11
ProprietăĠi PK - Majoritatea dozei absorbite este
File de istorie excretată nemodificată prin rinichi, în primul rând prin secreĠie
tubulară, úi un procent redus prin bilă. Oxacilina este inactivată
în principal prin mecanisme extrarenale. Oxacilina úi nafcilina
au un clearence hepatic important. Volumul de distribuĠie este
mic, iar legarea de proteine este mare.
ReacĠii adverse - După administrarea orală, pot apare
Penicilina:
Un premiu Nobel ... pe din trei! semne de suferinĠă gastrointestinală moderată (vărsături, dureri
1945 abdominale, scaune modificate). Ocazional, pot apărea alterări
ale testelor hepatice úi granulocitopenie reversibilă. ReacĠiile
alergice sunt similare celor la peniciline.
AplicaĠii clinice - La adult, oxacilina se administrează
în infecĠii moderate în doză de 4-6 g/zi, iar în infecĠii severe 9 -
12 g/zi, intravenos, în subdoze la 4-6 ore. La copil, doza medie
este de 100-200 mg/kg/zi.
Produúii cu administrare orală sunt indicaĠi în infecĠii
Sir Alexander Flemming medii cu stafilococi rezistenĠi la penicilină. Oxacilina úi nafcilina
(1881 – 1955) realizează niveluri serice mai joase comprativ cu alĠi agenĠi. Se
preferă cloxacilina sau dicloxacilina.
Utilitate clinică: infecĠii sistemice cu stafilococi
meticilino-sensibili (bacteriemii, sepsis, stafilococia malignă a
feĠei, osteomielite, artrite).
ReacĠiile adverse constau în manifestări alergice,
similare altor peniciline, hepatită în cazul administrărilor
Ernst Boris Chain intravenoase prelungite, disfuncĠii hepatice, nefrită interstiĠială
(1906- 1979) (rar).
Alte produse:
Nafcilina - avantaje: o mai bună penetranĠă în lichidul
cefalorahidian, mai ales în prezenĠa pleiocitozei
- dezavantaje: nu se recomandă la nou-născut úi sugarii
mici.
Meticilina se evită la adult din cauza nefritei interstiĠiale
Sir Howard Walter Florey pe care o induce frecvent, dar care apare rar la nou-născuĠi.
(1898-1968) Peniciline A (Aminopeniciline)
ReprezentanĠi: ampicilina, amoxicilina, amoxicilină-
ac.clavulanic, ampicilină-sulbactam
Structura chimică - Aminopenicilinele diferă de
Penicilina, descoperită de Fleming úi produsă penicilinele naturale prin prezenĠa unui grup amino în poziĠia alfa
industrial de Florey úi Chain, reprezintă primul a inelului beta-lactamic, care le creúte capacitatea de penetrare
ABx adevărat: o substanĠă produsă de un
microorganism, care, în cantităĠi foarte mici,
prin membrana externă a microbilor gram-negativi. Prototipul
inhibă sau omoară alte microorganisme. clasei este ampicilina.
Mecanism de acĠiune - similar penicilinelor (dar
Viziunea Descoperitorului: acĠionând úi la nivelul membranei externe a unor bacili gram-
« Până la urmă se va ajunge ca, în loc să elimine negativi)
infecĠia, penicilina sã înveĠe microbii să-i reziste, Spectru de activitate - Ampicilina úi amoxicilina sunt
iar aceútia să fie transmiúi de la o persoană la
alta până vor întâlni una căreia-i vor provoca o
produúi de semisinteză, care cuprind în spectrul lor, pe lângă
pneumonie sau o septicemie pe care penicilina germenii sensibili la penicilina G, úi alĠi microbi. Dacă un germen
nu o va putea vindeca” este sensibil la penicilină, aceasta se va prefera, dat fiind
Al. Fleming, New York Times, 1945 spectrul îngust úi preĠul mai redus.
În spectrul ampicilinei sunt cuprinse specii microbiene
sensibile (>90% din tulpini) precum: streptococi grup A, B, C,
F, G úi non-grupabili, pneumococi penicilino-sensibili, Listeria
S-a încetăĠenit mitul descoperirii
monocitogenes, C. diphteriae, meningcoci, B. pertussis, specii
întâmplătoare a penicilinei de către un
Fleming dezordonat în laborator. de clostridii, actinomicete, leptospire úi spirochete, Borrelia,
Ce útii despre această descoperie? Salmonella typhi úi alte specii de salmonele, shigelle. Sunt natural
(v. pg. 7.48.) rezistente: corinebacteriile, majoritatea tulpinilor de Klebsiella
sp., E.coli sp., Pseudomonas sp., Enterobacter ú.a.
7. 12
RezistenĠa microbiană - RezistenĠa stafilococilor úi a
enterococilor este rezultatul producĠiei de beta-lactamaze, iar a Cartea din mânecă
pneumococilor, a alterării Ġintelor celulare. RezistenĠa
salmonelelor úi a shigelelor este mediată plasmidic.
ProprietăĠi PK - Nivelurile serice de ampicilină după
administrarea intramusculară sunt dependente de doză.
Amoxicilina are o absorbĠie digestivă mai bună úi un T50 mai
lung comparativ cu ampicilina. Difuziunea extracelulară, este
bună în bilă úi, în doze mari (parenteral), în LCR. Eliminarea se
face predominent renal (formă activă).
ReacĠii adverse - Tulburările de tranzit, greĠurile,
vărsăturile apar frecvent după administrarea orală, dar în general
nu reclamă întreruperea tratamentului. Au fost asociate însă, uneori,
cu colita pseudomembranoasă cu C. difficile.
Pot apărea, de asemenea, variate reacĠii alergice mai ales
cutanate, în special la bolnavii cu viroze intercurente.
AplicaĠii clinice - Ampicilina se poate administra:
- intravenos, la adult - 4-12 g/zi în funcĠie de severitatea úi
sediul infecĠiei; la copil, doza medie variază între 100-200 mg/kg/zi,
chiar mai mult în meningitele cu H.influenzae. Administrarea
intramusculară este o alternativă bună.
- oral - doza medie este de 250-500 mg tot la 6 ore, eventual
asociat cu probenecid ( 50 - 100 mg/kg/zi la copil ).
Amoxicilina se administrează oral în doză de 250-500 mg
tot la 8 ore la adult, 20-40 mg/kg/zi la copil, în 3 prize.
Utilitate clinică – curativ probabilistic: pneumonia cu
pneumococ; exacerbarea BPCO; meningite cu germeni/tulpini
susceptibile: L. monocytogenes, meningococ, pneumococ;
endocardite cu streptococi D sau enterococ; boala Lyme, infecĠii
cu Pasteurella multocida; suspiciunea de listerioză la gravidă;
infecĠii stomatologice;
- curativ pe bază de dovezi micorbiologice: angina
streptococică, infecĠia cu H. pylori, ITU cu germeni sensibili;
- profilactic - endocardita bacteriană (anterior intervenĠiilor
stomatologice).
Asocieri de aminopeniciline cu inhibitori de beta-
lactamaze. Inhibitorii de beta-lactamaze (ac. clavulanic,
sulbactam, tazobactam) au structuri asemănătoare penicilinelor
(F 7.16.) úi se comportă ca molecule “sinucigaúe”, împiedicând
distrugerea aminopenicilinei de către proteazele bacteriene printr- Din ce familie de ABx face parte
un mecanism de inhibiĠie competitivă. oxacilina, prin ce mecanism acĠio-
Amoxicilin/clavulanat (Augmentin) - pin combinarea nează úi cu ce efect antimicrobian ?
moleculei de amoxicilină cu ac. clavulanic s-a obĠinut un produs
eficient úi pe germenii producători de penicilinază (e.g. S. aureus,
H. influenzae, N.gonorrhoeae, M. catarrhalis).
Doza uzuală este de 625 mg amoxicilină/125 mg clavulanat,
de 2 ori pe zi la adult úi 20-40 mg/kg/zi pentru amoxicilină, la copil.
Dozele se pot creúte până la 2,2 g la 12 ore. (Verifică-te
întorcând cartea la
Ampicilina/sulbactam a fost folosită cu succes în
pg 7.24.)
tratamentul infecĠiilor bacteriene mixte: infecĠii intra-abdominale,
din sfera genitală, infecĠii ale Ġesuturilor moi úi ale oaselor.
Peniciline cu spectru extins
(carboxi- úi ureido-peniciline)
ReprezentanĠi: carbenicilina, ticarcilina (carboxi-
peniciline), mezlocilina, piperacilina (ureidopeniciline).
Structura chimică Carboxipenicilinele conĠin acid
carboxilic în poziĠia alfa a lanĠului lateral al nucleului penicilinic, iar
7. 13
ureidopenicilinele conĠin un grup bazic. Ticarcilina este un analog
de carboxipenicilină.
Mecanism de acĠiune: interferarea producĠiei de
peptidoglican, urmată de inhibiĠia sintezei peretelui bacterian.
Spectru de activitate. Aceste antibiotice au un spectru
de acĠiune similar penicilinelor úi aminopenicilinelor, dar sunt active
úi pe Enterobacteriaceae, incluzând tulpini de E.coli, M. morganii,
specii de Proteus, Salmonella, Shigella. Activitatea anti-
pseudomonas este variabilă de la produs la produs, cea mai activă
fiind piperacilina, în timp ce asocierea ticarcilină cu aminoglicozide
are efect sinergic.
RezistenĠa germenilor gram-pozitivi este legată de
producĠia de beta-lactamaze (care poate fi depăúită prin asocierea
acestor molecule cu ac. clavulanic, sulbactam, tazobactam).
Speciile de Pseudomonas rezistă prin producĠie de beta-lactamaze,
prin scăderea permeabilităĠii membranei externe, posibil úi prin
alterarea PBP.
F 7.16. Similitudinea structurală dintre ac.
clavulanic úi inelul beta-lactamic al amoxicilinei ProprietăĠi PK - În general, aceste ABx au o penetranĠă
(încercuite), deturnează beta-lactamaza micro- tisulară bună, dar pătrunderea în LCR este minimă. Biodisponibi-
biană de la ABx spre molecula “sinucigaúă”: litatea după administrarea orală este neglijabilă (cu excepĠia
enzima se epuizează, iar ABx rămâne integru úi carbenicilinei), de aceea se utilizează parenteral. DistribuĠia principală
activ.
este în spaĠiul extracelular, iar eliminarea se face la nivel renal.
ReacĠii adverse: reacĠii alergice, eozinofilie, creúterea
enzimelor hepatice, disfuncĠii trombocitare, prelungirea timpului de
sângerare. S-au raportat cazuri de colită pseudomembranoasă.
AplicaĠii clinice - Carbenicilina este folosită în infecĠii
cu P. aeruginosa (mai ales în asociere cu aminoglicozide) úi cu
specii de Proteus.
La adult, în infecĠii sistemice extrarenale se administrează
4-5 g tot la 4 ore. Doza uzuală la copil este 600 mg/kg/zi, divizată în
6 subdoze, la 4 ore.
Produsul oral (Geocilina) este folosit în infecĠii urinare.
Ticarcilina este similară carbenicilinei, dar necesită doze
mai mici (adulĠi úi copii, 200-300 mg/kg/zi).
CombinaĠia ticarcilină/ac. clavulanic (Timentin) este
activă pe bacterii secretoare de beta-lactamază (stafilococi, E.coli,
Cartea din mânecă de la pg 7.11.
Klebsiella sp., Proteus, Shigelle, H. influenzae, unele tulpini de
P. aeruginosa).
Mezlocilina este foarte asemănătoare carbenicilinei úi
ticarcilinei, deúi in vitro este mai activă pe bacilii gram-negativi (ex.
K. pneumoniae). În infecĠii severe, se administrează 200- 300 mg/
kg/zi.
Piperacilina (Piperacilină / tazobactam - Tazocin) are o
activitate remarcabilă pe K. pneumoniae úi P. aeruginosa. Se
administrează, la adult, în infecĠii severe, 3-4 g tot la 4-6 ore (12-24
g/zi), iar la copil 200-300 mg/kg/zi.
Utilitate clinică: carboxipenicilinele sunt rezervate
tratamentului, în spital, a infecĠiilor severe cu germeni sensibili, în
asociere cu aminoglicozide; ureidopenicilinele sunt utilizate Ġintit
(antibiogramă), mai ales în infecĠii cu localizare abdominală, pelvină,
pleuropulmonară, ORL, precum úi în profilactic în chirurgia
colorectală úi ginecologică

Monobactami
ReprezentanĠi: aztreonam.
Structura chimică - Sunt ABx cu structură beta-lactamică
monociclică. ConĠin acid 3-amino-monobactamic cu numeroase
7. 14
substituĠii la nivelul lanĠurilor laterale, ceea ce le conferă stabilitate
faĠă de beta-lactamaze úi un spectru îngust de activitate. Cartea din mânecă
Mecanism de acĠiune - Efectul bactericid este realizat
prin inhibiĠia sintezei de mucopeptide de la nivelul peretelui celular.
Au afinitate mare pentru PBP3 de la nivelul bacteriilor gram-
negative.
Spectru de acĠiune - Aztreonam este foarte activ pe
bacteriile gram-negative aerobe, printre care: Enterobacter, E.coli,
Klebsiella, Salmonella, Shigella, Ps. aeruginosa.
RezistenĠa microbiană se realizează prin acĠiunea unor
enzime care împiedică accesul antibioticului la PBP úi/sau prin
alterarea permeabilităĠii membranei celulare.
AplicaĠii clinice: se administrează im/iv, la adult, 3-8 g/zi,
subdivizat în 3 prize la 8 ore interval.
Utilitate clinică -infecĠii cu gram-negativi, respiratorii,
urinare, intra-abdominale, osteo-articulare, bacteriemii.

Carbapeneme
ReprezentanĠi: imipenem-cilastatin, meropenem,
ertapenem.
Structura chimică - Sunt antibiotice beta-lactamice, dar
inelul lactamic a suferit unele modificări.
Mecanism de acĠiune - inhibă sinteza peretelui bacterian
prin alterarea producĠiei de peptidoglican în urma legării de una sau
mai multe PBP implicate în transpeptidarea finală a acestuia.
Spectru de activitate - sunt active pe majoritatea cocilor
gram-pozitivi, inclusiv stafilococii producători de penicilinază úi pe
enterococi. Au acĠiune puternică pe numeroúi bacili gram-negativi,
inclusiv cei rezistenĠi la CFS III, precum úi pe bacterii anaerobe.
RezistenĠa la imipenem implică mecanisme variate: ex.
alterarea PBP-urilor, scăderea permeabilităĠii membranei externe,
eflux activ ú.a. (F 7.17.).
AplicaĠii clinice: Imipenemul este unul dintre cele mai
puternice antibiotice, utilizat în combinaĠie cu cilastatinul (inhibitor
specific úi reversibil al dihidropeptidazelor renale, inactivatoare ale
imipenemului administrat singur). Este indicat în infecĠii severe
intraabdominale (chiar în monoterapie), urinare, osteo-articulare,
pulmonare, obstetricale úi ginecologice etc.
Ertapenemul are o activitate antimicrobiană compa- Prin asocierea cu o moleculă
rabilă cu asocierea ceftraixonă plus metronidazol. Este indicat “sinucigaúă”, se dezvoltă
în infecĠii intraabdominale cu E. coli, clostridii, peptostreptococi proprietăĠi noi. Ce moleculă, ce
sau Bacteroides sp; infecĠii complicate tegumentare úi de părĠi proprietăĠi, ce produs?
moi; pneumonia comunitară cu penumococi (tulpini sensibile la
penicilină), H. influenzae (tulpini beta-lactamazo-negative) sau
M. catarrhalis, infecĠii urinare, inclusiv pielonefrite cu E. coli,
Klebsiella pneumoniae, infecĠii pelvine acute úi post- chirurgie
ginecologică. Se administrează 1 g x1/zi, 7-14 zile (im, respectiv
iv).

Cefalosporinele
Pe plan mondial, cefalosporinele (CFS), după ce au câútigat
, doar în două decenii, primul loc între antibioticele prescrise în spitale (Verifică-te
(30-50% din toate antiinfecĠioasele), în ultimii ani înregistrează un întorcând cartea
declin (în favoarea fluorochinolonelor úi macrolidelor, în primul rând, la pg 7.18.)

v. F 7.18) .
La suficient timp de la lansarea pe piaĠă, se pot pune în
balanĠă avantajele úi dezavantajele acestor antibiotice.
7. 15
Avantaje: - sunt bactericide, prin acĠiune la nivelul sintezei
F 7.17. Mecanismul de acĠiune al imipenemului
peretelui celular
asupra bacteriilor gram-negative: interferarea
sintezei peretelui celular - sunt active pe S. aureus producător de penicilinază,
mai ales cefalosporinele din generaĠia I;
- spectru larg de activitate:numeroase bacterii gram-
pozitive úi gram-negative;
- au un indice terapeutic înalt, având puĠine efecte
secundare, sunt bine tolerate úi cu mai puĠine reacĠii alergice
comparativ cu penicilinele.
Dezavantaje: - penetranĠă slabă în lichidul cefalo-
rahidian, cu excepĠia unor produúi din generaĠiile II úi III (CFS
II, CFS III);
- activitate nulă sau foarte redusă pe enterococi, listerii
úi Pseudomonas (excepĠie antipseudomonas: ceftazidim);
- excesiva nefrotoxicitate când sunt asociate cu
aminoglicozide;
(după: rit.edu/~japfaa) - sunt scumpe.
Dintre numeroasele produse existente pe piaĠă, repre-
zentanĠii principali ai celor patru generaĠii de CFS sunt prezentaĠi
RezistenĠa la imipenem se instalează greu, în T 7.4.
implicând variate mecanisme, uneori asociate la
Structura chimică - CFS sunt derivaĠi semisintetici
acelaúi microb: scăderea permeabilităĠii mem-
branei celulare, scăderea afinităĠii PBP, intervenĠia dintr-un produs antibacterian (cefalosporin C) al unei ciuperci,
cefalosporinazelor, efluxul activ. Cephalosporium acremonium. Sunt înrudite farmacologic cu
penicilinele, având un inel beta-lactamic ca structură majoră.
Mecanism de acĠiune - CFS sunt bactericide,
acĠionând prin inhibiĠia sintezei mucopeptidelor peretelui celular
bacterian.
Spectru de activitate - Există diferenĠe de spectru
între generaĠii. Astfel, CFSI au o acĠiune bună pe o gamă largă
de bacterii gram-pozitive, inclusiv stafilococii producători de
penicilinază, dar nu úi cei meti-R. CFS II au o mai mare stabilitate
faĠă de acĠiunea lactamazelor bacteriilor gram-negative úi o
acĠiune sporită pe multe enterobacteriacee úi pe H. influenzae.
CFS III au o acĠiune mai puternică faĠă de numeroase bacterii
gram-negative, dar mai slabă pe cele gram-pozitive (comparativ
cu CFS I). CFS IV combină activitatea foarte bună pe bacteriile
gram-negative cu cea asupra germenilor gram-pozitivi.
Până în prezent, nici o cefalosporină nu este activă pe
enterococi sau pe L. monocytogenes.
ProprietăĠi PK - PuĠinele CFS cu administrare orală
au o excelentă biodisponibilitate. Au o penetranĠă tisulară foarte
F 7.18. Dinamica vânzărilor de antibiotice într-un
bună, dar numai câteva produse (CFS III) asigură concentraĠii
deceniu (1994-2003); creúteri semnificative a
utilizării macrolidelor (úi înruditele) , fluoro- eficiente în LCR. Eliminarea se face prin filtrare glomerulară úi
chinolonelor, precum úi a lactaminelor cu spectru excreĠie tubulară activă. CFS III au o excreĠie biliară
larg, concomitent cu restrângerea prescripĠiilor de semnificativă. Timpul de înjumătăĠire, legarea de proteine úi
CFS carbapeneme úi tetracicline.
volumul de distribuĠie variază mult de la un produs la altul, în
(Sursa: IMS World Reviews, 2004)
consecinĠă vor varia mult dozele úi intervalul dintre ele.
ReacĠii adverse - Oricare dintre CFS poate produce
anafilaxie, mai ales în cazul persoanelor care au în antecedente
reacĠii imediate de hipersensibilizare la alte CFS sau la peniciline.
In cazul CFS orale, hipereozinofilia este frecvent întâlnită. De
asemenea, testul Coombs direct pozitiv, însă numai rareori au
Încearcă să găseúti explicaĠii fost asociate cu anemie hemolitică (la bolnavii cu siclemie sau
pentru aceste modificări cu leucemie mielocitară - ceftriaxona) S-au descris diverse
modificări hematologice úi alterări tranzitorii ale testelor hepatice.
Datorită structurii chimice, unele CFS (cefamandola,
cefoperazona ) pot induce fenomene hemoragipare prin hipopro-
7. 16
trombinemie sau reacĠii tip disulfiram (Antabuse), în cazul
consumului concomitent de alcool.
AplicaĠii clinice
GeneraĠia I - Dintre CFS, produsele din prima
generaĠie au cea mai buna activitate pe bacterii gram-pozitive.
Formele injectabile sunt indicate în tratamentul infecĠiilor
sistemice. CFS I orale au rare indicaĠii de primă intenĠie în
practica de ambulator úi nu se justifică decât în situaĠii în care
se suspicionează implicarea unor tulpini rezistente la peniciline
úi aminopeniciline. Constituie alternative pentru infecĠiile cu
T 7.4. Principalii reprezentanĠi ai generaĠiilor
gram-pozitivi, mai ales cu stafilococi secretori de penicilinază,
de cefalosporine
precum angine, exacerbarea bronúitelor cronice úi în tratamentul
unor infecĠiilor urinare.

GeneraĠia II este activă pe germeni sensibili la peni-


cilină, oxacilină, ampicilină, aminoglicozide úi metronidazol, dar „ orale
există diferenĠe între membrii săi. Toate sunt active pe
H.influenzae, dar numai cefoxitinul este activ pe B.fragilis.
Au o activitate antistafilococică mai redusă vs CFS I.
Sunt indicate în tratamentul infecĠiilor cu microbi
sensibili din sfera ORL (angine, otite, sinuzite), în episoadele de
acutizare a BPCO, unele infecĠii cutanate, úi constituie alternative
eficiente în tratamentul infecĠiilor extrameningiene cu H. Numeroase alte CFS se
influenzae. aflau, în 2007, în pragul intrării pe
GeneraĠia III are o mai mare rezistenĠă la degradarea piaĠă, chiar dacă nu au fost încă
beta-lactamazelor, úi membrii săi sunt substanĠial mai activi pe încadrate într-o anume generaĠie:
tulpini selectate de bacterii gram-negative. Unele au o bună
• Cefaclomezine • Cefaloram •
activitate pe piocianici.
Cefaparole • Cefcanel • Cefedrolor •
Sunt indicate în tratamentul infecĠiilor cu enterobacterii Cefempidone • Cefetrizole • Cefivitril
gram-negative care nu răspund la CFS timpurii sau la penicilinele • Cef matilen • Cef mepidium •
cu spectru larg. Ceftazidimul este activ pe Ps. aeruginosa (în Cefovecin • Cefoxazole • Cefrotil •
asociere cu aminoglicozide). De asemenea, pot fi folosite în Cef sumi de • Cef ti oxide •
tratamentul meningitelor cu bacili gram-negativi, atât la adult Cef tobiprole • Cef tobi prol e •
cât úi la copil (cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim). Cefuracetime…
Cefalosporinele din generaĠia a IV-A sunt o soluĠie
terapeutică pentru infecĠiile nosocomiale moderate sau severe,
asigurând o acoperire largă de germeni.
Cefalosporinele parenterale se administrează în primul
rând intravenos, din cauza nivelurilor serice mari cerute de
Documentează-te în
tratamentul infecĠiilor sistemice. Produúii cu T50 lung legătură cu soarta lor.
(ceftriaxona) se pot administra intramuscular în astfel de situaĠii.
Produsele cu administrare orală realizează niveluri serice
ridicate numai tranzitor, de aceea folosirea lor in infecĠii cu bacili
7. 17
gram-negativi este limitată la infecĠiile urinare. Pot fi însă
eficiente în tratamentul infecĠiilor respiratorii sau ale Ġesuturilor
Cartea din mânecă de la pg 7.15.
moi cu bacterii gram-pozitive.

Aminociclitoli:
aminoglicozide úi spectinomicina

ReprezentanĠi: streptomicina, kanamicina, tobra-


micina, amikacina, gentamicina, netilmicina, sisomicina,
neomicina, paromomicina ú.a.
Structura chimică - Aminoglicozidele sunt derivaĠi
naturali sau de semisinteză din specii de Streptomyces sau
Micromonospora. In structura lor intră unul sau două
aminozaharide legate printr-o punte glicozidică de un aminociclitol
central. LanĠurile laterale fac diferenĠa de activitate între
diversele aminoglicozide.
Mecanism de acĠiune - Aminoglicozidelor pătrund
peretele celular úi membrana citoplasmatică úi se leagă de
ribosomii 30S bacterieni, inducând o citire greúită a mARN-lui,
ceea ce duce la sinteza de proteine anormale úi nefuncĠionale,
cu moartea bacteriei (F7.19.).
Aminoglicozidele sunt bactericide, cu efect rapid úi
intens, dependent de concentraĠie, dar independent de inoculum;
EPA este intens.
Spectrul de activitate cuprinde o varietate de microbi
gram-pozitivi úi gram-negativi, aerobi úi facultativ anaerobi.
ImportanĠa lor clinică rezidă în primul rând din acĠiunea pe
enterobacteriile gram-negative úi pe P. aeruginosa. Sunt
rezistenĠi natural: streptococii, enterococii, bacteriile strict
anaerobe, chlamidiile, micoplasmele úi rickettsiile. Din cauza
rezistenĠei dobândite, care este multifactorială, sensibilitatea unor
bacterii este imprevizibilă în absenĠa antibiogramei, în primul rând
pentru stafilococii meti-R (excepĠie S. aureus, cu majoritatea
tulpinilor sensibile la gentamicină), enterobacteriile secretoare
de betalactamaze cu spectru extins (ESBL), K. pneumoniae,
Ps. aeruginosa. Amikacina, kanamicina úi streptomicina au
activitate faĠă de micobacterii.
RezistenĠa se realizează prin mecanisme multiple:
scăderea permeabilităĠii peretelui celular pentru antibiotic,
alterarea locurilor de legare pe ribosomi sau, cel mai frecvent,
inactivare enzimatică cu mecanism plasmidic.
ProprietăĠi PK - Aminoglicozidele sunt bine distribuite
în majoritatea Ġesuturilor, dar concentraĠiile de aici sunt inferioare
celor plasmatice (excepĠie structurile pleuro-pulmonare úi
F 7.19. Antibiotice cu efecte asupra sintezei cavitatea peritoneală). Nu pătrund în LCR, chiar în prezenĠa
proteice (I): aminoglicozide úi spectinomicina
inflamaĠiei (cu excepĠia nou-născutului). Nu se absorb din tubul
Aminoglicozidele (streptomicina, kanamicina,
gentamicina, tobramicina, amikacina ú.a.), ABx care digestiv. Se elimină nemodificate prin urină. Modificarea dozelor
se leagă de subunitatea ribosomală 30S, inhibând este necesară în prezenĠa alterării funcĠiei renale, chiar dacă
sinteza proteică vitală pentru microb, este minimă. La nou-născut úi la neutropenici VAD este crescut.
sunt bactericide.
ReacĠii adverse - Dintre toate antibioticele folosite în
(apud pathmicro.med.sc.edu/mayer)
Spectinomicina, are o structură asemănătoare practică, aminoglicozidele au cel mai redus raport între nivelul
aminoglicozidelor, dar nu produce citirea eronată a de eficienĠă terapeutică úi pragul toxic. Sunt afectate, în primul
mARN-ului, ci interferează reversibil interacĠiunea rând, perechea a opta de nervi cranieni úi rinichiul.
dintre mARN úi ribozomul 30S, úi este Kanamicina úi derivaĠii săi, amikacina úi tobramicina,
bacteriostatică.
afectează componenta auditivă a nervului VIII, în timp ce
gentamicina si streptomicina afectează componenta vestibulară.
7. 18
În timpul tratamentului trebuie monitorizată funcĠia renală,
deoarece pot apărea disfuncĠii ale acesteia, mai ales la vârstnici. Cartea din mânecă
FuncĠia renală revine, complet sau parĠial, la normal după
întreruperea tratamentului.
Există formule úi nomograme pentru calcularea dozelor
de aminoglicozide pe baza greutăĠii corporale úi funcĠiei renale.
Determinarea nivelurilor serice de aminoglicozid, după prima zi
de tratament úi apoi periodic, este cel mai bun ghid în conducerea
terapiei.
AplicaĠii clinice: administrarea aminoglicozidelor
trebuie restrânsă la tratamentul infecĠiilor severe cu bacili gram-
negativi rezistenĠi la alte antibiotice. Nu se folosesc în
monoterapie, ci asociate cu alte antibiotice în infecĠii severe (se
respectă indicaĠiile asocierii de antibiotice !).
Spectinomicina este un aminociclitol, dar nu un
aminoglicozid adevărat. Este indicată în infecĠia gonococică
necomplicată (2g în doză unică) sau diseminată (4g/zi, 3 zile),
mai ales în cazul gonococilor producători de penicilinază.
Deoarece nici un aminoglicozid nu se absoarbe
semnificativ după administrare orală, iar resorbĠia musculară
este variabilă, curent se administrează numai intravenos (perfuzii
lente, de minim 30 minute).
Neonimicina (50-100 mg/kg) úi kanamicina (100-150
mg/kg) se pot administra oral pentru efectul local asupra
bacteriilor facultative intestinale.

Macrolide, ketolide, lincosamide úi


streptogramine

ReprezentanĠi
Macrolide: inel lactonic cu lanĠuri laterale cu 14C -
claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina; cu C15
– azitromicina; cu C16 - josmicina, spiramicina...
Ketolide: telitromicina
Lincosamide: clindamicina, lincomicina
Streptogramine (sinergistine) : quinupristin-dalfo-
pristin
Deúi deosebite sub aspectul structurii chimice,
Cărei clase ABx aparĠine cefalexina,
eritromicina (macrolid), clindamicina úi lincomicina (lincosamide) prin ce mecanism acĠionează, ce
posedă numeroase proprietăĠi comune: mecansime de acĠiune efect antimicrobin are?
úi de rezistenĠă, activitate antimicrobiană, farmacologie.
Eritromicina este un antibiotic considerat sigur, dar
există puĠine situaĠii clinice în care este considerat antibiotic de
primă intenĠie.
Structura chimică - Macrolidele, derivate din specii
de Streptomyces, conĠin un inel lactonic complex cu lanĠuri
laterale de dizaharide, în funcĠie de care se disting macrolide cu
lanĠuri C14, C15 sau C16.
Mecanism de acĠiune - Molecula de antibiotic se leagă
reversibil pe subunitatea ribosomală 50S, cu blocarea
transpeptidării úi/sau translocării, ceea ce duce la alterarea
sintezei proteice.
(Verifică-te
Macrolidele sunt de regulă bacteriostatice; unele însă- întorcând
pot fi bactericide în concentraĠii mari úi pe un inoculum redus. cartea la pg.
Spectrul de activitate cuprinde streptococi, stafilococii 7.25)
meti-S, bacterii intracelulare (micoplasme, chlamidii, rickettsii,
Legionella, Treponema); inconstant sensibile sunt Haemophillus
7. 19
sp, pneumococii (50% R!), enterococii.
Majoritatea enterobacteriilor, MRSA, Pseudomonas sp,
Bacteroides fragilis sunt natural rezistenĠi la macrolide
(excepĠie claritromicina, activă pe unii bacili gram-negativi).

Aminoglicozid Adult - doza/zi Copil - doza/zi


Amikacina 15 mg/kg 15 mg/kg
Kanamicina 15 mg/kg 15-30 mg/kg
Gentamicina 3-5 mg/kg 3-7,5 mg/kg/
Netilmicina 4-6,5 mg/kg 6-7,5 mg/kg
Tobramicina 3 mg/kg 3-5 mg/kg
Spectinomicina 2 g x1/doză unică, im
(infecĠia gonococică)

T 7.5. Dozele uzuale ale principalelor


Azitromicina are o acĠiune foarte bună pe specii de
aminoglicozide
Haemophillus, Salmonella, Shigella, Campylobacter.
Spiramicina, claritromicina úi azitromicina sunt active
pe Toxoplasma gondii, ultimele două acĠionând úi pe
micobacterii non-tuberculoase (ex. M. avium, M. marinum).
ProprietăĠi PK – Macrolidele se absorb bine după
administrarea orală úi au o largă distribuĠie în Ġesuturi. Realizează
concentraĠii tisulare bune, úi foarte bune în macrofage úi
neutrofile. Majoritatea cantităĠii de ABx este inactivată în ficat
úi este excretată prin bilă, foarte puĠin urinar (nu necesită
reducerea dozei în insuficienĠa renală). T50 este variabilă pentru
diversele macrolide; lung pentru azitromicină, permite
administrarea zilnică în doză unică. Difuziunea în substanĠa
nervoasă úi LCR este mediocră.
ReacĠiile adverse sunt reduse. După administrare
orală pot apare tulburări gastrointestinale. Hepatita colestatica
a fost raportată numai după tratamentul cu eritromicină estolat.
Este precaut ca în insuficienĠa hepatică, eritromicina să fie evitată
sau să se ajusteze doza.
AplicaĠii clinice de elecĠie:
Eritromicina: pneumonia cu M.pneumoniae, infecĠia
cu Legionella pneumophila, pneumonia cu Ch. trachomatis,
tratamentul úi profilaxia tusei convulsive, difteria úi starea de
purtător de bacil difteric, infecĠiile cu specii de Campylobacter.
Eritromicina este, de asemenea, o alternativă la persoanele
T 7. 20. Antibiotice cu efecte asupra sintezei alergice la penicilină în cazul infecĠiilor respiratorii superioare
proteice (II): macrolide, tetracicline, cloramfenicol
cu streptococi grup A, pneumonia pneumococică, profilaxia
reumatismului articular acut, profilaxia endocarditei bacteriene
Tetraciclinele (tetraciclina, doxiciclina ú.a.) se leagă în cazul intervenĠiilor dentare.
ireversibil de ribosomul 30S úi inhibă fixarea tARN Dozele orale, la adult sunt de 250-500 mg tot la 6 ore,
pe acceptor (ribosomul 70S).
Cloramfenicolul, ca úi lincomicina úi clindamicina,
iar la copil se recomandă 30-50 mg/kg/zi. Administrarea
se leagă de ribosomul 50S, inhibând activitatea intravenoasă este asociată frecvent cu tromboflebite, dacă nu
peptidil-transferazei, în vreme ce macrolidele inhibă se respectă diluĠia corespunzătoare a dozei úi perfuzarea lentă.
traslocarea. Claritromicina, bacteriostatică sau bactericidă, are un
Toate sunt bacteriostatice úi au un spectru de
activitate antimicrobiană larg. spectru de acĠiune mai larg decât eritromicina, este indicată úi
in infecĠii cu diverse specii de micobacterii atipice, toxoplasmoză,
Ac. fusidic se leagă de factorul de elongaĠie G (FE- shigeloze, salmoneloze, campylobacterioză, H. pylori. Doza
G) împiedicând eliberarea acestuia din compexul
zilnică la adult: 0,5-1,5 g/zi.
cu GDP; activ pe cocii gram-pozitivi
Azitromicina are un spectru de acĠiune similar
eritromicinei, dar este mai activă pe H. influenzae, gonococi,
7. 20
M. catarhalis, Campylobacter sp., Chlamydia trachomatis.
Se administrează în doză unică, zilnică, 0,250-1 g/zi. Cartea din mânecă

Ketolide

ReprezentanĠi: telitromicina, cetromicina


Antibiotice semisintetice, aparĠinând grupului macrolide
(derivate din eritromicină prin substituirea cladinozei cu un grup
keto úi ataúarea unui grup carbamat la inelul lactonic).
Mecanism de acĠiune: inhibiĠia sintezei proteice prin
legarea în 2 locuri pe ribozomul bacterian.
Elemente PK: după administrarea orală, biodis-
ponibilitate de cca 60%, neinfluenĠată de alimentaĠie; Cmax la 1
oră úi T50 - cca 10 ore. Metabolizare hepatică úi eliminare pe căi
multiple (excreĠie neschimbată intestinală, biliară, renală).
Concentrează bine în fagocite unde prezintă activitate faĠă de
patogenii respiratori intracelulari.
ReacĠii adverse: gastrointestinale uúoare, creúterea
transaminazelor hepatice, prelungirea intervalului QT.
InteracĠiuni medicamentoase potenĠial numeroase, fiind
inhibitor úi substrat pentru izoenzima 3A4 a CYP450.
Spectru de activitate: S. aureus (meti- úi eritro-
micino-sensibili), S. pneumoniae (inclusiv tulpini multi-rezistente
[MDRSP=PRSP úi tulpini cu R la 2 sau mai multe dintre:
peniciline, CFS II, macrolide, tetracicline, TMP/SMX]), H.
influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae
IndicaĠii: aprobată de FDA pentru tratamentul la adult
a pneumoniei comunitare, exacerbarea broúitei cronice, sinuzita
maxilară acută, telitromicina se administrează 800 mg (2 tb a
400 mg ) x1/zi. Nu necesită ajustări de doză la vârstnici, bolnavi
cu insuficienĠă renală uúoară/medie sau insuficienĠă hepatică.

Lincosamidele se leagă pe aceleaúi locuri ribo-somale


ca úi eritromicina úi cloramfenicolul, cu care pot intra în
competiĠie, interferând cu etapele timpurii ale sintezei proteice.
Prin proprietăĠile sale superioare, clindamicina a înlocuit
virtual lincomicina.
Clindamicina poate fi bactericidă sau bacteriostatică, Ce reacĠii adverse poate produce
în funcĠie de specia bacteriană, mărimea dozei infectante, cefuroximul, cum este recomandat
concentraĠia de antibiotic atinsă. la gravidă úi care sunt dozele la
ProprietăĠi PK -se absoarbe bine din tractul digestiv, adult?
are o distribuĠie largă în lichidele úi în Ġesuturile organismului
(nu, însă, úi în LCR !) úi este metabolizată în primul rând în ficat.
ReacĠii adverse: colita pseudomembranoasă, rare
reacĠii alergice , hepatotoxicitate moderată.
AplicaĠii clinice - Este considerată de mulĠi autori ca
(Verifică-te
ABx de elecĠie în infecĠiile cu B. fragilis. Poate fi folosit ca o întorcând
alternativă la bolnavii alergici la peniciline úi CFS în infecĠiile cu cartea la pg
coci gram-pozitivi. Deoarece penetrează foarte bine în Ġesutul 7.39.).
osos, este utilă în tratamentul osteomielitei cu germeni sensibili.
Doze úi căi de administrare - Pe cale orală, la adult
se administrează 1,2-1,8g/zi, iar la copil 10-25 mg/kg/zi, în subdoze
la 6 ore. In infecĠiile severe, la adult se administrează intravenos
600 mg de 4 ori pe zi (la copil, 10-40 mg/kg/zi).
7. 21
Streptogramine (sinergistine)
F7. 21. CorelaĠia între rata prescripĠiei de ABx
ReprezentanĠi: Quinupristin-dalfopristin (Synercid) úi
(aici eritromicina) úi ponderea rezistenĠei
într-o populaĠiei microbiană pristinamicina
(aici, S. pyogenes). CombinaĠia Synercid asociază două antibiotice din clasa
streptogramine, membră a grupului macrolide-lincosamide-
streptogramine. Pristinamicinele I úi II constituie pris-
tinamicina.
Mecanism de acĠiune: componentele se leagă
secvenĠial de unitatea ribozomală 50S, rezultând un complex
stabil care inhibă sinteza proteică.
Spectru de activitate: asocierea este foarte activă pe
bacteriile gram-pozitive, inclusiv cele „cu probleme” de tipul:
MRSA, stafilococii coagulazo-negativi, stafilococii cu
sensibilitate intermediară la glicopeptide (GISA sau VISA - S.
aureus insensibil la vancomicină), Enterococcus faecium
vanco-R (VREF), pneumococii (úi alĠi streptococi), C.
perfringens rezistenĠi la penicilină úi macrolide.
RezistenĠele se dezvoltă prin modificarea Ġintei pentru
quinupristin. La unii stafilococi s-au evidenĠiat gene implicate
în efluxul streptograminelor. Enterobacteriaceele, Ps.
În Finlanda, creúterea numărului de doze zilnice/ aeruginosa úi Acinetobacter sunt specii natural rezistente
1000 de locuitori (1987-89), a fost urmată la cîĠiva (perete celular impermeabil). Au fost descrise úi alte mecanisme
ani (1992-1993) de dublarea % de tulpini de rezistenĠă: inactivare enzimatică, fenomen de eflux.
rezistente; reducerea consumul zilnic, a făcut să ProprietăĠi PK- combinaĠia se administrează numai
se reducă ulterior numărul tulpinilor rezistente.
intravenos, se metabolizează hepatic (fără implicarea CYP450)
în metaboliĠi activi. Eliminarea renală fiind minoră, nu este
necesară ajustarea dozelor la pacienĠii cu suferinĠe renale, inclusiv
cei cu dializă. Pristinamicina se admnistrează oral.
IndicaĠii clinice: Synercidul se foloseúte în infecĠii cu
E. faecium vanco-R úi cu MRSA (dacă antibiograma
recomandă produsul).
Pristinamicina - infecĠii cu stafilococi, dovedite sau
suspectate, pneumonii comunitare, exacerbări a BPCO,
sinuzite.
ReacĠii adverse: durere, arsură, edem, roúeaĠă la locul
de administrare iv; mialgii úi artralgii (35-45% din bolnavi),
corelate cu doza administrată. Rare (< 2-4%): digestive,
cutanate, hepatice, hematologice, nervoase. Pristinamicina:
alergodermii úi tulburări digestive.
AplicaĠiile clinice: Synercidul a fost aplicat cu succes
în infecĠii sistemice, dar úi în celulite, infecĠia plăgilor, peritonite,
F 7.22. PrescripĠia de macrolide la copii 0-17 ani empiem, pneumonii nosocomiale sau comunitare, artrite septice.
a cunoscut o creútere spectaculoasă
între 1999/2000 úi 2001/2002 Se administrează, la adult, intravenos, 7,5 mg/kg x 3/zi, la 8 ore
Introducerea noilor macrolide a fost urmată de o (în infecĠii nosocomiale) sau x 2/zi, la 12 ore, în infecĠii de părĠi
creútere a prescripĠiilor (reflectată de creúterea moi complicate. Pristinamicina se administrează oral, de 2-3 ori/
cu 24% a vânzărilor – statul Iowa, SUA) zi, 50-75 mg/kg/zi.
( W ellmark Blue Cross and Blue Shield claims data
1999-2002)
Ciclinele

pune de-un chat! ReprezentanĠi: tetraciclina, doxiciclina, minociclina,


limeciclina.
Mecanism de acĠiune - Tetraciclinele acĠionează prin
Care sunt factorii care determină interferarea sintezei proteice, prin legare la nivel ribozomal
creúterea prescripĠiilor unui antibiotic? (subunitatea S30, posibil úi S50). Produc úi alterări ale membranei
Cu noile macrolide, utilizate cf. F9-22, citoplasmatice.Sunt ABx bacteriostatice (în anumite condiĠii
s-ar putea întîmpla un fenomen similar celui din
bactericide).
Finlanda cu eritromicina?
ProprietăĠi PK – după administrare orală, absorbĠia
7. 22
intestinală este bună. Se distribuie larg în Ġesuturile úi lichidele
organismului, dar nivelurile atinse sunt dependente de produsul Cartea din mânecă
folosit. T50 variază, în funcĠie de produs, între 6 úi 18 ore.
Doxiciclina se inactivează 50% în ficat úi se elimină prin bilă.
Produsul este puĠin inactivat renal, fiind excretate neschimbat
prin rinichi. Doxiciclina este considerată tetraciclina de elecĠie
în infecĠiile extrarenale la bolnavii cu insuficienĠă renală.
Mecanismul principal al rezistenĠei microbiene este în
principal cel al efluxului crescut sub acĠiunea unei gene
plasmidice.
Spectru de acivitate: sunt ABx cu spectru larg, fiind
active, în primul rând, pe microbi intracelulari (Brucella,
micoplasme úi ureaplasme, Rickettsiae, Coxiella), dar úi pe
Borrelia, Pasteurella, Leptospira, Vibrio, Yersinia,
Corynebacterium acnes, Nocardia, B. antracis, unele
micobcterii atipice.
IndicaĠii clinice - Datorită spectrului antimicrobian úi
eficienĠei terapeutice, tetraciclinele sunt indicate ca primă
opĠiune în bruceloză (asociate cu rifampicina), rickettsioze,
infecĠii cu Chlamydia úi Mycoplasma, gonoreea anogenitală
necomplicată, uretrite nespecifice, febra Q.
Tetraciclinele sunt utile în puseele de exacerbare a
bronúitelor cronice, în infecĠii urinare cu germeni sensibili, în
acnee, în prostatite úi unele infecĠii cu anaerobi.
ReacĠii adverse: tulburări digestive, fototoxicitate,
anomalii osoase úi dentare până la vârsta de 8 ani, tulburări
vestibulare, modificări hematologice, toxidermii.
Doze, căi de administrare - în mod curent tetraciclina
hidroclorică este administrată pe cale orală, în doză de 250-500
mg x 4 ori pe zi. La copiii peste 8 ani, se administrează 20-40
mg/kg/zi. Administrarea parenetrală este rareori recomandată.
Doxiciclina se administrează: în doză de atac 200 mg/
zi, úi 100- 200 mg/zi în continuare.
Tetraciclinele trebuie evitate la gravide, mamele care
alaptează úi la copiii sub 8 ani (se depun în mugurii dentari úi
produc anomalii úi decolorări ireversibile ale dentiĠiei, indiferent
de doză sau de durata administrării).

Cloramfenicolul

Cloramfenicolul este unul dintre cele mai controversate Care sunt principalele
ABx, din cauza rarelor, dar extrem de severelor reacĠii adverse caracteristici farmacocinetice ale
cefotaximei?
hematologice (motiv pentru care în unele Ġări s-a renunĠat la
utilizare).
ProprietăĠi PK- Se absoarbe rapid după administrare
orală, atingând concentraĠii serice comparabile cu administrarea
parenterală. In LCR, inflamat sau neinflamat, realizează
concentraĠii care depăúesc 50% din nivelul seric. Este larg
răspândit în Ġesuturi, creier, ochi etc. Metabolizarea úi inactivarea
se produc în ficat. Sub formă activă în urină se elimină în cantităĠi (Verifică-te
întorcând cartea la
foarte reduse. pg 7.46.)
Cloramfenicolul are o acĠiune ambivalentă: bacte-
riostatic (enterobacterii, S. aureus) sau bactericid (pneumococ,
meningococ, H. influenzae).
Spectru de activitate - gonococi, meningococi, H.
influenzae, enterobacterii (ex. salmonele, shigele), anaerobi,
spirochete. bacterii intracelulare (v. ciclinele).
7. 23
ReacĠii adverse - Cloramfenicolul a fost asociat cu două
tipuri distincte de depresie medulară:
-o formă legată de doză, reversibilă, apărută în timpul
tratamentului
- o formă severă, idiosincrazică, independentă de doză,
fatală, care apare la câteva săptămâni de la suspendarea
tratamentului
T 7.6. IndicaĠiile cloramfenicolului Nou-născuĠii cu imaturitatea glicuronoconjugării hepatice
pot dezvolta “sindrom cenuúiu”, potenĠial fatal, dacă nu este
surpins la timp úi nu se suspendă imediat tratamentul.
IndicaĠii Doze ObservaĠii
Terapie eficientă
Abces cerebral 100 mg/kg/zi Alternativă pentru anaerobi: metronidazol
Febra tifoidă/salmo- 50 mg/kg/zi Tulpini rezistente; alternative: fluorochinolone
neloze sistemice úi CFS III
Terapie alternativă
Meningite bacteriene 75-100 mg/kg/zi La alergici la penicilină sau în suspiciunea de
pneumococ rezistent la penicilină
Rickettsioze 50 mg/kg/zi

AplicaĠiile clinice (T 7.6.) sunt limitate la: infecĠii severe


cu H. influenzae (meningite, epiglotite), când nu există
disponibilă altă alternativă (ex. CFS III), meningite bacteriene
cu microbi sensibili la persoane alergice la peniciline, abcese
cerebrale, febră tifoidă. Este o alternativă în bruceloză,
rickettsioze, chlamidioze, tularemie. Doza uzuală este 50-100
mg/kg/zi (doza maximă: 4,8 g/zi)

Glicopeptide

Antistafilococice majore, glicopeptidele constituie


Cartea din mânecă de la pg 7.13. instrumente terapeutice majore în infecĠiile grave cu stafilococi
rezistenĠi la meticilină (MRSA). Riscurile reale de apariĠie a
tulpinilor cu sensibilitate redusă la glicopeptide, impun însă o
utilizare cât mai raĠională.
ReprezentanĠi: vancomicina, teicoplanina
Vancomicina
Structură chimică - complex glicopeptidic triciclic,
derivat din Nocardia orientalis.
Mecanism de acĠiune - ABx bactericid, care se leagă
de precursorii peptidoglicanului din peretele celular bacterian,
blocând polimerizarea glicopeptidelor úi, în final, inhibând sinteza
peretelui celular.
ProprietăĠi PK- glicopeptidele nu se absorb digestiv.
Difuziune bună în seroase, modestă în Ġesutul pulmonar úi osos,
nulă în LCR (bună, dar saturabilă, prin meningele inflamat).
Durata de semiviaĠă- variaĠii individuale mari. Eliminare renală
fără metabolizare prealabilă.
Spectru de activitate úi indicaĠii clinice - activă pe
majoritatea microbilor gram-pozitivi, în special aerobi (inclusiv
stafilococul secretor de penicilinază, enterococii, listerii,
corinebacterii úi clostridii). Având o structură chimică diferită
de beta-lactamine, poate fi folosit la persoanele alergice la
acestea. Neresorbindu-se digestiv, realizează concentraĠii mari
7. 24
în scaun, motiv pentru care este utilizată în tratamentul colitei
pseudomembranoase cu C. difficile indusă de antibiotice
(opĠiune secundară, în eúecul cu imidazoli) úi în enterocolita
stafilococică (500 mg x 4/zi, la 6 ore/zi ). F 7. 23. ReacĠie adversă la tetraciclină: coloraĠia
Se recomandă in infecĠiile stafilococice severe, în negricioasă ireversibilă a dinĠilor
endocardita cu streptococi viridans sau alĠi streptococi (ex. (www.bedminsterdental.com)

pneumococ penicilin-R, enterococi); se administrează iv., 500


mg la 6 ore, în perfuzie lentă (la copil, 40 mg/kg/zi).
În insuficienĠa renală dozele trebuie reduse, deoarece
vancomicina se elimină primar prin rinichi.
ReacĠii adverse - ototoxică úi nefrotoxică
Teicoplanina este înrudită chimic cu vancomicina, are
un mecanism de acĠiune similar, dar este activă pe tulpini de S.
aureus úi pe specii de enterococi rezistente la aceasta.
Glicopeptidele, pentru a evita extinderea rezistenĠelor,
au recomadări limitate la tratamentul infecĠiilor grave cu microbi
gram-pozitivi rezistenĠi la beta-lactamine sau la pacienĠi cu astfel
de infecĠii úi cu alergie la beta-lactamine; profilactic, în instituĠii
în care circulaĠia MRSA este intensă, la persoanele alergice la
beta-lactamine .

Acidul fusidic

ReprezentanĠi: ac. fusidic


Mecanism de acĠiune- prin fixare la nivelul ribosomului
opreúte elongaĠia úi implicit sinteza proteică. Este bacteriostatic
(în anumite condiĠii bactericid).
Spectru de activitate: coci úi bacili gram-pozitivi (S.
aureus sensibil sau rezistent la meticilină, Clostridium sp.,
Peptostreptococcus, Propionibacterium acnes). Sunt
rezistenĠi natural cocii úi bacilii gram-negativi.
ProprietăĠi PK - biodisponibilitate ridicată, difuziune
bună în oase, lichidul sinovial, secreĠia bronúică úi intracelular.
Difuziune meningiană modestă. T50 este de cca 9 ore (permite
administarea de 2-3 x/zi), metabolizare hepatică úi excreĠie biliară.
AplicaĠii clinice: infecĠii cu stafilococi (MRSA, Meti-
Cartea din mânecă de la pg 7.19.
S), cu/fără aminoglicozide. Se administrează oral sau iv, 1-1,5 g/
zi, în 2 - 3 subdoze. La copil: 25-50 mg/kg/zi.
ReacĠii adverse: intoleranĠă digestivă, alergii, icter
colestatic
Utilitate clinică: osteomielite, suprainfecĠii stafi-
lococice în mucoviscidoză.

Oxazolidinone

Clasă distinctă de ABx sintetice, dezvoltată iniĠial pentru


controlul infecĠiilor bacteriene úi fungice la plante
ReprezentanĠi: linezolid, primul reprezentant aprobat
pentru uz uman.
Mecanism de acĠiune- vizează sinteza proteică în
primele etape (legare de subunitatea 50S a rARN, în timpul
formării complexului de preiniĠiere,v. F 7.24). Bacteriostatic faĠă
de stafilococi úi enterococi, bactericid faĠă de streptococi.
ProprietăĠile PK- se absorabe bine după administrare
orală, fără a fi influenĠat de alimente, realizând niveluri plasmatice
comparabile cu administrarea parenterală. Legare moderată de
proteine. Se metabolizează în ficat, independent de citocromul
7. 25
CYP450. Nu necesită ajustări de doze la bolnavii cu suferinĠe
Cartea din mânecă hepatice úi renale uúoare úi medii
Spectru de activitate: microbi gram-pozitivi, inclusiv
S. aureus meti-R (MRSA), S. aureus cu sensibilitate
intermediară la glicopeptide (GISA), enterococi vancomicino-
rezistenĠi (VRE), S. pneumoniae penicilino-rezistent (PRSP).
Este activ pe micobacterii tipice úi atipice, Legionella úi Borrelia
sp., iar in vitro are activitate pe unii anaerobi.
IndicaĠii clinice - pneumonii nosocomiale úi comunitare
cu pneumococi susceptibili sau stafilococi (MRSA úi MSSA),
infecĠii cutanate úi de părĠi moi, inclusiv cele cu MRSA, infecĠii
cu E. faecium vanco-R. A fost folosit cu succes în endocardite
úi osteomielite
ReacĠii adverse: bine tolerat, cu puĠine reacĠii adverse
gastrointestinale. În tratamentele prelungite peste 10 zile, cca.
1/3 din bolnavi prezintă trombocitopenie
AplicaĠiile clinice: Se administrează, intravenos sau
oral, la adult, 600 mg x 2/zi, la 12 ore.
Asocierea cu alte antibiotice care inhibă sinteza proteică
(macrolide, cloramfenicol, clindamicina) sau cu bactericide poate
fi antagonistă.

Rifamicine

ReprezentanĠi: rifampicina, rifabutin, rifaximin


Structură chimică - Rifampicina este un derivat
sintetic al rifampicinei B, un ABx derivat din Streptomyces
mediterranei. Rifabutinul este, la rândul său, un derivat
spiropiperidil al rifampicinei S.
Mecanism de acĠiune - AcĠionează prin inhibiĠia
sintezei ARN-ului bacterian blocând transcripĠia acestuia.
Rifampicina acĠionează cel mai eficient în faza de diviziune
bacteriană, dar poate acĠiona úi asupra bacteriilor aflate în stare
de repaus. Rifabutinul inhibă ARN-polimeraza ADN
dependentă úi implicit transcripĠia.
RezistenĠa se dezvoltă rapid, într-o singură treaptă, chiar
în timpul tratamentului de scurtă durată, mai ales dacă
rifampicina este folosită în monoterapie.
ProprietăĠi PK - AbsorbĠia orală este foarte bună. De
asemenea, distribuĠia în Ġesuturile úi lichidele orga-nismului,
inclusiv în LCR. Este metabolizată în ficat, unde intră în ciclul
Ce efecte toxice majore are enterohepatic.Timul de înjumătăĠire este prelungit în insuficienĠa
gentamicina? hepatică. Este excretată în principal prin fecale úi o mică parte
prin urină.
Rifaximina nu se absoarbe digestiv.
ReacĠii adverse - Sensibilizarea la rifampicină, mai
ales în tratamentele intermitente, poate merge până la úoc,
Toxicitatea hepatică este amplificată de bolile hepatice
preexsitente sau de de administrarea concomitentă de izoniazidă
úi pirazinamidă. Tratamentul cu rifabutin a fost asociat cu anemie,
(Verifică-te
leucopenie, trombocitopenie, alterarea testelor hepatice,
întorcând cartea
la pg 7.47) creúterea susceptibilităĠii la infecĠii. Colorează în roúu saliva,
urina, transpiraĠia, lacrimile.
Spectru de acĠiune larg, fiind active pe bacterii gram-
pozitive úi negative (chiar unele specii enterale), micobacterii úi
chlamidii.
Este indicată în tratamentul asociat al tuberculozei, în
7. 26
legioneloza severă (asociată cu eritromicină), în profilaxia
contacĠilor cu meningite cu H. influenzae, în reducerea
colonizării nasale cu stafilococ (asociată cu dicloxacilină sau
eritromicină). Este un antibiotic antistafilococic de rezervă.
Rifabutinul este activ pe multe specii de micobacterii
atipice, dar úi pe unele tulpini de M.tuberculosis rezistente
la rifampicină.
Rifaximin- boală diareică bacteriană,encefalopatia
hepatică.
Chinolonele

ReprezentanĠi: acidul nalidixic, ciprofloxacina,


ofloxacina, enoxacina, sparfloxacina, norfloxacina,
levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina...
Chinolonele sunt o clasă de antibiotice în plină
expansiune, în directă concurenĠă cu noile beta-lactamine.
Prototipul original al clasei este acidul nalidixic, iar prin
modificarea structurii sale chimice s-au obĠinut noi agenĠi
sintetici.

Fluorochinolonele
F 7.24. Mecanismul de acĠiune a linezolidului
Structura chimică - Fluorochinolonele au ataúat un
atom de flor la nucleul 4-chinolonic, ceea ce le conferă proprietăĠi
antibacteriene deosebite comparativ cu restul chinolonelor.
Mecanism de acĠiune - interfererare cu sinteza de
ADN, prin blocarea ADN-girazei, enzimă bacteriană esenĠială
pentru replicarea acidului nucleic. Sunt bactericide.
Spectru de activitate - Dacă, acidul nalidixic era activ
pe bacterii gram-negative aerobe, spectrul de acĠiune al noilor
chinolone este mult mai larg, cuprinzând: coci gram-pozitivi
(inclusiv stafilococi meticilino-rezistenĠi), numeroase specii de
microbi gram-negativi ( E.coli, Salmonella, Shigella,
Enterobacter, Neisseria spp.), bacterii intracelulare
(Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella, M.
tuberculosis). Au activitate limitată pe S. pneumoniae úi pe
anaerobi.
În funcĠie de spectrul de activitate úi indicaĠiile
terapeutice, fluorochinolonele au fost clasificate în patru
generaĠii (v. T 7.6.).
RezistenĠa se poate dezvolta rapid, chiar în timpul
tratamentului. S.aureus, enterococii, S.pyogenes úi P.
aeromonas rezistenĠi sunt în continuă creútere, la nivel mondial.
ProprietăĠi PK - Noile chinolone au o absorbĠie
foarte bună din tubul digestiv, se leagă moderat de proteinele
serice úi pătrund în majoritatea Ġesuturilor. PenetranĠa în LCR
variază între produse. Sunt metabolizate úi eliminate prin ficat.
ReacĠii adverse - Deúi s-au raportat diverse reacĠii
adverse, chinolonele sunt bine tolerate. In timpul tratamentului
pot apărea: diaree, erupĠii cutanate, manifestări neurologice
(cefalee, tremurături, convulsii), mai ales când sunt asociate
cu antiinflamatorii nesteroidice. Unii bolnavi prezintă modificări
tranzitorii ale enzimelor hepatice, creúterea creatininei serice, F 7.25. ReacĠiile alergice, uneori dramatice,
modificări hematologice (leucopenie, eozinofilie, trom- trebuie în permanenĠă avute în vedere în
bocitopenie). practica antibioticoterapiei - cu ponderi diferite,
oricare dintre ABx poate fi implicat
S-au mai raportat: prelungirea intervalului QT, torsada
vârfurilor, rabdomioliză, scăderea pragului convulsivant.
Fluorochinolonele interferează cu dezvoltarea cartila-
7. 27
jului de creútere, de aceea sunt contraindicate la copii.
AplicaĠii clinice - Chinolonele sunt indicate în
tratamentul infecĠiilor urinare, în uretrita gonococică, prostatite,
boli diareice infecĠioase, infecĠii respiratorii, osteomielita úi în
infecĠii ale părĠilor moi cu germeni sensibili. Pentru dozele la
adult, în infecĠii comune, v. T 7.7.

T 7.6. Clasificarea pe generaĠii, spectrul Polipeptide


antimirobian úi indicaĠiile comune ale fluoro-
chinolonelor
ReprezentanĠi: colimicin, polimixina B.
Mecanism de acĠiune - Polipeptidele se leagă de úi
lezează membrana celulară, acĠionând ca niúte detergenĠi
tensioactivi. Sunt bactericide dependent de concentraĠie úi au
EPA.
ProprietăĠi PK - AbsorbĠia din tubul digestiv este
redusă, dar la sugari este imprevizibilă. Se elimină prin urină.
Spectrul de activitate este limitat la b. gram-negativi.
ReacĠii adverse - oto- úi nefrotoxice
AplicaĠii clinice - Realizând, după administrarea orală,
concentraĠii intestinale eficiente, sunt utilizate în tratamentul
infecĠiilor digestive cu germeni sensibili. Administrate parenteral,
au indicaĠii în septicemii cu b. gram-negativi sau în infecĠii urinare
iatrogene (de obicei în asociere cu alte antibiotice sinergice).
Ce alte contribuĠii remarcabile în
domeniul bolilor infecĠioase a avut Sulfamidele úi cotrimoxazolul
Alex. Fleming ?

ReprezentanĠi:- sulfametoxazol, sulfadiazina,


(rãspuns la pg.7.57)
sulfasalazina, sulfizoxazol ú.a.
- cotrimoxazolul (sulfametoxazol+trimetoprim)
Structură chimică - Sulfamidele sunt analogi sintetici
ai p-aminobenzen-sulfon-amidei, conĠinând un nucleu benzenic
7. 28
cu un grup sulfonamidic úi un grup amino primar.
Mecanism de acĠiune - Sulfamidele interferează cu
sinteza bacteriană de acid folic. Aceúti produúi inhibă producĠia
de ac. tetrahidrofolic, purinele úi, în final, ADN-ul bacterian. In
consecinĠă, sulfamidele acĠionează numai asupra microbilor
capabili să sintetizeze acid folic; nu sunt afectaĠi cei care folosesc
precursori de acid folic sau acid folic preformat. Sunt
bacteriostatice.

Spectru de activitate - Prin folosire îndelungată, spectrul T 7.7. Dozele uzuale de fluorochinolone
iniĠial s-a redus semnificativ. Sunt susceptibile la sulfamide unele
tulpini de streptococ, stafilococ, clostridii, B. anthracis, multe
specii de Nocardia. Dintre bacteriile gram-negative pot fi
sensibile unele tulpini de E.coli, Enterobacter, Klebsiella,
Salmonella, Shigella úi Proteus. Actualmente, majoritatea
tulpinilor de Neisseria sunt rezistente.
RezistenĠa se dezvoltă uúor, mai ales când tratamentul
se prelungeúte peste două săptămâni.
ProprietăĠi PK - Se absorb bine după administrarea
orală (chiar în condiĠiile existenĠei unor tulburări de tranzit) úi
realizează un VD larg, corespunzător spaĠiului lichidian
extracelular. Se metabolizează în ficat úi se elimină prin urină.
Sulfamidele sunt în competiĠie pentru locurile de legare a
bilirubinei pe albuminele plasmatice, ceea ce poate duce la
creúterea periculoasă a nivelurilor serice de bilirubină
neconjugată. In consecinĠă, vor fi evitate în ultima lună de sarcină,
la nou născut úi la mama care alăptează.
ReacĠii adverse - Cele mai redutabile sunt fenomenele
de hipersensibilizare, dintre care sindromul Stevens-Johnson úi
epidermoliza toxică pot fi fatale. Pot apare de ase-menea: CDC dixit!
insuficienĠă renală cu cristalurie, disfuncĠii hepatice, modificări
hematologice (eozinofilie, granulocitopenie, trombocitopenie) CDC estimează că 6-8 milioane de
AplicaĠii clinice - Deseori, rezultatele obĠinute in vitro prescripĠii de antibiotic pentru otite medii supurate
prin antibiogramă difuzimetrică nu concordă cu activitatea in úi otite incorect diagnosticate sunt inutile.
În general, CDC afirmă că > 50% din toate
vivo a sulfamidelor, de aceea antibiograma trebuie interpretată
prescripĠiile de antibiotice sunt inutile !!!
cu cauĠiune. Dacă este necesar, se va determina CMI.
Deúi înlocuite cu succes de alte substanĠe anti-
microbiene, sulfamidele sunt încă medicaĠie de elecĠie în:
primoinfecĠii urinare necomplicate (E. coli este în general
7. 29
sensibilă la sulfamide), nocardioză, toxoplasmoză (sulfadiazina),
în profilaxia RAA ( sulfadiazina, sulfizoxazolul, dar nu în
Cartea din mânecă
tratamentul anginei streptococice), profilaxia contacĠilor de
meningită cu tulpini sensibile de meningococ úi ca alternative în
pneumonia cu Chlamydia.
Cotrimoxazolul (CTX) este o combinaĠie de două
sulfamide, sulfametoxazol úi trimetoprim, în proporĠie de 1:5.
Mecanism de acĠiune - CTX este bactericid, acĠionând
prin inhibiĠia secvenĠială a enzimelor meta-bolismului acidului
folic.
Spectrul de activitate cuprinde: tulpini de S. aureus,
Streptococcus grup A, Nocardia, Enterobacter, E. coli,
Proteus, Salmonella, Shigella ú.a. P. jirovecii este, de
asemenea, sensibil la CTX.
RezistenĠa este mediată plasmidic.
ProprietăĠi PK - se absoarbe foarte bine din tubul
digestiv, chiar în prezenĠa unor tulburări de tranzit. Se distribuie
larg în Ġesuturile úi lichidele organismului, inclusiv în LCR. Are
un timp de înjumătăĠire lung, ceea ce permite administrarea
bicotidiană. Se metabolizează în ficat úi se elimină renal
ReacĠii adverse - Manifestările alergice úi tulburările
gastrointestinale sunt cele mai frecvente reacĠii adverse. Bolnavii
cu SIDA fac mult mai frecvent reacĠii alergice.
AplicaĠii clinice - folosit cu succes în tratamentul
infecĠiilor urinare, primare sau recidivante, în pneumonia cu P.
jirovecii, exacerbarea bronúitei cronice, otita medie la copil,
dizenterie, salmoneloze, prostatite acute úi cronice, unele forme
de meningită.
Doza orală la adult este de 2 comprimate x 2 ori/zi, iar
în administrarea intravenoasă 8-10 mg/kg/zi (calculat pentru
trimetoprim). La copil, 10 mg/kg/zi, în două-trei prize, dar este
de evitat la nou-născut.

Metronidazolul

Structură chimică - nitroimidazol sintetic.


Mecanism de acĠiune - în organism, metronidazolul
este metabolizat în compuúi lipsiĠi de grupul nitro, care par a fi
responsabili de efectele citotoxice úi antimicrobiene.
Spectrul de acĠiune: bacterii anaerobe úi unele
În cazul căror infecĠii, claritromicina protozoare.
este o indicaĠie de primă intenĠie ProprietăĠi PK - foarte bine absorbit după admi-
úi în ce doze? nistrarea orală. Metronidazolul pătrunde bine în Ġesuturile
organismului, inclusiv în lichidul vaginal, pleural úi cefalorahidian
(în prezenĠa inflamaĠiei), în laptele matern. Poate trece placenta.
Este metabolizat primar în ficat úi eliminat renal.
Metronidazolul este bactericid, amebicid, tricho-
monacid.
ReacĠii adverse: neurotoxicitate (convulsii, cefalee,
ataxie, neuropatie periferică), tulburări digestive, fenomene
(Verifică-te alergice. PotenĠial carcinogenetic descris la animale, rămâne
întorcând de confirmat la om.
cartea la pg
9.53) AplicaĠii clinice - Este indicat în tratamentul unor
infecĠii cu anaerobi (mai ales cu specii de Prevotella,
Bacteroides, Clostridium): abcese cerebrale, infecĠii intra-
abdominale, ginecologice, abcese hepatice, enterocolita
7. 30
pseudomembranoasă postantibiotice. Este eficient în giardioză
úi în trichomoniază. Cartea din mânecă
În infecĠiile severe se preferă calea intravenoasă, sub
formă de perfuzii lente (doza de încărcare: 15 mg/kg, doza de
întreĠinere: 7,5 mg/kg în perfuzii de o oră tot la 6 ore). Imediat
ce starea bolnavului se ameliorează, se trece la administrare
orală (30 mg/kg/zi, subdivizat în 4 prize).

Principii de terapie antimicrobiană

Alegerea antibioticului
În alegerea úi utilizarea unui ABx trebuie să se ia în
consideraĠie următoarele aspecte:
-proprietăĠile agentului patogen, cunoscut sau suspectat
a fi generatorul bolii infecĠioase
- factori legaĠi de gazdă, care pot influenĠa eficienĠa
úi toxicitatea ABx (vârstă, stări fiziologice úi patologice,
localizarea infecĠiei)
- proprietăĠile antimicrobiene úi farmacocinetice ale ABx
Înainte de orice, este necesar să se stabiliească
oportunitatea instituirii unui tratament cu ABx. Se apreciază
că 30-50% din prescripĠii sunt inutile, fie că este vorba de bolnavi
cu suferinĠe neinfecĠioase, fie că sunt într-adevăr boli infecĠioase,
dar care nu necesită ABx (virale, parazitare, chiar bacteriene
uúoare/moderate, autolimitate).

Folosirea nejustificată a ABx are drept consecinĠe:


creúterea riscului real de reacĠii adverse
apariĠia de rezistenĠe bacteriene
modificarea florei endogene
întârzierea instituirii tratamentului adecvat prin
compromiterea diagnosticului
prelungirea suferinĠei bolnavului
creúterea costurilor.

Pentru a evita astfel de situaĠii, trebuie avute în vedere


o serie de considerente generale:
- Necesitatea unui diagnostic precoce de infecĠie, Care sunt principalele proprietăĠi
cât mai precis úi complet, ceea ce presupune ca medicul să farmacocinetice ale doxiciclinei?
adune úi să analizeze cât mai multe date epidemiologice, clinice
úi de laborator.
Febra ca unic criteriu de apreciere a unei eventuale
etiologii infecĠioase nu constituie per se un motiv de instituire a
antibioticoterapiei. Febra, deúi însoĠeúte majoritatea infecĠiilor,
poate să apară úi în alte condiĠii: boli maligne, colagenoze,
endocrinopatii, boli alergice etc., care necesită cu totul alt
tratament. Chiar în cazul unei etiologii infecĠioase, administrarea (Verifică-te
de ABx nu este întotdeauna necesară: boli virale, boli bacteriene întorcând
uúoare la gazde cu mecanisme de apărare integre, infecĠii care cartea la pg
p ot fi rezolvate sau necesită alte tratamente (ex. drenaj 7.54).
chirurgical).
În principiu, ABx sunt indicate în infecĠii cu germeni
sensibili (bacterii, spirochete, leptospire, rickettsii, chlamidii,
7. 31
micoplasme) úi sunt inutile în boli bacteriene spontan curabile
sau cu patogenie toxinică (infecĠii cutanate minime, enterocolite
banale, toxiinfecĠii alimentare, infecĠii comune de căi respiratorii
superioare necomplicate)
- Înainte de instituirea tratamentului cu ABx trebuie
recoltate de la bolnav, úi supuse neîntârziat prelucrării, toate
produsele fiziologice úi patologice necesare stabilirii etiologiei.
- Rareori ABx înlocuiesc tratamentul chirurgical în
cazul abceselor sau a infecĠiilor localizate, care necesită drenaj.
În mod practic, dacă s-a decis oportună iniĠierea
antibioticoterapiei, se recoltează materialele biologice din care
se speră să se izoleze/evidenĠieze agentul patogen (exudat
faringian, coprocultură, urocultură, hemocultură, secreĠia unei
plăgi etc.) úi se începe tratamentul pe baze raĠionale. ExcepĠii:
unele tipuri de osteomielită úi abcesele cerebrale.
- Antibioticele singure nu sunt eficiente în eliminarea
infecĠiilor asociate cu catetere intravenoase sau intravezicale,
proteze, úunturi de drenaj
Aceste materiale trebuie îndepărtate prompt (úi
investigate microbiologic!) pentru a putea controla infecĠia.
- Stabilirea momentul optim de iniĠiere a tratamentului
F cu ABx este un element cheie pentru succes. În stările
7.26. Folosirea nejustificată, abuzivă de
infecĠioase grave, trebuie instituit un tratament în regim de
antibiotice este universală, până úi în
îndepărtatele Australia úi Noua Zeelandă ! urgenĠă, bazat pe criterii statistice de probabilitate (clinice,
O analiză efectuată de VICNISS privind bacteriologie, epidemiologice), urmând să se reconsidere în
modul de utilizare a antibioticelor în evoluĠie.
18 000 de intervenĠii chirugicale În multe boli cu evoluĠie comună, instituirea tratamentului
(în 27 de spitale),
în perioada 2000-2005, poate fi temporizată în vederea obĠinerii unui supliment de date.
a evidenĠiat o pondere a administrării Diagnosticul bacteriologic este necesar în:
“inadecvate” 1. Cazurile în care manifestările clinice nu sunt
cuprinsă între
2,3% în chirurgia cardiacă úi
caracteristice pentru un microb bine determinat
56,7% în histerectomii. 2. InfecĠiile severe fără o etiologie specifică (meningite,
(sursa vicniss www.smh.com.au/) bronhopneumonii, septicemii, endocardite, infecĠii genito-urinare
sau biliare).
Locul infecĠiei este probabil cel mai important factor
de luat în consideraĠie în alegerea unui ABx.
Locul infecĠiei sugerează agentul patogen implicat.
În funcĠie de localizarea infecĠiei se optează pentru un
ABx sau altul, se stabilesc doza úi calea de administare. Pentru
a avea succes terapeutic, este necesar ca la locul de infecĠie să
se atingă o concentraĠie corespunzătoare de ABx, cel puĠin egală
cu concentraĠia minimă inhibitorie (CMI) a microbului
respectiv. Deúi există dovezi că úi atingerea unor niveluri
subinhibitorii poate avea efecte antimicrobiene (alterarea
aderenĠei, a morfologiei microbilor, creúterea fagocitozei,
distrugerea intracelulară a microbului), care ajută sistemele de
apărare a gazdei să elimine infecĠia, este necesar ca atingerea
CMI la locul infecĠiei să rămână un obiectiv major.
Întotdeauna trebuie atent analizaĠi o serie de factori
legaĠi de gazda infecĠiei: vârsta, starea fiziologică (sarcină,
F 7.27. RelaĠia dintre consumul de antibiotice, lactaĠie), existenĠa unor anomalii metabolice úi genetice (diabet
rezistenĠa microbiană, eúecul terapeutic úi zaharat, deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, siclemie ú.a.)
creúterea costurilor asistenĠei medicale
sau a altor stări care pot interfera cu mecanismele de apărare a
(apud McKinnon, P.S., Detroit Receiving Hospital)
gazdei, sensibilizări úi intoleranĠe anterioare la medicamente.
7. 32
Se impune o analiză atentă a funcĠiei hepatice úi
renale, deoarece aceste organe sunt, în majoritatea cazurilor,
singurele căi de eliminare úi/sau inactivare a ABx. “Administrarea
unor doze prea
Unele medicamente se pot administra fără modificarea mici duce la apariĠia
dozei legat de funcĠia renală (eritromicina, clindamicina, de tulpini bacteriene
cloramfenicolul, doxiciclina, oxacilina, rifampicina, ceftriaxona rezistente”

ú.a.). Pentru alte ABx (mai ales aminoglicozide), în suferinĠele A. Fleming, 1946
renale, se impune ajustarea dozei sau mărirea intervalului dintre
doze.

F 7.28. Algoritmul demersului de


În suferinĠele hepatice, se folosesc cu precauĠie ABx cu selecĠie a tratamentului
excreĠie sau metabolizare hepatică (eritromicina, cloram- antimicrobian
fenicolul, lincomicina, clindamicina).
Se analizează minuĠios proprietăĠile farmacocinetice úi
farmacodinamice ale ABx presupuse a fi eficiente în cazul
respectiv.
7. 33
Nu există un ABx ideal, dar medicul trebuie să-l aleagă
pe acela care îndeplineúte cât mai multe proprietăĠi pozitive
F 7.29. Conform CDC, în SUA se prescriu
de maximă utilitate úi cât mai puĠine efecte negative în cazul
anual în ambulator peste 50 de milioane de respectiv.
tratamente inutile cu antibiotice
Stabilirea schemei de tratament

Dozele de antibiotic se stabilesc în funcĠie de


greutatea corporală sau de suprafaĠa corporală, de parti-
cularităĠile infecĠiei, de proprietăĠile farmacodinamice úi de
pragul toxic al fiecărui produs. Se ajustează în funcĠie de
starea funcĠională a rinichiului. Dozele vor trebui astfel alese
încât să reducă pe cât posibil riscul de reacĠii adverse,
potenĠialul de suprainfecĠie úi costurile, dar să asigure efectele
pozitive scontate.

Calea de administrare a antibioticelor poate fi:


- orală- preferabilă, atunci când toleranĠa bolnavului,
severitatea infecĠiei úi biodisponibilitatea produsului permit
- parenterală - în primul rând, în infecĠiile severe,
permiĠând atingerea rapidă a unor niveluri serice ridicate,sau
când produsul nu se poate administra oral sau nu este tolerat de
bolnav. La diabetici, absorbĠia după administrarea intra-
musculară este modificată, în consecinĠă se va prefera
administrarea intravenoasă.
- locală - este limitată, úi chiar periculoasă în cazul
12 întrebări recoman- aplicarii pe seroase.
date medicului înainte de alegerea
unui antibiotic Intervalul dintre doze Ġine cont de severitatea bolii,
de proprietăĠile ABx (timpul de înjumătăĠire, efectul post-
1.Este indicat tratamentul cu antibiotice la antibiotic), de complianĠa bolnavului, de aceea se vor alege
bolnavul respectiv? schemele cele mai simple, uúor de aplicat de către bolnav sau
2. S-au recoltat, transportat la laborator úi aparĠinători.
cultivat toate produsele biologice care ar
putea permite stabilirea etiologiei?
3. Care este etiologia cea mai probabilă? Durata tratamentului variază de la caz la caz úi Ġine
4. Care antibiotic este cel mai bun în cazul cont de două principii:
respectiv?
5. Monoterapie sau asociere de antibiotice? a nu prelungi inutil tratamentul în cazul infecĠiilor
6. Care sunt particularităĠile terenului acute ciclice, cu tendinĠă spontană la vindecare úi fără risc de
bolnavului? cronicizare
7. Pe ce cale trebuie administrat
antibioticul?
a menĠine suficient timp tratamentul, úi în perioada
8. Care este doza zilnică úi ritmul de de afebrilitate, în infecĠiile cu potenĠial de cronicizare, în
administrare recomandat? perioadele de acutizare ale infecĠiilor cronice úi în bolile cu focare
9. Care ar fi durata tratamentului în condiĠiile
unei evoluĠii obiúnuite?
greu sterilizabile.
10.Ce reacĠii adverse ar putea apare?
11.Este antibioticul compatibil cu eventuala Laboratorul în conducerea tratamentului cu
medicaĠie pe care o mai primeúte
bolnavul?
antibiotice
12.Este posibilă instalarea unei rezistenĠe
microbiene? În conducerea útiinĠifică a tratamentului cu ABx se
folosesc două categorii de teste:
- teste de evaluare a sensibilităĠii microbului la diferite
ABx;
- teste de evaluare a concentraĠiei de ABx sau a
activităĠii în ser sau în alte lichide ale organismului.
7. 34
Testarea sensibilităĠii la antibiotice
“Fără laborator, antibioticoterapia e
Antibiograma este o metodă de laborator care permite adevărată ghicitoare”
aprecierea sensibilităĠii sau rezistenĠei la ABx a microbilor cultivaĠi prof. Matei Balú
din produsele patologice recoltate de la bolnavii cu infecĠii
bacteriene. (F 7.30, F 7.31.).
Antibiograma este obligatorie în cazul microbilor cu
sensibilitate variabilă (ex. S. aureus, bacilii gram-negativi)
IndicaĠiile antibiogramei:
- infecĠii bacteriene grave (septicemii, meningite,
bronhopneumonii, endocardite);
- infecĠii bacteriene localizate acute cu tendinĠă la
cronicizare sau cronice, situaĠii în care pot apare tulpini rezistente
(oto-mastoidite, supuraĠii pulmonare, infecĠii genito-urinare,
biliare, osteomielită);
- infecĠii nosocomiale cu microbi de spital cu rezistenĠe
multiple (complicaĠii postoperatorii, bronhopneumonii la persoane
intubate, traheostomizate etc.);
- infecĠii bacteriene severe la gazde cu apărare
compromisă;
- purtătorii cronici de microbi (stafilococ, salmonelle,
shigelle) .
Efectuarea antibiogramei este inutilă în cazul
microbilor cu sensibilitate constantă la ABx (ex. streptococii gr.
A la penicilină).
Trebuie reĠinut că, virtual, în timp, orice microb poate
deveni rezistente la ABx la care a fost anterior sensibil. F 7. 30. Antibiograma difuzimetrică
În interpretarea unei antibiograme trebuie să se aibă în
vedere că aceasta este o investigaĠie de laborator, în consecinĠă
informaĠiile pe care le oferă se interpretează în context clinic.
In plus, ea este supusă unor erori posibile, subiective sau obiective.
Rezultatele antibiogramei difuzimetrice (metoda cea mai
larg răspândită) au valoare orientativă, indicând pentru bacteria
testată ABx inactive (care se vor elimina din terapie) úi
antibioticele active.
Interpretarea rezultatelor unui buletin de anti-biogramă:
Sensibil - indică faptul că o infecĠie produsă de tulpina
testată poate răspunde la tratamentul cu Abx respectiv
administrat corect.
Rezistent - tulpina nu este complet inhibată de
concentraĠiile obĠinute cu dozele uzuale de ABx úi sugerează
puternic eúecul monoterapiei cu produsul respectiv.
Intermediar - indică posibilitatea unui răspuns clinic
favorabil dacă se realizează concentraĠii foarte mari la locul F 7. 31. eTest - o variantă de antibiograma
de infecĠie. In general însă, o tulpină cu sesnsibilitate inter- difuzimetrică
mediară trebuie considerată practic rezistentă până la proba
contrarie.
Clinicianul va trebui să aleagă dintre ABx active, Ġinând
cont de toleranĠa individuală, toxicitate, proprietăĠi farma-
cocinetice, compatibilităĠi medicamentoase etc.
Metoda diluĠiilor permite úi stabilirea dozelor cu care se
poate obĠine un efect bactericid in vivo. (F 7. 32) Prin ce se deosebesc cele două
variante de antibiogamă?
Nu trebuie uitat însă că unii microbi au un compor-
tament diferit faĠă de ABx in vivo versus in vitro.
7. 35
Dacă nu a fost posibilă izolarea microbului, deci nici
realizarea antibiogramei, medicul apelează la statistica
F 7. 32. Determinarea CMI úi CMB.
bacteriologică, aplicând toate cunoútiinĠele, dobândite prin lecturi
úi experienĠă proprie, legate de germenul cel mai probabil implicat
în producerea unei infecĠii cu o anume localizare úi de
antibioticele la care este mai frecvent sensibil.

Monitorizarea tratamentului antimicrobian


CMI, CMB
Puterea bactericidă a serului apreciază capacitatea
distructivă a serului bolnavului tratat cu ABx asupra microbului
care i-a provocat boala. Rezultatul este exprimat prin diluĠia
cea mai mare cu care se obĠine efectul urmărit.
Practic, diluĠii din serul bolnavului sunt incubate cu o
cantitate standard de microbi.
Capacitatea inhibitorie (bacteriostatică) a serului
(CMB) este exprimată prin diluĠia cea mai mare în care se
evidenĠiază un efect inhibitor vizibil al creúterii bacteriene.
Capacitatea bactericidă (letală) a serului (CMI) este
exprimată de diluĠia cea mai mare care are efect letal, cu alte
A = nr de colonii > cu 0,01% din numărul obĠinut cuvinte diluĠia care reduce cu 99,9% sau mai mult numărul
cu inoculul iniĠial (Martor)
B = nr de colonii < cu 0,01% din numărul obĠinut microorganismelor viabile.
cu inoculul iniĠial (Martor) Capacitatea bactericidă poate fi determinată úi în alte
C, D = fără colonii
lichide ale organismului (LCR, urină, lichid sinovial) .
Determinarea puterii bactericide a serului este
În general, CMI úi CMB sunt apropiate (diferenĠă
recomandată în endocardite, osteomielite, infecĠii la gazde cu
de 1-2 diluĠii). Când raportul CMI/CMB este > 1/
32, microbii sunt consideraĠi toleranĠi (ex. unii apărare modificată.
stafiloci úi penicilina). Monitorizarea nivelului de antibiotic permite
evaluarea corectitudinii dozei úi căii de administrare alese úi
evitarea toxicităĠii. Se folosesc metode biologice, imunologice úi
cromatografice. Este indicată în cazul tratamentelor cu ABx cu
index terapeutic redus.

Alte probleme ale antibioticoterapiei

Antibioticoterapia în situaĠii speciale

La gravidă alegerea tratamentului cu ABx trebuie să


CMI = concentraĠia cea mai mică Ġină cont de particularităĠile legate de sarcină, de toxicitatea ABx
de ABx care produce o inhibiĠie úi de capacitatea lor de traversare a placentei, cu riscul apariĠiei
vizibilă a creúterii microbului (i.e unor efecte teratogene.
turbiditate în medii lichide sau colonii pe plăcile cu
mediu de cultură), în condiĠii standard.
În primul trimestru nu se administrează sau se evită ABx
care pot interfera cu embriogeneza: aminoglicozidele,
CMB = cea mai mică concen- polimixinele, rifampicina, cotrimoxazolul, chinolonele,
traĠie de ABx care omoară 99,9% dintr-un inoculum metronidazolul.
iniĠial într-un interval de timp. Practic, din eprubeta cu
diluĠia care a inhibat creúterea, se fac în continuare În următoarele două trimestre (II úi III) nu se folosesc
însămânĠări pe medii de cultură solide, urmărindu- în continuare aminoglicozidele, polimixinele, cotrimoxazolul,
se concentraĠia la care nu se mai dezvoltă nici o tetraciclinele, metronidazolul, pirimetamina.
colonie vizibilă.
În plus, perinatal se contraindică cloramfenicolul úi
(apud pathmicro.med.sc.edu/mayer/antibiot) sulfamidele.
La femeia care alăptează, în principiu se pot administra
toate ABx care sunt permise noului-născut úi sugarului. În
practică, se evită: cloramfenicolul, fluorochinolonele, imidazolii,
sulfamidele.
În caz de nevoie, se pot folosi tetraciclinele, deoarece
7. 36
efectele secundare nu apar graĠie formării de complexe cu calciul
din laptele matern.

Antibiotice care se pot administra la gravidă:

- penicilina G úi toate penicilinele de


semisinteză (mai puĠin ticarcilina, care este
teratogenă)
- cefalosporinele
- lincomicina úi streptogramine
- macrolide (mai puĠin claritromicina)

La nou-născut úi la sugarul mic trebuie avute o serie


de particularităĠi legate de vârstă: imaturitatea funcĠiei renale,
rata de filtrare glomerulară mai redusă, capacitatea de resorbĠie
intestinală mai mare faĠă de adult, imaturitatea unor sisteme
F 7. 33 Efectul sinergic al unei asocieri de
enzimatice care intervin în metabolizarea ABx (ex. glicu- antibiotice. Ex.: activitatea bactericidă a asocierii
ronoconjugarea hepatică) etc. ciprofloxacină cu cefpodoxim (|) asupra S.
Reguli generale de administrare: indicaĠii stricte, marcescens (exprimat în log CFU/mL) este evident
peste suma efectelor celor două antibiotice
alegerea unor ABx fără contraindicaĠie de vârstă, doze calculate
administrate separat
după formulele pediatrice (pe kilocorp sau pe suprafaĠă (S ciprofloxaxina, ƒ cefpodoxim)
corporală), preparate pediatrice etc. (după Otsuki, N., Nishino, T. - The synergic effects of
quinolones and oral cephem antibiotics on Serratia
marcescens J Antimicrob Chemother 1996, 38, 771-76)
La bolnavii cu insuficienĠă renală administrarea de
ABx se supune la două reguli de bază:
- modificarea schemelor terapeutice úi corectarea lor
(reducerea dozei, creúterea intervalului dintre administrări);
- monitorizare cu mijloacele laboratorului clinic (nivel
de ABx în sânge, evaluarea gradului de insuficienĠă renală).
În infecĠiile apărute la un bolnav cu insuficienĠă renală
(sau care dezvoltă insuficienĠă renală în contextul bolii
infecĠioase) se pot administra în regim normal: penicilina G,
penicilinele de semisinteză, majoritatea cefalosporinelor,
lincosamidele, eritromicina, cotrimoxazolul.
Sunt nerecomandate: tetraciclinele, sulfamidele,
cloramfenicolul, rifampicina.
Aminoglicozidele úi polipeptidele, care sunt nefrotoxice
puternice, în situaĠia când sunt absolut necesare bolnavului (nu
există alternativă) vor fi administrate după ajustarea schemei
(reducerea dozei sau creúterea intervalului între administrări)
úi se monitorizează atent.

Asocierile de antibiotice F 7.34. Efectul antagonic al unei asocieri


de antibiotice: asocierea penicilină cu amikacină a
produs un efect antagonic faĠă de o tulpină de
În practica infectologică se preferă monoterapia cu Streptococcus faecalis producător de
antibiotice. Există însă situaĠii în care sunt recomandate asocierile aminoglicozid 3’fosfatază.
de ABx, scopurile fiind: (după Thauvin, C. et al - Antagonistic effect of penicillin-
amikacin combinations against ente-rococci Antimicrob
- evitarea apariĠiei de microbi rezistenĠi la locul infecĠiei;
Agents Chemother. 1985, 28, 1, 78–83)
- obĠinerea unui efect bactericid puternic;
7. 37
- úi/sau lărgirea spectrului antimicrobian.
Asocierile dintre două antibiotice pot avea afecte diferite :
aditive, sinergice, antagoniste.(v T 7.8., F 7.33-35). Este firesc,
ca în practica antibioticoterapiei, cel vizat să fie efectul sinergic,
în vreme ce antagonismul trebuie exclus cu orice preĠ.
SituaĠii în care se acceptă administarea de asocieri de
antibiotice:
a. Septicemii sau alte infecĠii severe cu etiologie
T 7.8. SemnificaĠia efectelor asocierii de necunoscută úi la bolnavul cu neutropenie febril (pentru acĠiune,
antibiotice care să cuprindă microbi gram-pozitivi úi negativi, úi cu speranĠa
obĠinerii unui sinergism pe bacilii gram-negativi).

Tip de efect SemnificaĠie Formula mnemo


Efectul total este egal cu suma
Aditiv efectelor celor două antibiotice 1+1=2
utilizate separat
Efectul total este superior sumei
Sinergic efectelor celor două antibiotice 1+1>2
utilizate separat
Efectul total este inferior sumei
Antagonist efectelor celor două antibiotice 1+1<2
utilizate separat

b. InfecĠii în care sunt implicate mai multe tipuri de microbi


cu sensibilitate diferită la ABx; ex. în tratamentul abceselor
intraabdominale sunt incluse aminoglicozide (pentru a acoperi
microbii aerobi gram-negativi) úi clindamicina (pentru a acoperi
B. fragilis úi alĠi anaerobi), la care unii autori asociază úi
penicilina (acĠionează sinergic cu gentamicina pe enterococi);
noile ABx cu spectru ultralarg au redus din conĠinutul acestei
recomandări.
c. InfecĠii monoetiologice extrem de severe sau la gazde
cu apărare modificată (pentru asigurarea siner-gismului).
d. În micobacterioze; în cazul infecĠiilor cu Brucella,
Seratia, Citrobacter úi utilizarea de beta-lactamine; infecĠii cu
Pseudomonas sp úi beta-lactamine sau fluorochinolone;
enterobacterii rezistente la ac. nalidixic úi fluorichinolone; S.
aurerus úi rifampicina, fluorochinolone, ac. fusidic (în toate,
scopul asocierii este limitarea sau prevenirea apariĠiei de tulpini
rezistente). .

Alegerea antibioticelor pentru asociere se face pe baza


úi respectând criteriile folosite în cazul monoterapiei, la care se
adaugă câteva principii de asociere:
-se asociază ABx bactericide, cu efect sinergic sau, cel
puĠin, aditiv, în nici un caz nu se folosesc ABx antagoniste;
F 7.35. Efectul indiferent/aditiv al asocierii de - în cazul infecĠiilor nosocomiale, se Ġine cont de modelul
antibiotice : combinarea antibioticului A cu B nu
produce nici un efect. particular de sensibilitate a germenilor implicaĠi în aceste situaĠii;
- nu se asociază ABx cu toxicitate similară (ex.
aminoglicozide între ele);
(după Moellering, R.C. Jr. - Use and abuse of - nu se asociază între ele ABx cu spectru larg.
antibiotic combinations. R I Med J. 1972, 55, 341)
Asocieri de ABx bactericide mai frecvent folosite:
- penicilină úi gentamicină, sinergice în special pe
streptococi viridans úi enterococi;
7. 38
- ticarcilina/piperacilina úi aminoglicozide, sinergice pe
bacili gram-negativi, în special P. aeruginosa;
- vancomicina cu CFS III în meningitele cu pneu-mococi
posibil rezistenĠi la beta-lactamine.
Cartea din mânecă de la pg. 7.21
Alte asocieri de ABx:
- trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) combinaĠie
sinergică pe numeroúi microbi gram-pozitivi úi negativi;
- acid clavulanic úi amoxicilina sau ticarcilina;
- sulbactam-amoxicilina
- imipenem/cilastatin - se previne inactivarea renală
a imipenemului.
Dezavantajele pe care le prezintă asocierile de
antibiotice:
- Creúterea riscului de hipersensibilizare úi/sau a
toxicităĠii
- Creúterea riscului de colonizare cu microbi rezistenĠi
la tratamentul aplicat
- Riscul potenĠial alapariĠiei antagonismului
- Creúterea costurilor
- Fals sentiment de securitate (oricum, nicio combinaĠie
nu poate acoperi toĠi microbii posibil implicaĠi într-o infecĠie, în
schimb poate produce complicaĠii serioase!)
In concluzie, indicaĠiile folosirii de asocieri de ABx sunt
limitate la câteva situaĠii clinice, eficienĠa lor fiind dovedită în
primul rând în infecĠiile ca bacili gram-negativi úi în infecĠiile la
gazde cu apărare modificată sever. Mai mult, noile beta-
lactamine, când sunt asociate, pot interacĠiona în diverse moduri,
producând fie sinergism, fie antagonism, de aceea trebuie bine
analizate.

Profilaxia cu antibiotice

Profilaxia cu ABx este unul din domeniile în care se


comit cele mai mari abuzuri, deúi, prin experienĠa acumulată de- T 7.9. SituaĠii în care se recomandă
profilaxia cu antibiotice
a lungul timpului, s-au putut formula o serie de principii, care
respectate cu stricteĠe ar limita acest exces dăunător.

Profilaxie înainte de expunere la un agent Profilaxie înainte de expunere la un agent


patogen patogen
*)
Prevenirea infecĠiilor postoperatorii Expunere probabilă, dar nu dovedită (potenĠială)
Px cu risc de endocardită supuúi unei proceduri ContacĠi cu meningită cerebro-spinală epidemică
stomatologice cu risc de bacteriemie (meningococ)
Transplant ContacĠi cu holeră, tusa convulsivă, scarlatină
Splenectomie Contact sexual cu risc (prevenĠie BTS)
Arsuri grave Gonococia oculară la nou-născut
Bolnavi cu neutropenie Plăgi muúcate de animale
Malaria (zone endemice) Expunere dovedită, actuală
*) IntervenĠii din clasele Altemeier I (intervenĠii Tuberculoza (primo-infecĠie)
prelungite cu risc de infecĠie postoperatorie rar dar HIV (profesional)
grav) úi II (toate) (clasele III úi IV presupun Colonizare cu MRSA la pacienĠi cu risc
administrare curativă) Hemodializă

Principiile profilaxiei cu antibiotice:


- Profilaxia este indicată faĠă de un singur agent patogen,
care produce o boală specifică transmisibilă;
7. 39
- Se practică numai în condiĠiile unui contact infectant
sigur (sau probabil în cazul unor microbi cu virulenĠă marcată);
- Se face cu ABx cu spectru cât mai îngust, administrate
pe durate scurte, dar în doze úi la intervale similare celor folosite
T 7.10. Profilaxia cu antibiotice în expuneri
infecĠioase prin bioterorism în caz de boală;
- Profilaxia este, în primul rând, o măsură individuală
de prevenire a îmbolnăvirii;
- Instituirea profilaxiei cu ABx nu înlocuieúte măsurile
de asepsie úi antisepsie.

Agent biologic Prima opĠiune A doua Durata


opĠiune
Bacillus anthracis Ciprofloxacina Doxiciclina IniĠial 3 zile + 57 zile
(completare până la 60 de zile)
Brucella sp Doxiciclina plus
Cotrimoxazol 3 săptămâni
Rifampicina
Burkholderia pseudomallei
Doxiciclina Cotrimoxazol 7 zile
sau mallei
Coxiella burnettii (Febra Q) Doxiciclina Cotrimoxazol 7 zile
Yersinia pestis (Pesta) Ciprofloxacina Doxiciclina IniĠial 3 zile + 4 zile
(completare până la 7 zile)
Francisella tularensis Ciprofloxacina Doxiciclina IniĠial 3 zile + 11zile
(Tularemia) (completare până la 14 zile)
B. botulinic Tratament cu ser antibotulinic – Nu se recomandă profilaxie cu
antibiotice.

În legătură cu profilaxia, mai trebuie menĠionat că


administrarea de ABx în virozele respiratorii, în ideea prevenirii
suprainfecĠiilor bacteriene, este iluzorie úi dăunătoare. La fel
este úi în cazul interveĠilor chirugicale aseptice, în corticoterapia
de scurtă durată, diareea călătorilor, peritonita bacteriană
spontană la bolnavii cu ciroză hepatică úi ascită (norfloxacina ar
putea diminua riscul de peritonită úi bacteriemie, dar există un
risc major de infecĠie stafilocică severă, precum úi risc de
dezvoltare a rezistenĠei).
În chirurgie, antibioticoprofilaxia presupune utilizarea de
ABx cu semiviaĠă lungă, spectru de activitate adecvat, efect
secundare minime úi o bună concentraĠie la nivelul plăgii
operatorii. Se iniĠiază înainte de incizie úi se limitează la durata
intervenĠiei, cel mult 24 de ore după încheierea acesteia.
În cazul bolilor transmisibile, beneficiază de profilaxie
cu ABx un număr redus: difteria, scarlatina úi anginele cu
Formula Cockroft
streptococ beta-hemolitic grup A, tusea convulsivă, tuberculoza,
permite calcularea clearence-ului creatininei în pneumonia cu P. jirovecii, toxoplasmoza (la gazde cu apărare
funcĠie de vârstă, greutate úi creatinina serică: deficitară), meningita meningococică, febra tifoidă, holera,
diareea călătorilor, tifosul exantematic, malaria, tetanosul, unele
Cl Cr = [140-vârsta[ani] ] x Gr. (kg) x R /Cr (umol/L) boli venerice. Profilaxia cu antiretrovirale este recomandată în
postexpunere profesională la HIV (v. capitolul 13).
În cazul expunerilor la atacuri bioteroriste, deoarece
R = 1,23 la bărbaĠi
majoritatea agenĠilor biologici potenĠial utilizabili este sensibilă
R = 1,04 la femei
la ciprofloxacină úi/sau doxaciclina, specialiútii le recomandă (v.
T 7.10. ) pentru perioade de timp variabile (primele 3 zile ar
urma să fie distribuite din rezerva de necesitate, următoarele
prin prescriere la nivelul cabinetelor de boli infecĠioase)
7. 40
Erori frecvente în folosirea antibioticelor

1. Lipsa diagnosticului clinic: antibioticoterapie de 12 paúi pentru oprire a extinderii rezistenĠelor


rutină, “ justificat” de febră, tratamente la întâmplare etc. microbiene în mediul spitalicesc
2. Nefolosirea sau interpretarea greúită a datelor
de laborator (lipsa cunoútinĠelor fundamentale de bacteriologie,
instituirea tratamentului înainte de recoltarea tuturor produselor
patologice necesare diagnosticului etiologic de laborator,
I. Prevenirea infecĠiei
ignorarea unor investigaĠii elementare, interpretarea eronată/
supra- sau subevaluarea rezultatelor de laborator, inclusiv a
antibiogramei)
3. IndicaĠii nejustificate (ex. boli febrile nein-fecĠioase, Pasul 1 - Vaccinare
boli infecĠioase virale sau bacteriene uúoare, autolimitate, la - administrarea, la externare, pacienĠilor
persoane cu apărare indemnă, infecĠii localizate colectate, în cu risc a vaccinurilor antigripal úi anti-
care drenajul chirurgical este esenĠial) pneumococic
- revaccinarea antigripală anuală
4. Alegerea greúită a antibioticului (necunoaúterea Pasul 2 - Controlul cateterelor
principiilor antibioticoterapiei, a mecanismelor patogenice ale bolii - aplicarea cateterelor numai în situaĠii de
infecĠioase, proprietăĠilor farmacologice ale medicamentului, a strictă necesitate
contraindicaĠiilor sale, asocieri inutile, inadecvate, antagoniste) - folosirea corectă a cateterelor
- utilizarea de protocoale adecvate de
5. Greúeli în conducerea tratamentului (doze, ritm,
inserĠie úi îngrijire a cateterelor
durată inadecvate, schimbarea frecventă a antibioticelor, - îndepărtarea cateterelor imediat ce nu
continuarea tratamentului după apariĠia reacĠiilor adverse etc) mai sunt necesare
6. Utilizarea abuzivă a antibioticelor în scop
profilactic (profilaxia infecĠiilor bacteriene ipotetice în virozele
respiratorii, profilaxia excesivă, de rutină în chirurgie, obstetrică,
pediatrie etc) II. Diagnostic corect úi tratament
7. Greúeli în tehnica de administrare (căi greúite de eficient
administrare, nerespectarea indicaĠiilor de dizolvare, lipsa de
pregătire profesională a personalului, nerespectarea asepsiei
etc).

Eúecul terapeutic Pasul 3 - ğintirea agentului etiologic


- culturi adecvate din produsele biologice
úi patologice
EficienĠa unui tratament antimicrobian se judecă prin - tratament empiric Ġintind etiologia cea
amendarea rapidă a simptomatologiei clinice, sterilizarea mai probabilă úi bazat pe studiile locale
produselor patologice, normalizarea parametrilor biologici de sensibilitate microbiană
(leucocitoza, proteina C reactivă, VSE, procalcitonina), - tratament Ġintit pe microbul izolat bazat
pe fenotipul său de sensibilitate
ameliorarea/dispariĠia modificărilor imagistice. Pasul 4 - Acces la consult de specia-
Eúecul poate fi de cauză microbiologică, farma-cologică, litate
legat de gazdă sau de furnizorii de tratamente (medici, nurse) : - consultarea expertului infecĠionist úi a
1. Cauze legate de agentul infecĠios cauzal (eúec microbiologului clinician în cazul oricărei
microbiologic): rezistenĠa microbului la tratamentul aplicat, infecĠii serioase
naturală sau dezvoltată pe parcurs (în fapt, este adesea legată
de erori decizionale sau de lipsa unei monitorizări adecvate); (continuă pg. 7.42)
suprainfecĠii cu microbi rezistenĠi, selectaĠi adesea, sub presiunea
antibioticoterapiei din propria floră endogenă (e.g. într-o infecĠie
urinară, se obĠine eradicarea E. coli cauzale folosind o
sulfonamidă, dar se selecĠionează o Klebsiella rezistentă - după CDC:
preexistentă); efectul unui inoculum mare, care poate produce Campaign to prevent antimicrobial
creúterea CMI, iar, practic, în focarul infecĠios, se obĠin doar resistance in health care settings
niveluri subinhitorii de antibiotic; infecĠii cu microbi cu un - accesibil la:
metabolism lent, care pot supravieĠui perioade lungi de timp în www.cdc.gov/drugresistance/healthcare/)
focare greu accesibile ABx.
7. 41
2. Cauze legate de gazdă : mecanismele de apărare
III. Utilizarea corectă a antibioticelor deficitare predispun la infecĠii deosebit de severe, adesea cu
microbi intracelulari normal eradicaĠi într-un context defensiv
normal, la infecĠii multiple úi la suprainfecĠii, endo- sau exogene;
deficite de absorbĠie, difuziune úi metabolizare datorită unor
procese patologice subiacente sau lipsa de aderenĠă a bolnavului,
ambele situaĠii conducând la niveluri suboptime de ABx.
3. Cauze legate de antibiotic (eúec farmacologic):
necunoaúterea/aprecierea greúită a proprietăĠilor farmacologice
(ex. administrări la intervale prea mari a unui ABx cu efect
dependent de timp); pătrunderea defectuoasă a ABx la locul
infecĠiei, situat în compartimente greu accesibile, intracelular
sau organizat în focare purulente închise (unde apar condiĠii
inhibitorii pentru antibiotic); inactivarea in situ prin factori de
mediu inactivatori sau produúi microbieni, de tipul beta-
lactamazelor.
4. Alte cauze (false eúecuri, eúecuri iatrogene): potenĠial
toate erorile de terapie incluzând diagnosticul incorect, ignorarea
comorbidităĠilor subiacente, graba nejustificată în schimbarea
tratamentului (sunt necesare adesea 5-7 zile pentru a obĠine
rezultate vizibile), reacĠii adverse interpretate ca persistenĠa
infecĠiei ú.a.

MedicaĠia antivirală

După aproape 5 decenii de la introducerea în clinică a


primului chimioterapic antiviral (Prusoff, 1959, 5-iodo-20-
deoxiuridina; idoxuridina), această medicaĠie a ajuns în situaĠia
de a avea o poziĠie bine stabilită în terapia úi profilaxia multor
boli infecĠioase virale: sunt disponibile cca 40 de molecule utilizate
în infecĠii cu herpesvirusuri, retrovirusuri, orthomyxovirusuri,
virusuri hepatitice B úi C.
Numeroase molecule se află în studiu, dar din păcate
multe antivirale active in vitro s-au dovedit inutile in vivo. Un
antiviral ideal ar trebui să interfereze cu o funcĠie specific virală
(funcĠie unică pentru virus sau o funcĠie similară a celulei gazdă
dar puĠin susceptibilă la acĠiunea chimioterapicului) sau să
interfereze cu o funcĠie celulară prin care se blochează replicarea
IV. Controlul transmiterii microbilor
virală (cu afectarea exclusivă a celulelor infectate). Mai mult,
chimioterapicul antiviral ar trebui să fie hidrosolubil, stabil în
circulaĠia sanguină, uúor de preluat de celulele Ġintă, dar să nu
Pasul 11 - Oprirea circulaĠiei fie toxic, carcinogenetic, alergizant, mutagen, teratogen.
microbilor Toxicitatea oricărui antiviral ar trebui acceptată dacă nu există
- folosirea măsurilor standard de preve- altă alternativă, iar prognosticul infecĠiei virale este extrem de
nire a transmiterii sever (ex. rabia, practic mortală cu medicaĠia actuală).
- manipulara corectă a produselor fiziolo- MedicaĠia antivirală se află în plină expansiune, ca
gice úi patologice
- conlucrare cu epidemiologul, ori de câte
utilizare úi producĠie, elaborându-se permanent substanĠe
ori e cazul. capabile să intervină la diverse niveluri ale procesului infecĠios
Pasul 12 - Întreruperea lanĠului viral (F 7. 37.):
transmiterii • adsorbĠie-ataúare - polianioni, molecule CD4
-izolarea la domiciliu a cadrelor medicale solubile, enfuvirtid;
cu infecĠii acute
- igiena corectă a mâinilor personalului
• penetrare-dezvelire - amantadina, rimantadina;
- exemplu personal • sinteza virală:
- replicare- idoxuridina, trifluorotimidina;
- inhibiĠia ADN polimerazei virale- Ara A, Ara AMP,
7. 42
ac. fosfonoacetic, emtricitabina;
- inhibiĠia unor enzime specifice:
- timidinkinaza - acyclovir, bromo-vinil-
deoxuridina
- reverstranscriptaza- azidotimidina, DDI,
DDC, stavudina, lamivudina, efavirenz...
- proteaza: saquinavir, ritonavir, indinavir,
nelfinavir, amprenavir, atazanavir...
- neuraminidaza - oseltamivir, zanamivir
- inhibiĠia sintezei proteice virale- metisazona
• asamblarea úi eliberarea virionilor maturi- interferonii,
2-deoxi- D-glucoza.
Principalele produse antivirale
Acyclovirul, convertit de timidinkinaza virală în
monofosfat activ, care la rândul său, la nivel intracelular, este
trifosfatat, acĠionează în cele din urmă ca un inhibitor competitiv
al ADN polimerazei virale.
Este activ în primul rând pe VHS-1, VHS-2, mai puĠin F 7.36. MedicaĠia antivială este în continuă
pe VV-Z (sunt necesare doze foarte mari), EBV (reduce expansiune, dar aplicaĠiile practice rămân încă
reduse comparativ cu ponderea infecĠiilor virale.
portajul); activitate minimă pe CMV. Din păcate, úi nu rareori, unii medici úi
Este indicat în: infecĠii herpetice, episodul iniĠial sau în bolnavi o înlocuiesc, profund eronat, inutil úi
recurenĠe, la pacienĠi cu apărare modificată; encefalita cu VHS; costisitor, cu antibiotice!
herpes zoster (pacienĠi imunocompromiúi), varicela forme severe
(în primele 48 de ore de la apariĠia exantemului); episoadele
iniĠiale de herpes genital (imunocompetenĠi); herpes labial
(aplicaĠii locale, eficienĠă îndoielnică).
În infecĠiile uúoare/medii cu VHS se administrează 200
mg x 5/zi sau 400 mg x 3/zi, po; în profilaxia sau supresia
infecĠiilor genitale produse de VHS, cu peste 6 episoade/an -
400 mg x 2/zi, 10 zile.
În infecĠii severe: 5 mg/kg x 3/zi, la 8 ore, iv. În formele
cutanate extinse, VHS/VV-Z visceral sau encefalită: 10 mg/kg
x 3/zi, la 8 ore, iv. Herpes zoster - oral, 800 mg x 5/zi, po, 5 zile
(de preferat valcyclovirul).
ReacĠii adverse: flebită úi iritaĠie locală,
disfuncĠie renală, creúterea enzimelor hepatice,
neurotoxice (delir, tremor, modificări eeg).
Amantadina - interferează cu primele etape
replicative ale virusului gripal A; inhibă funcĠionarea
canalelor de ioni ale proteinei M2. Spectru de acĠiune:
virusul gripal A. Se utilizează numai în situaĠiile cu
confirmare epidemiologică de gripă cu o tulpină A
sensibilă.
Se administrează profilactic în epidemiile de
gripă A (100 mg x 2/zi, 10 zile după expunere sau 2-4
săptămâni după vaccinare); eficienĠă 70-90%.
Folosit în primele 24-48 de ore de la începutul
gripei A (100 mg x 2/zi, la 12 ore, 5 zile), reduce febra
úi atenuează simptomele la cca. 50% din bolnavi.
Este recomandat, profilactic úi terapeutic, la persoanele
aparĠinând grupelor cu risc crescut de forme severe, complicate
de gripă. F 7. 37. ğintele vizate de medicaĠia antivirală

Alte indicaĠii: parkinsonism.


Cidofovir - convertit intracelular, de către enzimele
gazdei, în forma difosfat, care inhibă ADN-polimeraza virală.
7. 43
Este activ pe VHS-1, VHS-2, VV-Z, VEB, CMV, unele
poxvirusuri; posibil unele adenovirusuri. IndicaĠii: corioretinita
cu CMV. Nefrotoxicitatea (proteinurie, azotemie, disfuncĠie
tubulară proximală), legată de doză, este frecventă.
Entecavir - analog nucleozidic guanosinic, care inhibă
specific polimeraza VHB. Nu are activitate pe HIV (se poate
administra la bolnavii cu coinfecĠie HIV-VHB, care nu impun
încă iniĠierea tratamentului antiretroviral). IndicaĠii: hepatita
cronică cu VHB activă (replicare virală activă, enzime hepatice
crescute sau modificări histopatologice).
Famciclovirul este convertit în penciclovir, un analog
guanozinic, care în celulele infectate este transformat în trifosfat,
cu acĠiune inhibitorie a sintezei de ADN polimerază virală. Activ
pe VHS 1 úi 2, VV-Z úi VHB, este indicat în: herpesul genital
F 7.38. AutomedicaĠia este o cauză importantă de recurent (supresie úi tratament), herpes zoster (tratament la
eúec terapeutic úi răspândire a rezistenĠelor gazde cu apărare indemnă), herpes labial (tratament). Bine
microbiene tolerat, în general.
Formivirsen , un oligonucleotid antisens, care inhibă
CMV prin legare de mARN-ul care transcrie unitatea timpurie-
imediată a virusului. Indicat în retinita CMV, sub formă de injecĠii
intravitroase.
Ganciclovirul este o guanozină convertită intracelular
în trifosfat, care inhibă ADN polimeraza virală. Este activ pe
y CMV, VHS-1, HSV-2, HHV-8, virusul B. IndicaĠii majore:
“DorinĠa de a consuma medicamente tratamentul úi profilaxia retinitei cu CMV, profilaxia bolii
este probabil cea mai importantă deosebire dintre
citomegalice, întâlnite mai ales la bolnavii cu SIDA sau cu alte
om úi animale.”
imunodepresii. În infecĠiile cu virus B, cu sau fără sim-
Sir William Osler ptomatologie neurologică, se recomandă ganciclovir 5 mg/kg x
(1849 - 1919) 2/zi, iv. Efecte adverse: neutropenie úi trombo- citopenie,
reversibile.
Interferon ( Intron A - Interferon alfa-2b; Rebif-
Interferon beta -1a, Roferon A -Interferon alfa - 2a) - citokină
glicoproteică (mesager intracelular) cu activitate complexă:
imunomodulatoare, antineoplazică úi antivirală, după legarea úi
formarea de ARN celular nou úi proteine efectoare; acestea
mediază efectul antiviral faĠă de VHB, VHC, papilomavirusul
uman. IndicaĠii (FDA): interferon 2a în hepatita virală cronică
C, leucemia mielogenă cronică; interferon 2b: hepatita virală
cronică C, hepatita virală cronică B, condyloma acuminata. Se
administrează, în hepatite, 3 milioane u. x 3 /săptămână (în VHC
în asociere cu ribavirin); 30-35 milioane u./săptămână în VHB;
30-36 milioane u. x 3-7/săptămână în sarcomul Kaposi; 1 milion
u. intralezional x 3/săptămână în condyloma acuminata.
ReacĠii adverse frecvente: simptome tip gripă, depresie,
tulburări gastrointestinale; ocazional: supresie medulară, tulburări
neuropsihice (psihoză, confuzie, anxietate), erupĠii cutanate,
F 7.39. Utilizarea nejustificată, abuzivă adesea, a
ABx în sănătate, zootehnie, agricultură,
hepatită (la doze mari), alopecie.
piscicultură constituie o cauză importantă de Peginterferon-alfa (Peg-Intron - Peginterferon alfa-
diseminare a rezistenĠelor microbiene 2b; Pegasys - Peginterferon alfa-2a), pe lângă efecte
imunomodulante, are capacitatea de a inhiba replicarea virusului
(Philpott, J. The Science Creative Quarterly, în celulele infectate. Recomandări (FDA) pentru peg-interferon
scq.ubc.ca) alpha-2b: tratamentul hepatitei cronice C la pacienĠi netrataĠi
anterior cu interferon alfa; peg-interferon alpha-2a – monoterapie
sau în asociere cu ribavirina pentru hepatita cronică C
7. 44
compensată úi fără tratamente anterioare cu alfa- interferon;
Cartea din mânecă
coinfecĠia VHC-HIV (cu ribavirina). Eficient úi în tratamentul
hepatitei cronice B AgHBe-pozitivă. În monoterapie, Peg-intron
se administrează 1 mcg/kg săptămânal sau 1,5 mcg/kg
săptămânal cu ribavirina. ReacĠii adverse comune: sim-
ptomatologie tip gripal, cefalee, somnolenĠă, cefalee, oboaseală,
febră, depresie (30%), insomnie, alopecie.
Oseltamivirul inhibă neuraminidaza virusului gripal, cu
efecte asupra agregării úi eliberării virionilor din celula infectată.
Indicat în tratamentul gripei cu virus A úi B, după vârsta de 1 an
(75 mg x 2/zi, la 12h, 5 zile; tratamentul trebuie iniĠiat în primele
2 zile de la debutul simptomatologiei); prevenĠia gripei după vârsta
de 1 an (75 mg/zi, po, cel puĠin 7 zile de la ultimul contact apropiat
sau 6 săptămâni în epidemii; eficienĠă > 80%).
Penciclovir – analog nucleosidic guaninic transfor -
mat în celulele infectate în trifosfat. Activitate inhibitorie asupra
ADN polimerazei virale. Spectru de activitate: VHS-1, VHS-2,
VV-Z. IndicaĠii: herpes labial, aplicaĠii locale.
Vidarabina este folosită în keratoconjunctivita úi
encefalita herpetică (inferioară însă acyclovirului), herpesul
zoster la gazde cu apărare deficitară, herpesul neonatal (15 mg/
kg/zi, 10 zile, în perfuzie continuă, 12-24 de ore).
Rimantadina, analog al amantadinei, este folosită în
profilaxia úi tratamentul infecĠiilor cu virus gripal A. Are efecte
adverse mai reduse decât amantadina.
Ioddeoxiuridina (IDU) are indicaĠii în kerato-
conjunctivita herpetică, sub formă de aplicaĠii locale.
Ribavirina (Copegus, Rebetol, Ribasphere, Virazole;
Rebetron - Ribavirin + Interferon alfa-2b) este un analog
nucleozidic sintetic, cu spectru antiviral larg, activ in vitro pe
numeroase virusuri ARN úi ADN. Spectrul de activitate include:
virusurile gripale A úi B, v. paragripale, unele arenavirusuri,
bunyavirusuri, VHC. Se utilizează în infecĠia cu v. sinciĠial
respirator (RSV), inclusiv în bronúiolită úi pneumonie, în aerosoli;
în hepatita cronică C (în asociere cu alfa-interferon sau peg-
interferon alfa-2a) 600 mg x 2/zi, po ( >75kg). Ribavirina a fost
utilizată (aplicare controversată) în SARS (Hong Kong) sub
formă orală (1200 mg x3/zi, la 8 ore) sau 8mg/kg x 3/zi, la 8 ore,
Cărei familii de ABx îi aparĠine
iv. ReacĠii adverse serioase: anemie hemolitică dependentă de levofloxacina, prin ce mecanism
doză. acĠionează úi cu ce efect anti-
Rimantadina – interferează cu primele etape ale microbian?
replicării (dezvelirea virusului) úi cu funcĠionarea proteineie M2
ale virusului gripal A. Utilizată (în epidemii confirmate) atât în
profilaxia (100 mg x 2/zi, po), cât úi în tratamentul (iniĠiat în
primele 48 de ore de la debutul simptomatologiei) gripei A ( (100
mg x 2/zi, po, 7 zile). Doza se reduce în suferinĠa hepatică severă,
insuficienĠa renală úi la vârstnici. (Verifică-te
Trifluridina este un analog timidinic fluorinat care întorcând cartea
inhibă ADN polimeraza specifică necesară incorporării timidinei la pg 9.56)

în ADN-ul viral, fără de care formarea acidului nucleic viral


eúuează. Indicată în tratamentul keratitei úi keratoconjunctivitei
herpetice, inclusiv cazurile fără răspuns sau hipersensibilizare
la idoxuridină sau vidarabină. Se fac aplicaĠii locale de mai
multe ori pe zi.
7. 45
Valacyclovir-ul este clivat enzimatic în acyclovir, care
după fosforilări intracelulare repetate, inhibă competitiv ADN
polimeraza virală. Spectru de activitate: VHS-1, VHS-2; moderat
activ pe VV-Z, EBV úi modest pe CMV. IndicaĠii: herpes genital,
tratament úi supresie la adultul imunocompetent; formele
recidivante la persoanele infectate cu HIV; herpes zoster la
adultul imunocompetent.
Se administrează, în herpes zoster: 1000 mg x 3/zi, po;
VHS primul episod: 1 g x 2/zi, po, 7-10 zile; VHS recidivant: 500
mg x 2/zi, po; VHS supresie: 500 mg x 1 -2/zi; herpes labial: 2
g x 2/zi, po, 1 zi. Bine tolerat.
Valganciclovir - un ganciclovir cu biodisponibilitate
îmbunătăĠită. Spectru de activitate: CMV, VHS-1, VHS-2, VHH-
8. Se foloseúte în profilaxia bolii citomegalice la recipienĠii de
transplant de organ CMV negativi (D+/R-).
Zanamivir - inhibă neuraminidaza virusului gripal, cu
alterarea agregării úi eliberării virionilor din celula infectată. Activ
pe virusurile gripale umane A úi B, precum úi pe cel aviar H5N1.
Se administrează la pacienĠi cu vârsta peste 7 ani, în primele 2
F 7.40. Medicamentele antifungice vizează zile de la debutul simptomatologiei, sub formă de inhalaĠii. În
blocarea sintezei unor costituienĠi esenĠali ai
peretelui membranei celulare, precum úi profilaxia gripei A/B la pacienĠi > 5 ani, se administrează 2
replicarea ADN-lui fungului. inhalaĠii/zi (eficienĠă peste 80%).

MedicaĠia antifungică

Antifungicele disponibile în prezent au ca Ġinte:


integritatea membranei celulare (polienele), sinteza ergosterolului
(azolii, alilaminele), sinteza ADN (analogi pirimidinici) úi
integritatea peretelui celular (echino-candine) - v. F 7.39. Multe
produse însă au un mecanisme de acĠiune pleotrope care pot
inhiba úi alte elemente importante în homeostazia fungilor (ex.
azolii inhibă numeroase alte enzime CYP-dependente sau
Cartea din mânecă de la pg 7.23. amfotericina B acĠionează úi asupra funcĠiei mitocondriale).

I. Poliene antimicotice
Polienele antifungice (PAF) sunt molecule circulare
amfoterice (i.e. formate dintr-o regiune hidrofobă úi una
hidrofilă). PAF se leagă de sterolii din membrane celulară (în
principal de ergosterol), producând scurgerea conĠinutului
hidrofilic úi moartea celulei. Celulele animale care conĠin
colesterol în locul ergosterolului sunt mai puĠin susceptibile.
ReprezentanĠi: amfotericina B, natamycina, rimocidina.
Amfotericina B
Există mai multe forme de prezentare (amphotericin B,
complex cholesteryl sulfat, complex lipidic, formulare
liposomală, F 7.40), care nu diferă ca spectru de activitate, ci
doar ca tolerabilitate.
Mecanism de acĠiune: asocierea cu ergosterolul
membranei celulare fungice duce la formarea de pori prin care
se scurge K+, contribuind, alături de alte evenimente
intracelulare, la moartea microorganismului.
Elemente de PK: biodisponibilitate 100% după
administrarea intravenoasă. T50 în faza iniĠială - 24 de ore, în
faza secundară - cca 2 săptămâni; metabolizare renală; eliminare
7. 46
renală úi biliară.
ReacĠii adverse comune: la 1-3 ore după perfuzi, febră,
frisoane, hipotensiunea, greĠuri, vărsături, dispnee, tahipnee
(secundare eliberării de histamină úi prostaglandine). Se tratează
cu acetaminofen, petidină, difenhidramină úi/sau hidrocortizon.
Majore: nefrotoxicitatea, care poate fi severă úi/sau ireversibilă;
hepatotoxicitatea până la insuficienĠă hepatică acută; aritmii
cardiace severe úi insuficienĠă cardiacă; reacĠii cutanate severe.
ReacĠiile adverse sunt mai rar întâlnite după preparatele
liposomale.
Numeroase interacĠiuni medicamentoase.
Spectru de activitate: Aspergillus sp. (A. fumigatus,
A. flavus), Candida sp. (C. albicans, C. krusei, C. lusitaniae,
C. parapsilosis, C. tropicalis), Cryptococcus neoformans,
Blastomyces dermatitidis.
AplicaĠii clinice: în administrare iv, în infecĠiile fungice
sistemice severe la gazde cu apărare modificată: aspergiloză,
criptococoză, candidiază, úi în leishmanioza viscerală. Utilizată
empiric la pacienĠii neutropenici febrili care nu răspund
F 7. 41. Forma lipsomală a amfotericinei B are o
tratamentului cu antibiotice (v. capitolul infecĠii la gazde cu tolerabilitate mai bună, dar păstrează acelaúi
apărare deficitară). Preparatele orale se folosesc în stomatite spectru de activitate ca formularea clasică.
candidiazice.
Se administrează amfotericină liposomală 1 mg/kg/zi -
3 mg/kg/zi (doze crescânde) la bolnavii neutropenici febrili úi 3-
5 mg/kg/zi în infecĠiile fungice (doza maximă în aspergiloza
SNC).
NB. Toate preparatele liposomale sunt mult mai scumpe
decât decât forma simplă de amfotericină B.

II. Imidazoli úi triazoli


Compuúi organici aromatici heterociclici care inhibă
demetilaza CYP450, enzimă care converteúte lanosterolul în
ergosterolul utilizat în sinteza peretelui celular al fungilor. Aceúti
produúi blochează úi sinteza de steroizi umani. Cartea din mânecă de la pg 7.26
ReprezentanĠi
Imidazoli: Miconazol, Ketoconazol , Clotrimazol,
Econazol , Isoconazol , Oxiconazol , Sertaconazol ú.a.
Triazoli: fluconazol , itraconazol, posaconazol,
ravuconazol, voriconazol , ú.a.
Ketoconazol
Antifungic lipofilic care realizează concentraĠii mari în
Ġesuturile grase úi în exudatele purulente, dar cu penetranĠă
redusă în LCR.
Spectru de activitate: Candida sp., Cryptococcus
neoformans , de asemenea pe fungi dimorfi: Histoplasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,
Sporothrix schenckii ú.a..
ReacĠii adverse: digestive, hepatotoxicitate, gineco-
mastie, oligospermie.
AplicaĠii clinice: alternativă de linia a doua pentru
tratamentul infecĠiilor cu fungi dimorfi. Nu se foloseúte în
meningitele cu fungi sensibili datorită proastei penetranĠe în LCR.
Doza uzuală la adult: 200-400 mg/zi po, în candidiaza
mucocutanată cronică. Doze mai mari (cu risc crescut de toxi-
7. 47
toxicitate) în micozele endemice cu fungi dimorfi.
Fluconazol
File de istorie Mecanism de acĠiune: fungistatic, dar úi fungicid faĠă
de anumite specii în funcĠie de concentraĠie.
Spectru de activitate: Blastomyces dermatitidis,
O descoperire întîmplătoare..úi nu prea!
Candida sp. (excepĠie C. krusei úi C. glabrata) , Coccidioides
immitis , Cryptococcus neoformans , Epidermophyton sp.,
Printr-o înlănĠuire neprevăzută de eve- Histoplasma capsulatum , Microsporum sp., Trichophyton.
nimente, începutul toamnei din1928 a fost rece, Elemente PK: după administrare orală se absoarbe
permiĠând unor spori de fungi contaminanĠi, aduúi
de vânt, prin fereastra deschisă, în laboratorul dr.
aproape complet, practic neinfluenĠat de alimentaĠie. ConcentraĠii
Fleming, plecat în concediu, să crească pe unele similare în plasmă, salivă, spută, secreĠie vaginală, úi mai mici în
plăci de cultură. Vremea s-a încălzit ulterior tegument úi urină. Eliminare predominant prin urină úi transpiraĠie.
stimulând creúterea coloniilor de Staphiloccocus. ReacĠii adverse úi toxicităĠi: rash, fenomene
MulĠi oameni de laborator, confruntaĠi cu o placă
contaminată, ar fi considerat-o numai bună pentru dispeptice digestive, oligurie, trombocitopenie, prelungirea inter-
coúul de gunoi, dar nu úi Sir Fleming. La valului QT cu aritmii cardiace severe, hepatotoxicitate,
întoarcerea din concediu, savantul a zabovit mai AplicaĠii clinice: tr atament de primă linie în:
mult timp examinând atent mediul de cultură
contaminat.
coccidioidomicoză, criptococcoză, histoplasmoză, úi în profilaxia
candidiazei la persoane cu apărare modificată.
Mai poate fi utilizat în tratamentul úi profilaxia micozelor în care
alte antifungice sunt contraindicate sau au eúuat, între care:
candidiaze cu specii sensibile, tinea corporis, tinea cruris , tinea
pedis, onicomicoză, meningita cripto-cocozică.
Doze variabile în funcĠie de indicaĠie úi pacient: 50-
600 mg/zi în infecĠii sistemice sau severe, chiar 800 mg/zi în
meningite.
Sir Fleming în laboratorul unde a descoperit penicilina Voriconazol
(1928)
Triazol antifungic destinat infecĠiilor sistemice serioase,
Ceva i-a atras atenĠia: în jurul fungului întâlnite cu precădere la pacienĠii cu apărare modificată sever.
apăruse o zonă clară, unde coloniile de stafilococi
ProprietăĠi PK: după administrare orală, biodispo-
nu au crescut, sugerându-i că fungul ar fi putut
elibera un compus cu proprietăĠi antibacteriene, nibilitate aproape completă, ceea ce permite trecerea de pe
care a difuzat în mediul de cultură. Intrigat, Fleming administrarea parenterală la cea orală. Metabolizat în citocromul
a cultivat fungul, o specie de Penicillium, úi a izolat hepatic CYP450, prezintă numeroase interacĠiuni medi-
ulterior, după numeroase experimente, un extract
solubil care putea omorî bacterii úi trata infecĠii camentoase úi presupune ajustarea dozei în bolile hepatice uúoare
localizate. úi medii (nu úi în cele renale). T50 – dependent de doză.
A botezat noul compus pencilină, după Spectru de activitate in vitro: Aspergillus sp (A.
fungul de provenienĠă. Din lipsa unei tehnologii
fumigatus, A.flavus, A. niger, A. terreus), Candida sp. (C.
adecvate, nu a putut însă prepara o soluĠie care să
poate fi folosită sistemic la om fără a-i cauza albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis,C.
probleme. Aveau să o facă, după un deceniu, Florey tropicalis), Scedosporium apiospermum úi Fusarium sp.
úi Chain. ReacĠii adverse úi toxice: tulburări (trecătoare, fără
consecinĠe pe termen lung) de vedere - 1/3 din bolnavi;
modificarea testelor hepatice, fenomene dispeptice gastro-
intestinale, edeme periferice, cefalee.
AplicaĠii clinice: aspergiloza invazivă la persoane cu
probleme de apărare (recipienĠi de transplant medular allogenic úi
de organe solide), candidemia (rezultate similare Amfotericinei B)
úi candidioza esofagiană. A mai fost folosit cu rezulate bune la
pacienĠii neutropenici febrili fără răspuns la antibioticoterapia cu
spectru larg.
Doza în aspergiloză, candidemia la pacienĠii neutropenici úi
în candidiozele tisulare profunde este de 6 mg/kg la 12 ore, în prima
zi, apoi 4 mg/kg la 12 ore iv sau 200 mg l 12 ore po.
Placa Petri cu Penicillium notatum dăruită Comitetului
Reprezentativ al StudenĠilor de către Sir Alexander Posaconazol
Fleming, în anul 1952, cu ocazia alegerii sale în funcĠia Utilizat în infecĠii invazive cu Candida sp. úi Aspergillus
de rector al UniversităĠii din Edinburgh.
sp la persoane cu apărare modificată sever. A mai fost utilizat în
tratamentul fusariozei.
7. 48
Allilamine
Antifungice care inhibă squalen-epoxidaza, enzimă Cartea din mânecă
necesară sintezei ergosterolului.
ReprezentanĠi: terbinafina, butenafina, amorolfina,
naftifina.
Utilizări principale în dermatologie.

III. Analogi pirimidinici


F lucitozina este dezaminată la fluracil, care se
incorporează în ARN în locul uracilului úi inhibă sinteza proteică
sau se metabolizează în acid 5-fluorodeoxiurudilic úi inhibă timidilat
sintetaza cu blocarea sintezei de ADN.
Elemente PK: biodisponibilitate bună după administrare
orală; T50 2,5 -6 ore, cu eliminare renală (90% din doza orală,
nemodificat).
Spectru de activitate: tulpini de Candida (dar 1-50%
din tulpinile izolate de la bolnavi sunt rezistente) úi de
Cryptococcus. Activ úi pe Sporothrix, Aspergillus,
Cladosporium, Exophila, Phialophora.
ReacĠii adverse- toxicitate medulară, gastro-
intestinală, hepatică úi renală.
AplicaĠii clinice: infecĠii cu fungi sensibili; în infecĠiile
severe, dată fiind activitatea sa moderată úi inducĠia de rezistenĠe,
se recomandă asociarea cu amfotericina B úi/sau azoli
(fluconazol, itraconazol).
Doza zilnică recomadată: 50-150 mg/kg, în subdoze egale
la 6 ore.

IV. Echinocandine
Echinocandinele inhibă sinteza de glucan din peretele
celular via 1,3-beta glucan sintaza.
ReprezentanĠi :Caspofungin
Produs comercial : Cancidas
ProprietăĠi farmacologice: biodisponibilitate orală
redusă, de aceea se administrează numai parenteral. T50
plasmatic 9 - 11 ore, dar clearence-ul plasmatic este de fapt
consecinĠa difuzării în Ġesuturi, nu metabolizarea sau excreĠia.
Legare importantă de proteine, de unde un volum de distribuĠie
aparent uúor mai mare decât volumul plasmatic. Metabolizare
prin hidroliză úi acetilare cu eliminare renală. Care sunt reacĠiile adverse
majore la vancomicină úi ce precauĠii
ReacĠii adverse - sunt rare úi includ: febră, iritaĠii
trebuie luate?
locale úi flebite la locul de administrare, cefalee, vărsături.
Creúterea enzimelor hepatice, scăderea hemoglobinei sunt
posibile.
Spectru de activitate: Aspergillus fumigatus, A.
flavus, Candida albicans (inclusiv tulpini rezistente la
(Verifică-te
fluconazol), C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, C. întorcând cartea
parapsilosis úi alte sp. la pg 7.55)
In vitro mai este activ pe Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis. Sunt rezistenĠi in vitro: Crypto-
coccus neoformans, Trichosporon beigelii, Fusarium sp.
AplicaĠii clinice: aspergiloza invazivă la pacienĠi
refractari sau intoleranĠi la alte antifungice; candidemia úi infecĠii
cu Candida sp: abcese intraabdominale, peritonite, pleurezii;
esofagita; tratamentul empiric al posibilelor infecĠii fungice la
7. 49
pacienĠii neutropenici febrili.
Cartea din mânecă
Doza la adult: 70 mg iv/ziua 1, apoi 50 mg IV x 4/zi,
infuzate peste 1 oră.
Asocierea de antifungice
Multiplicarea infecĠiilor fungice severe, ca úi problemele
de rezistenĠă primară sau dobândită la antifungice, aduc în discuĠie
oportunitatea asocierilor similar antibioticelor sau antiviralelor.
Avantajele potenĠiale ar fi: lărgirea spectrului úi puterii activităĠii
moleculei, atingerea mai rapidă a efectelor maximale, posibiliitatea
reducerii dozelor unor agenĠi individuali cu toxicitate crescută
(ex. amfotericina B), prevenirea instalării rezistenĠei.
Această strategie nu a intrat în practica de rutină,
considerându-se necesare studii suplimentare privind
interacĠiunile farmacocinetice úi farmacodinamice, mecanismele
de sinergie úi antagonism, metodele de testare, efectele în diverse
situaĠiii clinice.

II. Restabilirea macroorganismului


gazdă
Tratamentul patogenic
Tratamentul anti-inflamator
MedicaĠie antiinflamatorie nesteroidică - acĠionează
prin inhibiĠia sintezei de prostaglandine, substanĠe vasoactive
puternice implicate în apariĠia procesului inflamator infecĠios.
Se utilizează: ibuprofen, asprină (se evită la copiii sub
12 ani, la care există riscul apariĠiei sindromului Reye), naproxen,
diclofenac, antiinflamatoare selective din clasa coxibilor ú.a.
Se poate recurge, în caz de eúec, la preparate
cortizonice (utilizate în bolile infecĠioase úi în alte scopuri decât
cel antiinflamator)
SubstanĠele corticoide sunt folosite în bolile
infecĠioase pentru principalele lor proprietăĠi: antiinflamatoare,
antialergică, antipiretică, imunosupresivă úi antitoxică.
IndicaĠii majore: encefalite, mielite úi poliradi-
culonevrite postinfecĠioase úi post-vaccinale; meningita cu H.
influenzae a copilului úi în cea cu pneumococ a adultului;
tuberculoză - afectări seroase severe úi prelungite, meningită;
reumatismul articular acut; glomerulonefrita acută post-
Cărei clase de ABx îi aparĠine cotri- streptococică; crupul viral, febra tifoidă cu encefalită úi toxemie;
moxazolul, ce particularităĠi de com-
úocul anafilactic; boala serului; reacĠii de tip Herxheimer;
poziĠie, acĠiune úi efect antimicrobian
are? manifestări hematologice autoimune intrainfecĠioase; vasculite.
IndicaĠii selective: encefalite úi meningite virale,
mononucleoza infecĠioasă, antrax, bruceloză, trichineloză, gripa
toxică, pneumonia virală severă, pneumocistoza pulmonară cu
hipoxie severă/moderată, toxoplasmoza cerebrală cu edem cu
efect de masă; hepatita virală formă colestatică.
Este controversată folosirea lor în úocul septic,
Verifică-te
întorcând cartea la septicemii hipertoxice, hepatita acută virală cu potenĠial de
pg.7.58. agravare.
Corticoterapia este o medicaĠie de excepĠie, recurgerea
la ea trebuie bine cântărită prin prisma raportului cost/beneficiu,
Ġinând cont de posibilitatea dezvoltării unor reacĠii adverse severe.
În bolile bacteriene, corticosteroizii se administrează
concomitent cu antibiotice, iar în cele virale, acolo unde este
posibil, cu antivirale.
7. 50
Durata terapiei este în general scurtă (tratamenele sub 5
zile nu par să crească susceptibilitatea la infecĠii) úi se va tatona
doza minimă activă.
Administrarea se poate face în doze unice, dimineaĠa
între 8-10, mimând ritmul natural al secreĠiei de cortizol, în doze F 7.42 - Dovezi pentru cooperarea
fracĠionate în 2-3 prize cotidiene, sau în regim alternant ( o zi da, imunomodulatori-antibiotice.
o zi nu, cu dublarea dozei minime active), mai ales în administrările
de lungă durată.
Imunomodulatorii
Utilizarea unor imunomodulatori cu Ġinte punctuale (ex.
un mediator pro-inflamator) în combaterea inflamaĠiei, mai ales
în foma ei severă sistemică (SIRS), a fost dezămăgitoare. Se
vizează astăzi construcĠia bioinginerească a unor molecule care
să vizeze Ġinte care amplifică fiecare o gamă mai largă de
mediatori (ex. HMGB; MIF, TREM), amplificatori ai activităĠii
celulelor T-reglatorii (recunoscute ca supresoare de inflamaĠie
tisulară în unele boli neinfecĠioase), molecule de control a activării
úi traficului neutrofilelor. De asemenea, se caută tehnologii noi -
genice úi proteomice - care să permită stratificarea pacienĠilor
cu sindroame inflamatorii în vederea unor intervenĠii diferenĠiate.

Tratamentul imunomodulator
Panoplia cu ABx se dovedeúte, úi nu rareori, insuficientă
în tratarea unor boli infecĠioase severe, adesea re-emergente,
produse de microbi cu sensibilitate la ABx modificată, de microbi
fără tratament sau cu tratament ineficient din cauza
mecanismelor de apărare modificate ale gazdei sau de microbi
oportuniúti. În aceste situaĠii este nevoie de intervenĠii
suplimentare pentru creúterea eficienĠei antibioticoterapiei úi
pentru reconstrucĠia imună la bolnavii cu deficite de apărare,
pentru limitarea apariĠiei de tulpini rezistenta la antibiotice ú.a.
Pe de altă parte, s-a văzut într-un capitol anterior, că
leziunile gazdei (care capătă expresie clinică peste un anumit După fagocitarea Listeria monocytogenes,
macrofagele umane su fost expuse, timp de 5
prag) sunt consecinĠa acĠiunii directe a unor componente sau
ore, la antibiotice cu grade variabile de acumulare
produúi microbieni, a intervenĠiei propriilor mecanisme de apărare intracelulară: ampicilina (acumulare 0),
sau, cel mai adesea, ale „activităĠii” conjugate ale binomului azitromicina (+++), sparfloxacina (++); s-a
micro-macroorganism. Conform conceptului cadru relaĠional determinat nivelul de creútere bacteriană
„leziune-răspuns imun”, (v. F 7.43.), lezarea gazdei se poate intracelulară prin cooperarea antibiotic-interferon-
reprezenta grafic ca o curbă parabolică leziune-răspuns imun, gamma. Se observă în cazul sparfloxacinei o
foarte bună cooperare, modestă în cazul
intervenĠiile imunomodulatoare fiind aplicabile la extremităĠi,
azitromicinei úi o reducere a actvităĠii modeste a
pentru imunostimularea unor mecanisme de apărare depreciate ampicilinei. Faptul că adăugarea de catalază úi
sau în scop de imunosupresare în situaĠia unui răspuns imun L-MMA alterează efectul INF-gamma,
exagerat din partea gazdei. În realitate, lucrurile sunt mult mai demonstrează medierea efectului prin producĠia
complexe, sistemul imun fiind o reĠea complicată, cu multe de peroxid de hidrogen úi oxid de azot.
interconexiuni, care face ca acĠiunea îndreptată spre o
componentă să se răsfrângă asupra întregului (nu rareori ca
efect pervers, negativ). Mai mult, fiecare pacient îúi are specificul
propriului sistem de apărare, iar răspunsurile sunt dinamice, ceea
(după Ouadrhiri, Y et al. Evaluation of the activity of
ce face posibil ca răspunsul la un anumit imunomodulator să fie
antibiotics against intracellular infection in models of
diferit de la o persoană la alta úi de un moment de aplicare la macrophages and other phagocytic cells Antimicrob.
altul. Agents Chemother 1999, 43, 1242-51)
Se înĠelege că acest tip de terapie este în faza de
pionierat
Terapia imunologică are la dispoziĠie mijloace
nespecifice úi antigen-specifice de creútere sau restabilire a
7. 51
imunităĠii. Imunomodulatorii cuprind: citokine obĠinute prin
inginerie genetică (i.e. tehnici de recombinare a ADN) cum ar
fi factorii de stimulare a coloniilor (CSF), interferonii (IFN),
interleukinele (IL), chemokinele ú.a. ; anticorpi monoclonali úi
F 7.43. RelaĠia-cadru dintre leziunile din boala blocanĠi ai receptorilor celulari; imunoglobuline; gluco-
infecĠioasă úi răspunsul imun al gazdei. Pentru corticosteroizi; diverse molecule imunomodulatoare (ex.
majoritatea interacĠiunilor micob-gazdă, expresia
clinică a bolii apare la extremele răspunsului imun
pentoxifilina, imiquimod, talidomida); proteine anticoagulante cu
(imunodepresie, respective răspuns exagerat). proprietăĠi antiinflamatorii asociate (ex. proteina C activată
Conceptual, teapiile bazate pe imunomodulatori pot recombinantă, APC).
fi considerate intervenĠii care încearcă să reducă Imunostimulante orale (Ribomunyl, Biostim, Lantigen,
afectarea gazdei prin amplificarea sau prin
supresarea răspunsului imun. Imudon ú.a.) - nu sunt dovezi convingătoare privind eficienĠa
clinică. Beneficiul utilizării ar putea veni din oferirea unei
alternative la prescripĠia abuzivă de antibiotice în infecĠii cronice
ORL.

Imunostimulante injectabile - interleukina 2, cu


(apud Casadevall, A., Pirofski, L-A. - The damage-
administare s.c., poate contribui la reconstrucĠia imună în cazul
response framework of microbial pathogenesis Nature anumitor bolnavi cu infecĠie cu HIV cu răspuns discordant viro-
Micro Rev 2003, I, 17-24) imunologic sub tratament antiretroviral.
Tratamentul specific cu imunoglobuline úi seruri -
la originea terapiei antiinfecĠioase moderne a stat seroterapia,
un tratament imun specifică. Astăzi, se folosesc în primul rând
produse biologice mai sigure úi mai eficiente, care conĠin anticorpi
gata formaĠi sub formă de “imunoglobuline standard” sau
“specifice”, “hiperimune”, úi doar câteva seruri antitoxinice mai
sunt de interes practic.
Imunoglobulinele standard , obĠinute din placentă sau
din sângele donatorilor adulĠi normali, sunt concentrate de diverúi
anticorpi reprezentativi pentru populaĠia dintr-un teritoriu de
- Casadevall, A., Pirofski, L. - Host- recoltare.
Pathogen Interactions: The Attributes of Virulence Imunoglobulinele specifice (hiperimune) sunt obĠinute
J Infect Dis, 2001, 184, 337–44 de la persoane imunizate, natural sau artificial, faĠă de o anumită
- Buchwald, U.K., Pirofski, L. - Immune boală, având deci un conĠinut bogat de anticorpi specifici.
Therapy for Infectious Diseases at the Dawn of the Imunoglobulinele sunt folosite în scop profilactic,
21st Century: the Past, Present and Future Role
of Antibody Therapy, Therapeutic Vaccination and
substitutiv, în modularea imunologică, úi mai puĠin terapeutic.
Biological Response Modifiers Curr Pharma Des Imunoglobuline hiperimune sunt folosite în profilaxia varicelei la
2003, 9, 12,. 945-68 copii imunocompromiúi, a rabiei (după muúcături de animal
turbat), hepatitei virale B.
Administrarea de imunoglobuline standard, pe cale
intramusculară sau intravenoasă, este utilă în tratamentul asociat
7. 52
al unor infecĠii severe (pneumonii, septicemii, úoc septic,
encefalite)
IndicaĠiile terapeutice ale imunoglobulinelor umane
specifice sunt limitate, în prezent, la: tetanos, varicela severă la
imunodeprimaĠi, infecĠia cu virus sinciĠial respirator la sugar úi
copilul mic, úi în formele severe de herpes zoster.
Serurile heterologe, obĠinute de la animale imunizate
artificial, mai sunt folosite în tratamentul câtorva boli cu
mecanism toxinic (tetanos, difterie, botulism) úi pot fi utile, ală-
turi de alte măsuri terapeutice, în gangrena gazoază úi formele
grave de cărbune. Datorită efectelor secundare úi reacĠiilor
adverse, tind să fie înlocuite cu imunoglobuline hiperimune.
Interferonii (INF) - produse biologice fiziologice cu
activitate antivirală, imunomodulatoare úi antiproliferativă. INF
alfa-2a úi 2b, simple sau pegilate (permit administrarea
săptămânală cu o bună AUC) sunt indicaĠi în: hepatitele virale
cronice B úi C, sarcom Kaposi, papilomatoza ano-genitală. INF
gamma-1b recombinant (Imukin) a fost utilizat în controlul
infecĠiilor severe la bolnavi cu granulomatoză cronică familială.
Factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-
F 7.44. Modul de acĠiune al interferonilor
CSF) – sunt disponibile două produse: filgrastim (Neupogen) úi
(ex. infecĠia gripală)
lenogastim (Granocyte) cu efecte favorabile în reducerea duratei
neutropeniei la bolnavii recipeinĠi de transplant medular. Folosirea Legarea INF de receptorii săi celulari este urmată de
în alte situaĠii este controversată. transcripĠia genelor care codifică proteinele antivirale
implicate în replicarea viruslui. Celula gazdă va ajunge
Corticosteroizii sunt recomandaĠi ca imunomodulatori la astfel într-o stare “antivirală” , i..e refractară infecĠiei cu un
bolnavii cu úoc septic necesitând administrarea de amine alt virus (aici, v.gripal), datorită producĠiei unor enzime
care afectează sinteza proteică (fie prin alterarea mARN-
vasoactive. ului viral, fie prin inhibiĠia elomgaĠiei proteinei).
Se administrează hemisuccinat de hidrocortizon, 200 mg/
zi, în perfuzie continuă sau în 3-4 subdoze, timp de minim 5 zile; (apud G. Mayer, Medical microbiology; www.
sub protecĠie de antibiotice (controlul glicemiei úi electroliĠilor); pathmicro.med.sc.edu/)
întreruperea administrării aminelor vasopresoare permite
reducerea progresivă a corticoidului.

Tratamentul de susĠinere úi corectare a


dezechilibrelor funcĠionale
Cartea din mânecă de la pg 7.30

În evoluĠia bolilor infecĠioase apar adesea complicaĠii úi


dezechilibre funcĠionale, care trebuie corectate cu promptitudine.
Tulburări hidroelectrolitice (boli diareice infecĠioase,
sindroame emetizante în infecĠiile sistemului nervos sau în
hepatitele virale la debut etc) - se corectează prin administrare
orală de lichide cu supliment de electroliĠi (săruri de rehidratare
orală), în formele uúoare úi medii, úi parenteral în cazurile severe.
InsuficienĠa respiratorie se combate Ġinând cont de
mecanismul patogenic - dezobstrucĠia úi drenarea căilor aeriene,
drenaj postural, aspiraĠie, oxigenoterapie, traheostomie, respiraĠie
asistată.
În insuficienĠa renală acută (în leptospiroze, de ex.) se
încearcă forĠarea diurezei cu furosemid úi manitol, iar în caz de
eúec se recurge la dializă extrarenală.
InsuficienĠa cardiacă beneficiază de tratament cu
diuretice úi cardiotonice.
În insuficienĠa hepatică acută se recurge la măsuri
standard sau la mijloace eroice (inclusiv transplant hepatic).
Tratamentul úocului infecĠios este prezentat odată cu
7. 53
septicemiile.
Cartea din mânecă de la pg 7.31
Tratamentul simptomatic în bolile
infecĠioase
Tratamentul simptomatic vizează ameliorarea/
îndepărtarea unor manifestări patologice supărătoare apărute
în evoluĠia unei bolile infecĠioase.
Febra, deúi recunoscută de secole ca un semn
caracteristic al infecĠiei, poate fi produsă úi de cauze
neinfecĠioase: tumori, boli de colagen, medicamente ú.a.
Virusurile, produúii bacterieni, endotoxinele bacteriene,
complexele imune úi limfokinele eliberate de limfocitele
sensibilizate sunt pirogene exogene. Ele acĠionează prin
intermediul pirogenelor endogene (diverse limfokine, cea mai
importantă fiind IL-1) úi a prostaglandinelor asupra centrului
termoreglator hipotalamic. In final, se produce reprogramarea
spre o valoare mai ridicată a punctului termic, iar organismul
încearcă activ să menĠină acest nou punct termic (spre deosebire
de hipertermie, în care producĠia de căldură depăúeúte pierderile,
aúa cum se întâmplă în úocul termic sau în hipertermia malignă).
Scăderea febrei permite evitarea unor efecte secundare,
cum sunt: tahicardia (care poate precipita o insuficienĠă cardiacă
la vârstnici, la bolnavii cu valvulopatii úi coronaropatii), convulsiile
febrile (la copii sub 3-4 ani), hipercatabolismul cu hiperventilaĠie,
tran-spiraĠii úi pierderi hidroelectrolitice, alterarea stării de nutriĠie,
deshidratare), encefalopatia (la vârstnici). De asemenea, se
ameliorează starea de confort a bolnavului.
Febra se scade prin mijloace fizice ( tamponări cu bureĠi
muiaĠi în apă la temperatura camerei, împachetări cu apă stătută)
úi medicamentoase. Se folosesc: aspirina (1,5 - 3 g/zi, în subdoze
la 4-6 ore, la adult; 40-80 mg/kg/zi, subdivizat în 4-6 prize, la
T 7.11. Combaterea diverselor tipuri de durere copil) sau acetaminofen (Paracetamol - doze similare).
Antibioticele nu sunt antitermice, iar febra nu este
un indicator ferm de iniĠiere a antibioticoterapiei.
Tipul durerii AdjuvanĠi sau co-analgetici
Aspirina sau medicamente
Dureri osoase sau inflamatorii
antiinflamatorii nesteroidice
Hipertensiune intracraniană Dexametazona
Antidepresive úi/sau anti
Dureri neuropative, nevralgii
convulsivante (Carbamazepina)
Spasme rectale/vezicale Clorpromazina
Spasme musculare Diazepam

Durerea ( cefalee, mialgii, artralgii, junghi toracic, colici,


etc.) se combate cu salicilaĠi, acetaminofen, ca atare sau în
- Bartlett, J.G. - Pocket book of 2005/2006 diverse combinaĠii. În durerile accentuate sau persistente (ex.
Infectious Diseases Therapy, Lippincot,
Williams, Wilkins zona zoster), se pot asocia opiacei slabi ( ex. codeina) cu diverúi
- Pilly, E. - Maladies Infectieuses et adjuvanĠi co-analgetici, iar în durerile foarte intense úi în continuă
tropicales, 20e ed., CMIT, 2006, 44-160
- Mandell, Bennett, & Dolin: - Principles and accentuare (situaĠii mai rare în bolile infecĠioase, dar întâlnite la
Practice of Infectious Diseases, Section E, Anti-Infective bolnavii cu SIDA) opiacee puternice + co-analgetice (T7.11.).
Therapy, 6th ed, Churchill Livingstone, 2005, 272-702
- Gorbach, S.L., Bartlett,G.J., Blacklow, N.R -
Se vor combate úi alte suferinĠe care deranjează
Infectious Disease, 3rd ed.Lippincot, Williams, Wilkins, 2004, bolnavul: tusea ( tusea productivă se “încurajează” cu substanĠe
172-371 fluidifiante, expectorante úi, mai ales, hidratare largă; în tusea
iritativă chinuitoare se administrează cu prudenĠă alcaloizi de
7. 54
opiu úi alte antitusive); vărsăturile (în funcĠie de mecanism,
beneficiază de metoclopramid, domperidon, clorpromazina, Cartea din mânecă de la pg 7.49
haloperidol, proclorperazina, cyclizina); meteorismul, diareea
(loperamida, bismut subsalicilic, apă de calciu, codeina fosfat),
constipaĠia, pruritul, agitaĠia psihomotorie etc.

III. Tratamentul igieno-dietetic în


bolile infecĠioase
Tratamentul igienic constă din:
Izolarea bolnavilor - Izolarea are un dublu scop:
curativ, pentru tratarea infecĠiei, úi profilactic, pentru scoaterea
sursei de infecĠie din circuitul epidemiologic. Conform legislaĠiei
actuale se izolează úi se tratează obligator în spitalul de boli
infecĠioase cu potenĠial epidemiogen ridicat: antraxul, bruceloza,
difteria, febra Q, febra tifoidă, hepatitele virale, holera,
leptospirozele, malaria, meningita cerebrospinală epidemică,
poliomielita, rabia, scarlatina, sifilis, tetanosul, tifosul exantematic
ú.a. Celelalte boli infecĠioase (clasificate în grupa B) se
internează numai în cazul formelor severe, complicate sau atunci
când nu există alte posibilităĠi de izolare (excepĠie dizenteria,
care se internează úi se tratează obligator în spitalul de boli
infecĠioase). În funcĠie de specificul epidemiologic al bolii,
izolarea poate fi:
- absolută – ex. febrele hemoragice; presupune cameră
cu securitate absolută, cu presiune negativă úi un sas; se folosesc
echipamente de protecĠie de unică folosinĠă;
- strictă – ex. infecĠii cu bacterii multirezistente, Sir Alexander Fleming
infecĠiile respiratorii ale sugarului; persoane cu diverse infecĠii a mai descoperit lizomimul,
pe fondul unor mecanisme de apărare modificată cu risc de o substanĠă naturală
antimicrobiană,
infecĠie nosocomială; a utilizat pentru prima oară
- digestivă – infecĠii enterale úi hepatice cu transmitere la om vaccinul antitifoidic úi
fecal-orală; a fost un pionier în folosirea
salvarsanului în sifilis.
- cutanată – infecĠii cutaneo-mucoase cu VV-Z, VHS,
pediculoză, scabie, infecĠii pe sonda vezicală, infecĠii de cateter
vascular sau pe canula de traheotomie; personalul va purta
mască, bluză úi mănuúi ;
- respiratorie – boli cu transmitere aerogenă (aerosoli
contaminaĠi, picături Pflugge); ex. gripa úi alte viroze respiratorii
tusea convulsivă, difteria , infecĠii cu SHGA sau cu meningococ,
varicelă, tuberculoza pulmonară activă;personal protejat de
mască respiratorie.
Durata izolării este egală cu perioada de contagiozitate Weboteca
a bolii úi se stabileúte pe criterii de laborator (ex. sterilizarea antibioticelor
organismului), mijloace clinice úi din experienĠa epidemiologică.
Repausul la pat în perioada acută, absolut sau relativ,
prelungit uneori úi în convalescenĠă, reduce consumurile *The European Antimicrobian
Resistance Surveillance System
energetice, favorizează circulaĠia úi respiraĠia, relaxează
(EARSS)
musculatura, reduce din ponderea stressorilor din mediu,
favorizând astfel vindecarea. www.rivm.nl/earss/
Camera bolnavului trebuie să fie spaĠioasă, bine
* The Asian Network for Surveillance of
aerisită, cu temperatură adecvată (18-220 C), luminoasă ( în Resistant Pathogens (ANSORP)
unele situaĠii, este necesară obscuritatea creată artitificial - ex.
meningoencefalite, tetanus, rabie), cu umiditate adecvată. www.ansorp.org/
Se practică zilnic dezinfecĠia curentă, iar la externarea
bolnavului se face dezinfecĠia terminală.
7. 55
O atenĠie deosebită trebuie acordată micilor îngrijiri,
adresate tegumentelor, mucoaselor úi întregului inventar moale
al bolnavului, cu atât mai susĠinute cu cât bolnavul este mai grav
sau comatos.
Weboteca Bolnavul trebuie protejat de excitaĠii cu rol negativ în
antibioticelor procesul de vindecare: zgomote, stress psihic, insomnie, oboseală,
mirosuri, gusturi úi imagini neplăcute, manevre terapeutice
dureroase etc.
Tratamentul dietetic, adaptat bolii, stadiului evolutiv,
* Alliance for the Prudent Use of Antibiotics formei clinice, are adesea o influenĠă decisivă în procesul
(APUA)
www.tufts.edu/med/apua
vindecării.
Dieta trebuie să asigure un aport caloric adecvat
* American Academy of Pediatrics metabolismului crescut în cursul febrei (2 500- 3000 cal la adult),
www.aap.org necesarul de apă ( 2-3 L/zi) úi electroliĠi (Na,K,Ca), să nu omită
proteinele (10-20 g/zi din lapte úi produse lactate, la care se
 * Centers for Disease Control and Prevention
www.cdc.gov
adaugă ouă úi carne) úi necesarul de vitamine ( în funcĠie de
deficitul anterior sau apărut în cursul bolii, stări patologice sau
 * Infectious Diseases Society of America fiziologice care necesită suplimentare)
(IDSA) Se apelează la diverse regimuri alimentare: hidric
www.idsociety.org
(la începutul bolii diareice acute), hidro-zaharat úi hidro-lacto-
* National Guideline Clearinghouse zaharat (în perioada febrilă, hepatitele virale la debut), hidro-
www.guidelines.gov lacto -făinos- vegetarian (boli eruptive, infecĠii hepato-renale,
meningoencefalite), hidro-lacto-zaharat-făinos-vegetarian-
 * National Institute of Allergy and Infectious carnat în convalescenĠa unor boli infecĠioase, etc.
Diseases (NIAID)
www.niaid.nih.gov
Dispensarizarea (i.e. monitorizarea clinică, biologică
úi microbiologică a fostului bolnav, pe perioade de timp variabile),
 * Pediatric Infectious Diseases Society este obligatorie atât timp cât mai persistă riscuri epidemiologice
www.pids.org (ex. stări de portaj bacteriologic la convalescenĠi angajaĠi în
sectoare de risc), cât úi pentru profilaxia “secundară” a
complicaĠiilor tardive, cronicizărilor úi sechelelor (ex. scarlatină,
hepatite acute virale).

• Tratamentul bolilor infecĠioase este complex úi are


ca obiective: combaterea agentului etiologic,
restabilirea macroorganismului gazdă úi asigurarea
unor condiĠii igenico-dietetice optime.
• Tratamentul etiologic cuprinde substanĠe cu activitate
antibacteriană, antivirală, antifungică, antiparazitară.
Cartea din mânecă de la pg 7.45
• Antibioterapia se face după reguli care Ġin cont de
proprietăĠile microbului (virulenĠă, patogenitate, fenotip de
sensibilitate), particularităĠile gazdei (mecanisme de apărare,
comorbidităĠi, toleranĠă) úi caracteristicile antibioticului (proprietăĠi
farmacocinetice úi farmacodinamice).
• Tratamentul empiric se face pe bază de statistică
microbiologică locală (microbii mai frecvent întâlniĠi într-un
anume sindrom/ boală, fenotipul de sensibilitate mai răspândit).
• Tratamentul útiinĠific se face pe baza fenotipului de
sensibilitate a microbului izolat la pacientul respectiv coroborat
cu date clinice, biologice (L, VSH, PCR, procalcitonina),
microbiologice (sterilizarea produsului patologic), eventual
parametrii farmacocinetici (CMI, CMB, niveluri serice de
antibiotic).
• Erorile Ġin de: lipsa diagnosticului clinic, nefolosire sau
interpretarea greúită a datelor de laborator, nidicaĠii nejustificate,
alegerea greúită a antibioticului, greúeli în conducerea
tratamentului, utilizarea abuzivă a antibioticelor în scop profilactic,
greúeli în tehnica de administrare.
• Eúecul Ġine de microb (eúec microbiologic), gazdă,
7. 56
antibiotic (eúec farmacologic), erori de terapie.
• Tratamentul patogenic vizează în principal inflamaĠia,
dar úi alte mecanisme rezultate din confruntarea microbului cu File de istorie
sistemele de apărare ale gazdei; se bazează pe antiinflamatorii
nesteroidiene, corticoizi, unii imunomodulatori (imunostimulatori/
imunosupresori).
• Măsurile igienico-dietetice úi simptomaticele sunt Cefalosporinele... tot dintr-o întâmplare !?
esenĠiale, uneori ele singure fiind suficiente pentru rezolvarea
infecĠiilor uúoare úi medii curente la gazde cu apărare indemnă
În golful Su Siccu, din Cagliari, în vara anului
(ex viroze respiratorii). 1945, câĠiva tineri se scăldau zgomotoúi, bucu-
rându-se de sfârúitul Calvarului Mondial. Un fapt
banal până la urmă, dar care a aprins o lumină în
Evaluează-te mintea unui privitor de pe mal: profesorul Giuseppe
Brotzu, úeful catedrei de igienă la Facultatea de
Medicină a UniversităĠii locale. Intrigat de faptul că
1. Pune de acord antibioticul (I) cu efectul febra tifoidă, spre deosebire de alte locuri din Italia,
antimicrobian (II): I. a). Ampicilina b). TMP-STX avea aici o incidenĠă mai redusă úi realiza forme
c). Gentamicină d). Tetraciclină e). Cloramfenicol clinco-evolutie mai uúoare, profesorul căuta o
II. 1). Bactericid 2). Bacteriostatic dezlegare a acestei curiozităĠi biologice. Or, tinerii,
care se zbenguiau exact în ghena în care se
2. Pune de acord antibioticul ( I) cu mecanismul de deversau toate apele fecaloid-menajere nepre-
acĠiune antimicrobian ( II): I) a). Norfloxacina b). Penicilina G lucrate din comunitate, păreau a fi “protejaĠi” de …
c). Cloramfenicol d). Colimicina e). Rifampicina II). 1). Alterarea ceva necunoscut.
sintezei de proteine 2). Alterarea permeabilităĠii membranei La curent cu experienĠa lui
celulare 3). InhibiĠia ADN-girazei 4). inhibiĠia sintezei acizilor Fleming, profesorul úi col.
reu-úesc să izoleze din
nucleici 5). inhibiĠia sintezei peretelui bacterian gunoaiele lichide un fung –
3. Pune de acord antibioticul ( I) cu spectrul Cephalosporium acremo-
antimicrobian (II): I. a). Penicilina G b). Gentamicina c). nium- care s-a dovedit ca-
Cloramfenicol d). Tetraciclina e). Meropenem II. 1. Îngust 2. pabil să inhibe în laborator
creúterea mai multor mi-
Larg 3. Ultralarg
crobi gram-negativi (i.e. S.
4. Asocieri cu efecte sinergice: a). penicilină + typhi, Vibrio cholerae, B.
gentamicină b). ampicilină + amoxicilină c). piperacilină + melitensis). Extractul de
amikacină d ). trimetoprim + sulfametoxazol e). vancomicină + cultură, “micetina” cum l-a
CFS III (in meningite cu pneumococi) denumit Brotzu, s-a dovedit
experimental capabil să
5. Antibiotice permise în sarcină : a). metronidazol b) . resolve infecĠii localizate, dar úi sistemice, precum
penicilina G c). gentamicină d). lincomicină e). tetraciclină febra tifoidă úi bruceloza. Prin colaborarea cu sir E.
6. Se administrează în regim normal la un pacient cu Abraham, de la Oxford School of Pathology (condus
insuficienĠă renală, antibioticele : a). Penicilina G b). CFS c) de Florey – v. penicilina), s-a ajuns la identificarea
Gentamicină d). Cloramfenicol e). Eritromicină cefalosporinei C, factorul activ din extract, care s-a
dovedit a fi rezistentă la penicilinază, cu spectru
7. În care dintre situaĠii este indicată profilaxia cu antimicrobian larg úi adaptabilă chimic. O nouă
antibiotice: a). asistentă medicală care s-a înĠepat într-un ac familie de lactamine avea să să dezvolte exploziv
folosit pentru p.e.v. la un pacient infectat cu HIV b). contacĠi în deceniile următoare: cefalosporinele.
cu un caz de meningită meningococică c). tineri diagnosticaĠi cu Comunicarea originalã:
gripă d). înaintea unei intervenĠii chirurgicale pentru ulcer gastric Brotzu, G. – Ricerche su di nuovi antibiotico.
(intervenĠie aseptică) e). copil contact cu tatăl, diagnosticat cu Lavori dell’Institute di Igiene dell’Universita di
Cagliari, 1948.
TBC pulmonar
8. Pot fi considerate erori in folosirea antibioticelor: a) . Foto: prof. G. Bronzu (1895-1976) culegând eúantioane
utilizarea de rutină la un pacient febril, în lipsa diagnosticului din reziduurile menajere din portul Su Siccu, Cagliari.

clinic b). utilizarea la un pacient cu infecĠie virală, pentru


Orru, B. et al- Giuseppe Brotzu and the Discovery
prevenirea suprainfecĠiei bacteriene c). utilizare la pacienĠi of Cephalosporins VIIIth Europ Conf Med Health
granulocitopenici febrili d). administrarea i.v. a vancomicinei într- Lib, 2002 (www.zbmed.de/fileadmin)
un caz de colită cu C. difficile e). administrarea de oxacilină la
un pacient cu angină acută úi S. aureus în exudatul faringian
9. Unui tânăr cu angină acută streptococică, i se va
prescrie primă intenĠie : a). penicilina G b). eritromicină, în cazul
alergiei la beta-lactamine c). oxacilină d). kanamicină e). pune de-un chat!
tetraciclină
Ce crezi despre rolul
10. Pot fi utilizate pentru tratamentul unei infecĠii cu S. hazardului în marile
aureus meticilino-sensibil : a) Oxacilina b). Nafcilina c) descoperiri útiinĠifice?
Cefalotin d). Eritromicina e). Metronidazolul
7. 57
11. Antibiotice indicate pentru tratamentul unei infecĠii
cu S. aureus meticilino-rezistent: a). Vancomicina b). Acidul
fusidic c). Oxacilina d). Pristinamicina e). Tetraciclina
12. Antibiotice indicate pentru tratamentul unei infecĠii
Cartea din mânecă de la pg 7.50
cu bacili gram-negativ: a). Penicilina G b). Ceftriaxona c).
Vancomicina d). Aztreonam e). Metronidazol
13. Pune de acord antibioticul ( I) cu indicaĠiile clinice
(II): I. a). Penicilina G b). TMP-SMX c). Vancomicina d).
Rifampicina e). Metronidazol II. 1). infecĠii cu germeni anaerobi
2). de primă intenĠie într-o infecĠie streptococică 3). administrată
p.o. în colita cu C. difficile 4). tratamentul asociat al
tuberculozei 5). pneumonia cu P. jirovecii
14. Referitor la fluorochinolone, sunt adevărate
afirmaĠiile: a). sunt bacteriostatice b). acĠionează atât pe
germeni extracelulari, cât úi pe germeni intracelulari c). inhibă
ADN-giraza d). induc rapid rezistenĠă e). sunt indicate de primă
intenĠie în tratamentul meningitelor cu germeni sensibili
15. Pune de acord cefalosporinele (I) cu generaĠia căreia
îi aparĠin (II) : I. a). Cefalexina b). Cefazolina c). Cefuroxim
d). Ceftriaxona e). Cefotaxima f). Cefoperazona g). Cefepima
II. 1). CFS gen. I 2). CFS gen. II 3). CFS gen. III 4). CFS
gen. IV
16. Referitor la aminoglicozide, sunt adevărate afirmĠiile:
a). sunt bactericide b). acĠionează la nivelul ribozomilor
30S inducând o citire greúită a mARN-ului c). spectrul de
activitate cuprinde streptococii, enterococi, germenii anaerobi;
germenii intracelulari d). sunt oto- úi nefrotoxice e). pot fi
administrate la gravidă
17. Pune de acord molecula antivirală ( I ) cu Ġinta virală
principală (II): I. a). Acyclovir b). Oseltamivir c). Ribavirina
d). Ganciclovir e). Indinavir II. 1). V. gripal A, B 2). V. herpes
simplex 3). HIV 4). V. citomegalic 59. V. hepatitic C
18. Antivirale utilizate în tratamentul gripei: a).
Amantadina b). Acyclovir c). Oseltamivir d). Entecavir e).
Peg-interferon
19. Pot fi utilizate în infecĠii cu virus herpes simplex:
a). Oseltamivir b). Acyclovir c). Ribavirina d). Trifluridina e).
Vidarabina
20. Antibiotice utilizate în tratamentul infecĠiilor cu
virusuri hepatitice B úi C: a). Entecavir b). Peg-interferon c).
Acyclovir d). Saquinavir e). Ribavirină
21. Stabileúte corespondenĠa dintre antifungic (I)
mecanismul de acĠiune (II): I. a). Flucitozina b). Amfotericina
B c). Fluconazol d). Caspofungin e). Nistatina II. 1). inhibiĠia
sintezei de glucan din peretele celular 2). inhibiĠia sintezei
ergosterolului 3). inhibiĠia sintezei de ADN sau a sintezei proteice
Fără îndoială, la