Sunteți pe pagina 1din 57

HEMATOLOGIE CLINIC

NOTE DE CURS PENTRU STUDENI

Autori :
PROF DR COTORACI CORALIA,
DR SASU ALCIONA,
DR ONEL MIRCEA

LISTA DE ABREVIERI
A
AAB
AF
AH
AHAI
AM
AR
AREB
ARSI
BH
C
CHEM
CSP
CTLF
E
EKG
EPO
FAL
FI
G6PDH
GVHD
Hb
HCL
HEM
HLG
HP
HPN
Ht
HTA
Ig
IL
IRA
L
LA
LAL

Anemie
Anemie Addison Biermer
Anemie feripriv
Anemie hemolitic
Anemie hemolitic autoimun
Anemie megaloblastic
Anemie refractar
Anemie refractar cu exces de blati
Anemie refractar cu sideroblati inelari
Boala Hodgkin
Complement
Hemoglobina eritrocitar medie/ eritrocit
Celula stem pluripotenta
Capacitatea total de legare a fierului
Eritrocite
Electrocardiograma
eritropoietina
Fosfataza alcalin
Factor intrinsec
Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
Graft vs host disease
Hemoglobina
Leucemie cu celule proase
Hemoglobina eritrocitar medie
hemoleucograma
Hematopoieza
Hemoglobinurie paroxistic nocturn
Hematocrit
Hipertensiune arterial
Imunoglobuline
Interleuchine
Insuficien renal acut
Leucocite
Leucemie acut
Leucemie acut limfoblastic
2

LAM
LB
LDH
LLC
LM
LMC
LMC
LMMC
LNH
LPC
LT
MM
MMM
MO
NK
PLE
PV
RDW
RT-PCR
SMD
SMPC
SP
TH
TH
TS
VEM
VSH
WHO

Leucemie acut mieloblastic


Limfocite B
Lacticodehidrogenaza
Leucemie limfatic cronic
Limfom malign
Leucemia granulocitara cronica
Leucemia mieloid cronic
Leucemie mielomonocitar cronic
Limfom malign nonHodgkinian
Leucemie prolimfocitar cronic
Limfocite T
Mielom multiplu
Metaplazie mieloid cu mieloscleroz
Mduva osoas hematogen
Celule natural killer
Protoporfirina liber eritrocitar
Policitemia vera
Curba de distribuie a eritrocitelor
Real time - Polimeraze chain reaction
Sindrom mielodisplazic
Sindrom mieloproliferativ cronic
Snge periferic
Limfocite T helper
Trombocitemia hemoragic
Limfocite T supresoare
Volum eritrocitar mediu
Viteza de sedimentare a hematiilor
World Health Organisation

I.

HEMATOPOIEZA (HP)

1.DEFINIIE
Hematopoieza este capacitatea organelor hematoformatoare ale
organismului de a asigura regenerarea celulelor sanguine normale, ce
formeaz coninutul compartimentului celular al sngelui periferic, ducnd
la formarea celulelor sanguine mature, funcionale. Are la baz celulele
hematopoietice, respectiv celulele stem pluripotente, care, dup multiple
diviziuni i diferenieri - prin intermediul celulelor precursoare i
progenitoare, dau natere celulelor seriilor sanguine. Pe scurt, este procesul
complex reglat prin care celula stem hematopoietic se autorennoiete i se
difereniaz cu finalitate n formarea celulelor sanguine mature.
Hematopoieza este un sistem aflat n echilibru permanent ntre
producere de elemente sanguine i distrugerea sau folosirea lor.1 Vezi
schema hematopoiezei mai jos.
2.ETAPELE HP
Hematopoieza ncepe devreme n embriogenez, ea suferind multe
schimbri pe parcursul vieii unui individ:
A. HP embrio-fetal
Unde are loc hematopoieza embrio-fetal ?
ncepnd cu ziua a 14/18-a de gestaie, mezenchimul insulelor sanguine
ale sacului vitelin2 ncepe s se diferenieze n eritroblati primitivi cu
morfologie asemntoare megaloblatilor. Eritropoieza intravascular de
la nivelul sacului vitelin persist aproximativ dou luni, dar diminu din
sptmna a asea. n momentul n care activitatea hematopoietic a
sacului vitelin ncepe s scad, celulele stem i celulele progenitoare
migreaz ctre organele care preiau aceast activitate.3
Spre sfritul primului trimestru, ficatul devine sediul major al HPhematopoieza hepatic. Dup ce elementele stromale au realizat un
1

Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009, p.9
Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing hematopoietic stem cells, Development 133,
3733-3744 (2006) doi:10.1242/dev.02568, p.3733
3
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor),
Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003, p.327
2

mediu favorabil n ficat, celulele stem migreaz aici; aa se ntmpl i


n etapele splenic i medular ale hematopoieei.
Granulopoieza i trombocitopoieza ncep pe parcursul perioadei
hepatice.
Splina devine organ hematopoietic din sptmna 9-10 de via prin
atragerea de celule stem migrate din ficat (proces de tip mielopoietic
care va fi nlocuit de limfopoieza splenic ulterior). Timusul devine
limfopoietic din sptmna 9, cnd este colonizat de celule stem din
ficat, splin i apoi din mduv. Limfopoieza din ganglionii limfatici
apare n sptmna 12.
Producia de limfocite i monocite este evident n luna a cincea, cnd sau format ganglionii limfatici i timusul.
Mduva osoas reprezint cel mai important situs de hematopoiez
ncepnd cu luna 6/7 i devine organul principal al hematopoiezei
ncepnd cu ultimul trimestru de sarcin, dei ficatul continu s
produc unele celule sanguine pn la sfritul primei sptmni de
existen.
Dezvoltarea sistemului granulocitic este ntrziat fa de dezvoltarea
eritroid, numrul de neutrofile stocate n mduv fiind mult mai sczut
dect la adult, ceea ce contribuie la sensibilitatea neobinuit a nounscuilor fa de infeciile bacteriene.
n copilarie din sptmna a 30-a, toate cavitile medulare conin esut
hemato-formator hipercelular. n viaa postnatal, activitatea
hematopoietic se retrage din oasele lungi spre scheletul trunchiului, iar
celularitatea medular diminu.

Care sunt tipurile de hemoglobin la embrion i ft?


n perioada embrionar i fetal sunt hemoglobina Gower 1, Gower 2 i
Portland, apoi HbF
Cum este reglat hematopoieza la embrion i ft ?
Mecanismele care regleaz HP la embrion i la ft nu sunt pe deplin
cunoscute.
Ficatul este cea mai important surs de reglare a eritropoiezei pe
parcursul dezoltrii fetale.
Eritropoietina poate fi detectat nc din ultimul trimestru de gestaie,
eritropoieza fetal depinznd, n parte, de acest hormon.
5

B. HP la adult
Unde are loc hematopoieza la adult ?
Hematopoieza la adult se desfoar n ntregime n mduva osoas
hematogen, cu excepia precursorilor limfoizi
n perioada fetal sediul extramedular al hematopoiezei este normal, la
adult hematopoieza extramedular este patologic
Care este structura mduvei osoase hematogene?
Este un organ complex i nalt specializat
presupune existena unor populaii celulare ierarhizate, de la cele
primitive pn la cele difereniate pe o anumit linie sanguin i a
micromediului hematopoietic, format din strom (care conine
numeroase macromolecule extracelulare, precum i reeaua n care sunt
ancorate celulele hematopoietice4, fibronectina, laminina etc), celule
stromale i factori stimulatori (Kit-ligand, FSC-GM, FSC-M, FSC-G,
EPO, IL1, IL3 etc).
Structural, mduva este mprit ntr-un spaiu extravascular, care este
sediul HP, i un spaiu intravascular, format dintr-o reea de sinusuri.
Un sistem format din celulele stromale (adipocite, fibroblati, limfocite,
macrofage, celule endoteliale ale vaselor sanguine, celule reticulare,
plasmocite) i reeaua de sinusuri5 asigur proliferarea, diferenierea i
maturarea celulelor sngelui i are un rol important n producerea unor
factori care modeleaz proliferarea i diferenierea celulelor
hematopoetice primitive.
Ce este celula stem pluripotent?
n mduva osoas se gsesc celule sanguine n stadii variate de
dezvoltare, printre care i celule primitive, care joac un rol de
precursori pentru diferite linii celulare mature. Aceste celule precursoare
provin dintr-o celul comun, celula stem pluripotent CSP
CSP a putut fi demonstrat prin faptul c, dup transplantare, ea este
capabil a forma noduli de regenerare hematopoetic n splina oarecilor
4

Idem 3, p.329

Frederic Mourcin et all, Galectin-1expressing stromal cells constitute a specific niche for pre-BII cell
development in mouse bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21, 2011,
doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011

iradiai letal. Nodulii de regenerare, denumii i colonii, prezint o


difereniere multiliniar sau pluripotent (eritroid, mieloid,
megacariocitar), deci conin celule care, ele nsele, sunt capabile s
constituie noi colonii multiliniare (autorennoire). S-a demonstrat c
aceste colonii au origine clonal (adic deriv de la cte o singur
celul), denumite CFU-S (uniti formatore de colonii n splin).
sunt puine numeric (<1 din 10000 celule medulare)6,
cea mai mare parte a CSP se gsesc n repaus mitotic pentru a fi mai
puin vulnerabile la aciunea diverilor ageni nocivi - radiaii ionizante,
ageni alkilani, virusuri - i se activeaz secvenial pentru a susine
hematopoieza
celula stem pluripotent este definit ca o celul care are capacitatea de
proliferare, autorennoire i pluripoten = potenial de difereniere,
dnd natere la descendeni (precursori) din care rezult apoi toate
tipurile celulare mature, nalt specializate. Are de asemenea o
plasticitate deosebit.
Ca markeri distictivi prezint: HLA-DR 34(+), CD 90(+), CD 38 (-),
HLA DR (-)
Exist de asemenea i celule de rezerv, pregtite pentru a nlocui
celulele distruse prin consum, migrare sau mbtrnire.
Celula stem se afla n strns legtur cu celulele stromale
hematopoietice din micromediul hematopoietic care funcioneaz n
tandem cu o varietate de factori de cretere hematopoietici multiliniari
sau uniliniari, cu celule stromale i cu molecule extracelulare matriceale
pentru reglarea supravieuirii lor, a ciclului celular, a proliferrii i a
diferenierii7.

Care sunt funciile mduvei osoase hematogene?


O hematopoiez normal poate menine un nivel constant de celule
sanguine (eventual cu mici variaii de la o zi la alta), asigurnd o producie
constant de celule sanguine noi necesare nlocuirii celor mbtrnite sau
care mor (hematia traiete n circulaie app 120 zile, trombocitul app 10 zile
i neutrofilul app 6-12 ore). Mduva hematogen poate rspunde rapid n
condiii patologice, cu creterea produciei de celule hematopoietice de pn

Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed,
ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011, p.3
7
Idem 7, p.3

celula stem pluripotent CSP

la 6-8 ori (spre exemplu ntr-o pierdere de snge, hemoliz acut etc). Chiar
mduva galben poate ctiga activitate hematopoietic n anumite condiii.
Funcii:
1. proliferare mitotic
2. difereniere
= transformarea unei celule mai tinere, mai puin specializate, ntr-o
celul mai matur, mai specializat
Diferenierea celulei stem pluripotente se face n:
o Celulele progenitoare eritroide - o varietate de celule
progenitoare unipotente care dezvolt celule mature ale unei
singure linii celulare cum ar fi CFU-E, BFU-E
o celule progenitoare tripotente cum ar fi celulele formatoare de
colonii granulomonocitare (CFU-GM), ce produc celule
macrofage i osteoclaste;
o celule formatoare de colonii mixte (CFU-MIX), ce pot prolifera,
se pot diferenia i dezvolta spre celulele mature ale diferitelor
linii mieloide, dar nu n limfocite;
o celule primitive multipotente, formatore de colonii granulocitare,
eritroide, macrofagice i monocitare (CFU-GEMM)

precursori pentru diferite linii celulare


celule sanguine mature
3. citodiabaza
= trecerea celulelor mature n circulaia medular i apoi
descrcarea lor n sngele periferic.
eliberarea celulelor din maduv are loc prin fenestraiile din celulele
endoteliale ce tapeteaz sinusoidele. Pentru a trece prin aceste
fenestraii, celulele trebuie s posede o anume deformabilitate, ce
este specific celulelor mature, cele imature, datorit rigiditii lor,
rmnnd cantonate la nivelul spaiului extravascular.

Care sunt tipurile de hemoglobin n peioada postnatal i la adult?


n perioada postnatal HbF(alfa2gamma2) (scade cu 10% la 2 sptmni
pn n sptmna 30), HbA (alfa2beta2), HbA2(alfa2delta2)
la adult 97-98% HbA(1), 1-2% HbA2, <1% HbF
3.REGLAREA HEMATOPOIEZEI
Cum este reglat hematopoieza la adult?
prin factori reglatori, stimulatori sau inhibitori, denumii factori de
cretere hematopoietici
unii sunt sintetizai de ctre celulele stromale ale micromediului
hematopoietic
au efect asupra celulelor stem i a celorlali progenitori, n diferite etape
de maturare
aceste mecanisme de reglare a celulelor stem, cele mai importante celule
pentru HP, adapteaz gradul lor de rennoire n raport cu necesitile
periferice
au efect local (paracrin) cu excepia eritropoietinei8
majoritatea au efect sinergic cu ali factori
unii au fost produi prin inginerie genetic
Tabelul nr.1 : Factori de cretere hematopoietici
Factor
Elemente stimulate
CSF-1 (M-CSF)
Monocite
GM-CSF

IL-3
G-CSF
IL-4

Sursa
Celule
endoteliale,
monocite, fibroblati
Toate
granulocitele, Limfocite T, cellule
megacariocitele, eritrocitele, endoteliale
celulele
stem,
blatii
leucemici
Granulocitele,
celulele Limfocite t
eritroide,
progenitori
multipoteni, blati leucemici
Granulocitele,
celulele Celule
endoteliale,
eritroide,
progenitori placent, monocite
multipoteni, blati leucemici
Limfocite B, T
Limfocite T

Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6,
2011, p.9

IL-5
IL-6

Limfocite B, CFU-Eo
Limfocite B, T, CFUGEMM, CFU-GM, BFU-E,
macrofage,
neutrofile,
hepatocite
IL-7
Limfocite B
IL-8
Limfocite T, neutrofile
IL-9
BFU-E, CFU-GEMM
IL-11
Limfocite B, T, CFU-GEMM
EPO
CFU-E, BFU-E
Ligand
c-kit Progenitori primitive (CFU(factor
pentru GEMM, BFU-E)
celulele stem)

Limfocite T
Fibroblati, leucocite,
celule epiteliale

Macrofage
Rinichi, ficat
Neidentificat

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1.
2.

3.

4.
5.

6.

Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London


Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-96260, 2011
Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing
hematopoietic stem cells, Development 133, 3733-3744 (2006)
doi:10.1242/dev.02568, p.3733
Frederic Mourcin et all, Galectin-1expressing stromal cells
constitute a specific niche for pre-BII cell development in mouse
bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21,
2011, doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011

10

II.

ANEMIILE

1. DEFINIIA
Anemiile (A) sunt boli ale eritrocitului (E), care se definesc prin
scderea valorilor parametrilor eritrocitari respectiv: scderea
hemoglobinei (Hb) sub 12 g% la F, sub 13 g% la B (criteriul principal), a
hematocritului (Ht) sub 35% la femei i 42% la brbai i a numrului de
hematii (H) n sngele periferic.
Anemia nu este un diagnostic n sine, ci o manifestare a unei
afeciuni, n majoritatea cazurilor. Terminologia corect a diagnosticului
trebuie s includ aadar cauza anemiei. Motivul precizrii acesteia n
diagnostic este simplu i fundamental: tratamentul corect necesit
cunoaterea i nelegerea patogenezei acestei condiii clinice.
Homeostazia masei eritrocitare este meninut prin echilibrul ntre
producere i distrugere de hematii. Anemia apare cnd mduva nu mai
este capabil de a forma suficiente hematii pentru a acoperi pierderile /
distrugerile de mas eritrocitar.

Parametrii care evalueaz cantitativ eritrocitele din circulaie sunt:


o hemoglobina
o hematocritul
o numrul de eritrocite

n tabelul nr 2 sunt prezentate valorile normale ale parametrilor eritrocitari.


Tabelul nr.2: Parametrii eritrocitari normali9

Parametru

Brbai

Femei

Hemoglobina g/dl

14-17.4

12.3-15.3

Idem 3, p.

11

Hematocrit %

41.5-50.4

36-45

Numr eritrocite mil/mm3 4.5-5.9

4.5-5.1

Numr leucocite /mm3

4400-11300

4400-11300

VEM fl

80-96

80-96

HEM pg

27.5-33.2

27.5-33.2

CHEM g/dl

33.4-35.5

33.4-35.5

Numr trombocite /mm3

150000-450000

150000-450000

Reticulocite %

0.5-2

0.5-2

Reticulocite /mm3

22500-1475000

22500-1475000

RDW

12.4 (11.5-13.4)

12.4 (11.5-13.4)

Cum se determin constantele eritrocitare?


Hemoglobina se determin prin metode spectrofotometrice 10 dup liza
chimic a eritrocitelor care o elibereaz; dei metoda este de obicei
folosit cu rezultate bune, pot s apar condiii care afecteaz turbiditatea
/ culoarea plasmei i pot determina creteri artificiale ale Hb i MCHC
Numrul eritrocite fluxul de celule trece prin dreptul unor electrozi;
impedana electric determinat de acest pasaj determin numrul de
eritrocite. Fiecare aparat are protocolul propriu de difereniere ntre
eritrocit i leucocite, respectiv trombocite, bazat pe mrimea, forma
celulelor, rezistena la liza osmotic etc. Exist situaii cnd este dificil
de efectuat diferenierea (hemolize, leucocitoz marcat care poate
determina valori fals crescute ale eritrocitelor)
Hematocritul monitorizeaz componenta E; se calculeaz ca
MCVxRBC
Ce sunt indicii eritrocitari ?
Indicii eritrocitari caracterizeaz devierile aprute n mrime sau n
concentraia de Hb a eritrocitului11
VEM (volum eritrocitar mediu) valoare obinut direct prin
tehnicile de impedan electric; fr modificri semnificative
dac sunt prezente celule anormale n numr mic ; VEM
10
11

Idem 3, p.34
Idem1, p.205

12

normal = normocitoz, VEM sczut = microcitoz ; VEM crescut


= macrocitoz sau megalocitoz
HEM hemoglobina eritrocitar medie
MCHC (concentraia medie de hemoglobin/eritrocit) - valori >
36 fmol caracterizeaz sferocitoza; valori sczute = hipocromie
RDW msoar dinamica modificrilor de mrime n populaia
eritrocitelor; valori crescute n anizocitoz
formule de calcul ale indicilor eritrocitari:
VEM=Ht (%) / Nr eritr (mil/microl) x 10
HEM= Hb (g/dl) / Nr eritr (mil/microl) x 10
CHEM= Hb (g/dl) / Ht (%) x 100

Anomalii ale hematiilor pe frotiul de snge:12


variaii de mrime (ANIZOCITOZA)
Microcitoza
Macrocitoza
Megalocitoza
variaii de culoare (POLICROMATOFILIE)
Hipocromie
Anulocite
Hematii ,,n int etc
variaii de form (POIKILOCITOZA): ovalocite, schizocite,
sferocite, picturi, drepanocite, acantocite, leptocite
incluzii eritrocitare: corpi Howell-Jolly (resturi nucleare), punctaii
bazofile (precipitate de ribonucleoproteine), inele Cabot provin din
proteinele fusului mitotic, corpi Heinz (agregate intraeritrocitare de
hemoglobin denaturat oxidativ)
Care sunt cauzele posibile de artefacte n determinarea
hemoleucogramei?
RBC leucocitoza extrem; aglutinare sau aglutinine la rece;
Hb hiperlipemie; hemoglobinemie datorit hemolizei intravasculare;
leucocitoza extrem; hiperbilirubinemia;
MCV- leucocitoza; autoaglutinine; deshidratare
MCH factorii care interfer cu MCV sau RBC;
MCHC - factorii care interfer cu MCV sau RBC

12

Idem 9, p.16

13

Condiii asociate cu o disproporie important ntre hematocrit i masa de


globule roii :
1. Creterea relativ a volumului plasmatic (hematocrit sczut
disproporional)
Sarcina (trimestrul III)
Sindrom edematos sever (hiperhidratare n insuficien renal acut
oliguric sau n insuficiena cardiac congestiv)
Splenomegalia congestiv
Hiperproteinemie (mai ales IgM)
Bolile cronice i hipoalbuminemia (uneori)
Aport hidric parenteral excesiv
Clinostatismul
2. Scderea relativ a volumului plasmatic (Ht poate fi crescut, normal sau
sczut, dar are o cretere relativ comparativ cu numrul de eritrocite):
Deshidratare (n special pierderea salin)
Diaree, holera
Disfuncii intestinale (obstrucia piloric)
Paracenteza
Dializa peritoneal cu soluii hipertone
Tratamentul diuretic cronic
Arsuri grave
Acidoza diabetic
Diabet insipid cu restricia aportului de lichide
Poliglobulia de stres
3. Scderea volumului plasmatic i a masei de globule roii (Ht normal,
masa globular sczut) :
Hemoragie acut abundent
Insuficiena suprarenalian cronic
Insuficiena tiroidian
Panhipopituitarism
Neoplasme (uneori)
Caracteristici ale eritrocitului:
Morfologia eritrocitului este de disc biconcav (diametru app 8 microni,
grosime app 2 microni)
Eritrocitul are o plasticitate deosebit, care-i confer posibilitatea de a
trece prin vasele capilare
Conine hemoglobina, o protein format din Hem (fier +
protoporfirin) + globin
14

Funcia eritrocitului este de a transporta oxigenul la esuturi


De aceea, n cazul n care apare anemia, automat se instaleaz i hipoxia
tisular (cele mai sensibile organe la hipoxie vor fi primele care vor da
simptomele anemiei)
Hemoglobina eritrocitar se poate adapta spontan la nevoia tisular de
oxigen prin modificarea curbei de disociaie oxigen-hemoglobin13

Eritropoieza normoblastic14:
Proeritroblastul se difereniaz, trecnd prin etape succesive, n
eritroblast bazofil, eritroblast policromatofil, eritroblast oxifil, ajungnd
n stadiul de reticulocit, care trece din mduva osoas n sngele periferic
n 1-3 zile reticulocitele se transform n eritrocite mature
Eritrocitul matur are o durat de via de 120 de zile.
Fiziopatologia anemiei:
Procesul vital de eliberare a oxigenului ctre esuturi se desfoar cu
ajutorul:
hemoglobinei
respiraiei
circulaiei
Scade Hb scade capacitatea de a transporta O2 hipoxie tisular.
Care sunt mecanismele de compensare ale organismului n caz de
anemie?15
Hb cedeaz o cantitate mai mare de O2 esuturilor dect n condiii
normale. Acest fapt se datoreaz creterii concentraiei de 2,3
difosfoglicerat care, legat de Hb, scade afinitatea acesteia fa de oxigen
(modificarea curbei de disociaie a hemoglobinei)
Accelerarea circulaiei (sindrom hiperkinetic), creterea volumului pe
minut (crete volumul sistolic i frecvena cardiac)
Creterea volumului plasmatic n vederea compensrii volumului
sanguin
Redistribuirea sngelui n organism o cantitate mai crescut de snge
va fi dirijat spre organele cu necesiti crescute de oxigen (creier,
miocard, musculatura scheletic).
13

Hematology in Clinical Practice, Hillman R.S. et all, Fifth Ed. McGraw-Hill Companies, ISBN 987-0-07174276-4, 2011, p.3
14
15

Idem 3, p.358
Idem 1, p.207

15

Tabelul nr.3: Evaluare frotiu periferic


Testul hematologic
Hb

Valori normale
B: 13-15 g/dl
F: 12-14 g/dl

Ht

B: 42-52%
F: 36-46%

VEM = Ht(%)x10
nr E (mil/mm3)

85-94

CHEM
= Hb(g/dl)x10
Ht(%)

31-35 g/dl

>35 g/dl: hipercromie


< 31 g/dl: hipocromie

HEM
= Hb (g/dl)x10
Nr E (mil/mm3)
Reticulocite

27-33 pg/E

Scade n -anemia feripriv


-aplazia medular

0.5-1.5%

Frotiul periferic
(morfologia
eritrocitar)

Forma E

Nr crescut an. hiperegenerativ


Nr sczut an. hiporegenerativ
Modificri: anizocite, megalocite,
celule int, schizocite, sferocite,
eliptocite, stomatocite, echinocite,
E n pictur, incluzii E,
policromazie etc.
Modificri: macrocitoz,
microcitoz
Modificri: sferocitoz, platicitoz

Diametru (6,87,5 )
Grosime (1,72,5 )
Test Coombs
Haptoglobina

Negativ
60-140 mg/dl

16

Observaii-comentarii
Anemie (< 12 g la B, < 11 g la F):
- uoar: 10-11.9 g/dl
- medie: 7-10 g/dl
- sever: < 7g/dl
Anemie (< 40% la B, < 35% la F):
- uoar : 30-40%
- medie: 22-30%
- sever <22%
> 100 :macrocitoz
< 80 : microcitoz

pozitiv: an. hemolitic autoimun


scade n AH
Crete n boli inflamatorii

CLASIFICAREA ANEMIILOR
Pentru a face o clasificare iniial a anemiei, 3 tehnici principale sunt la
dispoziia clinicianului, pe baza lor putndu-se aprecia mrimea, forma i
gradul de ncrcare cu hemoglobin a eritrocitelor:
indicii eritrocitari
examinarea frotiului de snge periferic
indicele distribuiei eritrocitare
Clasificarea kinetic a anemiiilor:
I. Producie sczut de eritrocite (indice de producie reticulocitar < 2):
1. anemii hipoproliferative
eritropoieza ineficient
deficit de fier
anemie din boli cronice
deficiena de eritropoietin
boli renale
afeciuni endocrine
anemia hipoplastic
anemia aplastic
infiltraie medular
leucemie
metastaze
mielofibroza
2. producie ineficient
deficiena de Vitamina B12
deficiena de folai
talasemia
anemie sideroblastic etc
II. Producie crescut de eritrocite (indice de producie reticulocitar > 3),
dar distrucie n periferie
anemia hemolitic
ereditar
dobndit
Clasificarea patogenic a anemiilor:16
Anemii prin scderea produciei de eritrocite (anemii de natur central)
o anemii prin insuficien medular asociat cu hipoproliferare
(anemie aplastic/hipoplastic)
16

Idem 1, p.200

17

o anemii prin insuficien medular asociat cu eritropoiez


ineficient:
afectarea sintezei de Hb: anemii hipocrome
afectarea sintezei ADN: anemii megaloblastice
Anemii prin pierdere crescut de eritrocite (anemii de natur periferic)
o anemii posthemoragice acute i cronice
o anemii hemolitice
intraeritrocitare
extraeritrocitare

Cum abordm practic un pacient cu anemie?


Clinic = simptome i semne ale anemiei
Paraclinic = un protocol complex care determin felul i etiologia
anemiei
Cum se examineaz mduva hematogen?
Aspirat medular sternal: este tehnica prin care se introduce un ac
special n cavitatea sternal (care conine mduva hematogen) prin
spaiul II intercostal (dup prealabil anestezie local) i, cu ajutorul
unei seringi, se aspir civa ml de mduv hematogen. Imediat se
ntind frotiurile de mduv pe lame (minim 5), ulterior acestea se
coloreaz (May-Grumwald-Giemsa sau coloraii speciale) i se
examineaz la microscop.
Biopsie osteo medular metoda prin care cu ajutorul unor ace
speciale pentru biopsie (n osul coxal) se preleveaz un fragment de
os (care conine arhitectura nealterat a mduvei hematogene)

18

ANEMIA FERIPRIV
Este cea mai frecvent form de anemie hipocrom, dar i cea mai des
ntlnit anemie n practica medical.
DEFINIIE
Anemia feripriv apare prin tulburarea hemoglobinsintezei consecutiv
scderii accentuate a rezervelor de fier din organism.
Fierul este un element indispensabil pentru activitatea celular intrnd n
compoziia enzimelor i proteinelor care asigur transportul oxigenului
ctre esuturi.
Care este metabolismul fiziologic al fierului n organism?17
Cantitatea total de fier din organism difer n funcie de vrst i sex.
Absorbia se realizeaz la nivelul duodenului i jejunului, i este
favorizat de un mediu acid datorit necesitii de meninere a Fe2+.
Alimentaia obinuit conine aprox 15 mg de fier din care se absorb 510% i mai puin de 1 mg de fier este excretat zilnic, ceea ce nseamn c
echilibrarea balanei fierului nu se poate face doar din diet, atunci cnd
exist un deficit de fier la nivel tisular.
Cea mai mare parte a fierului funcional este astfel obinut nu din
absorbia zilnic ci din recircularea fierului deja prezent n organism.
Fierul nu se excret activ prin ficat sau rinichi.
Fierul se pierde din organism n special prin celulele epiteliale, fie prin
descuamarea celor epidermale, prin cele ale tractului gastrointestinal, sau
prin menstre la femeie.
Hemoglobina conine aproximativ 2/3 din Fe uman

17

Idem 9, p.54

19

n snge, fierul este transportat de transferin, care este o protein


sintetizat de ficat
Este stocat la nivelul macrofagelor(! blocaj de Fe) din sistemul reticuloendotelial, unde la sfritul vieii lor eritrocitele distruse elibereaz Fe;
din macrofage trece n eritroblatii medulari din insulele de
eritropoiez.
excesul de fier este stocat sub form de feritin18

ETIOLOGIE
n cazul anemiei cronice, deficitul de fier se manifest dup o relativ
lung perioad de balan negativ a fierului n organism.
Dup ce depozitele de fier sunt epuizate, apar manifestrile biologice i
cele clinice ale anemiei.
Care sunt cauzele care duc la un deficit de fier?
Pierderi crescute de fier (snge) - cronice sau repetate
Cauze digestive (esofagogastrointestinale): varice esofagiene, ulcer
gastric sau duodenal, cancer, hernii hiatale, hemoroizi, colit ulcerohemoragic, diverticuloza colonic, polipoza colonic, teleangiectazia
ereditar, parazitoze, diverticul Meckel (la copil) etc
Cauze ginecologice: menoragii, metroragii, hipermenoree n inflamaii,
fibroame, cancer, tulburri hormonale
Cauze urinare: tumori, litiaz, polipi cu hematurie secundar
Cauze pulmonare: hemoptizii n tuberculoz, broniectazie, neoplasme
Epistaxis (abundent sau frecvent) repetitiv

Sindroame hemoragice: trombocitare, vasculopatii, tulburri ale


coagulrii i fibrinolizei
Donatorii de snge, n caz de donri repetate, cu rezerve reduse, fr
profilaxie cu preparate de fier

Hemoliza intravascular: n hemoglobinuria paroxistic nocturn, n


hemoliza microangiopatic etc
Consum exagerat sau/i aport insuficient de fier.
Perioadele de cretere din copilrie i adolescen
Gravide, femei care alpteaz

18

Idem 3, p.57

20

DIAGNOSTIC CLINIC
Debutul
insidios
evoluie secvenial de la un stadiu de deficit latent de fier pn la unul
al anemiei feriprive manifeste. Indiferent de cauz, compartimentele
metabolismului fierului de depozit sau de utilizare, resimt pierderile.
Apariia sindromului anemic se face n luni, chiar ani pn la observarea
semnelor manifeste de boal
Perioada de stare
deficit de fier
depleia rezervelor medulare/tisulare de fier
sindromul anemic se instaleaz treptat
intervin mecanismele
homeostatice ale organismului
depirea acestora cu apariia
primelor simptome din partea organelor care sufer cel mai repede prin
lipsa oxigenrii:
sistemul nervos central (SNC): cefalee matinal, astenie, fatigabilitate,
scdere a capacitii intelectuale, iritabilitate etc. Dac sideropenia este
foarte grav i se prelungete n timp pot aprea fenomene semnificative
de tipul migrenelor i a tulburrilor psihice diverse.
organele de sim: tulburri de vedere (fosfene), tulburri de auz (acufene)
cordul: palpitaii, tahicardie, hipotensiune arterial, iar uneori, dureri de
tip anginos (sau agravarea unei angine preexistente), insuficien
cardiac
Semnele anemiei - paloarea tegumentelor i mucoaselor cu tent alb
Semnele secundare suferinei tisulare generate de carena fierului:
la nivelul epiteliilor: ragade comisurale, glosita hipertrofic - limb
roie, cu hipertrofia papilelor linguale ce induc modificri ale gustului,
parestezii, faringit sideropriv cu atrofia epiteliului esofagian (sindrom
Plummer-Vinson), gastrit atrofic cu hipoclorhidrie, tulburri intestinale
de tipul unei enterocolopatii cronice
modificri ale pielii i fanerelor: pr friabil, uscat, cu tendin de albire
precoce, piele uscat i cu descuamri, unghii friabile, striate, cu aspect
de koilonichie sau platonichie
alte manifestri: ozen prin atrofia mucoasei nazale, sindrom de
deficien imunitar favoriznd infeciile, tulburri neurologice etc
21

Semnele bolii de baz - trebuie cutate ntotdeauna!


DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Hemoleucograma din sngele periferic: stabilete anemia
o anemie (scderea Hb);
o eritrocite cu caracter microcitar (VEM sczut)
o hipocromie accentuat pn la anulocitoz (HEM, CHEM sczute),
aspectul se vede pe frotiul periferic
o reticulocite normale sau uor sczute.

Investigarea metabolismulului fierului19: demonstreaz deficitul de fier


o sideremie sczut
o CTLF crescut peste 360g/dl (N 300-350)
o coeficientul de saturaie al transferinei sczut sub 16% - CST = Fe
seric x 100 / CTLF
o feritina seric sczut sub 12 ng/ml - arat depozitele de fier din
organism
o protoporfirina liber eritrocitar (PLE) crescut

Examenul mduvei osoase: frotiu celular bogat cu predominena


eritroblatilor bazofili i policromatofili; eritroblati cu margini
zdrenuite, sideroblati sub 10% (N 40-60%); hemosiderina medular
(pus n eviden prin coloraia PERLS)20 absent sau sczut din
macrofage n formele severe de anemie feripriv. Studiul fierului
medular este testul cu cea mai mare valoare diagnostic n anemia
feripriv, arat clar deficitul de fier de la nivel medular.
Diagnosticul cauzei anemiei este de maxim importan n anemia
feripriv. Se efectueaz dup un protocol complex: bariu pasaj /
endoscopie digestiv superioar, rectoscopie / colonoscopie, ecografie
abdominal, computer tomografie, radiografie torace, examen
ginecologic, endocrinologic, infecii de focar: examen ORL,
stomatologic etc

DIAGNOSTICUL POZITIV

19
20

Idem 1, p.222
Idem 9, p.57

22

ANEMIE
FORMA ANEMIEI (UOAR Hb>10g%; MODERAT
Hb=10-7g%; SEVER Hb<7g%)
ASPECT INDICI ERITROCITARI
Suspiciunea clinic: anamnez, examen fizic
Confirmarea anemiei: Hb (< 12 g% la F, < 13 g% la B)
Evidenierea caracterului anemiei
microcitar VEM i hipocrom CHEM + aspect frotiu de snge periferic
Precizarea caracterului feripriv sideremie, feritin, CTLF, SaT, sideroblati
medulari abseni (coloraie Perls)
Stabilirea cauzei prin investigaii specifice
Figura nr. 2: Etapele diagnosticului AF
DIAGNOSTICUL DIFERENIAL
AF ca anemie hipocrom i microcitar trebuie difereniat de alte A de
acest tip (tabelul 3)
Tabelul nr 4: Diferenierea anemiilor microcitare / hipocrome21
Criterii
Sideremia
CTLF
Hb A2

AF
sczut
crescut
sczut

Inflamaii
cronice
sczut
sczut
normal

Talasemie
normal
normal
crescut

A sideroblastic
crescut
normal
sczut

TRATAMENTUL
Profilactic:
o se adreseaz persoanelor care necesit, n anumite perioade, un
aport de fier mai crescut: femei gravide, copii, bolnavi cu rezecie
gastric sau alte boli digestive, donatori universali (intervalul
dintre dou donri trebuie s fie mai mare de 2 luni).
Curativ:
o regim igieno-dietetic
21

Idem 9, p.61

23

repausul - const mai ales n limitarea activitii fizice,


impus de astenie i fatigabilitate; rareori este necesar
repausul la pat, ce se datoreaz n special bolilor de baz
sau agravrii afeciunilor cardiace
regim alimentar echilibrat, bogat n proteine i n alimente
ce conin fier (carne, ficat). Dieta este insuficient pentru
refacerea depozitelor de fier.
o medicamentos = refacerea capitalului de fier prin administrarea
unor medicamente ce l conin, fie pe cale oral, fie parenteral.
Calea oral
Preparatele orale ce conin fier sunt foarte
numeroase i se administreaz de preferin cu
aproximativ o or naintea meselor (dac nu sunt
tolerate a jeun i apar dureri epigastrice, pirozis,
greuri, vrsturi, ele pot fi luate i n timpul
meselor sau dup ele)
Difer ntre ele n ceea ce privete concentraia de
fier/preparat i forma chimic (ex sulfat feros etc)
Ex de preparat: Sorbifer Durules dg 2/24 ore.
Calea parenteral
are urmtoarele indicaii:
o AF sever (ex hemoragii severe recente);
o rezecie gastric;
o ulcere gastro-duodenale;
o intoleran digestiv;
o carene severe necompensate oral;
o bolnav necooperant.
Doza de fier ce se administreaz parenteral se
calculeaz dup diverse formule, una dintre ele
fiind: necesar Fe (mg) = (15-Hb real)xGx3+1000
mg (pentru completarea rezervelor) unde G=
greutatea pacientului22
Preparate
injectabile
intramuscular:
Fier
polimaltozat, Fier Hausmann
Preparate perfuzabile: Venofer (complex de
Fe(OH)3-sucroz, f a 5 ml echivalentul a 100 mg

22

Idem 3, p.1987

24

Fe elemental, 1 f/zi n perfuzie endovenoas cu ser


fiziologic 100 ml, 5-10f; Ferinject 500-1500 mg /
doz
Cum se apreciaz efectul terapiei mariale?
Prin monitorizarea Hb
prin determinarea reticulocitelor, care n caz de rspuns favorabil vor
avea o cretere brusc, aa-zisa criz reticulocitar, ctre ziua a 6-a, cu
maxim n ziua a 10-a23. Absena crizei reticulocitare poate avea
semnificaii multiple: diagnostic greit, necooperarea pacientului sau
mpiedicarea absorbiei fierului.
monitorizarea pacientului se efectueaz ncepnd cu sptmna 3 de
tratament; pacienii sunt evaluai apoi lunar sau la 2-3 luni, funcie de
starea iniial
Ct timp se administreaz terapia cu fier?
Dei Hb se normalizeaz n 4-6 sptmni dup stoparea cauzei AF,
durata tratamentului este n medie dubl fa de refacerea Hb, 6-12 luni
sau chiar mai mult, timp necesar pentru refacerea depozitelor de fier.

transfuzia de concentrat eritrocitar, ca mijloc suportiv, este necesar


atunci cnd se asociaz manifestri grave de tipul hipoxiei cerebrale i
cardiace.
tratamentul cauzei A, efectuat n colaborare cu diferii ali specialiti
(gastroenterolog, ginecolog, chirurg etc)

SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AF
Iniial la 3-4 sptmni, apoi mai rar, funcie de starea pacientului
Se face clinico-biologic, pentru a urmri rspunsul la tratament

23

Idem 3, p.1988

25

ANEMIILE MEGALOBLASTICE (AM)


DEFINIIE
Anemiile megaloblastice (AM) sunt afeciuni celulare sistemice
determinate de sinteza deficitar a ADN-ului i caracterizate din punct
de vedere hematologic prin prezena celulelor precursoare
megaloblastice, ca marker morfologic.24
Cauza acestei perturbri este deficitul de ciancobalamin (vitamina
B12) sau de acid folic, factori de maturare, care determin eritropoiez
ineficient cu distrugerea intramedular a precursorilor eritroizi i
asocierea ineficienei hematopoiezei pe celelate dou linii celulare.
ETIOPATOGENIE
Elemente de metabolism fiziologic ale vitaminei B12 i acidului folic25
Vitamina B12 (ciancobalamina)
o este sintetizat de microorganisme i este prezent numai n
alimente de origine animal. Aportul zilnic variaz ntre 1 i 5
g.
o n stomac, vitamina B12 se combin cu factorul intrinsec (FI),
absorbia sa avnd loc n ileon, n prezena ionilor de calciu, la un
pH de 6. Ea apare n plasm la 3-4 ore dup prnz, ataat de o globulin (transcobalamina II).
o rezervele hepatice normale sunt cuprinse ntre 1 i 5 mg, fiind
suficiente pentru cel puin 3 ani, n absena oricrui aport. Strile

24
25

Idem 3, p.2754
Idem 9, p.95

26

de caren apar dup 3-5 ani de la instalarea unei cauze de


deficien.
Folaii:
o prezeni n aproape toate alimentele, aportul zilnic fiind de 5001000 g.
o forma lor absorbabil n jejun este monoglutamatul26
o rezervele hepatice variaz ntre 5 i 10 mg, cantitate suficient
pentru necesitile organismului uman pe o perioad de 3 luni n
absena aportului.

Cauze i mecanisme ale deficitului de vitamina B1227


aport sczut (la vegetarieni)
malabsorbie
producie redus de factor intrinsec: anemie Addison-Biermer (AAB),
gastrectomie;
boli ale ileonului terminal: boal celiac, sprue tropical, boal Crohn,
rezecie intestinal, neoplasme i boli granulomatoase (tuberculoz,
limfoame)
competiie ileal pentru cobalamin: infestaie cu dipyllobothtrium
latum, sindrom de ans oarb
medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicin, neomicin
Cauze i mecanisme ale deficitului de acid folic28 :
Aport sczut: diet, alcoolism, prematuritate, vrst naintat, ciroz
hepatic;
Cretere a necesarului: sarcin, copilrie, boli maligne, hematopoiez
accelerat (anemii hemolitice), boli cutanate exfoliative cronice
(psoriasis), dializ cronic;
Malabsorbie: boal celiac, sprue tropical, medicamente (fenitoin,
barbiturice);
Afectare a metabolismului: inhibitori ai dihidrofolatreductazei
(metotrexat,
triamteren,
pentamidina
etc),
deficit
de
dihidrofolatreductaz, alcool;

26

Idem 3, p.2747
Idem 1, p.246
28
Idem 9, p.105
27

27

Alte cauze ce pot induce AM:


medicamente care afecteaz metabolismul ADN: antagoniti purinici (6mercaptopurin,
azatioprin),
pirimidinici
(5
fluorouracil,
citozinarabinozid), procarbazin, hidroxiuree, acyclovir, zidovudina
ntr-un numr de cazuri mecanismul rmne necunoscut: anemie
megaloblastic refractar, eritroleucemie (sindrom Di Guglielmo),
anemie diseritropoetic congenital, aciduria orotic ereditar, anemie
megaloblastic ca rspuns la tiamin
Care este mecanismul patogenic?
maturarea citoplasmei precursorilor megaloblastici este mai rapid dect
cea a nucleului, fenomen numit asincronism de maturaie nucleocitoplasmatic29.
TABLOUL CLINIC
toate formele de AM prezint, n mare parte, semne clinice comune.
anemia se dezvolt lent, simptomatologia este discret pn la valori
foarte sczute ale hemoglobinei, boala fiind, deci, bine tolerat.
Debut
simptome legate n special de anemie (oboseal, dispnee de efort,
cefalee, palpitaii)
adesea parestezii la nivelul extremitilor
arsuri linguale.
Obiectiv : paloarea glbui-citrin a tegumentelor i mucoaselor, uneori
subicter, posibile edeme. n anemii severe cu hipoxie apare alterarea
metabolismului miocardic, cu sufluri anemice, modificri EKG.
Perioada de stare:
tulburri digestive: inapeten, diaree, balonri, dureri abdominale
difuze, vrsturi, glosit Hunter (limba roie, lucioas, depapilat);
manifestri nervoase (numai la AM prin deficit de vitamina B12):
subiective i funcionale (ameeli, mers nesigur, parestezii la nivelul
extremitilor, apatie, somnolen, tulburri vizuale i auditive, impoten
sexual i chiar psihoz franc - nebunia megaloblastic) i obiective
(dispariia sensibilitii profunde vibratorii, diminuarea reflexelor
osteotendinoase, ataxie, semnele Romberg i Babinski pozitive, chiar
paraparez). n anemiile megaloblastice cu deficit de folai sindromul
neurologic apare foarte rar.
29

Idem 3, p.2755

28

semnele anemiei, n special cardiace: palpitaii, dispnee de efort,


insuficien cardiac
obiectiv: paloarea glbui-citrin, uneori vitiligo i, n formele severe,
peteii i hemoragii retiniene (prin trombocitopenie); glosita,
splenomegalia moderat asociat cu discret hepatomegalie, semnele
neurologice
manifestri ale aparatului reproductiv: infertilitate, avorturi spontane

EXPLORRILE PARACLINICE
Sngele periferic
anemie
o macrocitar (VEM>100fl) sau megalocitar (VEM>110fl), n
formele severe
o morfologie eritrocitar: anizocitoz, poikilocitoz, E cu incluzii
(corpi Jolly i inele Cabot).
o reticulocitele sunt sczute (anemie hiporegenerativ)
leucopenie
o cu neutrofile hipersegmentate (cu 5-10 lobi nucleari) ca semn
precoce de megaloblastoz
trombocitopenie moderat, cu macro sau megalotrombocitoz
Mduva hematogen30
celularitate crescut, cu raport granulo-eritrocitar de 1/1 sau
subunitar (normal 3-4/1),
asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic
seria roie transformat macromegaloblastic, cu sideroblati n
numr crescut, iar n cazurile severe, cu frecveni promegaloblati n
diviziune;
precursori granulocitari cu caracter megaloblastic, predominnd
mielocitele i metamielocitele gigante;
seria megacariocitar prezint alterri discrete n fazele iniiale ale
AM, megacariocitele fiind uor reduse numeric i cu nucleu polilobat
(n exlozie)
Modificri biochimice:
30

Idem 1, p.248

29

markerii hemolizei (precursorii sanguini sunt distrui intramedular):


bilirubina total i indirect crescute; cretere a urobilinogenului,
coproporfirinei I i sideremiei (CTLF normal sau sczut), LDH1 i
LDH2 serice n concentraii moderat mrite (proporional cu severitatea
anemiei)
markerii deficitului specific de vitamina B12 / folai
o deficit vitamina B12
concentraia seric de vitamina B12 sczut
concentraie seric crescut de acid metilmalonic si
homocistein31
excreie urinar crescut de metil-malonat
Testul Schilling este pozitiv doar n AAB32. Acesta
msoar absorbia de ciancobalamin prin determinarea
radioactivitii urinare. Pacientului i se administreaz oral
0,5 Ci de vitamina B12 radioactiv, iar dup 2 ore nc o
cantitate de 1 mg, de aceast dat neradioactiv,
intramuscular. Se colecteaz concomitent urina. Subiecii
normali excret 7-28% din substana radioactiv n
urmtoarele 24 de ore; dac excreia nu depete 7% se
efectueaz partea a doua a testului, cnd se administreaz
oral, mpreun cu cinacobalamina redioactiv, 60 mg FI,
ceea ce confirm diagnosticul AAB. Actual se folosete
doar n centre specializate de medicin nuclear.
Aclorhidria histamino-refractar - numai n AAB
Nivelul de transcobalamin II sczut33
o Deficit de folai :
concentraia seric de folai sczut
concentraie seric crescut de homocistein

FORME SPECIALE DE AM:


ANEMIA ADDISON-BIERMER (AAB)
DEFINIIE AAB
A fost denumit i anemie pernicioas nainte de era terapiei cu
cincobalamin
31

Idem 9, p.98
Idem 3, p.2777
33
Idem 9, p.98
32

30

Este o boal autoimun, determinat de defectul de absorbie al


vitaminei B12, produs la rndul lui de reducerea (prin mecanism
imunologic), a factorului intrinsec gastric, o glicoprotein secretat de
ctre celulele parietale gastrice34, necesar n absorbia vitaminei B12.
Deficitul de FI pare s aib o component genetic (boal asociindu-se
frecvent cu HLA tip A2, A3, B7, B12 i cu grupa sanguin A), iar
autoimunitatea este sprijinit de apariia anticorpilor specifici anticelule
parietale (la 60% din pacienii cu atrofie gastric i la 90% din cei cu
anemie), anti-FI (tip I) i anti complex FIciancobalamin (tipII) i
pe asocierea cu boli autoimune: tireotoxicoz, tiroidit Hashimoto,
diabet zaharat insulinodependent, hipoparatiroidism, boala Addison,
rectocolit hemoragic, vitiligo, agammaglobulinemie dobndit etc.
AAB este o boal n care unele esuturi, organe i sisteme sufer mai
mult: seria roie, stomacul (atrofie a mucoasei gastrice cu aclorhidrie
histaminorezistent) i sistemul nervos.

INCIDEN AAB
apare la vrste naintate (n special vrsta a III-a), fiind foarte rar sub 40
de ani, mai ales la femei
DIAGNOSTIC CLINIC AAB:
Boala se instaleaz lent, manifestndu-se prin asocierea a trei sindroame:
1. Sindromul anemic
anemia este progresiv i sever, bine tolerat mult timp
simptomele i semnele anemiei megaloblastice
apar edeme declive
2. Sindromul digestiv
mucoas bucal uscat, dureroas, limba lucioas, roie, depapilat
(glosita Hunter); atrofia mucoasei faringoesofagiene; atrofia mucoasei
gastrice i intestinale, manifestat prin anorexie, dispepsie, grea,
vrsturi, diaree
hepatosplenomegalie moderat
3. Sindromul neurologic
este produs prin demielinizarea fibrelor albe i efectul toxic al
acumulrii de acid propionic i al sintezei deficitare de metionin asupra
nervilor periferici i a cordoanelor medulare35
34
35

Idem 3, p.2778
Idem 3, p.2756

31

se manifest prin sindrom de cordon posterior, cu tulburri de


sensibilitate (parestezii ale extremitilor, simetric i aspect
pseudotabetic), degenerescena cordoanelor laterale (cu tulburri n
coordonarea micrilor) i apoi a fasciculelor piramidale (cu tulburri
motorii, Babinski pozitiv)
apar tulburri psihice: agitaie, stari depresive, tulburri afective,
amnezie, somnolen, halucinaii
refacerea terapeutic, dei posibil, poate fi incomplet sau absent din
cauza capacitii reduse de regenerare a esutului nervos.

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AAB


Sngele periferic
anemie sever cu Hb adesea sub 6 g% i eritrocite sub 1 mil/mmc
macrocitoz (VEM peste 100 i CHEM normal), megalocitoz
reticulocitopenie
anomalii eritrocitare: policromatofilie, poikilocitoz, schizocite
leucopenie cu granulocitopenie; hipersegmentarea granulocitelor
trombocite cu valoare normal sau sczut
Mduva hematogen (efectuat nainte de administrarea vitaminei B12 sau a
acidului folic)
mduv bogat, cu aspect albastru, seria normoblastic fiind
nlocuit de seria megaloblastic
modificri pe celelate linii: metamielocite gigante, polinucleare
hipersegmentate, megacariocite gigante
anticorpi anticelul parietal gastric, anticorpi anti factor intrinsec,
anticorpi anti complex cobalamin-factor intrinsec pozitivi36
DIAGNOSTIC POZITIV AAB:
Se desfoar pe etape:
Suspiciunea clinic (vrst, anamnez, semne clinice)
Confirmarea anemiei (Hb sczut)
Evidenierea caracterului macromegalocitar
Megaloblastoza medular prezent
36

Idem 9, p.100

32

Atrofia gastric ( gastroscopie+biopsie)


Aclorhidria histaminorezistent
Evidenierea scderii concentraiei serice a vitaminei B12(sub 100 pg/ml) i
a creterii excreiei urinare de metil-malonat
Testul terapeutic cu vitamina B12
DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AM
Paloarea cu tent glbuie este prezent i n hipotiroidism, cancere,
insuficien renal, sindroame icterice hepatice etc
Macromegalocitoza este evideniat n sindroame mielodisplazice,
leucemii,37 erori nnscute ale metabolismului (aciduria orotic ereditar)
etc
EVOLUIA I PROGNOSTICUL AM
Netratat, AAB duce la deces n 1-3 ani.
AAB se asociaz frecvent cu cancerul gastric.
La bolnavii tratai corect, supravieuirea este comparabil cu cea a
persoanelor normale de aceeai vrst.
Evoluia i prognosticul sunt mai severe atunci cnd terapia cu vitamina
B12 a fost tardiv instituit, deoarece semnele neurologice pot s nu
retrocedeze (chiar la doze mari).
Evoluia i prognosticul anemiei prin deficit de acid folic depind de
boala de baz. Tratamentul substitutive adecvat corecteaz tulburrile n
cele mai multe cazuri.
TRATAMENTUL AM
Este specific i const din administrarea de vitamina B12 i / sau acid folic.
Atenie, vitamina B12 se iniiaz cu mare precauie, doar n indicaii clare i
dac a fost exclus o neoplazie.
Vitamina B12: injectabil intramuscular
o cura de atac: diferite scheme38
37

Idem 3, p.2777

38

Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood, 2008 112: 2214-2221, Prepublished
online July 7, 2008, doi:10.1182/blood-2008-03-040253,

33

Ex: ncepe cu o doz de 100 g/24 ore intramuscular,


timp de 7 zile, apoi 100 g de 3 ori/ sptmn pn la
normalizarea valorilor hematologice. Alteori se
administreaz 100 g la 2 sptmni timp de 6 luni sau
vitamina B12 100g 1 dat/zi, i.m. 2 sptmni, apoi 1
dat/sptmn pn la normalizare Ht etc
n cazul unor tulburri neurologice importante,
tratamentul este mai susinut
o terapia de ntreinere / profilactic
n deficitul de vitamina B12 din AAB se adiminstreaz
vitamina B12 toat viaa, n general 100 g/lun
Vitamina B12 per os, n doze zilnice de 50-1000 g/zi, este indicat
numai n cazuri excepionale, ex din cauza prezenei unui sindrom
hemoragic sever, ce contraindic n mod absolut injecia.
Cum se verific rspunsul la terapie?
Biologic :
reticulocitele ncep s creasc n primele 48 de ore, ating un maxim ntre
a 5-a i a 9-a zi (criza reticulocitar),
hemoleucograma : n 5-8 sptmni de tratament corect efectuat tabloul
sanguin se normalizeaz.39
Valorile bilirubinei, sideremiei, LDH se normalizeaz ca rspuns prompt
la terapie

Acidul folic:
o n deficitul de folai, 5-10 mg acid folic/zi
o Pentru a preveni recderea, durata terapiei trebuie s fie de
minimum 2 ani.
o administrarea concomitent de acid folic n AAB se face n
cazurile cu deficit concomitent de folai deoarece acesta
administrat singur poate precipita instalarea sindromului
neurologic prin scderea B12.
Alte mijloace de tratament:
o Administrarea de glucocorticoizi poate determina creterea
tranzitorie de B12.

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+html?sid=1462d1df-4348-4308-af64d7498804e546
39

Idem 3, p.2779

34

o Transfuziile de mas eritrocitar sunt necesare n cazurile cu


hipoxie anemic sever concomitent cu tratamentul specific
o tratarea afeciunilor concomitente
SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AM:
este important pentru aprecierea rspunsului prompt sau tardiv,
incomplet la terapie
pacientul este monitorizat periodic clinico-biologic, iniial la 3-4
sptmni, apoi mai rar, funcie de pacient

ANEMIILE HEMOLITICE (AH)


DEFINIIE
AH sunt boli determinate de distrugerea (liza exagerat) a E n
organism (intravascular, respectiv prin deversarea coninutului lor n
plasm sau extravascular), ce depete capacitatea maxim de
compensare a mduvei.
Hemoliza zilnic fiziologic de 25-30 ml E/zi este compensat fr
probleme
dac aceasta este mai mare (patologic), se instaleaz o
hiperactivitate compensatorie a mduvei ce nu permite apariia anemiei
(stare denumit boal hemolitic)
dac i aceasta este depit
(eritropoiez de peste 8-10 ori mai mare fa de normal i durata medie
de via a eritrocitelor mai mic de 20 de zile)
apare anemia
hemolitic.
MECANISME PATOGENICE
Liza intravascular, mai rar i mai grav, poate fi determinat de
o factori mecanici sau toxine exogene care acioneaz asupra
eritrocitelor40 sau
o de fixarea i activarea complementului la nivelul membranei
eritrocitare.
Liza extravascular se produce

40

Idem 3, p.3378

35

o cnd eritrocitele sunt nvelite de anticorpi - pentru a cror regiune


Fc monocitele au receptori de fagocitoz41 sau
o cnd membrana celular prezint anumite caracteristici fizice
care altereaz deformabilitatea eritrocitelor alternd abilitatea lor
de a traversa sistemul filtrant al splinei.42
ETIOPATOGENIE
foarte variat, recunoscnd att cauze congenitale ct i dobndite, cu
sediu extracorpuscular (extraeritrocitar) i intracorpuscular
(intraeritrocitar).
Tipurile de hemoliz sunt urmtoarele, conform tabelului nr.5:
Dup sediul hemolizei

Dup fact cauzal

Intravascular/extravascular

Prin defecte corpusculare: prin


anomalii de membran, deficiene
enzimatice, defecte ale globinei
Prin defecte extracorpusculare
(hipersplenism, AHAI, AH
microangiopatice etc)

Extravascular/intravascular

Dup
provenien
ereditare
ctigate

CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE


AH intracorpusculare
o Defecte de membran
sferocitoza ereditar
eliptocitoza ereditar
poikilocitoz ereditar
stomatocitoza ereditar
acantocitoza ereditara
xerocitoza ereditar
deficiena de lecitin-colesterol aciltransferaz
hemoglobinuria paroxistic nocturn
o Defecte enzimatice (enzimopatii)
enzime ale glicolizei anaerobe: pivat kinaz, aldolaz,
hexokinaz etc
enzime ale untului pentozelor: glucozo-6-fosfat
dehidrogenaz
41
42

Idem 3, p.494
Idem 9, .p137

36

enzime ale metabolismului glutationului: glutationreductaza, glutation-peroxidaza, glutation-sintetaza


altele: adenilat-kinaza, adenozintrifosfataza
o Defecte ale globinei
Anomalii structurale:
hemoglobinopatiile43 S, C, D, E, O etc; AH cu
hemoglobine instabile (Koln, Zurich)
sindroame talasemice
stri dublu heterozigote: S/Tal, S/C, S/D, C/Tal
AH extracorpusculare
Prin anticorpi - prin agresiune imunologic (AHAI imun)
Alloanticorpi (posttransfuzional, boala hemolitic a
nounscutului)
Autoanticorpi: AH autoimun cu anticorpi la cald i la
rece
AHAI idiopatice
AHAI secundare: infecii (Mycoplasma, virus
Epstein-Barr, cytomegalovirus), colagenoze, boli
limfoproliferative,
alte
neoplasme
(ovar),
medicamente (alfa-metildopa, cu producere de
anticorpi antieritrocitari), ciroz hepatic, boli
virale
o Prin ageni infecioi: parazii - malarie, toxoplasmoz; virusuri mononucleoz, pneumonie; bacterii - stafilococi hemolitici,
streptococci, leishmania, bartnella, clostridium Welchii;
o Prin medicamente - AH imunoalergic
mecanism
prin
complexe
imune
(mecanismul
spectatorului inocent): chinidin, fenacetin, tiazide,
clorpromazin, izoniazid, sulfonamide44
mecanism haptenic: peniciline, cefalosporine
o Prin ageni fizici: arsuri ntinse, radiaii ionizante
o Prin ageni chimici: Pb, Cu, Zn, arsenic, ap solveni organici cu aciune de membran i efect dependent de doz: pesticide,
antimalarice, sulfonamide, fenacetin, penicilin
o Prin ageni vegetali i animali: ciuperci otrvitoare, venin

43
44

Idem 3, p.1919
Idem 9, p.146

37

o Prin factori traumatici:


proteze valvulare,
HTA malign,
coagulare intravscular diseminat,
sindrom hemolitic uremic,
purpura trombotic trombocitopenic,
hemoglobinuria de mar
o Hipersplenism
MANIFESTRI CLINICE I DE LABORATOR ALE HEMOLIZEI
Hemoliza compensat
o Clinic: uneori lipsete anemia
o Paraclinic:
durata de via scurt a hematiilor
hiperregenerare medular echilibrnd hemoliza
reticulocite crescute
Anemie hemolitic
o Forme acute: Hb plasmatic sczut pn la stare de oc, dureri
lombare, febr, frison, hemoglobinurie, oligurie, IRA
o Forme cronice: anemie moderat, hiperregenerarea medular nu
poate echilibra hemoliza crescut, bilirubina format este conjugat
n ficat, neaprnd ntotdeauna icterul, cretere moderat a BI
neconjugate n snge i a UBG urinar
Icterul hemolitic
o Clinic : modificri ale craniului i scheletului datorit debutului n
copilrie
o Paraclinic :
hemoliz important cu imposibilitatea conjugrii cantitii
totale de bilirubin cu creterea BI n ser
lipsa bilirubinei n urin
urini hipercrome i scaune hipercolorate
DIAGNOSTICUL AH clinic i paraclinic.
n funcie de forma ereditar sau dobndit, decelm n anamnez
anumite aspecte specifice. Spre exemplu, agregarea familial a cazurilor de
anemie i apariia n copilrie pledeaz nspre formele ereditare, pe cnd
apariia la adult, n context infecios, pledeaz pentru forma dobandit.
38

Diagnosticul parcurge mai multe etape:


1. Suspiciunea clinic (anamnez, paloare glbuie, febr, splenomegalie,
tulburri de cretere)
2. Confirmarea anemiei (scderea valorilor Hb, Ht, numrului de eritrocite)
3. Evidenierea caracterului regenerativ i a unor eventuale modificri
morfologice ale E. 45
4. Confirmarea hemolizei
5.Cercetarea cauzei, inclusiv a naturii imunologice, prin investigaii
intite specifice
Cum se stabilete sindromul de hemoliz?
Direct: durata de via eritrocitar sczut (doar n laboratoare
specializate, n cercetare)
Indirect: markeri morfologici i markeri biochimici
Markeri morfologici = ncercarea mduvei de a compensa pierderile din
periferie
regenerare medular crescut cu
o reticulocitoz;
o eritroblati n sngele periferic,
o hiperplazie eritroblastic medular
o creterea turnoverului plasmatic i n eritrocite al fierului46
Markeri biochimici = distrucie eritrocitar excesiv
creterea
o BT i BI serice,
o UBG fecal i urinar,
o LDH,
o sideremiei;
scderea
o haptoglobinei,47 protein de faz acut care transport
hemoglobina ctre sistemul monocito-macrofagic i
o hemopexinei plasmatice care leag specific hem-ul dup care
este rapid absorbit tisular;
Hb-emie, Hb-urie i hemosiderinurie
45

Idem 1, p.260
Idem 3, p.1925
47
Idem 9, p.140
46

39

Concentraie crescut de methemalbumin n ser48

Ce investigaii se folosesc pentru stabilirea cauzei?


Frotiu periferic pentru morfologia eritrocitar : modificri de form
eritrocitar - sferocite, ovalocite, drepanocite, hematii n int, incluzii
eritrocitare (corpi Heinz)
rezistena osmotic a hematiilor49
testul de autohemoliz
teste de siclizare
electroforeza Hb
testul HAM
testul cu sucroz
determinarea enzimelor eritrocitare (G6-PDH)
testul Coombs (direct i indirect, cu ser antiglobulinic i ser
anticomplement) pentru evidenierea substratului autoimun al
anemiei
testul aglutininelor la rece
determinarea de anticorpi bifazici (testul Donath-Landsteiner)50
EVOLUIA
Acut:
o frison, temperatur, dureri abdominale difuze, lombalgii,
artralgii, chiar oc, oligurie;
o biologic: anemie sever, hemoglobinemie, hemoglobinurie
Cronic:
o Pusee de deglobulizare la intervale diverse
o Clinic: paloare, icter, scaune hipercolorate, urini hipercrome,
hepatosplenomegalie
o Biologic: anemie moderat-sever; reticulocite crescute

ANEMIA HEMOLITIC AUTOIMUN (AHAI)


48

Idem 9, p.140
Idem 9, p.141
50
Idem 3, p.2279
49

40

DEFINIIE
AHAI sunt boli induse de ruperea toleranei imunologice, ce determin
apariia autoanticorpilor contra antigenelor (Ag) eritrocitare i hemoliz
consecutiv, produs prin aglutinarea i sechestrarea E.
CONSIDERAII GENERALE
Peste 90% din AH sunt reprezentate de AHAI
Dup temperatura la care acioneaz autoanticorpii cu eritrocitele, AHAI
se mpart n AHAI cu anticorpi la cald i AHAI cu anticorpi la rece.
Dup evoluie se cunosc forme acute i forme cronice ale AHAI.
PATOGENEZ
Auto-Ac complei, la rece sau la cald, reacioneaz cu Ag de pe
suprafaa eritrocitelor, cu sau fr fixarea complementului (C'),
determinnd un efect citotoxic, cu liz intravascular acut sau cu
aglutinare i distrugere a eritrocitelor n splin (hemoliz
extravascular)51
Mecanismele intime ale distruciei premature eritrocitare sunt:
o scderea raportului suprafa-volum eritrocitar: forma sferic cu
plasticitate sczut mpiedic trecerea prin lumenul capilar i
eritrocitele vor fi reinute de sistemul monocito-macrofagic
splenic
o modificri structurale ale membranei eritrocitare: alterarea
permeabilitii prin scderea fluiditii lipidelor dim membran, a
elasticitii proteinelor, prin fixarea de imunoglobuline (Ig) i
complement pe receptorii specifici de membran
o Creterea vscozitii interne prin agregate hemoglobinice,
precipitri de Hb, deshidratare celular i distrucie mecanic a
eritrocitelor
Aspecte rezultate n funcie de sediul hemolizei:
Hemoliza extravascular:
o are loc n splin sau ficat
o este similar celei n care este interesat eritrocitul senescent
o sunt eliberate din hematie: fierul, bilirubina, aminoacizii
51

Idem 3, p.2280

41

o caracterizeaz hemoliza cronic


Hemoliza intravascular
o are loc in circulaia sistemic n cazul compromiterii severe a
viabilitii eritrocitare
o Hb este eliberat n plasm i va fi legat de haptoglobin,
albumin sau hemopexin (nivelul lor scade)
o apare hemoglobinuria i hemosiderinuria
o caracterizeaz hemoliza acut

CLASIFICAREA DUP TIPUL DE ANTICORPI


AHAI cu autoanticorpi reactivi la cald
AHAI cu autoanticorpi reactivi la rece
AHAI mixte
CLASIFICAREA DUP FELUL APARIIEI
Primare (majoritatea)
Secundare (asociate mai frecvent cu afeciuni limfoproliferative,
colagenoze, neoplazii, inflamaii cronice, unele medicamente)
TABLOUL CLINIC
AHAI cu AC la cald (la temperatura corpului),
o afecteaz mai frecvent femeile
o boala are tablou polimorf, de la forme asimptomatice la altele cu
crize hemolitice fulminante i anemie sever, icter, febr, dureri
osoase, urini hipercrome, splenomegalie
AHAI cu Ac la rece
o n boala aglutininelor la rece pot aprea fenomene Raynaud,
necroze ale degetelor cnd episoadele hemolitice sunt severe
o n hemoglobinuria paroxistic la rece, episoadele de hemoliz
masiv cu hemoglobinurie apar dup expunerea la frig (de pild,
n luesul teriar)
AHAI medicamentoase
o induse de penicilin, care se fixeaz pe membrana E, acionnd
ca o hapten; hemoliza se remite la ntreruperea tratamentului
o provocat de chinidin, ce are ca mecanism formarea unor
complexe circulante Ac-medicament
42

o declanat de alfa-metildopa, cu tablou asemntor cu acela al


AHAI cu anticorpi la cald
EXPLORRILE PARACLINICE
Sngele periferic:
anemie normocrom
morfologia eritrocitar uneori cu sferocitoz
reticulocitoz mult crescut
uoar leucocitoz
trombocite normale
Mduva osoas
hipercelularitate cu reducerea raportului granulo-eritrocitar la 1-2/1;
macro-megaloblastoz
Alte teste:
testele hemolizei
testul Coombs
o este esenial pentru diagnostic
o se efectueaz att cu ser antiglobulinic total (global), ct i cu
seruri specifice anti IgG, M, C' ndreptate mpotriva diverselor
componente ale E, la 37 grade i, dac este negativ, la 25C,
20C pn la 4C52
o cel direct evideniaz Ac fixai de pe suprafaa E - E splate se
pun n contact cu serul anti Ig (global, G, M, C'). Dac se produce
aglutinarea, testul este pozitiv
o cel indirect evideniaz Ac din ser - E grup OI normale se
incubeaz cu ser de bolnav, apoi se pun n contact cu seruri
imune. Apariia aglutinrii semnific test indirect pozitiv.
TRATAMENTUL
Obiectivele :
ameliorarea anemiei,
scderea distrugerii eritrocitare,
nlturarea cauzei
anularea producerii de Ac.
Mijloace:
52

Idem 3, p. 2313

43

transfuzia cu mas eritrocitar / eritrocite splate, n ocul hemolitic /


anemia sever
glucocorticoizii
o prednison 40-200 mg/zi; efectul este favorabil n 80% din cazuri,
iar dup obinerea acestuia doza de atac se reduce lent
(sptmnal)
o hemisuccinat de hidrocortizon, 300-600 mg/zi iniial
o dexametazon (40mg/zi, 4-5 zile)
o metilprednisolon
splenectomia se indic:
o la cei care nu suport sau nu rspund la corticoizi
o la cei care necesit o doz mare ca medicaie de ntreinere (sub
300 mg/zi),
o n leucopenie (sub 2000/mmc) i trombocitopenie (sub
50000/mmc).
o are rezultate favorabile la 40% din cazuri, cele mai bune fiind la
pacienii cu sechestrare splenic mare a E i care au Ac tip IgG;
dac Ac sunt de tip IgM (ce induc sechestrare hepatic), efectele
sunt nesatisfctoare;
o este grefat de riscul recidivelor cu necesitatea relurii
corticoterapiei i de cel al infeciilor post-operatorii severe
imunosupresoarele (imunomodulatoare):
o exemplu azathioprina, 50-200 mg/zi
o danazol
o ciclosporina
o ciclofosfamida
o pentru cazurile care nu rspund la corticoterapie i splenectomie
anticorpi monoclonali, de tip rituximab (anti CD20)53
imunoglobuline administrate i.v. n doze mari, pe perioade scurte
plasmafereza, n ocul hemolitic

EVOLUIE, PROGNOSTIC
53

Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic
anemia in adults, Blood, 2011 118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011;
doi:10.1182/blood-2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342ce22a5bd3b72

44

AHAI sunt foarte dificil de tratat i n general prognosticul lor este


rezervat
cele primare au evoluie cronic alternant
la cele secundare evoluia depinde de cea a bolii de baz
prognostiul este imprevizibil, cu risc de hemolize severe, accidente
trombotice sau complicaii ale corticoterapiei.

Cteva tipuri de anemii hemolitice dobndite i ereditare:


HEMOGLOBINURIA PAROXISTIC NOCTURN (HPN)
DEFINIIE
Este cunoscut i sub denumirea de boala Marchiafava-Micheli
este o AH ctigat, determinat de o anomalie la nivelul celulei stem
pluripotente
este o afeciune clonal dobndit
PATOGENEZ
creterea sensibilitii membranei eritrocitare fa de fraciunea C'3 a
complementului; responsabil de aceast sensibilitate este deficitul de
acetilcolinesteraz54
lipsite de protecie, elementele sanguine circulante vor prezenta o
rezisten sczut fa de aciunea complementului activat din plasm i
se vor liza rapid n circulaie;
constant este i scderea acetilcolinesterazei eritrocitare fr stabilirea
exact a legturii dintre scderea acesteia pe suprafaa eritrocitar i
interaciunea eritrocite-complement.

CLINICA

54

Simptomatologia se instaleaz de obicei dup vrsta de 30-40 de ani


apare hemoliz nocturn, paloare glbuie, splenomegalie, alteori cu
tablou de abdomen acut i urini hipercrome, cefalee, vrsturi, mialgii,
lombalgii, febr, frison
clasic, hemoglobinuria se asociaz somnului de noapte cu urina de
diminea de culoare nchis
sindromul trombotic poate constitui manifestarea major a bolii
idem 3, p.2279

45

pot apare manifestri hemoragice


se poate asocia cu anemie aplastic55

PARACLINIC
Sngele periferic
o anemie hemolitic cronic, macrocitar,
o prezena de eritroblati,
o reticulocitoz,
o leucopenie,
o trombocitopenie
Mduva osoas: hiperplazia seriei roii, uneori hipocelularitate global
Biologic: hemoliz cu Hb-emie crescut, Hb-urie, hemosiderinurie (pn la
10 mg/zi) i n cele din urm sideropenie i anemie feripriv
Imunofenotiparea: este testul cu cea mai mare valoare, deceleaz celulele
sanguine care au deficitul genetic (deficit al unor proteine care regleaz
activitatea complementului)
Teste specifice pentru diagnostic pozitiv:
o testul la sucroz
o testul HAM (liz acid la pH 6,4 i 37 grade);
EVOLUIA
este sever, supravieuirea fiind n general mai mic de 10 ani;
trombozele venoase, mezenterice, portale, cerebrale i infeciile sunt
cauze frecvente de deces.
TRATAMENTUL
este simptomatic: transfuzii cu eritrocite splate, fier administrat cu
pruden, deoarece prin stimularea formrii reticulocitelor se pot
declana accese hemolitice, corticoizi n pancitopenia sever,
anabolizante - androgeni, anticoagulante n complicaii trombotice, acid
folic. Splenectomia este controversat. Exista terapii noi cu molecule
care inhib complementul.56
55

Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1
DECEMBER 2005, VOLUME 106, NUMBER 12, 2005 106: 3699-3709,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e7d83b6928ed6
56

Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional treated by eculizumab
mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113: 4094-4100,
doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online January 29, 2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-

46

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE


1.Defecte membranare
MICROSFEROCITOZA
EREDITAR
(BOALA
MINKOVSKI
CHAUFFARD)
DEFINIIE
Este o AH a copilului, cu transmitere autosomal-dominant, caracterizat
printr-un defect intrinsec al eritrocitelor (anomalia interesnd proteine
ale citoscheletului stromal, spectrina, n special i mai rar ankirina), cu
sferocitoz, sechestrare splenic consecutiv i liz.
CLINIC
Tabloul clinic este variabil, unii pacieni fiind asimptomatici, alii
prezentnd o form cronic, cu crize acute de deglobulizare.
Semnele cele mai frecvent ntlnite sunt: paloare cu tent glbuie, uneori
icter, subfebriliti, splenomegalie moderat, deformri osoase, craniu
n turn, ntrziere n cretere, exoftalmie, poli sau bradidactilie, litiaz
biliar, icter.
PARACLINIC:
anemie, microsferocitoz, reticulocitoz crescut
rezistena osmotic sczut (normal ntre 0,40-0,32% soluie NaCl),
exacerbarea autohemolizei in vitro (sub 20% din eritrocite sufer liz
dup o incubaie de 48 de ore, fenomen corectat de adaosul de glucoz 5
mg/ml);
sechestrare splenic crescut (detectat cu E marcate cu Cr51),
bilirubina seric uor crescut
testul Coombs negativ57
TRATAMENT
transfuzii n crizele acute severe de deglobulizare
splenectomia se recomand ca metod important, amelioreaz
sindromul anemic (chiar splenectomia subtotal la copil58).
8bda8ebc9e0a
57

58

idem 3, p.3828
Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal splenectomy

47

se administreaz acid folic


colecistectomie n cazul litiazei biliare

Restul anomaliilor de membran eritrocitar se caracterizeaz prin


diverse alte modificri de form ale acestora i de regul sunt asimptomatice
(90%) sau prezint tabloul asemntor cu acela al microsferocitozei
ereditare. Tratamentul lor este acelai.
2.Anomalii enzimatice
DEFICITUL DE GLUCOZO-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZ (G-6PDH)
PATOGENEZ
Aceast anomalie crete vulnerabilitatea E fa de agenii oxidani
Ca urmare, glutationul oxidat, aprut sub aciunea unor factori diveri
(antimalarice, sulfonamide, nitrofurantoin, fava, cloramfenicol, virusuri),
nu poate fi redus i formeaz o legtur disulfuric cu o grupare SH din
poziia 93 a lanului al Hb. n absena glutationului redus se produc
oxidarea i precipitarea Hb cu acumularea de peroxizi intraeritrocitari.
Aceste precipitate poart numele de corpi Heinz.
CLINIC
acela al unei AH cronice cu episoade periodice de acutizare.
scderea sub 25% a activitii enzimatice a G-6PDH determin o
hemoliz sever.
DIAGNOSTICUL
confirmat prin teste speciale de dozare a enzimei deficiente
Testul Brewer pozitiv (test de reducere a Hb) este destul de orientativ
pentru acest deficit enzimatic.
TRATAMENTUL
este simptomatic, impunndu-se uneori transfuzia i splenectomia.
n general trebuie evitai factorii declanatori.
DEFICITUL DE PIRUVAT-KINAZ
for management of hereditary spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+html?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8af42a8b68380

48

Produce o AH cu mare variabilitate a tabloului clinic


modificarea morfologiei eritrocitare n sensul prezenei anizo i
poikilocitozei, prezena punctaiilor bazofile i a eritrocitelor n int.
diagnosticul se bazeaz pe efectuarea testelor enzimatice
tratamentul este de obicei simptomatic, uneori impunndu-se
splenectomia.
TALASEMIA

DEFINIIE
Talasemiile sunt un grup de anemii congenitale care au n comun sinteza
deficitar a uneia sau mai multor subuniti ale globinei din
hemoglobinele umane normale
Talasemia este considerat cea mai frecvent afeciune genetic la nivel
mondial
CLASIFICAREA CLINIC
Denumirile utilizate n mod obinuit pentru a descrie talasemia se
bazeaz pe severitatea clinic.
o beta-talasemie major: este forma cea mai sever,
este caracterizat prin anemie dependent de transfuzii.
Beta0talasemia major
Boala cu hemoglobin E
o talasemia intermediar: este termenul folosit pentru a
desemna o form de anemie, care, independent de genotip, nu
necesit transfuzie.
Beta+talasemia59
Alfa+beta0talasemia dublu heterozigot etc
o talasemie minor indic starea de heterozigot, care este, de
obicei, asimptomatic
beta talasemia trait
alfa0 talasemia trait etc
o hemoglobinopatia H
Beta talasemia major:
Anemie hemolitic cu semnele acesteia
59

Idem 9, p.76

49

Modificri osoase
Osteoporoz
Litiaz biliar vezicular
Complicaii trombotice

PARACLINIC
Hemoleucograma
o Anemie sever (n forma major)
o MCV este de obicei 60 - 70 fl (microcitoz), i MCH este de 12 18 pg / celul.
o n frotiul de snge periferic, o variaie mare n dimensiune i
form a eritrocitelor este ntotdeauna evident (poikilocitoza).
Astfel apar pe acelai frotiu: celule n int mari i palide,
microcite, celule n lacrim, hematii nucleate
o Numrul de reticulocite este redus, de obicei, sub 1%.
Electroforeza hemoglobinei:
o Concentraia de HbF: variind de la 10 la 100%
o Concentraia de HbA2 : normal sau crescut de la 5 la 7%, cu
HbA ce constituie restul.
o HbF este heterogen distribuit ntre celulele roii.
COMPLICAII
Infecii
Hemosideroza (hemocromatoza) (afecteaza inima, ficatul, glandele
endocrine, glandele exocrine pancreas etc). Tratamentul este cu
chelatori de fier (injectabil - deferoxamina, deferiprone sau po deferasiroxum)
DIAGNOSTIC PRENATAL
Permite evidenierea tarei la ft
TRATAMENT
Transfuzii de snge
Splenectomie
Transplant MO
Terapie genic
50

Terapii care cresc HbF (scad necesarul de transfuzii)60

ANEMIA APLASTIC
DEFINIIE
stare patologic produs prin afectarea celulei stem pluripotente (CSP)
caracterizat prin:
o hipocelularitate sub 25% din normal i nlocuirea mduvei
hematogene prin esut grsos
o pancitopenie cu numr de trombocite sub 20.000/mmc i numr
absolut de neutrofile sub 500 elemente/mmc
o clearence ntrziat al fierului plasmatic cu hipersideremie
INCIDEN
afeciune rar cu o inciden de 3-5 cazuri la un milion de locuitori/an
exist o predispoziie genetic
are o inciden mai mare la tineri.
CLASIFICARE
Anemii aplastice globale (pancitopenice)
o dobndite: secundare i idiopatice
o congenitale: anemia Fanconi
Anemii aplastice pariale
o eritrocitare: dobndite; congenitale (anemia Diamond-Blackfan)
o granulocitare:
dobndite
(agranulocitoza);
congenitale
(disgenezia reticular)
o megacariocitar: dobndite; congenitale
ETIOPATOGENIE
Ageni chimici (medicamentoi sau nemedicamentoi) fa de care exist
o susceptibilitate individul condiionat imunologic:
o benzen, toluen, trinitrotoluen, DDT
o cloramfenicol
o sulfonamide
60

Idem 9, p.77

51

o antireumatice
o anticonvulsivante
o citostatice
o antitiroidiene
o sruri de aur
o solveni organici
Ageni fizici
o radiaiile cu penetrabilitate tisular crescut (razele X, razele
gamma, neutronii)
o uraniu (minele de uraniu)
o Efectul este n relaie direct cu doza de iradiere, iar aplazia
medular este, de regul, ireversibil.
Ageni infecioi
o virali: hepatit B, C (aplazie ireversibil)
o virusuri gripale, HIV, citomegalvirusuri;
o bacterieni: tbc miliar, micobacteriile, bruceloza
Factori imunologici: efectul inhibitor al limfocitului T supresor asupra
CSP i a factorilor hematopoetici de cretere (CFU-GM); anticorpi
anticelule stem sau antifactori reglatori
Hemoglobinuria paroxistic nocturn
Reacia gref contra gazdei (GVHD)

PATOGENIE
Pe un fond genetic predispus, factorii etiologici afecteaz proliferarea
celulei stem pluripotente (CSP)61
apar anomalii ale micromediului medular (infiltrate limfoide, exudate
fibrinoase, hemoragii)
Iniierea i meninerea procesului de aplazie medular se produce prin
mecanisme de supresie imunologic. Deoarece, de obicei, limfocitele
rmn numeric i funcional normale, este posibil ca leziunea s fie
cantonat la nivelul celulelor progenitoare mieloide, lsndu-le intacte pe
cele limfoide, cel puin la nceputul bolii.

61

Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b2d23f14c9274

52

Apar fenomene de distrugere medular prin mecanisme imune mediate


de LTcitotoxice62

CLINIC
semne secundare anemiei: paloare, astenie, fatigabilitate, dispnee etc
semne secundare trombocitopeniei: purpur - peteii, echimoze,
epistaxis, gingivoragii, hemoragii retiniene, menoragii, sngerri
digestive, hemoragii cerebrale etc
semne secundare neutropeniei: infecii recurente, ulceraii bucale,
sindrom febril prelungit
NU apare splenomegalia
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Sngele periferic
Pancitopenie :
o anemie normocrom, normocitar, rar macrocitar
o leucopenie pe seama neutropeniei (sub 2000/mmc)
o trombopenie sub 100000/mmc, adesea sub 30000
o reticulocitele sczute
Mduva osoas: biopsia osteo medular obligatorie!
aspect macroscopic gras n floare de soc
hipocelularitate sub 20-30%
arhitectonica medular afectat
NU apar celule patologice
Biologic:
sideremie crescut
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
leucemii acute - apar cele 3 sindroame dar cu prezena de celule blastice,
imunofenotip de leucemie acut
sindroame mielodisplazice - pancitopenie periferic dar cu MO bogat,
cu aspect de dismielopoez, anomalii citogenetice
hipersplenismul - apare splenomegalia i MO este hiperactiv

62

Idem 40, Neal et all

53

MMM - splenomegalie gigant, hepatomegalie, pancitopenia este


nsoit de apariia pe frotiu de modificri importante ale eritrocitelor (E
n pictur); MO cu fibroz fr esut gras
Alte cauze de pancitopenie :
o prin infiltrarea MO cu elemente maligne
o infecii majore: tuberculoz miliar, micoz sistemic, septicemie
fulminant
o HPN - testul cu sucroz, testul Ham
o infiltrarea MO din tezaurismoze

FORME CLINICE
acute - instalate n scurt timp, uneori letale
cronice - n care pe prim plan este anemia, ulterior aprnd i celelalte
sindroame
Dup gradul severitii:
forme severe
forme medii
forme uoare
TRATAMENT
Msuri generale
o izolarea bolnavului n camere curate
o evitarea infeciilor cutanate i respiratorii
o evitarea traumelor fizice (injecii intramusculare)
Tratament simptomatic:
o transfuzii mas eritrocitar; la nevoie mas trombocitar sau
concentrate leucocitare
o antibioterapie precoce, n asociere, intensiv ca dozaj i durat de
administrare, adecvat antibiogramei
o sindromul hemoragipar va fi influenat prin tratamentul
substitutiv (mas trombocitar) i corticoterapie parenteral
Tratament imunosupresor
o globulin antitimocitar i ser antilimfocitar, care sunt mijloace
eficiente cu remisiuni n peste 50% din cazuri63
63

Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b2d23f14c9274

54

o ciclosporin A (Sandimun) n doza de 300-400 mg/zi, 10-12 zile


si combinarea ei cu globulina antitimocitara
o ciclofosfamid n doz de 100-200 mg/zi timp de 1-2 luni
Transplant medular64
o n formele severe, la nceputul tratamentului substitutiv, pentru
evitarea imunizrii se poate face allotransplant medular mai ales
la copil i adultul tnr.
o eficiena este limitat de condiiile deosebite de aplicare, de
complicaiile infecioase frecvente, de apariia reaciei gref
contra gazd i mai ales de lipsa donatorilor de mduv
compatibil n sistemul HLA.
o n cazul donatorului compatibil, vindecarea se produce la
aproximativ 80% din pacienii care nu au primit anterior
transfuzii.
Tratament mielostimulator
o corticosteroizi (prednison sau echivalent 1-2 mg/kg/zi) timp de 46 sptmni, n formele imunologice cu hemoliz asociat sau cu
sindrom hemoragipar sever
o androgeni de sintez: oximetolon(anapolon) n doz de 150
mg/zi, 3-6 luni sau metiltestosteron n doz de 500-1000 mg/zi
(mai ales la vrstnici)eficien controversat
Splenectomia
o Se practic doar n cazul de aplazie medular asociat cu
hemoliz sau dup obinerea unei remisiuni pentru nlturarea
limfocitelor T supresoare splenice.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
64

Idem 9, p.38

55

4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,


Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood,
2008 112: 2214-2221, Prepublished online July 7, 2008,
doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+h
tml?sid=1462d1df-4348-4308-af64-d7498804e546
6. Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment
of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults, Blood, 2011
118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011, doi:10.1182/blood2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+
html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342-ce22a5bd3b72
7. Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1 DECEMBER 2005, VOLUME
106,
NUMBER
12,
2005
106:
3699-3709,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+
html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e-7d83b6928ed6
8. Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on
erythrocytes as additional treated by eculizumab mechanism of disease
in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113:
4094-4100, doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online
January
29,
2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+
html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-8bda8ebc9e0a
9. Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial
effect of subtotal splenectomy for management of hereditary
spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+htm
l?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8-af42a8b68380
10. Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and
treatment of aplastic anemia, Blood, 2006 108: 2509-2519, Prepublished
online
June
15,
2006;
doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+h
tml?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274

56

57