Sunteți pe pagina 1din 49

HEMATOLOGIE CLINICĂ NOTE DE CURS PENTRU STUDENŢI

1

SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONIC (SMPC)

CONSIDERAŢII GENERALE

SMC reprezintă un grup de afecţiuni caracterizate prin proliferarea patologică a unor clone neoplazice derivate dintr-o celulă stem pluripotentă, tulburare care poate să intereseze simultan sau succesiv diverse serii celulare;

rezultă o proliferare a ţesutului mieloid din teritoriile intra şi extramedulare (metaplazie mieloidă cu hematopoieză extramedulară în splină, ficat)

SMPC sunt boli clonale care se pot transforma una în alta, în evoluţie putând apărea mielofibroza extensivă; deşi iniţial maturaţia şi funcţiile celulare sunt relativ normale, aceste suferinţe sunt progresive şi adesea evoluţia se face spre o LAM sau spre o insuficienţă medulară.

În SMC sunt incluse următoarele afecţiuni 1 :

o

leucemia mieloidă cronică, BCR-ABL1 pozitivă

o

leucemia cronică cu neutrofile

o

policitemia vera

o

mielofibroza primară (metaplazia mieloidă agnogenică, metaplazia mieloidă cu mieloscleroză - MMM)

o

trombocitemia esenţială

o

leucemia cronică cu eozinofile, neclasificată altundeva

o

mastocitoza sistemică

o

boli mieloproliferative cronice, neclasificabile

o

neoplazii mieloide asociate cu eozinofilie şi anomalii ale PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1

o

mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative

leucemia mielomonocitară cronică

leucemia mieloidă cronică atipică, BCR-ABL1negativă

leucemia mielomonocitară juvenilă

mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative neclasificabile

entitate provizorie: anemia refractară cu sideroblaşti inelari şi trombocitoză

1 James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-

434b-9f2d-14e543e78c42

2

Boala

Caracteristici morfologice

LMC

Crestere accentuata de mielocite in sangele periferic si maduva osoasa Bazofilie absoluta Nr trombocite normal sau crescut Crestere a megacariocitelor

Mielofibroza

Anemie normocitara moderata/severa cu hematii nucleate si hematii ,,in picatura” Fibroza medulara (crestere a fibrelor de reticulina si colagen) Crestere a megacariocitelor

idiopatica

Mielodisplazia

Crestere moderata sau scadere a granulocitelor mature Crestere a formelor tinere ,,blastice” in sangele periferic si maduva Hiperplazia maduvei cu crestere a precursorilor mielomonocitari

TE

Nr hematii si nr granulocite normale Crestere accentuata a trombocitelor sanguine, a megacariocitelor medulare

Cel mai important element în managementul pacientului cu SMPC este un diagnostic corect şi o decizie corectă asupra momentului începerii terapiei!

LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ – LMC (LEUCEMIA GRANULOCITARĂ CRONICĂ)

DEFINIŢIE

reprezintă o proliferare mieloidă clonală caracterizată printr-o creştere autonomă foarte pronunţată a producţiei de granulocite (adesea peste 100000/mm 3 ), prin splenomegalie tumorală nedureroasă şi o evoluţie în două faze succesive: una cronică, în care mieloproliferarea este bine controlată terapeutic şi alta de transformare într-o LA

PATOGENEZA

este o afecţiune a CSP în care se produc mutaţii sub acţiunea unor factori virali, agenţi fizici sau chimici, iradiere, dezvoltându-se o clonă anormală de celule stem caracterizată prin: translocaţia reciprocă şi inegală între cromozomii 9 şi 22-t (9;22) care duce la apariţia cromozomului Philadelphia (Ph1) prezent în toate celulele mieloide precum şi în eritroblaşti, megacriocite şi chiar limfocitele B;

la nivel genetic se produce o genă de fuziune bcr-abl

3

derepresia oncogenică produsă duce la sinteza unui ARNm modificat, răspunzător de producerea unei proteine anormale (p.210) cu activitate tirozinkinazică şi care va determina proliferarea necontrolată a seriei granulocitare cu creşterea masei granulocitare totale, hiperleucocitoza şi infiltrarea ţesuturilor, mai ales a splinei şi ficatului. 2

CLINICA Forme de debut:

insidios, pe un fond de fatigabilitate, astenie, scădere ponderală sau jenă în hipocondrul stâng

precoce, pacientul prezintă creşterea dramatică a mielocitelor imature şi mature, în circulaţie şi ţesuturi → splenomegalie → discomfort şi durere abdominală

aparent brusc, dar de fapt cu o complicaţie: infarct splenic, colică renală, priapism, hemoragii retiniene, tulburări neurologice prin leucostază

rar diagnosticul se pune în momentul transformării blastice

În perioada de stare apar:

transpiraţii, manifestări hemoragice, dureri osoase

Clinic:

o

paloare

o

splenomegalie voluminoasă, nedureroasă în absenţa infarctelor, regulată, mobilă cu respiraţia, cu fenomene de compresiune

o

hepatomegalie moderată care se accentuează în timp

PARACLINIC sângele periferic 3 - hemoleucograma

hiperleucocitoză (peste 100000/mmc)

formula deviată la stânga până la mieloblast (mieloblaşti sub 5%)

predomină mielocite şi metamielocite, eozinofilie uneori

bazofilie (>50/microl)

Hb normală sau uşor scăzută

trombocite moderat crescute

măduva hematogenă:

2 Idem 7, p.65

3 Idem 1, p.339

4

hipercelulară

cu

raport

G/E

mult

crescut,

în

care

mieloblaştii

şi

promielocitele

nu

depăşesc

10%

(raport

E/G:1/4–1/10

hiperplazie

mielocitară)

examenul citogenetic prezenţa cromozomului Philadelphia (Ph.1) în peste 90% din cazuri în toate seriile hematopoietice; examen de biologie moleculară (real time PCR) – gena de fuziune bcr-abl OBS: pentru a se putea administra tratament specific cu inhibitori de tirozinkinaza, examenul citogenetic/cel de biologie moleculară sunt obligatorii

alte investigaţii:

fosfataza alcalină leucocitară FAL scăzută sau 0

acid uric, uree, creatinină – crescute moderat

LDH crescut

histaminemie crescută asociată cu diferite manifestări; frecvent apare hiperaciditatea gastrică cu semne directe de ulcer, teste de coagulare modificate

DIAGNOSTIC POZITIV

 

Criterii clasice

Criterii actuale

 

1.

splenomegalie+/- hepatomegalie

Leucocitoză cu formulă tipică

 

2.

hiperleucocitoză

 

Bazofilie absolută

 

3.

FL deviată până la mbl

 

Monocitopenie

 

4.

bazofilie crecută (5-15%)

 

Trombocite

normale

sau

peste

 

400000/mmc

5.

FAL scăzută

 

Displazii ale granulelor minime

 

6.

prezenţa cromozomului Ph.1

 

Cromozom Ph.1 (90-95%)

 

1.

MO

hipercelulară

şi

absenţa

Gena de fuziune BCR/ABL (peste

mielofibrozei

 

99%)

8.

Vârsta 25-45 ani

 

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

5

Reacţiile leucemoide din infecţiile severe 4 (TBC, abcese subfrenice, sfera ORL) secundare unor tumori maligne, intoxicaţii; în aceste cazuri, leucocitoza este moderată, cu scor FAL normal sau crescut, reacţia dispărând odată cu cauza

alte boli mieloproliferative cronice:

o

MMM – splenomegalie gigantă, dură; FAL este normală; în sângele periferic apar semne de hematopoieză extramedulară (eritrocite în picătură, eritroblaşti etc)

o

PV şi TH – leucocitoza este mai puţin pronunţată şi predomină

creşterea masei eritrocitare, respectiv plachetare

Leucemia mielo-monocitară cronică, formă de SMD, apare cu splenomegalie moderată, leucocitotă moderată cu predominanţa monocitozei, cu neutropenie şi chiar trombopenie

Leucemia acută – în care apare hiatusul leucemic; mai dificil este când pacientul vine în puseu blastic

EVOLUŢIE LMC evoluează progresiv în 3 faze:

1. faza cronică, în care evoluţia clinică este paralelă cu modificările hematologice (creştere lentă, progresivă a leucocitelor, cu accentuarea anemiei şi apariţia de blaşti în periferie; sub tratament evoluţia este favorabilă

2. faza accelerată (nu este obligatorie) – apare o rezistenţă la tratament, splina creşte progresiv, procentul de blaşti se menţine în jur de 30%

3. faza de metamorfoză blastică, în care LMC se poate transforma în LA, de obicei LAM1, LAM4, sau chiar LAL

Fenomenele care anunţă acutizarea LMC:

apariţia semnelor de insuficienţă medulară (anemie, trombocitopenie)

creşterea procentuală a mieloblaştilor şi a promielocitelor cu asincronism de maturare nucleocitoplasmatică (peste 30% blaşti+promielo în MO şi/sau sângele periferic)

apariţia de anomalii cromozomiale suplimentare (cr Ph. Dublu, deleţii, trisomia 8)

creşterea bazofiliei

creşterea FAL

accentuarea splenomegaliei

4 Idem 1, p.324

6

apariţia de complicaţii infecţioase şi hemoragice

instalarea rezistenţei la mijloacele de tratament specifice fazei cronice

criterii de diagnostic ale fazei accelerate 5

Simptome

Semne şi modificări paraclinice

 

febră

bazofilie periferică >20%

transpiraţii nocturne

blaşti periferici >10%

scădere ponderală

splenomegalie refractară

blaşti medulari >10%

dureri osoase

evoluţie citogenetică clonală

 

dificultatea de a controla numărul de leucocite cu terapia antiproliferativă

 

fibroză medulară (reticulină/colagen)

 
 

trombocitopenie(<100,000/µl)

nelegată

de

terapie

Criterii de diagnostic ale fazei blastice 6

Simptome

Semne şi modificări paraclinice

Similare fazei accelerate+adenopatii

Blaşti periferici>20%

Cloroame blastice extramedulare

Blaşti medulari>20%

 

Blaşti în cuiburi la examinarea măduvei

FACTORII DE PROGNOSTIC La diagnostic

Vârsta (peste 60 prognostic 7lective)

Splenomegalia (masivă – 7lective)

Număr trombocite (<150000 sau peste 700000- negativ )

Număr de blaşti circulanţi sau medulari (peste 5%), număr metafaze în măduvă

Bazofilia sau eozinoflia peste 15% (negativ)

Alte anomalii cromozomiale în afara cr Phi

Tumori leucemice extramedulare

Valori crescute ale LDH

5 Idem 3, p.

6 Idem 3, p.

7

TRATAMENTUL LMC Obiective:

scăderea masei granulocitare şi absenţa semnelor de boală

menţinerea stării de remisiune

întârzierea metamorfozei bolii

dorinţa de curabilitate a bolii

În faza de evoluţie cronică:

inhibitori de tirozinkinază

o

cel mai modern şi eficient tratament

o

tirozin-kinazele funcţionează ca oncogene în carcinogeneză. Inhibitorii de tirozin-kinaze sunt molecule mici sintetizate în scopul blocării căilor de semnalizare intracelulară, cu consecinţa dereglării unor funcţii ale celulelor, cum sunt proliferarea şi diferenţierea.

o

vizează boala la nivelul molecular, inducând remisiuni moleculare de boală. Rata de remisiuni hematologice, citogenetice şi moleculare este de peste 90% - la 5 ani.

o

răspunsul la terapie se verifică prin examen citogenetic în primul an, apoi periodic prin examen molecular. 7

o

există inhibitori de tirozinkinaza de generatia I: imatinib (Glivec) şi inhibitori de tirozinkinază de generaţia Aii-a (dasatinib, nilotinib) etc

o

sub acest tratament calitatea vieţii pacienţilor este deosebit de bună

alte terapii medicamentoase:

o

Hidroxiuree 1500-3000 mg/zi

este un inhibitor al sintezei ADN şi acţionează prin blocarea diviziunii celulare şi a maturării precursorilor medulari.

reduce rapid numărul de leucocite

impune monitorizarea frecventă a HLG

o

alfa-interferon – utilizat în doze de 3-9 milioane ui/zi timp de 6-

12 luni, singur sau asociat cu hidroxiuree

transplantul medular cu măduvă alogenică sau autologă

7 Idem 9, p234

8

splenectomia de necesitate este indicată în splenomegalii gigante cu fenomene mecanice, hipersplenism accentuat,

tratament adjuvant:

(Allopurinol+alcalinizarea

o prevenirea

efectelor

hiperuricemiei

urinii+hiperhidratare)

o leucafereze repetate la cazurile cu leucocitoză peste 300000/mm 3 pentru prevenirea leucostazei şi în prezenţa semnelor neurologice În faza accelerată se recurge la creşterea dozelor de inhibitori de tirozinkinază sau schimbarea preparatului În faza blastică se aplică tratamentul din LA. Rezultatele tratamentului sunt minore, cu supravieţuire de 2-3 luni.

POLICITEMIA VERA

DEFINIŢIE

PV apare în urma proliferării predominante şi necontrolate (independentă de nivelul eritropoietinei) a eritrocitelor, având drept urmare creşterea masei eritrocitare totale, poliglobulie, hipervâscozitate şi hipervolemie, cu repercusiuni hemodinamice importante

Se asociază, în grade variate, proliferarea seriilor granulocitare şi megacariocitară (pancitoză) precum şi un proces variabil de mieloscleroză cu metaplazie mieloidă ectopică.

INCIDENŢĂ

Apare mai frecvent la bărbaţi, în vârstă de peste 40 de ani.

CLINICA

Debut:

insidios: cefalee, vertij ameţeli, astenie, tulburări vizuale, prurit după baie caldă

brusc (mai

rar): episod trombotic

acut

(infarct

miocardic,

embolie

pulmonară, tromboflebita membrelor)

Simptome:

(datorate

neurologice

hipervâscozităţii):

cefalee,

vertij,

insomnii,

parestezii, astenie, tulburări vizuale

9

cardiovasculare: dispnee, palpitaţii, crize de angină pectorală, dureri de tip claudicaţie intermitentă

hemoragice: epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, priapism

abdominale: epigastralgii cauzate de coexistenţa unui ulcer gastro- duodenal

altele: manifestări psiohice (depresie, confuzie, halucinaţii), artralgii (cauzate de hiperuricemie), dureri osoase, mialgii

Examen clinic

cianoză roşie a tegumentelor şi mucoaselor, cu tentă variabilă în funcţie de anotimp: roşie (vara), indigo (iarna), mai pregnantă la extremităţi, facies pletoric, semne de grataj

splenomegalie moderată prin hematopoieză extramedulară şi proliferarea sistemului reticular 8

hepatomegalie moderată

HTA secundară hipervolemiei

PARACLINIC

creşterea volumului sanguin (până la 8-10 litri) cu valori ale Ht de peste

50%

creşterea masei eritrocitare totale

hemoleucograma:

o

poliglobulie

o

leucocitoză moderată în jur de 30 000/mmc, cu bazofilie şi

o

trombocitoză până la 1 milion

măduva hematogenă: hipercelulară cu absenţa hemosiderinei medulare datorită necesarului de fier pentru producerea unei mase eritrocitare crescute

examenul molecular care poate decela mutaţia JAK2V617F pozitivă.

alte investigaţii:

o

VSH foarte scăzut, până la 1 mm/oră

o

FAL crescută

o

Saturaţia cu oxigen a sângelui arterial normală (peste 92%)

o

Vâscozitate sanguină crescută

o

Dozarea eritropoietinei din ser şi urină arată valori scăzute în PV şi crescute în poliglobuliile secundare

o

Hiperuricemie (peste 8 mg%)

8 Idem 1, p.356

10

o

Nivel seric crescut al vit B12 (peste 900 pg/ml) ca urmare a creşterii transcobalaminei I şi III 9

CRITERIILE DE DIAGNOSTIC ALE PV Criterii 2001 10 Criterii majore 1.Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la bărbaţi , 16.5 g/Dl la femei sau altă dovadă de creştere a masei eritrocitare totale 2.saturaţia normală în oxigen a sângelui arterial (≥ 92%)

3.splenomegalie

4.fără altă cauză decelabilă de poliglobulie (renală, hipoxie, tumoră etc) Criterii minore 1. trombocitoză (peste 400 000/mmc) 2.leucocitoză (peste 12 000/mmc )(în absenţa febrei sau infecţiei) 3.cariotip anormal medular 4.epo sub 4 Mu7ml 5.colonii eritroide sensibile la epo 6.FAL crescută 7.creşterea vit B12 în ser (peste 900 pg/ml) sau a capacităţii serului de legare a vit B12 (peste 2200 pg/ml) Diagnostic pozitiv; toate majore, parte din minore

Criterii WHO, 2007 Diagnosticul pozitiv necesită prezenţa ambelor 11lective majore şi a unuia minor sau a unui criteriu major şi două minore 11 Criterii majore 1. Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la bărbaţi , 16.5 g/Dl la femei sau altă dovadă de creştere a masei eritrocitare totale* 2. Prezenţa mutaţiei JAK2V617F sau a altei mutaţii funcţionale similară JAK2 (JAK2 exon 12) Criterii minore

9 Idem 9, p.167

10 Idem 9, p.169

11 James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-

26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

11

1. biopsia osteo-medulară arată hipercelularitate cu creştere trilineară (panmieloză) cu proliferare marcată eritroidă, granulocitară şi megacariocitară 2. concentraţia serică a eritropoietinei scazută sub valorile normale(sub

4Mu/ml)

3. formarea de colonii eritroide endogene in vitro sensibile la epo

*Hemoglobina sau hematocritul

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL De maximă importanţă este excluderea cauzelor de poliglobulie secundară.

Poliglobulia falsă (relativă) cu Ht crescut şi masă eritrocitară noramlă apare în:

o

pierderi excesive de: plasmă: arsuri, şoc traumatic; de apă şi electroliţi: vărsături, diaree, acidoză diabetică

o

prin distribuţie particulară a sângelui în marile vase (poliglobulia de stress)

Poliglobulii secundare

o

Prin supraproducţie de eritropoetină apar în:

hipoxie tisulară generalizată: hipoxia de altitudine, cardioaptii congenitale cu şunt dreapta-stânga, şunt arterio-venos, afecţiuni pulmonare cronice, efect mielotoxic al unor substanţe chimice (benzen, Hg, anilină, Pb) urmat de eritrocitoză compensatorie

hipoxie renală localizată: rinichi polichistic, hidronefroză, hipernefron, stenoza arterei renale

o

Prin producţia autonomă de eritropoetină: feocromocitom, boala Cushing, fibrom uterin, afecţiuni ale SNC (tumori hipofizare)

Forme cu debut poliglobulic al celorlalte boli mieloproliferative (LLC, MMM, TH)

Criteriul

PV

Policitemie

Poliglobulie falsă

 

secundară

Splenomegalie

+

-

-

Leucocitoză

+

-

-

Trombocitoză

+

-

-

Masă eritrocitară

Crescut

Crescut

N

Saturaţie O2

Normal

N/Crescut

N

12

Vitamina B12

Crescut

N

N

FAL

Crescut

N

N

Măduva

Panmieloză

Hiperplazie

N

hematogenă

eritroidă

Eritropoietina

Crescut

Crescut

N

EVOLUŢIE

PV are o evoluţie lentă (15-20 de ani), cu mai multe faze succesive:

Faza de eritrocitoză (5-20 ani): predomină creşterea producţiei de eritrocite şi a masei eritrocitare

Faza de epuizare compensată: valorile eritrocitare se stabilizează în limiote normale (luni-ani de zile)

Faza de epuizare: apare MMM, cu pancitopenie şi tablou de hematopieză extramedulară

Faza de metamorfozare blastică: instalarea unei LA terminale (10-15% din cazuri)

COMPLICAŢII

Vasculare:

o

manifestări

hemoragice:

epistaxis,

hemoragii

conjunctivale,

gastrointestinale, uro-genitale, cerebrale

 

o

fenomene trombotice: accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, tromboză mezenterică

ulcer gastric sau duodenal

hiperuricemia: artrită gutoasă, litiază renală, nefropatie urică

anemia hipocromă feriprivă – prin epuizare rezerve de fier

aplazia medulară iatrogenă

TRATAMENT În faza de eritrocitoză: are ca scop scăderea masei eritrocitare totale şi inhibiţia proliferării medulare.

flebotomia: 300-500 ml sânge la interval de 2-3 zile, până la scăderea Ht sub 45%, ritmul sângerărilor de întreţinere fiind dictat de ritmul de refacere al poliglobuliei. La bolnavii în vârstă şi la cei cu suferinţe cardiace se scot cel mult 200 ml şi se recurge la flebotomia izovolumetrică (administrarea concomitentă de Dextran sau Ser fiziologic)

13

Flebotomia şi agenţi antiplachetari: aspirina, 300mg de 3x/ zi, Dipiridamol de 75 mg 3x/ zi; obiectivul este menţinerea Ht în valorile normale (0.42-0.46 la bărbaţi , 0.39-0.42 la femei)

chimioterapia: Hidroxiuree (15-20 mg/kg; 2-3 capsule a 500 mg/zi);

interferon alfa

anagrelide – agent folosit în controlul trombocitozei refractare la HYU sau la interferon in SMPC

splenectomia este folosită doar ca măsură paleativă în fazele avansate ale bolii

tratamentul simptomatic al pruritului (antihistaminice, doxepin etc), al eritromelelgiei, al artritei gutoase 12

există terapii în studiu, care inhibă JAK2 13

În faza de MMM sau de metamorfozare în LA se recurge la:

tratament substitutiv (masă eritrocitară etc)

androgeni, corticoterapie

tratamentul LA

TROMBOCITEMIA HEMORAGICĂ (TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ) TH

DEFINIŢIE

TH este o boală mieloproliferativă în care măduva are tendinţa de a produce şi elibera un număr anormal de trombocite; este o boală clonală, stimulul acţionând pe CSP cu orientare spre seria megacariocitară: anomalie a celulei stem pluripotente caracterizată prin proliferarea predominantă a liniei megacariocitar-trombocitare

Pe plan clinic predomină sindromul hemoragic.

Este un diagnostic de excludere (anemia feriprivă, boli inflamatorii, infecţii cronice, neoplazii, alte entităţi ale SMPC)

CLINICA Dacă trombocitele sunt mult crescute atunci apar:

12 Idem 9, p.173

13 Idem 7, p.56

14

Sângerări ( disfuncţie plachetară) – hemoragii spontane cutanate şi mucoase

Stări de hipercoagulabilitate – tromboze arteriale şi venoase, ischemie microvasculară, manifestate prin atacuri ischemice cerebrale tranzitorii, AVC, infarct miocardic, tromboze distale, embolii pulmonare, sindrom Budd- Chiari, infarct splenic etc

Simptome vasomotorii : cefalee, ameteli, sincope, tulburari de vedere, parestezii, acrocianoza, eritromelelgia (raspund la terapia cu antiagreganti plachetari) splenomegalie (niciodată ca în LMC sau MMM)

PARACLINIC

hemoleucograma

 
 

o

trombocitoză importantă peste 1 milion /mmc

 

o

anemie moderată

 

o

leucocitoză moderată în fazele iniţiale

 

MO:

măduva

hipercelulară

cu

prezenţă

de

număr

crescut

de

megacariocite hiperploide, agregate de trombocite în frotiul medular

Teste de coagulare modificate în sensul creşterii hipocoagulării datorită trombocitelor nefuncţionale

Alte investigaţii:

 

o

Hiperuricemie

o

Studiul fierului (pentru excluderea unui deficit fier sau a unei infecţii 15lectiv)

o

Analiza cromozomială pentru excluderea LMC sau SMD

o

BOM pentru exluderea MMM

o

Excluderea trombofiliei (teste 15lective de coagulare)

DIAGNOSTIC POZITIV Splenomegalie +sindrom hemoragic sau trombotic+trombocitoză importantă +EXCLUDEREA CAUZELOR DE TROMBOCITOZA SECUNDARA

Criterii de diagnostic pozitiv: 14 Diagnosticul cere îndeplinirea tuturor celor 4 criterii 1.număr crescut susţinut de trombocite peste 450000/microl

14 James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classi fication of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-

26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

15

2. biopsie osteomedulară cu proliferare a liniei megacariocitare cu megacariocite mari, mature, în număr crescut. Nu se observă creşteri

semnificative ale seriei granulocitare (nici deviere la stânga) sau a liniei eritroide

3. nu sunt îndeplinite criteriile WHO pentru PV, MMM, LMC sau SMD sau

altă neoplazie mieloproliferativă

4. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal, sau în absenţa JAK2,

fără evidenţă de trombocitoză reactivă

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

Cu celelalte boli ale SMC: PV, LMC, MMM

trombocitoze reactive, frecvent posthemoragice, care nu depăşesc 1 milion/mmc 15

leucemii acute – în care apare frecvent trombocitopenia

COMPLICAŢII

hemoragii:

o

mucoase: epistaxis, gingivoragii, metroragii, hematurie, HDS

o

cutanate: purpură, peteşii, echimoze, sufuziuni hemoragice

trombotice: infarct miocardic, embolie pulmonară, accidente trombotice cerebrale, tromboflebite

posibilă evoluţie spre MMM sau LA

EVOLUŢIA

TH are o evoluţie cronică, legată de complicaţiile trombotice sau hemoragice care pot fi fatale

Prognostic favorabil, aproape ca la un individ normal

Risc

peste

crescut

la

cei

cu

istoric

de

tromboze,

trombocite

1500000/microl

Transformarea în LA este rară

TRATAMENT Când se începe terapia?

Vârsta >60 ani

Istoric de cel putin 1 eveniment trombotic

Trombocite > 1-1,5 mil/microl

15 Idem 1, p.310

16

Care sunt mijloacele terapeutice?

simptomatic: agenţi antiplachetari (Aspirină, Ticlid)

patogenic: cu agenţi alkilanţi gen Clorambucil sau Hidroxiuree în cure prelungite care pot întârzia proliferarea trombocitelor dar în acelaşi timp pot determina transformarea leucemică a bolii

Interferon alfa: 3-5MUI de 3-5 ori pe săptămână.

Anagrelidele – interferă cu diferenţerea terminală a megacariocitelor, afectând producţia plachetară

METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOSCLEROZĂ (METAPLAZIA MIELOIDĂ AGNOGENICĂ)

DEFINIŢIE

(MMM)

MMM este o boală mieloproliferativă cronică, caracterizată prin coexistenţa a două procese: proliferare clonală crescută a celulelor hematopoetice provenite din CSP şi proliferarea elementelor stromale (fibroblaşti, osteoblaşti) neparţinând clonei maligne, sub acţiunea unor factori stimulatori eliberaţi de megacariocitele anormale, cu constituirea fibrozei medulare

Mieloproliferarea (răspunzătoare de apariţia panmielozei) se desfăşoară paralel cu metaplazia mieloidă (în splină, ficat, ganglioni), CSP cantonându-se de la început în splină (apar splenomegalie şi hematopoieză extramedulară caracteristice bolii)

Fibroza medulară (cauzatoare a insuficienţei medulare, cu pancitopenie în stadiile avansate de boală) apare preponderent în MO încă de la debutul afecţiunii şi este datorată unei displazii megacariocitare; este semnul distinctiv al bolii

Este o boală de novo sau este o manifestare secundară a LMC sau PV

CLINICA

debut insidios: oboseală, inapetenţă, pierdere ponderală, disconfort abdominal, ocazional dureri osoase

perioada de stare:

o semne de anemie sau pancitopenie (anemie, leucopenie, trombocitopenie)

17

o

splenomegalie moderată sau gigantă (uneori cu aspect tumoral, până la creasta iliacă), dură, netedă, nedureroasă 16

poate apare infarctul spenic (durere, frecătură splenică)

o

hepatomegalie

o

paloare muco-tegumentară ca expresie a anemiei produse prin dislocarea hematopoiezei, hematopoieză splenică insuficientă şi ineficientă, hemoragie şi deficit de folaţi

PARACLINIC

hemoleucograma:

o

anemie de grade variate, mai severă în stadii avansate

o

număr de leucocite crescut prin granulocitoză absolută, dar niciodată peste 50 000/mmc; în fazele avansate limfocitele pot fi chiar scăzute

o

trombocitele pot fi crescute iniţial, pentru ca în fazele terminale să evolueze cu trombopenie

o

frotiul de sânge periferic este caracteristic prin prezenţa hematopoiezei extramedulare, care biologic se manifestă prin:

poikilocitoză marcată, hematii „în lacrimă” sau „în picătură”, eritroblaşti; forme tinere din seria granulocitară; macrotrombocite, fragmente de megacariocite

MO: puncţie medulară „albă” sau cu aspirat medular foarte redus; de aceea este obligatorie PBO; aceasta arată creşterea ţesutului fibros (fibroza medulară), benzi scleroase între care sunt prezente insule de hematopieză activă; se folosesc coloraţii speciale, respectiv impregnarea argentică pentru fibrele de reticulina şi coloraţia tricromă pentru fibrele de colagen

prezenţa Jak2 pozitiv în examenul molecular (PCR) 17

Alte investigaţii

o

Hiperuricemie

o

FAL crescută

DIAGNOSTIC POZITIV

splenomegalie gigantă, discordantă faţă de leucocitoza moderată

tablou de hematopoieză extramedulară

fibroză medulară la biopsia MO

16 Idem 9, p.235

17 Idem 1, p.340

18

scor FAL normal sau crescut

Criterii de diagnostic pozitiv 18

Diagnosticul cere îndeplinirea a toate cele 3 criterii majore şi 2 criterii minore Criterii majore

1. prezenţa de proliferare megacariocitară şi atipii, de obicei cu fibroză

(reticulină sau selective) sau în absenţa fibrozei reticulinice importante, modificările megacariocitare trebuie să fie însoţite de o creştere a

celularităţii medulare caracterizată prin proliferare granulocitică şi deseori eritropoieză scăzută (faza prefibroză)

2. nu sunt întrunite criteriile WHO pentru PV, LMC, SMD sau alte

mieloproliferări 19lectiv

3. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal (ex MPLW515K/L), sau

în absenţa acestor 19lecti clonali, trebuie să nu existe dovadă că fibroza medulară este secundară infecţiei, bolilor autoimmune sau altei boli inflamatorii cornice, HCL sau altui neoplasm limfoid, metastaze maligne

sau mielopatii toxice Criterii minore

1. leucoeritroblastoză

2. LHD crescut

3. Anemie

4. Splenomegalie

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

mielofibroza ca etapă finală în evoluţia altei boli mieloproliferative cronice (LMC, PV, TH)

mielofibroza secundară:

o

neoplazii (carcinom de prostată, sân, plămân, stomac)

o

mielom multiplu, boala Hodgkin, limfoame maligne nehodgkiniene, leucemia cu celule „hairy”

o

infecţii: tbc, lues

o

agenţi chimici şi fizici: benzen, arsenic, estrogeni, iradiere

o alte boli: Gaucher, osteopetroză În mielofibrozele secundare există hidroxiprlinurie crescută.

18 James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-

26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

19

EVOLUŢIE, COMPLICAŢII

forma cronică, cea mai frecventă, evoluează lent (5-15 ani); se ajunge la insuficienţă medulară sau la transformarea într-o LA mieloblastică (15- 20% din cazuri)

forma acută, rară poate avea o evoluţie de câteva luni

Complicaţiile sunt relativ frecvente şi întunecă prognosticul:

o

complicaţiile legate de splenomegalie:

compresii de vecinătate

infarcte splenice

HT portală

Anemie prin sechestrare eritrocitară

o

complicaţii legate de insuficienţa medulară: anemie severă,

infecţii repetate, hemoragii

o

complicaţii legate de apariţia focarelor de metaplazie

retroperitoneal

mezenteric

ileocecal

o

complicaţii legate de tulburări de metabolism: hiperuricemie,

artrită gutoasă, litiază renală, IRA

TRATAMENT

Este în general simptomatic şi adaptat fazei evolutive a bolii. Până la ora actuală, terapia medicamentoasă nu şi-a dovedit curabilitatea sau ca ar prelungi supravieţuirea în MMM faza de mieloproliferare

Watchful Waiting

Optiunile terapeutice sunt:

• factori de creştere eritrocitari – eritropoietina (Epo),

• Preparate de androgeni, corticosteroizi, danazol

• Talidomida şi lenalidomida

• Medicamentul de elecţie pentru splenomegalia simptomatică rămâne hidroxiureea

• Interferon alfa, 5 MUI, 3-5 ori/săptămînă

Tratament simptomatic:

corectarea anemiei severe, a trombocitopeniei severe (transfuzii)

20

splenectomie (splenomegalii dureroase şi/sau hipersplenism, trombocitopenii severe, hipertensiune portală, splenomegalie gigantă refractara la terapie, dureroasa sau asociata cu casexie severa, transfuzii frecvente

radioterapie splenică în doze mici (1Gy) în scop antalgic.

Faza de insuficienţă medulară

transfuzii

androgeni de sinteză (pentru stimularea focarelor de hematopoieză)

corticosteroizi în prezenţa hemolizei sau a manifestărilor hemoragice.

La pacienţii cu pronostic rezervat se impune transplant precoce –

transplantul allogenic sau autotransplant de celule stem

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009

2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003

3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,

2011

4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,

Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009,

5,

VOLUME

114,

NUMBER

21

MIELOMUL MULTIPLU

DEFINIŢIE

Mielomul multiplu (MM) face perte din gamapatiile monoclonale, grup de afecţiuni caracterizate prin proliferarea necontrolată a unei singure clone celulare ce sintetizează o singură clasă de Ig detectabilă în ser şi/sau urină.

Este o afecţiune malignă, caracterizată printr-o proliferare monoclonală de plasmocite mielomatoase: celule tinere, cu diametrul de 15-30 microni, rotunde sau ovale, cu nucleu excentric cu structură fină; pot fi evidenţiaţi unul sau mai mulţi nucleoili, anormali, hipertrofiaţi; citoplasma este intens bazofilă (albastră) sau roşie-violacee (aspect de „celulă în flacără”) şi poate conţine vacuole cu material hialin (corpi Russel), uneori numeroase, cu aspect de mură (celule Mott) sau cristale azurofile.

Ig sintetizată este identică (imunochimic) în toate celulele mielomatoase şi este formată dintr-un singur tip de lanţ greu (H) şi un singur tip de lanţ uşor (L), kappa sau lambda, ca o substanţă omogenă formată din molecule identice (monoclonală).

ETIOPATOGENEZĂ

Proliferarea monoclonală de plasmocite mielomatoase (produsă de regulă în MO, mai rar extramedular) va avea consecinţe locale şi consecinţe la distanţă care explică manifestările clinice ale bolii

În producerea MM sunt incriminate stimulări antigenice cronice pe fondul unei predispoziţii genetice; ca factori declanşatori ai bolii sunt incriminaţi; virusurile, iradierea, expunerea la azbest, benzen sau alte substanţe chimice toxice.

În apariţia clonei maligne din MM au un rol important:

o

interleukinele (IL-1, IL-6): IL-6 ca factor de creştere pentru celulele mielomatoase, iar IL-1 ca factor activator osteoclastic şi de creştere a exprimării moleculelor adezive; IL-1 este responsabilă de prrogresia GMSN în MM.

o

oncogenele: c-myc (stimulează sinteza Ig monoclonale), bcl-2 (inhibă apoptosisul), ras (stimulează proliferarea plasmoblastică), genele supresoare p-53 şi RB

22

o precursorii plasmocitari

CLASIFICAREA GAMAPATIILOR

Gamapatii policlonale 19

Gamapatia monoclonală cu semnificaţie neprecizată

– Benignă (IgG, IgA, IgD, IgM, şi mai rar lanţuri uşoare)

– Asociată cu neoplasme ale căror tipuri celulare nu sunt cunoscute că produc proteine M

– Gamapatia biclonală

– Proteinuria Bence Jones idiopatică

Gamapatii monoclonale maligne

– Mielomul multiplu (IgG, IgA, IgD, IgE, si lanţuri uşoare kappa sau lambda)

MM classic Overt multiple myeloma

MM smoldering

Leucemia cu plasmocite

MM nesecretor

MM IgD

POEMS:

polineuropatie,

proteină

organomegalie,

modificări

endocrinopatie,

cutanate (skin)

monoclonală,

– Plasmocitomul

plasmocitomul solitar al osului

plasmocitomul extramedular

– boala lanţurilor grele

– Amiloidoza

Primară

Cu MM (secundară, localizată, şi cea familială fără proteină M)

– bolile limfoproliferative:

macroglobulinemia Waldenström

limfoamele

LLC

DIAGNOSTIC CLINIC Modalităţi de debut:

19 Idem 3, p.

23

dureri osoase sau fracturi spontane (bolnavi trataţi pentru „manifestări reumatismale”)

febră, scădere ponderală, infecţii recurente

nevritic,

simptomatologie

neurologică:

dureri

de

tip

nevralgic

sau

parapareză sau manifestări ale sindromului de hipervâscozitate

depistarea întâmplătoare prin descoperirea unei VSH accelerate, prin efectuarea unei electroforeze, prin evidenţierea unei proteinurii neexplicabile sau a unei insuficienţe renale neînsoţite de HTA

Simptomatologia cuprinde ca principale manifestări:

durerile osoase cu caracter surd, uneori reumatoid, cu exacerbări şi remisiuni spontane, accentuate de mişcare, localizate mai frecvent la coloana vertebrală, bazin, centura scapulară, coaste; pot fi prezente tumefacţii, deformări osoase, uneori fracturi spontane; sunt consecinţa osteolizei şi osteoporozei pronunţate.

manifestările neurologice sunt consecinţa:

o

prăbuşirii vertebrelor lezate (sciatalgii, pareze, paraplegii)

o

infiltraţiei „amiloidice” a rădăcinilor nervilor periferici (radiculite,

nevralgii intercostale)

o

infiltrării nervilor cranieni (modificări de vedere, diplopie)

o

hipervâscozităţii (somnolenţă, obnubilare, dezorientare temporo-

spaţială, cefalee, ameţeli, vertij, hipoacuzie, nistagmus, tulburări de vedere)

manifestări renale: colici nefretice, litiază renală, insuficienţă renală (produsă sub acţiunea mai multor factori: proteinuria Bence-Jones, hipervâscozitatea, hiperuricemia, hipercalcemia, infecţia urinară, amiloidoza, deshidratarea, utilizarea de substanţe de contrast)

amiloidoza (complicând 10-15% din cazuri) este responsabilă de apariţia neuropatiilor periferice senzitivo-motorii, a sindromului de canal carpian, a modificărilor articulare inflamatorii simulând o poliartrită reumatoidă

manifestări generale:

astenie, alterarea stării de nutriţie, fatigabilitate

o

o

manifestările sindromului anemic, manifestări hemoragipare (echimoze, peteşii, epistaxis, gingivoragii) prin trombocitopenie, afectarea funcţiilor plachetare şi interferarea Ig anormale cu factori ai coagulării 20 ; infecţii recurente (prin leucopenie, diminuarea

20 Idem 1, p.443

24

capacităţii

răspunsului imun).

de

migrare

şi

fagocitoză

a

granulocitelor,

afectarea

Mieloamele localizate (plasmocitom solitar) sunt oligosimptomatice; ele pot avea localizare osoasă sau extramedulară (căi respiratorii superioare, bronhii, plămân, piele, ganglion, splină, ţesut subcutanat, tract gastro- intestinal, tiroidă, testicul). Mieloamele indolente sunt asimptomatice, fiind prezente doar modificările paraclinice. Mielomul nesecretor prezintă modificările osoase În leucemia cu plasmocite (extrem de rară, fie ca variantă a MM cu plasmocite mielomatoase în circulaţie, fie ca stadiu terminal al MM), simptomatologia este mai zgomotoasă, cu manifestări generale pronunţate.

PARACLINIC Perturbarea metabolismului proteic

accelerarea VSH

hiperproteinemia (8-13 g/dl), hipergamaglobulinemie cu hipoalbuminemie şi aspect de peak monoclonal (electroforeza proteinelor serice)

imunofixare (sau imunelectroforeza) în care migrează electroforetic monoclonal una dintre Ig şi un tip de lanţuri uşoare

gradient M cu creşterea monoclonală a unei Ig (cel mai frecvent IgG, mai rar IgA, foarte rar IgD sau IgE) – prin imunograma

proteinurie Bence-Jones (PBJ) prin eliminarea unui singur tip de lanţ kappa sau lambda identic cu cel al Ig mielomatoase; se evidenţiază prin precipitarea la încălzirea urinii la 50-60 0 C şi redizolvare la temperaturi mai joase sau mai înalte; poate fi evidenţiată (şi dozată) electroforetic

în mielomul micromolecular există numai modificări urinare, în sânge constatându-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie şi VSH normal

în mielomul nesecretor testele sanguine şi urinare sunt negative; numai imunofluorescenţa poate demonstra prezenţa Ig monoclonale în plasmocitele medulare.

Hemoleucograma

anemie (cu tendinţa erirocitelor de dispunere în „fişicuri de bani”), granulocitopenia, trombocitopenie. Pe lângă infiltrarea MO, în

25

producerea

anemiei

intervine

supresia

eritropoiezei

prin

medierea

citokinelor.

Medulograma: proliferarea tumorală (peste 30% din celulele medulare) de plasmocite atipice, cu dislocarea în timp a celorlalte serii celulare.

Examinări radiologice osoase:

se fac obligatoriu radiografie de calotă, de grilaj costal, de coloană, de bazin

ce se poate decela?

o

focare osteolitice de diferite mărimi, rotunde sau ovalare, cu margini bine delimitate, fără semne de condensare în jur; apar pe calotă, grilajul sterno-costal, vertebre, bazin, oasele lungi

o

osteoporoză difuză (demineralizare scheletică)

o

modificări de formă ale vertebrelor (tasări, fracturi, prăbuşiri) sau ale coastelor (fusiforme, fracturi patologice)

o

uneori pot apare tumori osoase care erodând periostul să invadeze ţesuturile moi.

Alte examinări:

hiperuricemie şi hiperuricurie; hipercalcemie

azotemie, creşterea creatininei serice

cilindri în sedimentul urinar

alterări ale testelor de coagulare

valori peste 3 mg/l ale beta-2-microglobulinei serice

Proteina C reactivă crescută

uneori prezenţa crioglobulinelor

DIAGNOSTIC POZITIV

peak

electroforeza

cu

monoclonală,

monoclonal,

imunoelectroforeza

cu

migrare

fracţiune de imunoglobuline crescută la imunogramă,

aspirat medular sau biopsie osteomedulară cu plasmocite patologice peste valorile normale.

Criteriile de diagnostic ale MM 21 Majore:

21 Idem 9, p.322

26

Plasmocitoză în biopsia tisulară

Plasmocitoză în frotiul de MO peste 10%

Prezenţa de Ig monoclonală: IgG peste 3,5g%; IgA peste 2 g%.

Excreţie de lanţuri uşoare peste 1g/zi la electroforeza urinii în absenţa amiloidozei. Minore:

plasmocitoză pe frotiurile de MO (sub 10%) dar cu expresie de Ig monoclonală

prezenţa Ig monoclonale IgG sub 3,5 g%, IgA sub 2 g%

leziuni litice osoase

scăderea Ig normale: IgM sub 50 mg%,IgA sub 100 mg%, IgG sub 600 mg%

anemia fără altă explicaţie

beta 2 microglobulina peste 3,5mg/l

disfuncţie renală neexplicată

hipercalcemie neexplicată

Confirmarea diagnosticului: 1 major+1 minor; 3 minore (inclusiv primele 2)

CLASIFICAREA STADIALĂ A MM – Durie Salmon 22 Stadiul I: toate criteriile de mai jos:

1. Hb peste 10 g/dl

2. calcemie sub 12 mg/dl sau normală

3. leziuni osoase absente sau leziune unică

4. producţie mică de component M: IgG sub 5 g/dl; IgA sub 3 g/dl; PBJ sub 4 g/24 h Stadiul II: valori între I şi III Stadiul III:

1. Hb sub 8,5 g/dl

2. calcemie peste 12 mg/dl

3. leziuni osoase multiple, avansate

4. producţie ridicată de component M: IgG peste 7 g/dl; IgA peste 5 g/dl; PBJ peste 12g/24 ore Substadii: A=creatininemie sub 2 mg/dl; B=creatininemie peste 2 mg/dl

22 Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975

27

În plus faţă de această clasificare, Clasificarea Internaţională a adăugat şi valorile beta 2 microglobulinei şi ale albuminemiei, astfel: 23 Stadiul I: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie >=3,5g/dl Stadiul II: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie < 3,5g/dl sau beta 2 microglobulina între 3,5 şi 5,5 mg/l, indiferent de valoarea albuminemiei Stadiul III: beta 2 microglobulina > 5,5mg/l

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

Afecţiuni evoluând cu leziuni osoase:

o

osteoporoza senilă: lipsesc plasmocitoza medulară şi modificările

proteice în sânge şi urină

o

metastazele osoase carcinomatoase (prostată, tiroidă); (în

metastaze focarele de osteoliză sunt înconjurate de condensăare osoasă)

Afecţiuni însoţite de disproteinemie:

o

boala Waldenstrom:

adenopatii periferice şi splenomegalie

IgM monoclonală

proliferare limfoplasmocitară în MO şi organele limfoide

sd. hemoragipar frecvent

precipitare intravasculară de crioglobuline (acrocianoză, fenomene Raynaud, accidente vasculare)

o

gamapatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată:

plasmocitoză medulară disretă

lipsa leziunilor osoase şi a PBJ

titrul componentului M rămâne constant pe perioade lungi de timp

15-20% din cazuri evoluează spre MM, BW sau un

o

Boala lanţurilor grele (gama, alfa, miu)

proliferări plasmocitare cu sinteză incompletă de lanţuri H şi lipsa de sinteză a lanţurilor L

evoluează cu adenopatii, febră, edem uveal (gama); malnutriţie, caşexie şi dezvoltarea unui limfom abdominal (alfa); leucocitoza şi limfocitoză (similar LLC) cu limfocite şi plasmocite vacuolizate (miu)

23 Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

28

o gamapatiile policlonale din infecţii cronice (TBC, osteomielită, hepatopatii cronice, colagenoze):

aspectul policlonal al gamapatiei

manifestări ale bolii de bază

Afecţiuni cu prezenţa plasmocitozei medulare reactive: cancere, boli ale ţesutului conjunctiv, infecţii, stări de hipersensibilitate:

o

absenţa anomaliilor morfologice pklasmocitare

o

grupare perivasculară (şi nu nodulară ca în MM) a plasmocitelor

o

caracterul policlonal al plasmocitelor (la examinarea prin imunofluorescenţă).

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC, COMPLICAŢII Evoluţie subclinică prelungită:

faza cronică evoluează cu perioade de recrudescenţă şi remisiuni, cu laterarea progresivă a stării generale şi apariţia în timp a complicaţiilor (infecţioase, renale, neurologice, hemoragice, fracturi osoase, caşexie)

faza acută, terminală: infiltraţia plasmocitară masivă a MO duce la o pancitopenie severă, refractară la orice tratament.

Factori de prognostic nefavorabil:

statusul de performanţă

vârsta

modificări genetice

insuficienţa renală

anemia

hipercalcemia

PBJ (îndeosebi ca lanţuri lambda)

Titrul Ig serice

Hipervâscozitatea

Volumul masei tumorale, celule plasmocitare circulante

Morfologie plasmablastică 24

Extinderea leziunilor osoase

Creatinemia peste 2 mg/dl

Valori peste 5 mg/l ale beta-2-microglobulinemiei

LDH crescut

24 Idem 7, p.327

29

MONITORIZAREA Se face prin:

mielograma

imunelectroforeza

proteina C reactivă (creşte în boala evolutivă)

beta 2 microglobulina (creşte în boala evolutivă)

radiografii osoase

TRATAMENT

Cel mai modern tratament este cu inhibitori de proteozomi, cu bortezomibum (Velcade). Acest medicament se asociază cu citostaticele standard, adică cu cura tip MP (formând cura VMP), cu doxorubicina liposomală, cu dexametazona 25 etc. Cum acţionează bortezomibul?

Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final moartea celulei canceroase.

Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele canceroase în câteva feluri, incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza, interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea.

În mielom, bortezomibul afectează capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.

Chimioterapia:

o

Melphalan+PDN - Melphalan 10 mg/mp/zi 4 zile la fiecare 4-6 săptămâni, PDN 40-60 mg/zi 4 zile

o

Doxorubicina, doxorubicina pegilată

o

Talidomida, lenalidomida

o

cura VAD

25 Idem 7, p.328

30

o alte scheme de chimioterapie combinată (VBMCP, VMCP/VBAP, ABCM) exemplu : schema VAD, la 28 zile

Vincristin

0,4 mg/mp/zi iv continuu

1-4

Adriamicină

9 mg/mp/zi iv continuu

1-4

Dexametazonă

40 mg/zi po

1-4, 9-12, 17-20

Glucocorticoizi: prednison, dexametazonă

Transplant de MO alogenică sau de MO autologă sau de celule stem din sângele periferic: administrarea de GM-CSF şi G-CSF poate mări numărul de celule stem din sângele periferic;

pentru a reduce recăderile, ulterior se poate recurge la administrarea de inteferon alfa, ca tratament de întreţinere

terapie adjuvantă:

terapie cu inhibitori de osteoclaste (pentru pacienţii cu leziuni litice osoase), ex de preparat: acidul zolendronic

terapia sindromului de hipervâscozitate: plasmafereză

terapia insuficienşei relale acute: hemodializă, diuretice etc

terapia infecţiilor

terapia anemiei: factori de creştere eritrocitari – eritropoietina alfa, beta, darbepoetina

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009

2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003

3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1- 4051-9626-0, 2011

4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

5. Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975

6. Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

31

HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ ŞI PATOLOGICĂ

1. FIZIOLOGIA ŞI BIOCHIMIA HEMOSTAZEI

Coagularea sângelui este procesul care menţine integritatea structurală şi funcţională a sistemului circulator. Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice, trombocite şi celule endoteliale ce iniţiază reacţii complexe ce duc la formarea unei reţele tridimensionale de polimeri de fibrină. La realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice: sistemul coagulant şi cel fibrinolitic cu acţiune antagonistă, aflate în echilibru dinamic.

SISTEMUL COAGULANT

Teoretic şi fiziopatologic hemostaza decurge în 2 faze consecutive:

o

primară;

o

secundară.

Hemostaza primară

contribuie la formarea dopului plachetar.

Survine în decurs de secunde de la momentul agresiunii şi stopează

pierderea de sânge din vasele mici (capilare, arteriole, venule). Hemostaza secundară conduce la consolidarea dopului primar prin formarea cheagului de fibrină, prevenind recurenţa sângerării în zilele consecutive lezării vasculare.

Sângerările prin:

tulburările hemostazei primare au tabloul clinic dominat de leziuni cutaneo-mucoase (purpură, peteşii, echimoze etc), iar cauza cea mai

32

frecventă este afectarea cantitativă şi calitativă a trombocitelor, mai rar cea vasculară

tulburările hemostazei secundare, tabloul clinic cuprinde hemoragii profunde (hematoame, sufuziuni, hemartroze) prin deficite ale cascadei coagulării. Principalele deosebiri ale defectelor în hemostaza primară şi secundară pot fi sistematizate astfel:

 

Hemostaza primară (defect vascular, trombocitar)

Hemostaza secundară (defect al proteinelor plasmatice)

Debutul

sângerării

imediat

întârziat (ore, zile)

după traumatism

 

Sediul sângerării

superficial:

piele,

profund:

muşchi,

mucoase

articulaţii,

(tract

respirator,

retroperitoneu

digestiv, urinar)

Semne fizice

purpură,

peteşii,

hematoame,

echimoze

hemartroze

Răspuns la terapie

imediat: măsuri locale eficiente

necesită

terapie

sistemică susţinută

HEMOSTAZA PRIMARĂ

Rolul peretelui vascular

o

Intervenţia

peretelui

vascular

se traduce prin vasoconstricţie

locală, controlată de sistemul nervos simpatic şi amine vasoactive

o

Reducerea calibrului vascular

 

facilitează contactul trombocitelor cu structurile subendoteliale,

permite acumularea factorilor de coagulare activaţi la locul injuriei vasculare şi

reduce rata de inactivare hepatică a acestora

o

Peretele

vascular participă la hemostază prin eliberare de

tromboplastină tisulară ce activează calea extrinsecă a coagulării, ADP care mediază agregarea plachetară şi bradikinină

o

Celulele endoteliale sintetizează factorul von Willebrand,

activatori ai plasminogenului, prostaciclina, trombomodulina.

33

Rolul trombocitelor

Care este structura şi funcţia fiziologică a trombocitului?

Trombocitul are normal aspectul unui disc cu diametru de 3-4 m, volum mediu de 8 m 3 , iar numărul mediu de elemente care asigură o hemostază normală este de 150.000 – 400.000/ l.

Principalele componente structurale ale trombocitului sunt membrana

celulară, sistemul microtubular, sistemul tubular dens, granule variate şi un sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul exterior

o

Membrana celulară conţine numeroase glicoproteine ce functionează ca receptori de suprafaţă

Glicoproteina Ib (GPIb) se leagă de factorul von Willebrand (vWF) şi mediază aderarea la structurile subendoteliale ale vasului lezat. Glicoproteina IIb(GP IIb- IIIa) leagă fibrinogenul şi mediază interacţiunea trombocit-trombocit

Factorul Va membranar leagă factorul Xa. Receptorii trombinici şi ADP-azici prezintă importanţă pentru stimularea de către ADP şi asigură legătura cu calea acidului arahidonic (AA) cu eliberarea de tromboxan A2 (TXA2) care stimulează ulterior agregarea plachetară

o

Microtubulii şi microfilamentele

Microtubulii sunt compuşi din tubulină, participă la formarea citoscheletului în asociere cu microfilamentele ce conţin actină şi contribuie la formarea pseudopodelor plachetare

o

Sistemul tubular dens leagă selectiv cationi divalenţi şi serveşte ca rezervor plachetar de calciu. Reprezintă şi sediul ciclooxigenazei trombocitare şi sintezei prostaglandinelor

o

Granulele depozitează diverse substanţe ce se secretă în timpul agregării plachetare

Granulele electron – dense conţin concentraţii mari de ADP, calciu, serotonină ce potenţează agregarea

alfa granulele depozitează proteine secretate de trombocitele stimulate, inclusiv factor 4 plachetar, beta tromboglobulina, factorul de creştere derivat din trombocite, fibrinogen, factor V, factor von Willebrand şi glicoproteine cu rol în adeziune: trombospondina şi fibronectina

34

o Canaliculii formează o reţea de invaginaţii cu aspect

pseudovacuolar

ce

cresc

suprafaţa

internă

a

trombocitului.

Conţinutul

granulelor

este

expulzat

prin

intermediul

acestui

sistem

Funcţiile trombocitelor în hemostaza primară

o

Aderarea trombocitului

la fibrele din subendoteliul vascular se

face prin intermediul unui receptor specific pentru colagen

reprezentat de GP Ia şi IIa, reprezentând prima intervenţie a celulei în procesul coagulării.

interacţiunea trombocit – perete este stabilizată de factorul von Willebrand ce realizează legătura între un receptor plachetar situat pe GP I b şi fibrele de colagen subendotelial.

în urma eliberării conţinutului granulelor se modifică suprafaţa plachetei astfel încât fibrinogenul să se poată ataşa la un complex format din GP II b şi III a membranare

o

Agregarea plachetară este reglată prin modificarea nivelului

nucleotidelor ciclice, influxului de Ca, hidrolizei fosfolipidelor membranare şi fosforilării proteinelor intracelulare

Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de receptorii de suprafaţă activează fosfolipaza A şi C care catalizează eliberarea acidului arahidonic din fosfatidilinozitol şi fosfatidilcolină. O parte din acidul arahidonic este convertită în tromboxan A2 (TXA2) care activează la rândul sau fosfolipaza C. Formarea TXA2 este catalizată de enzima ciclooxigenază

Din precursorii endoperoxidici se sintetizează şi prostaciclina (PGI2) ce inhibă fosfolipaza C prin creşterea AMPc intracelular (PGI2)

Generarea TXA2 în trombocit şi postaciclinei în celulele endoteliale are loc astfel:

ACID ARAHIDONIC

Ciclooxigenaza

ENDOPEROXIZI (PGG 2 , PGH 2 )

35

Tromboxansintetaza

Tromboxansintetaza Prostaciclin sintetaza TXA 2 TXB 2 (trombocit) PGI 2 6KETO-PGF 1 a l f a
Tromboxansintetaza Prostaciclin sintetaza TXA 2 TXB 2 (trombocit) PGI 2 6KETO-PGF 1 a l f a

Prostaciclin sintetaza

TXA 2 TXB 2 (trombocit)
TXA 2
TXB 2
(trombocit)

PGI 2

6KETO-PGF 1alfa (celule endoteliale)

Procesul de agregare este iniţial reversibil, dar pe măsură ce au loc modificări structurale şi funcţionale ale trombocitelor, procesul devine ireversibil. O mică parte din trombocitele agregate rămân nedistruse şi au rol în orientarea filamentelor de fibrină pentru care reprezintă puncte de ancorare, determinând retracţia cheagului.

HEMOSTAZA SECUNDARĂ (sistemul plasmatic al coagularii) Factorii plasmatici ai coagulării (în general enzime de tip serin – protează) circulă în plasmă sub formă inactivă (de zimogen). In urma activării, aceştia sunt transformaţi prin proteoliză limitată în cursul procesului de coagulare. Ei pot fi grupaţi în 3 tipuri:

a) factori ai fazei de contact (XI, XII);

b) factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X);

c) factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII).

Factorii plasmatici ai coagulării

Factor

Denumire

Cale

T

1/2

(ore)

I

Fibrinogen

C

90-120

II*

Protrombina

C

48-120

36

III

Factor tisular

I

-

V

Proaccelerina

C

12-24

VII*

Proconvertina

E

2-6

VIII

Factorul antihemofilic A

I

10-12

IX*

Factor Christmas

I

18-20

X*

Factor Stuart-Prower

I,E,C

24-60

XI

Plasma tromboplastin-antecedent

I

45-80

XII

Factor Hageman

I

40-70

XIII

Factor stabilizator al fibrinei

I

72-200

KMM

Factor Fitzgerald

I

150

Prekalicreina

Factor Fletcher

I

48-52

C = calea comună, I=calea intrinsecă, E = calea extrinsecă, *= factori dependenţi de vitamina K, KMM = kininogen cu masă moleculară mare.

După formarea agregatului trombocitar, proteinele plasmatice ale coagulării sunt activate şi iniţiază hemostaza secundară. Procesul de coagulare poate fi subîmpărţit teoretic în 3 faze:

generarea protrombinazei (Xa, V, Ca 2+ , fosfolipide) pe cale intrinsecă

generarea protrombinazei pe cale extrinsecă

transformarea fibrinogenului în fibrină.

Figura 2 sintetizează succesiunea reacţiilor de coagulare.

37

Calea intrinsecă

extrinsecă

Calea

XII

KMM

VII

XIIa XI XIa IX IXa + VIII Ca 2+ Ca 2+ FL X Xa +
XIIa
XI
XIa
IX
IXa + VIII
Ca 2+
Ca 2+
FL
X Xa + V

Kalicreina

Factor tisular 2+ Ca
Factor tisular
2+
Ca

Ca

FL

2+

Fibrina

Protrombina

Factor tisular 2+ Ca Ca FL 2 + Fibrina Protrombina Trombina Fibrinogen Cheag XIII XIIIa Ca

Trombina

tisular 2+ Ca Ca FL 2 + Fibrina Protrombina Trombina Fibrinogen Cheag XIII XIIIa Ca 2
tisular 2+ Ca Ca FL 2 + Fibrina Protrombina Trombina Fibrinogen Cheag XIII XIIIa Ca 2

Fibrinogen

Cheag

XIII

FL 2 + Fibrina Protrombina Trombina Fibrinogen Cheag XIII XIIIa Ca 2 insolubil de fibrină CONTROLUL

XIIIa

+ Fibrina Protrombina Trombina Fibrinogen Cheag XIII XIIIa Ca 2 insolubil de fibrină CONTROLUL COAGULĂRII

Ca 2

insolubil

Trombina Fibrinogen Cheag XIII XIIIa Ca 2 insolubil de fibrină CONTROLUL COAGULĂRII Necesitatea

de fibrină

CONTROLUL COAGULĂRII Necesitatea autocontrolului reacţiilor de coagulare este dictată de faptul că formarea cheagului este un proces limitat în spaţiu şi timp în condiţiile în care factorii de coagulare sunt ubicuitar prezenţi în organism.

Acceleratori fiziologici ai coagulării

38

o

formarea trombinei accelerează agregarea trombocitelor, activează factorii V şi VIII şi autocatalizează transformarea protrombinei în trombină

o

eliberarea de fosfolipide trombocitare creşte concentraţia locală a reactanţilor din sistem;

o

inhibitorii heparinei şi antiplasminelor aflaţi în trombocit.

Inhibitori fiziologici ai coagulării

o

Antitrombina III (cofactorul heparinic 1) formează complexe cu

toate serin –proteazele factorilor coagularii cu excepţia F VII. Rata formării complexelor e accelerată de heparină şi de molecule heparin-like pe suprafaţa celulelor endoteliale. Această proprietate a heparinei de a accelera activitatea antitrombinei stă la baza acţiunii anticoagulante a heparinei

o

Cofactorul II al heparinei e o proteină plasmatică ce inhibă numai trombina în prezenţa heparinei

Proteinele C şi S

o

Proteina

C

este

vitamina

K-dependentă,

se activează sub

acţiunea trombinei ce o transformă în serin-protează. Activarea proteinei C este accelerată prin legarea de o proteină prezentă pe celulele endoteliale-trombomodulina. Funcţia inhibitorie a proteinei C necesită prezenţa proteinei S, fosfolipidelor trombocitare şi calciului. Proteina C activată are acţiune proteolitică selectivă asupra F V şi F VIII

o

Scăderea nivelului de antitrombină sau proteină C şi S (sau existenţa unor forme moleculare disfuncţionale) este responsabilă de aşa-numitele stări pretrombotice sau de hipercoagulare.

SISTEMUL FIBRINOLITIC

Sistemul fibrinolitic cuprinde în primul rând enzima cu acţiune proteolitică asupra fibrinei insolubile: plasmina care se formează prin modificarea structurală a unei proenzime inactive – plasminogenul. Alţi constituienţi ai sistemului fibrinolitic sunt activatorii fiziologici ai

plasminogenului care iniţiază fibrinoliza prin transformarea plasminogenului în plasmină şi inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rol de autocontrol al acestui proces.

o Plasminogenul este o glicoproteină cu structură monocatenară, cu concentraţie serică în jur de 10-12 mg%.

39

o Plasmina este o endopeptidază cu acţiune hidrolitică la nivelul

legăturii peptidice arginină-lizină. In condiţii normale degradează numai fibrina. Prin pierderea patologică a specificităţii de acţiune poate degrada şi alte proteine plasmatice (F V, F VIII, fibrinogen). Activarea plasminogenului

Activatori tisulari

o

In

numeroase

ţesuturi

există

o

proteină

ce

poate

induce

transformarea plasminogenului în plasmină, denumită activator tisular al plasminogenului (t-PA).

o

Plămânul, uterul şi prostata au conţinut crescut de t-PA explicând hemoragiile masive după intervenţiile pe aceste organe ca urmare a declanşării fibrinolizei.

o

t-PA este prezent în cantitate mare şi la nivelul celulelor endoteliale de unde este eliberat.

Activatori plasmatici

o

Factorul XIIa activează F XI şi prekalicreina cu formarea F XIa şi kalicreinei care au capacitatea de a activa direct plasminogenul, putând fi consideraţi activatori intrinseci.

o

Urokinaza activează numai plasminogenul liber circulant şi nu şi

pe cel legat de reţeaua de fibrină

o

Streptokinaza e o proteină izolată din culturi de streptococi beta hemolitici

Inhibitorii plasminei

Prezenţi în sânge şi urină, sunt proteine ce scad activitatea sistemului fibrinolitic in vivo.

Mai importante sunt alfa-2-antiplasmina cu acţiune rapidă şi alfa-2- macroglobulina care acţionează lent după ce întreaga cantitate de alfa-2- antiplasmină este cuplată cu plasmina

Alfa-2-antiplasmina (alfa 2-PI) inhibă rapid plasmina, intervine în formarea fibrinei stabile în prezenţa XIIIa şi în procesul de absorbţie a plasminogenului pe reţeaua de fibrină

Alfa-2-macroglobulina (alfa 2 M) are acţiune nespecifică inhibând în afara plasminei şi trombina sau kalicreina.

Succesiunea reacţiilor de fibrinoliză cuprinde cele 3 etape consecutive:

activarea plasminogenului;

40

degradarea fibrinei;

inactivarea plasminei

1.Activarea plasminogenului.

Obişnuit acest proces are loc aproape exclusiv sub acţiunea activatorului tisular (t-PA) eliberat în condiţii de stază venoasă din endoteliul vascular

t-PA se fixează pe cheagul de fibrină în paralel cu fixarea plasminogenului, ambele suferind modificări ce duc la formarea plasminei active

După degradarea fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele proteice rezultate din proteoliză şi este inactivată de inhibitorii plasmatici

Sistemul intrinsec de activare este iniţiat de activarea factorului XII prin contact cu suprafeţe străine.

 

F

XII

Suprafeţe

străine

PLASMINOGEN

 

F

XIIa

  F XIIa

PREKALICREINĂ

PREKALICREINĂ

KALICREINĂ

2.Degradarea fibrinei

PLASMINĂ

Sub acţiunea proteolitică a plasminei asupra fibrinei sau fibrinogenului, se scindează iniţial unele polipeptide din lanţurile alfa şi beta rezultând fragmentul X. Acesta este degradat în fragmentul Y şi în continuare în produşi finali D şi E cu masă moleculară mică:

FIBRINOGEN sau FIBRINĂ

D şi E cu masă moleculară mică: FIBRINOGEN sau FIBRINĂ FRAGMENT X + PEPTIDE FRAGMENT Y

FRAGMENT X + PEPTIDE

masă moleculară mică: FIBRINOGEN sau FIBRINĂ FRAGMENT X + PEPTIDE FRAGMENT Y + FRAGMENT D FRAGMENT

FRAGMENT Y + FRAGMENT D

masă moleculară mică: FIBRINOGEN sau FIBRINĂ FRAGMENT X + PEPTIDE FRAGMENT Y + FRAGMENT D FRAGMENT

FRAGMENT E + FRAGMENT D

41

3.Inactivarea plasminei

Limitarea procesului de fibrinoliză este realizată prin intervenţia alfa-2- antiplasminei şi alfa-2-macroglobulinei.

Antiplasmina inactivează aproape instantaneu plasmina desprinsă de pe fibrină (circulantă), intervine în cuplarea plasminogen-fibrină şi în reacţia de transformare a fibrinei solubile în fibrină insolubilă.

Cuplarea plasminei cu antiplasmina este inhibată de acidul aminocaproic şi acidul tranexamic

După ce toată antiplasmina circulantă se cuplează cu plasmina intervine alfa-2-macroglobulina care inhibă lent enzima.

42

2.

DEFINIŢIE

HEMOFILIA

Hemofiliile (A şi B) sunt două boli hemoragice constituţionale având la bază un defect de coagulare plasmatică asemănător, respectiv deficienţa severă sau funcţionarea defectuoasă a fracţiunii coagulante a unei globuline antihemofilice (factorul VIII C în hemofilia A respectiv factorul IX în hemofilia B).

Aspectul eredităţii a fost îndelung studiat. Transmiterea bolii este ereditară demonstrată, recesivă legată de sex (X linkată). Transmiterea genetică a hemofiliei este nu numai tipologică (A sau B) ci şi cantitativă (gradul de inhibiţie al genei se corelează cu gradul de severitate). CLINICA

În cadrul aceleiaşi familii exprimarea clinică este variabilă datorită variaţiei individuale (factori care ţin de rezistenţa vasculară, numărul de trombocite, nivelul celorlalţi factori de coagulare).

simptomatologia clinică este asemănătoare, în funcţie de gradul de severitate şi cu o tendinţă hemoragică care se manifestă pe tot parcursul vieţii.

Episoadele hemoragice pot fi declanşate de un traumatism minor, sângerările pot îmbrăca diferite aspecte clinice şi pot avea diferite localizări.

Nivel

de

Clinica

Hemofilia

A- Hemofilia

B-

factor VIII sau IX (U/dl)

Incidenţa (%)

Incidenţa (%)

<1

Sângerare

severă,

70

50

spontană

43

1-5

Sângerare moderată la traumatism minim sau în intervenţii chirurgicale

15

30

6-40

Sângerare

uşoară

la

15

20

traumatisme mari sau în intervenţii chirurgicale

 

PARACLINIC În cazul unui pacient care prezintă semnele şi simptomele descrise anterior, mai ales în contextul unui istoric familial pozitiv, următoarele teste screening se pot efectua:

hemoleucograma cu numărarea trombocitelor

timpul de sângerare

timpul de protrombină

APTT-ul (timp de tromboplastină parţial activată)

Factorii de coagulare (factor VIII sau IX) se determină şi se măsoară în următoarele cazuri:

o

Test diagnostic pentru stabilirea tipului de hemofilie şi gradului de severitate

o

Identificarea pacientelor purtătoare

o

Monitorizarea tratamentului

Alte investigaţii: teste imagistice de tip tomografie computerizată sau rezonanţă magnetică pentru aprecierea extinderii unei sângerări Radiografii osoase pentru afectarea articulară

Diagnosticul prenatal

în cazul unei paciente purtătoare sau al unui pacient hemofilic care doresc să aibă copii, planningul familial este foarte important. Pentru a afla dacă un copil va fi afectat sau nu de boală, în cazul unui istoric familial pozitiv, în timpul sarcinii se pot efectua o serie de teste (biopsie din corionul vitelin şi amniocenteza) prin care se analizează ADN-ul copilului, aflând astfel sexul şi dacă prezintă gena afecţiunii sau nu.

TRATAMENT În tratarea şi urmărirea acestor bolnavi se ţine cont de:

44

Profilaxia / precocitatea introducerii tratamentului

Măsuri suportive / antalgice, antiinflamatoare nesteroidiene

Consult ortopedic periodic

Radiografii periodice

Biologic – hemoleucograma, testele de coagulare, transaminazele, antigenul Hbs, anticorpi anti VHC (pentru decelarea unei infecţii cu virus VHB sau VHC, în urma terapiei), determinarea inhibitorilor anti factor VIII sau IX.

Tratamentul de bază constă în administrarea de concentrat de factor VIII şi IX.

Terapia profilactică

o Foarte importantă pentru prevenirea epidoadelor de sângerare şi astfel şi a leziunilor articulare

Terapia în epidoadele de sângerare

ajustarea dozei (hemoragii minore, severe)

o

o

Doza poate fi crescută în situaţiile acute / grave până la 100 de ori, după vindecare aceasta trebuie menţinută la 20-40% din concentraţie.

transfuzii de sange, de plasma, de crioprecipitat (conţin factori de coagulare)

COMPLICAŢIILE BOLII ŞI ALE TRATAMENTULUI

Dintre complicaţiile hemoragice, cele mai invalidante sunt cele intraarticulare, care duc la artropatii invalidante (prin hemartroze repetate)

Datorită produşilor de sânge care se administrează, pacienţii prezintă risc crescut pentru infecţia cu virus VHC, VHB, HIV.

Una dintre complicaţiile care îngreunează tratamentul acestor pacienţi este apariţia în serul acestora de anticorpi anti factor VIII sau anti factor IX (se numesc inhibitori) 26

infectarea hematoamelor etc

Toate aceste complicatii scad simţitor calitatea vieţii acestor pacienţi

26 Idem 9, p.405

45

3. TROMBOCITOPENIA IMUNĂ

DEFINIŢIE

trombocitopenia

imună

este

cea

mai

frecventă

din

maladiile

hematologice nonmaligne şi se caracterizează prin:

manifestări hemoragice cutaneo-mucoase şi viscerale

trombocitopenie (frecvent secundară unei hiperdistrucţii periferice cu scurtarea duratei de viaţă trombocitare şi depăşirea capacităţii de trombocitoză compensatorie normală)

măduvă hematogenă cu număr normal sau crescut de megacariocite.

Se prezintă sub 2 forme:

o

forma

clinică

asimptomatică

(

deşi

trombocitele

sunt

sub

30000/mm3)

 

o

forma severă (cu sindrom hemoragic important, trombocitopenie severă);

PATOGENEZĂ

I. ANTICORPI: 2 mecanisme imunologice principale sunt responsabile de producerea trombocitopeniei imune 27

1. Mecanisme prin autoanticorpi (autoAc)

Este mecanismul cel mai bine documentat astăzi.

Imunoglobulinele de tip autoAc, în momentul fixării lor pe membrane, induc opsonizarea plachetelor şi distrugerea lor de către fagocitele mononucleate, în special splenice.

Mult mai rar, aceşti autoanticorpi activează sistemul complement antrenând o liză plachetară intravasculară.

27 Idem 9, p.368

46

Ţinta

antigenică

este

un

epitop

aparţinând

clasei

de

glicoproteine

 

membranare

Ipoteza cea mai probabilă pentru explicarea apariţiei de auto-anticorpi implică disregularea reţelei idiotipice.

2.

Mecanisme prin complexe imune

 

Imunoglobulinele implicate se leagă de un antigen sau altă imunoglobulină, formând astfel complexe imune. Acestea se fixează pe membrana plachetară de manieră nospecifică prin intermediul fragmentului Fc al anticorpilor.

CLINICA

Debutul bolii

este

acut,

manifestat

prin

sângerări

cutaneo-mucoase,

spontan, fie după traumatisme minime.

apărute

fie

Un istoric corect al debutului bolii poate releva o infecţie virală prezentă cu câteva săptămani înaintea apariţiei semnelor clinice tipice.

Leziunile cutanate pot fi minore (peteşii, echimoze) pană la sufuziuni hemoragice de diferite mărimi. Distribuţia leziunilor este ubicvitară, dar mai frecvent apar la nivelul punctelor de presiune (cum ar fi în zona decolteului, a feţei, a zonelor de presiune a pantalonilor, elastic etc.).

Sângerările mucoase sunt relativ frecvente şi pot produce scăderea hemoglobinei prin repetitivitate; sângerările viscerale pot fi grave (hemoragiile intracraniene, retiniene etc). Hemoragia intracraniană apare în 0,5% cazuri şi poate constitui cauză de deces sau de sechele neurologice în această boală. Această complicaţie poate apare in orice moment al bolii şi se asociază de obicei cu o trombocitopenie sub 10.000 / mm3.

Examenul fizic este normal cu excepţia semnelor de hemoragie

PARACLINIC

Hemoleucograma:

o

trombocitopenie,

frecvent

sub

50.000/mm3.

În general,

sângerările importante se pot instala la valori de sub 20.000

/mm3

o

rareori poate apărea anemie şi leucocitoză, în cazul când

sângerarea a fost importantă

47

o Frotiul periferic cu morfologia normală a acestora, doar prezenţa unei populaţii de plachete mai mari decat normalul.

anticorpi antitrombocitari în sânge

MO

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

Trombocitopenia imună este un diagnostic de excludere

Trebuie astfel investigate boli imunologice sistemice, neoplazii (limfoame, leucemie etc), medicamente, alte boli autoimune (tiroidita etc), boli infecţioase etc 28

EVOLUŢIE

evoluţia bolii este peste 6 luni de la diagnosticul iniţial, cu perioade de remisiune temporară obţinute cu sau fără tratament.

Mortalitatea poate atinge 5 % din cazuri.

TRATAMENT

Corticoterapie: prednison 1mg/kg corp, dexametazonă 40mg/zi, 4-5 zile; metilprednisolon etc

Imunosupresoare (ciclofosfamidă, ciclosporină)

splenectomie

romiplostin, eltrombopag, la pacienţii postsplenectomie cu recădere de boală, stimulează trombopoieza 29

Imunoglobuline iv

Transfuzii masă trombocitară

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009 2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003

28 Idem 9, p.371

29 Idem 9, p.380

48

3.

Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051- 9626-0, 2011

4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

49