HEMATOLOGIE CLINICĂ

NOTE DE CURS PENTRU STUDENŢI

Autori :

1
Referenţi ştiinţifici

2
 CUPRINS

Lista de abrevieri
I Hematopoieza
1 Definiţie
2 Etapele hematopoiezei
3 Reglarea hematopoiezei
II Anemiile
1 Consideraţii generale
2 Anemia feriprivă
3 Anemiile megaloblastice
4 Anemiile hemolitice
5 Anemia aplastică
III Patologia oncohematologică
1 Sindroamele mielodisplazice
2 Leucemiile limfoide cronice
3 Leucemiile acute
4 Limfoame maligne nonhodgkiniene
5 Boala Hodgkin
6 Sindroamele mieloproliferative cronice
7 Mielomul multiplu
IV Hemostaza fiziologică
V Hemofilia
VI Trombocitopenia imună
VII Talasemia
VIII Noţiuni de transfuziologie
IX Planse color
Bibliografie

3
 LISTA DE ABREVIERI

A Anemie
AAB Anemie Addison Biermer
AF Anemie feriprivă
AH Anemie hemolitică
AHAI Anemie hemolitică autoimună
AM Anemie megaloblastică
AR Anemie refractară
AREB Anemie refractară cu exces de blaşti
ARSI Anemie refractară cu sideroblaşti inelari
BH Boala Hodgkin
C Complement
CHEM Hemoglobina eritrocitară medie/ eritrocit
CSP Celula stem pluripotenta
CTLF Capacitatea totală de legare a fierului
E Eritrocite
EKG Electrocardiograma
EPO eritropoietina
FAL Fosfataza alcalină
FI Factor intrinsec
G6PDH Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
GVHD Graft vs host disease
Hb Hemoglobina
HCL Leucemie cu celule păroase
HEM Hemoglobina eritrocitară medie
HLG hemoleucograma
HP Hematopoieza
HPN Hemoglobinurie paroxistică nocturnă
Ht Hematocrit
HTA Hipertensiune arterială
Ig Imunoglobuline
IL Interleuchine
IRA Insuficienţă renală acută
L Leucocite
LA Leucemie acută
LAL Leucemie acută limfoblastică
LAM Leucemie acută mieloblastică
LB Limfocite B
4
LDH Lacticodehidrogenaza
LLC Leucemie limfatică cronică
LM Limfom malign
LMC Leucemia granulocitara cronica
LMC Leucemia mieloidă cronică
LMMC Leucemie mielomonocitară cronică
LNH Limfom malign nonHodgkinian
LPC Leucemie prolimfocitară cronică
LT Limfocite T
MM Mielom multiplu
MMM Metaplazie mieloidă cu mieloscleroză
MO Măduva osoasă hematogenă
NK Celule natural killer
PLE Protoporfirina liberă eritrocitară
PV Policitemia vera
RDW Curba de distribuţie a eritrocitelor
RT-PCR Real time - Polimeraze chain reaction
SMD Sindrom mielodisplazic
SMPC Sindrom mieloproliferativ cronic
SP Sânge periferic
TH Limfocite T helper
TH Trombocitemia hemoragică
TS Limfocite T supresoare
VEM Volum eritrocitar mediu
VSH Viteza de sedimentare a hematiilor
WHO World Health Organisation

5
 I. HEMATOPOIEZA (HP)

1.DEFINIŢIE

Hematopoieza este capacitatea organelor hematoformatoare ale

organismului de a asigura regenerarea celulelor sanguine normale, ce
formează conţinutul compartimentului celular al sângelui periferic, ducând
la formarea celulelor sanguine mature, funcţionale. Are la bază celulele
hematopoietice, respectiv celulele stem pluripotente, care, după multiple
diviziuni şi diferenţieri - prin intermediul celulelor precursoare şi
progenitoare, dau naştere celulelor seriilor sanguine. Pe scurt, este procesul
complex reglat prin care celula stem hematopoietică se autoreînnoieşte şi se
diferenţiază cu finalitate în formarea celulelor sanguine mature.
Hematopoieza este un sistem aflat în echilibru permanent între
producere de elemente sanguine şi distrugerea sau folosirea lor. 1 Vezi
schema hematopoiezei mai jos.

2.ETAPELE HP
Hematopoieza începe devreme în embriogeneză, ea suferind multe
schimbări pe parcursul vieţii unui individ:

A. HP embrio-fetală
Unde are loc hematopoieza embrio-fetală ?
 Începând cu ziua a 14/18-a de gestaţie, mezenchimul insulelor sanguine
ale sacului vitelin2 începe să se diferenţieze în eritroblaşti primitivi cu
morfologie asemănătoare megaloblaştilor. Eritropoieza intravasculară de
la nivelul sacului vitelin persistă aproximativ două luni, dar diminuă din
săptămâna a şasea. În momentul în care activitatea hematopoietică a
sacului vitelin începe să scadă, celulele stem şi celulele progenitoare
migrează către organele care preiau această activitate.3
 Spre sfârşitul primului trimestru, ficatul devine sediul major al HP-
hematopoieza hepatică. După ce elementele stromale au realizat un
mediu favorabil în ficat, celulele stem migrează aici; aşa se întămplă şi
în etapele splenică şi medulară ale hematopoieei.

1
Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009, p.9
2
Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing hematopoietic stem cells, Development 133,
3733-3744 (2006) doi:10.1242/dev.02568, p.3733
3
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor),
Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003, p.327
6
 Granulopoieza şi trombocitopoieza încep pe parcursul perioadei
hepatice.
 Splina devine organ hematopoietic din săptămâna 9-10 de viaţă prin
atragerea de celule stem migrate din ficat (proces de tip mielopoietic
care va fi înlocuit de limfopoieza splenică ulterior). Timusul devine
limfopoietic din săptămâna 9, când este colonizat de celule stem din
ficat, splină şi apoi din măduvă. Limfopoieza din ganglionii limfatici
apare în săptămâna 12.
 Producţia de limfocite şi monocite este evidentă în luna a cincea, când s-
au format ganglionii limfatici şi timusul.
 Măduva osoasă reprezintă cel mai important situs de hematopoieză
începând cu luna 6/7 şi devine organul principal al hematopoiezei
începând cu ultimul trimestru de sarcină, deşi ficatul continuă să
producă unele celule sanguine până la sfârşitul primei săptămâni de
existenţă.
 Dezvoltarea sistemului granulocitic este întârziată faţă de dezvoltarea
eritroidă, numărul de neutrofile stocate în măduvă fiind mult mai scăzut
decât la adult, ceea ce contribuie la sensibilitatea neobişnuită a nou-
născuţilor faţă de infecţiile bacteriene.
 În copilarie din săptămâna a 30-a, toate cavităţile medulare conţin ţesut
hemato-formator hipercelular. În viaţa postnatală, activitatea
hematopoietică se retrage din oasele lungi spre scheletul trunchiului, iar
celularitatea medulară diminuă.

Care sunt tipurile de hemoglobină la embrion şi făt?

 în perioada embrionară şi fetală sunt hemoglobina Gower 1, Gower 2 şi
Portland, apoi HbF

Cum este reglată hematopoieza la embrion şi făt ?

 Mecanismele care reglează HP la embrion şi la făt nu sunt pe deplin
cunoscute.
 Ficatul este cea mai importantă sursă de reglare a eritropoiezei pe
parcursul dezoltării fetale.
 Eritropoietina poate fi detectată încă din ultimul trimestru de gestaţie,
eritropoieza fetală depinzând, în parte, de acest hormon.

7
Figura nr 1. Etapele hematopoiezei4

4
http://www.google.ro/imgres?
imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a1/Hematopoietic_growth_factors.png/350px-
hematopoietic_growth_factors.png&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/
Haematopoiesis&h=328&w=350&sz=64&tbnid=vBCrKGzuImdYsM:&tbnh=90&tbnw=96&prev=/search%3Fq
%3Dhematopoiesis%26tbm%3Disch%26tbo
%3Du&zoom=1&q=hematopoiesis&usg=__XQYYc1j2O9XMboYWaFM9Vp5Opiw=&docid=Q9amNY62v6_V-
M&hl=ro&sa=X&ei=LApQUc6oJ4nvsgaAg4GwAw&ved=0
CDcQ9QEwAQ&dur=392

8
 Celula stem mieloidă Celula stem limfoidă

Celula stem
pluripotentă

B. HP la adult
Unde are loc hematopoieza la adult ?
 Hematopoieza la adult se desfăşoară în întregime în măduva osoasă
hematogenă, cu excepţia precursorilor limfoizi
 În perioada fetală sediul extramedular al hematopoiezei este normal, la
adult hematopoieza extramedulară este patologică
9
Care este structura măduvei osoase hematogene?
 Este un organ complex şi înalt specializat
 presupune existenţa unor populaţii celulare ierarhizate, de la cele
primitive până la cele diferenţiate pe o anumită linie sanguină şi a
micromediului hematopoietic, format din stromă (care conţine
numeroase macromolecule extracelulare, precum şi reţeaua în care sunt
ancorate celulele hematopoietice5, fibronectina, laminina etc), celule
stromale şi factori stimulatori (Kit-ligand, FSC-GM, FSC-M, FSC-G,
EPO, IL1, IL3 etc).
 Structural, măduva este împărţită într-un spaţiu extravascular, care este
sediul HP, şi un spaţiu intravascular, format dintr-o reţea de sinusuri.
 Un sistem format din celulele stromale (adipocite, fibroblaşti, limfocite,
macrofage, celule endoteliale ale vaselor sanguine, celule reticulare,
plasmocite) şi reţeaua de sinusuri6 asigură proliferarea, diferenţierea şi
maturarea celulelor sângelui şi are un rol important în producerea unor
factori care modelează proliferarea şi diferenţierea celulelor
hematopoetice primitive.

Ce este celula stem pluripotentă?

 În măduva osoasă se găsesc celule sanguine în stadii variate de
dezvoltare, printre care şi celule primitive, care joacă un rol de
precursori pentru diferite linii celulare mature. Aceste celule precursoare
provin dintr-o celulă comună, celula stem pluripotentă – CSP
 CSP a putut fi demonstrată prin faptul că, după transplantare, ea este
capabilă a forma noduli de regenerare hematopoetică în splina şoarecilor
iradiaţi letal. Nodulii de regenerare, denumiţi şi colonii, prezintă o
diferenţiere multiliniară sau pluripotentă (eritroidă, mieloidă,
megacariocitară), deci conţin celule care, ele însele, sunt capabile să
constituie noi colonii multiliniare (autoreînnoire). S-a demonstrat că
aceste colonii au origine clonală (adică derivă de la câte o singură
celulă), denumite CFU-S (unităţi formatore de colonii în splină).
 sunt puţine numeric (<1 din 10000 celule medulare)7,
5
Idem 3, p.329
6
Frederic Mourcin et all, Galectin-1–expressing stromal cells constitute a specific niche for pre-BII cell
development in mouse bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21, 2011,
doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011

7
Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed,
ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011, p.3
10
 cea mai mare parte a CSP se găsesc în repaus mitotic pentru a fi mai
puţin vulnerabile la acţiunea diverşilor agenţi nocivi - radiaţii ionizante,
agenţi alkilanţi, virusuri - şi se activează secvenţial pentru a susţine
hematopoieza
 celula stem pluripotentă este definită ca o celulă care are capacitatea de
proliferare, autoreînnoire şi pluripotenţă = potenţial de diferenţiere,
dând naştere la descendenţi (precursori) din care rezultă apoi toate
tipurile celulare mature, înalt specializate. Are de asemenea o
plasticitate deosebită.
 Ca markeri distictivi prezintă: HLA-DR 34(+), CD 90(+), CD 38 (-),
HLA –DR (-)
 Există de asemenea şi celule de rezervă, pregătite pentru a înlocui
celulele distruse prin consum, migrare sau îmbătrânire.
 Celula stem se afla în strânsă legătură cu celulele stromale
hematopoietice din micromediul hematopoietic care funcţionează în
tandem cu o varietate de factori de creştere hematopoietici multiliniari
sau uniliniari, cu celule stromale şi cu molecule extracelulare matriceale
pentru reglarea supravieţuirii lor, a ciclului celular, a proliferării şi a
diferenţierii8.

Care sunt funcţiile măduvei osoase hematogene?

O hematopoieză normală poate menţine un nivel constant de celule
sanguine (eventual cu mici variaţii de la o zi la alta), asigurând o producţie
constantă de celule sanguine noi necesare înlocuirii celor îmbătrânite sau
care mor (hematia traieşte în circulaţie app 120 zile, trombocitul app 10 zile
şi neutrofilul app 6-12 ore). Măduva hematogenă poate răspunde rapid în
condiţii patologice, cu creşterea producţiei de celule hematopoietice de până
la 6-8 ori (spre exemplu într-o pierdere de sânge, hemoliză acută etc). Chiar
măduva galbenă poate câştiga activitate hematopoietică în anumite condiţii.

Funcţii:
1. proliferare mitotică
2. diferenţiere
 = transformarea unei celule mai tinere, mai puţin specializate, într-o
celulă mai matură, mai specializată
 Diferenţierea celulei stem pluripotente se face în:

8
Idem 7, p.3
11
 celula stem pluripotentă CSP

o Celulele progenitoare eritroide - o varietate de celule

progenitoare unipotente care dezvoltă celule mature ale unei
singure linii celulare cum ar fi CFU-E, BFU-E
o celule progenitoare tripotente cum ar fi celulele formatoare de
colonii granulomonocitare (CFU-GM), ce produc celule
macrofage şi osteoclaste;
o celule formatoare de colonii mixte (CFU-MIX), ce pot prolifera,
se pot diferenţia şi dezvolta spre celulele mature ale diferitelor
linii mieloide, dar nu în limfocite;
o celule primitive multipotente, formatore de colonii granulocitare,
eritroide, macrofagice şi monocitare (CFU-GEMM)

precursori pentru diferite linii celulare

celule sanguine mature

3. citodiabaza
 = trecerea celulelor mature în circulaţia medulară şi apoi
descărcarea lor în sângele periferic.
 eliberarea celulelor din maduvă are loc prin fenestraţiile din celulele
endoteliale ce tapetează sinusoidele. Pentru a trece prin aceste
fenestraţii, celulele trebuie să posede o anume deformabilitate, ce
este specifică celulelor mature, cele imature, datorită rigidităţii lor,
rămânând cantonate la nivelul spaţiului extravascular.

Care sunt tipurile de hemoglobină în peioada postnatală şi la adult?

 în perioada postnatală HbF(alfa2gamma2) (scade cu 10% la 2 săptămâni
până în săptămâna 30), HbA (alfa2beta2), HbA2(alfa2delta2)
 la adult 97-98% HbA(1), 1-2% HbA2, <1% HbF

3.REGLAREA HEMATOPOIEZEI
Cum este reglată hematopoieza la adult?

12
 prin factori reglatori, stimulatori sau inhibitori, denumiţi factori de
creştere hematopoietici
 unii sunt sintetizaţi de către celulele stromale ale micromediului
hematopoietic
 au efect asupra celulelor stem şi a celorlalţi progenitori, în diferite etape
de maturare
 aceste mecanisme de reglare a celulelor stem, cele mai importante celule
pentru HP, adaptează gradul lor de reînnoire în raport cu necesităţile
periferice
 au efect local (paracrin) cu excepţia eritropoietinei9
 majoritatea au efect sinergic cu alţi factori
 unii au fost produşi prin inginerie genetică

Tabelul nr.1 : Factori de creştere hematopoietici

Factor Elemente stimulate Sursa
CSF-1 (M-CSF) Monocite Celule endoteliale,
monocite, fibroblaşti
GM-CSF Toate granulocitele, Limfocite T, cellule
megacariocitele, eritrocitele, endoteliale
celulele stem, blaştii
leucemici
IL-3 Granulocitele, celulele Limfocite t
eritroide, progenitori
multipotenţi, blaşti leucemici
G-CSF Granulocitele, celulele Celule endoteliale,
eritroide, progenitori placentă, monocite
multipotenţi, blaşti leucemici
IL-4 Limfocite B, T Limfocite T
IL-5 Limfocite B, CFU-Eo Limfocite T
IL-6 Limfocite B, T, CFU- Fibroblaşti, leucocite,
GEMM, CFU-GM, BFU-E, celule epiteliale
macrofage, neutrofile,
hepatocite
IL-7 Limfocite B
IL-8 Limfocite T, neutrofile
IL-9 BFU-E, CFU-GEMM
9
Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6,
2011, p.9
13
IL-11 Limfocite B, T, CFU-GEMM Macrofage
EPO CFU-E, BFU-E Rinichi, ficat
Ligand c-kit Progenitori primitive (CFU- Neidentificat
(factor pentru GEMM, BFU-E)
celulele stem)

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London

Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-
0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing
hematopoietic stem cells, Development 133, 3733-3744 (2006)
doi:10.1242/dev.02568, p.3733
6. Frederic Mourcin et all, Galectin-1–expressing stromal cells
constitute a specific niche for pre-BII cell development in mouse
bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21,
2011, doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011

II. ANEMIILE

1. DEFINIŢIA

Anemiile (A) sunt boli ale eritrocitului (E), care se definesc prin
scăderea valorilor parametrilor eritrocitari respectiv: scăderea
hemoglobinei (Hb) sub 12 g% la F, sub 13 g% la B (criteriul principal), a

14
hematocritului (Ht) sub 35% la femei şi 42% la bărbaţi şi a numărului de
hematii (H) în sângele periferic.
Anemia nu este un diagnostic în sine, ci o manifestare a unei
afecţiuni, în majoritatea cazurilor. Terminologia corectă a diagnosticului
trebuie să includă aşadar cauza anemiei. Motivul precizării acesteia în
diagnostic este simplu şi fundamental: tratamentul corect necesită
cunoaşterea şi înţelegerea patogenezei acestei condiţii clinice.
Homeostazia masei eritrocitare este menţinută prin echilibrul între
producere şi distrugere de hematii. Anemia apare când măduva nu mai
este capabilă de a forma suficiente hematii pentru a acoperi pierderile /
distrugerile de masă eritrocitară.

 Parametrii care evaluează cantitativ eritrocitele din circulaţie sunt:

o hemoglobina
o hematocritul
o numărul de eritrocite

În tabelul nr 2 sunt prezentate valorile normale ale parametrilor eritrocitari.

Tabelul nr.2: Parametrii eritrocitari normali10

Parametru Bărbaţi Femei
Hemoglobina g/dl 14-17.4 12.3-15.3
Hematocrit % 41.5-50.4 36-45
Număr eritrocite mil/mm3 4.5-5.9 4.5-5.1
Număr leucocite /mm3 4400-11300 4400-11300
VEM fl 80-96 80-96
HEM pg 27.5-33.2 27.5-33.2
CHEM g/dl 33.4-35.5 33.4-35.5
Număr trombocite /mm3 150000-450000 150000-450000
Reticulocite % 0.5-2 0.5-2
Reticulocite /mm3 22500-1475000 22500-1475000

10
Idem 3, p.
15
 RDW 12.4 (11.5-13.4) 12.4 (11.5-13.4)

Cum se determină constantele eritrocitare?

• Hemoglobina – se determină prin metode spectrofotometrice 11 după liza
chimică a eritrocitelor care o eliberează; deşi metoda este de obicei
folosită cu rezultate bune, pot să apară condiţii care afectează turbiditatea
/ culoarea plasmei şi pot determina creşteri artificiale ale Hb şi MCHC
• Numărul eritrocite – fluxul de celule trece prin dreptul unor electrozi;
impedanţa electrică determinată de acest pasaj determină numărul de
eritrocite. Fiecare aparat are protocolul propriu de diferenţiere între
eritrocit şi leucocite, respectiv trombocite, bazat pe mărimea, forma
celulelor, rezistenţa la liza osmotică etc. Există situaţii când este dificil
de efectuat diferenţierea (hemolize, leucocitoză marcată care poate
determina valori fals crescute ale eritrocitelor)
• Hematocritul – monitorizează componenta E; se calculează ca
MCVxRBC

Ce sunt indicii eritrocitari ?

• Indicii eritrocitari – caracterizează devierile apărute în mărime sau în
concentraţia de Hb a eritrocitului12
• VEM (volum eritrocitar mediu) – valoare obţinută direct prin
tehnicile de impedanţă electrică; fără modificări semnificative
dacă sunt prezente celule anormale în număr mic ; VEM
normal = normocitoză, VEM scăzut = microcitoză ; VEM crescut
= macrocitoză sau megalocitoză
• HEM – hemoglobina eritrocitară medie
• MCHC (concentraţia medie de hemoglobină/eritrocit) - valori >
36 fmol caracterizează sferocitoza; valori scăzute = hipocromie
• RDW – măsoară dinamica modificărilor de mărime în populaţia
eritrocitelor; valori crescute în anizocitoză
• formule de calcul ale indicilor eritrocitari:
• VEM=Ht (%) / Nr eritr (mil/microl) x 10
• HEM= Hb (g/dl) / Nr eritr (mil/microl) x 10
• CHEM= Hb (g/dl) / Ht (%) x 100

11
Idem 3, p.34
12
Idem1, p.205
16
Anomalii ale hematiilor pe frotiul de sânge:13
• variaţii de mărime (ANIZOCITOZA)
• Microcitoza
• Macrocitoza
• Megalocitoza
• variaţii de culoare (POLICROMATOFILIE)
• Hipocromie
• Anulocite
• Hematii ,,în ţintă” etc
• variaţii de formă (POIKILOCITOZA): ovalocite, schizocite,
sferocite, picături, drepanocite, acantocite, leptocite
• incluzii eritrocitare: corpi Howell-Jolly (resturi nucleare), punctaţii
bazofile (precipitate de ribonucleoproteine), inele Cabot – provin din
proteinele fusului mitotic, corpi Heinz (agregate intraeritrocitare de
hemoglobină denaturată oxidativ)

Care sunt cauzele posibile de artefacte în determinarea

hemoleucogramei?
• RBC – leucocitoza extremă; aglutinare sau aglutinine la rece;
• Hb – hiperlipemie; hemoglobinemie datorită hemolizei intravasculare;
leucocitoza extremă; hiperbilirubinemia;
• MCV- leucocitoza; autoaglutinine; deshidratare
• MCH – factorii care interferă cu MCV sau RBC;
• MCHC - factorii care interferă cu MCV sau RBC

Condiţii asociate cu o disproporţie importantă între hematocrit şi masa de

globule roşii :
1. Creşterea relativă a volumului plasmatic (hematocrit scăzut
disproporţional)
• Sarcina (trimestrul III)
• Sindrom edematos sever (hiperhidratare în insuficienţă renală acută
oligurică sau în insuficienţa cardiacă congestivă)
• Splenomegalia congestivă
• Hiperproteinemie (mai ales IgM)
• Bolile cronice şi hipoalbuminemia (uneori)
• Aport hidric parenteral excesiv
• Clinostatismul

13
Idem 9, p.16
17
2. Scăderea relativă a volumului plasmatic (Ht poate fi crescut, normal sau
scăzut, dar are o creştere relativă comparativ cu numărul de eritrocite):
• Deshidratare (în special pierderea salină)
• Diaree, holera
• Disfuncţii intestinale (obstrucţia pilorică)
• Paracenteza
• Dializa peritoneală cu soluţii hipertone
• Tratamentul diuretic cronic
• Arsuri grave
• Acidoza diabetică
• Diabet insipid cu restricţia aportului de lichide
• Poliglobulia de stres
3. Scăderea volumului plasmatic şi a masei de globule roşii (Ht normal,
masa globulară scăzută) :
• Hemoragie acută abundentă
• Insuficienţa suprarenaliană cronică
• Insuficienţa tiroidiană
• Panhipopituitarism
• Neoplasme (uneori)

Caracteristici ale eritrocitului:

• Morfologia eritrocitului este de disc biconcav (diametru app 8 microni,
grosime app 2 microni)
• Eritrocitul are o plasticitate deosebită, care-i conferă posibilitatea de a
trece prin vasele capilare
• Conţine hemoglobina, o proteină formată din Hem (fier +
protoporfirină) + globină
• Funcţia eritrocitului este de a transporta oxigenul la ţesuturi
• De aceea, în cazul în care apare anemia, automat se instalează şi hipoxia
tisulară (cele mai sensibile organe la hipoxie vor fi primele care vor da
simptomele anemiei)
• Hemoglobina eritrocitară se poate adapta spontan la nevoia tisulară de
oxigen prin modificarea curbei de disociaţie oxigen-hemoglobină14

Eritropoieza normoblastică15:

14
Hematology in Clinical Practice, Hillman R.S. et all, Fifth Ed. McGraw-Hill Companies, ISBN 987-0-07-
174276-4, 2011, p.3
15
Idem 3, p.358
18
• Proeritroblastul se diferenţiază, trecând prin etape succesive, în
eritroblast bazofil, eritroblast policromatofil, eritroblast oxifil, ajungând
în stadiul de reticulocit, care trece din măduva osoasă în sângele periferic
• În 1-3 zile reticulocitele se transformă în eritrocite mature
• Eritrocitul matur are o durată de viaţă de 120 de zile.

Fiziopatologia anemiei:
• Procesul vital de eliberare a oxigenului către ţesuturi se desfăşoară cu
ajutorul:
• hemoglobinei
• respiraţiei
• circulaţiei
• Scade Hb → scade capacitatea de a transporta O2 → hipoxie tisulară.

Care sunt mecanismele de compensare ale organismului în caz de

anemie?16
• Hb cedează o cantitate mai mare de O2 ţesuturilor decât în condiţii
normale. Acest fapt se datorează creşterii concentraţiei de 2,3
difosfoglicerat care, legat de Hb, scade afinitatea acesteia faţă de oxigen
(modificarea curbei de disociaţie a hemoglobinei)
• Accelerarea circulaţiei (sindrom hiperkinetic), creşterea volumului pe
minut (creşte volumul sistolic şi frecvenţa cardiacă)
• Creşterea volumului plasmatic în vederea compensării volumului
sanguin
• Redistribuirea sângelui în organism – o cantitate mai crescută de sânge
va fi dirijată spre organele cu necesităţi crescute de oxigen (creier,
miocard, musculatura scheletică).

Tabelul nr.3: Evaluare frotiu periferic

Testul hematologic Valori normale Observaţii-comentarii

16
Idem 1, p.207
19
 Hb B: 13-15 g/dl Anemie (< 12 g la B, < 11 g la F):
F: 12-14 g/dl - uşoară: 10-11.9 g/dl
- medie: 7-10 g/dl
- severă: < 7g/dl
Ht B: 42-52% Anemie (< 40% la B, < 35% la F):
F: 36-46% - uşoară : 30-40%
- medie: 22-30%
- severă <22%
VEM = Ht(%)x10 85-94 μ > 100 μ:macrocitoză
nr E (mil/mm3) < 80 μ: microcitoză

CHEM 31-35 g/dl >35 g/dl: hipercromie

= Hb(g/dl)x10 < 31 g/dl: hipocromie
Ht(%)

HEM 27-33 pg/E Scade în -anemia feriprivă

= Hb (g/dl)x10 -aplazia medulară
Nr E (mil/mm3)
Reticulocite 0.5-1.5% Nr crescut an. hiperegenerativă
Nr scăzut an. hiporegenerativă
Frotiul periferic Forma E Modificări: anizocite, megalocite,
(morfologia celule ţintă, schizocite, sferocite,
eritrocitară) eliptocite, stomatocite, echinocite,
E în picătură, incluzii E,
policromazie etc.
Diametru (6,8- Modificări: macrocitoză,
7,5 μ ) microcitoză
Grosime (1,7- Modificări: sferocitoză, platicitoză
2,5 μ)

Test Coombs Negativ pozitiv: an. hemolitică autoimună

Haptoglobina 60-140 mg/dl scade în AH
Creşte în boli inflamatorii

CLASIFICAREA ANEMIILOR
Pentru a face o clasificare iniţială a anemiei, 3 tehnici principale sunt la
dispoziţia clinicianului, pe baza lor putându-se aprecia mărimea, forma şi
gradul de încărcare cu hemoglobină a eritrocitelor:
• indicii eritrocitari
• examinarea frotiului de sânge periferic
• indicele distribuţiei eritrocitare
20
Clasificarea kinetică a anemiiilor:
I. Producţie scăzută de eritrocite (indice de producţie reticulocitară < 2):
1. anemii hipoproliferative
• eritropoieza ineficientă
• deficit de fier
• anemie din boli cronice
• deficienţa de eritropoietină
• boli renale
• afecţiuni endocrine
• anemia hipoplastică
• anemia aplastică
• infiltraţie medulară
• leucemie
• metastaze
• mielofibroza
2. producţie ineficientă
• deficienţa de Vitamina B12
• deficienţa de folaţi
• talasemia
• anemie sideroblastică etc
II. Producţie crescută de eritrocite (indice de producţie reticulocitară > 3),
dar distrucţie în periferie
 anemia hemolitică
• ereditară
• dobândită

Clasificarea patogenică a anemiilor:17

• Anemii prin scăderea producţiei de eritrocite (anemii de natură centrală)
o anemii prin insuficienţă medulară asociată cu hipoproliferare
(anemie aplastică/hipoplastică)
o anemii prin insuficienţă medulară asociată cu eritropoieză
ineficientă:
• afectarea sintezei de Hb: anemii hipocrome
• afectarea sintezei ADN: anemii megaloblastice
• Anemii prin pierdere crescută de eritrocite (anemii de natură periferică)
o anemii posthemoragice acute şi cronice

17
Idem 1, p.200
21
 o anemii hemolitice
• intraeritrocitare
• extraeritrocitare

Cum abordăm practic un pacient cu anemie?

• Clinic = simptome şi semne ale anemiei
• Paraclinic = un protocol complex care determină felul şi etiologia
anemiei

Cum se examinează măduva hematogenă?

• Aspirat medular sternal: este tehnica prin care se introduce un ac
special în cavitatea sternală (care conţine măduva hematogenă) prin
spaţiul II intercostal (după prealabilă anestezie locală) şi, cu ajutorul
unei seringi, se aspiră câţiva ml de măduvă hematogenă. Imediat se
întind frotiurile de măduvă pe lame (minim 5), ulterior acestea se
colorează (May-Grumwald-Giemsa sau coloraţii speciale) şi se
examinează la microscop.
• Biopsie osteo medulară – metoda prin care cu ajutorul unor ace
speciale pentru biopsie (în osul coxal) se prelevează un fragment de
os (care conţine arhitectura nealterată a măduvei hematogene)

ANEMIA FERIPRIVĂ

Este cea mai frecventă formă de anemie hipocromă, dar şi cea mai des
întâlnită anemie în practica medicală.
22
DEFINIŢIE
 Anemia feriprivă apare prin tulburarea hemoglobinsintezei consecutivă
scăderii accentuate a rezervelor de fier din organism.
 Fierul este un element indispensabil pentru activitatea celulară intrând în
compoziţia enzimelor şi proteinelor care asigură transportul oxigenului
către ţesuturi.

Care este metabolismul fiziologic al fierului în organism?18

• Cantitatea totală de fier din organism diferă în funcţie de vârstă şi sex.
• Absorbţia se realizează la nivelul duodenului şi jejunului, şi este
favorizată de un mediu acid datorită necesităţii de menţinere a Fe2+.
• Alimentaţia obişnuită conţine aprox 15 mg de fier din care se absorb 5-
10% şi mai puţin de 1 mg de fier este excretat zilnic, ceea ce înseamnă că
echilibrarea balanţei fierului nu se poate face doar din dietă, atunci când
există un deficit de fier la nivel tisular.
• Cea mai mare parte a fierului funcţional este astfel obţinută nu din
absorbţia zilnică ci din recircularea fierului deja prezent în organism.
• Fierul nu se excretă activ prin ficat sau rinichi.
• Fierul se pierde din organism în special prin celulele epiteliale, fie prin
descuamarea celor epidermale, prin cele ale tractului gastrointestinal, sau
prin menstre la femeie.
• Hemoglobina conţine aproximativ 2/3 din Fe uman
• În sânge, fierul este transportat de transferină, care este o proteină
sintetizată de ficat
• Este stocat la nivelul macrofagelor(! blocaj de Fe) din sistemul reticulo-
endotelial, unde la sfârşitul vieţii lor eritrocitele distruse eliberează Fe;
din macrofage trece în eritroblaştii medulari din insulele de
eritropoieză.
• excesul de fier este stocat sub formă de feritină19

ETIOLOGIE
• În cazul anemiei cronice, deficitul de fier se manifestă după o relativ
lungă perioadă de balanţă negativă a fierului în organism.
• După ce depozitele de fier sunt epuizate, apar manifestările biologice şi
cele clinice ale anemiei.

18
Idem 9, p.54
19
Idem 3, p.57
23
Care sunt cauzele care duc la un deficit de fier?
Pierderi crescute de fier (sânge) - cronice sau repetate
 Cauze digestive (esofagogastrointestinale): varice esofagiene, ulcer
gastric sau duodenal, cancer, hernii hiatale, hemoroizi, colită ulcero-
hemoragică, diverticuloza colonică, polipoza colonică, teleangiectazia
ereditară, parazitoze, diverticul Meckel (la copil) etc
 Cauze ginecologice: menoragii, metroragii, hipermenoree în inflamaţii,
fibroame, cancer, tulburări hormonale
 Cauze urinare: tumori, litiază, polipi cu hematurie secundară
 Cauze pulmonare: hemoptizii în tuberculoză, bronşiectazie, neoplasme
 Epistaxis (abundent sau frecvent) repetitiv
 Sindroame hemoragice: trombocitare, vasculopatii, tulburări ale
coagulării şi fibrinolizei
 Donatorii de sânge, în caz de donări repetate, cu rezerve reduse, fără
profilaxie cu preparate de fier
 Hemoliza intravasculară: în hemoglobinuria paroxistică nocturnă, în
hemoliza microangiopatică etc
Consum exagerat sau/şi aport insuficient de fier.
 Perioadele de creştere din copilărie şi adolescenţă
 Gravide, femei care alăptează

DIAGNOSTIC CLINIC
Debutul
 insidios
 evoluţie secvenţială de la un stadiu de deficit latent de fier până la unul
al anemiei feriprive manifeste. Indiferent de cauză, compartimentele
metabolismului fierului – de depozit sau de utilizare, resimt pierderile.
Apariţia sindromului anemic se face în luni, chiar ani până la observarea
semnelor manifeste de boală

Perioada de stare
deficit de fier depleţia rezervelor medulare/tisulare de fier
sindromul anemic se instalează treptat intervin mecanismele
homeostatice ale organismului depăşirea acestora cu apariţia
primelor simptome din partea organelor care suferă cel mai repede prin
lipsa oxigenării:
 sistemul nervos central (SNC): cefalee matinală, astenie, fatigabilitate,
scădere a capacităţii intelectuale, iritabilitate etc. Dacă sideropenia este
24
 foarte gravă şi se prelungeşte în timp pot apărea fenomene semnificative
de tipul migrenelor şi a tulburărilor psihice diverse.
 organele de simţ: tulburări de vedere (fosfene), tulburări de auz (acufene)
 cordul: palpitaţii, tahicardie, hipotensiune arterială, iar uneori, dureri de
tip anginos (sau agravarea unei angine preexistente), insuficienţă
cardiacă

Semnele anemiei - paloarea tegumentelor şi mucoaselor cu tentă albă

Semnele secundare suferinţei tisulare generate de carenţa fierului:

 la nivelul epiteliilor: ragade comisurale, glosita hipertrofică - limbă
roşie, cu hipertrofia papilelor linguale ce induc modificări ale gustului,
parestezii, faringită sideroprivă cu atrofia epiteliului esofagian (sindrom
Plummer-Vinson), gastrită atrofică cu hipoclorhidrie, tulburări intestinale
de tipul unei enterocolopatii cronice
 modificări ale pielii şi fanerelor: păr friabil, uscat, cu tendinţă de albire
precoce, piele uscată şi cu descuamări, unghii friabile, striate, cu aspect
de koilonichie sau platonichie
 alte manifestări: ozenă prin atrofia mucoasei nazale, sindrom de
deficienţă imunitară favorizând infecţiile, tulburări neurologice etc

Semnele bolii de bază - trebuie căutate întotdeauna!

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
 Hemoleucograma din sângele periferic: stabileşte anemia
o anemie (scăderea Hb);
o eritrocite cu caracter microcitar (VEM scăzut)
o hipocromie accentuată până la anulocitoză (HEM, CHEM scăzute),
aspectul se vede pe frotiul periferic
o reticulocite normale sau uşor scăzute.

 Investigarea metabolismulului fierului20: demonstrează deficitul de fier

o sideremie scăzută
o CTLF crescută peste 360μg/dl (N 300-350)
o coeficientul de saturaţie al transferinei scăzut sub 16% - CST = Fe
seric x 100 / CTLF

20
Idem 1, p.222
25
 o feritina serică scăzută sub 12 ng/ml - arată depozitele de fier din
organism
o protoporfirina liberă eritrocitară (PLE) crescută

 Examenul măduvei osoase: frotiu celular bogat cu predominenţa

eritroblaştilor bazofili şi policromatofili; eritroblaşti „cu margini
zdrenţuite”, sideroblaşti sub 10% (N 40-60%); hemosiderina medulară
(pusă în evidenţă prin coloraţia PERLS)21 absentă sau scăzută din
macrofage în formele severe de anemie feriprivă. Studiul fierului
medular este testul cu cea mai mare valoare diagnostică în anemia
feriprivă, arată clar deficitul de fier de la nivel medular.
 Diagnosticul cauzei anemiei este de maximă importanţă în anemia
feriprivă. Se efectuează după un protocol complex: bariu pasaj /
endoscopie digestivă superioară, rectoscopie / colonoscopie, ecografie
abdominală, computer tomografie, radiografie torace, examen
ginecologic, endocrinologic, infecţii de focar: examen ORL,
stomatologic etc

DIAGNOSTICUL POZITIV

ANEMIE FORMA ANEMIEI (UŞOARĂ Hb>10g%; MODERATĂ

Hb=10-7g%; SEVERĂ Hb<7g%) ASPECT INDICI ERITROCITARI

Suspiciunea clinică: anamneză, examen fizic

Confirmarea anemiei: Hb (< 12 g% la F, < 13 g% la B)

Evidenţierea caracterului anemiei

microcitară VEM şi hipocromă CHEM + aspect frotiu de sânge periferic

Precizarea caracterului feripriv – sideremie, feritină, CTLF, SaT, sideroblaşti

medulari absenţi (coloraţie Perls)

Stabilirea cauzei prin investigaţii specifice

21
Idem 9, p.57
26
Figura nr. 2: Etapele diagnosticului AF

DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL
AF ca anemie hipocromă şi microcitară trebuie diferenţiată de alte A de
acest tip (tabelul 3)

Tabelul nr 4: Diferenţierea anemiilor microcitare / hipocrome22

Criterii AF Inflamaţii Talasemie A sideroblastică
cronice
Sideremia scăzută scăzută normală crescută
CTLF crescută scăzută normală normală
Hb A2 scăzută normală crescută scăzută

TRATAMENTUL
 Profilactic:
o se adresează persoanelor care necesită, în anumite perioade, un
aport de fier mai crescut: femei gravide, copii, bolnavi cu rezecţie
gastrică sau alte boli digestive, donatori universali (intervalul
dintre două donări trebuie să fie mai mare de 2 luni).
 Curativ:
o regim igieno-dietetic
 repausul - constă mai ales în limitarea activităţii fizice,
impusă de astenie şi fatigabilitate; rareori este necesar
repausul la pat, ce se datorează în special bolilor de bază
sau agravării afecţiunilor cardiace
 regim alimentar echilibrat, bogat în proteine şi în alimente
ce conţin fier (carne, ficat). Dieta este insuficientă pentru
refacerea depozitelor de fier.
o medicamentos = refacerea capitalului de fier prin administrarea
unor medicamente ce îl conţin, fie pe cale orală, fie parenterală.
 Calea orală
 Preparatele orale ce conţin fier sunt foarte
numeroase şi se administrează de preferinţă cu
aproximativ o oră înaintea meselor (dacă nu sunt
tolerate a jeun şi apar dureri epigastrice, pirozis,
greţuri, vărsături, ele pot fi luate şi în timpul
meselor sau după ele)

22
Idem 9, p.61
27
  Diferă între ele în ceea ce priveşte concentraţia de
fier/preparat şi forma chimică (ex sulfat feros etc)
 Ex de preparat: Sorbifer Durules dg 2/24 ore.
 Calea parenterală
 are următoarele indicaţii:
o AF severă (ex hemoragii severe recente);
o rezecţie gastrică;
o ulcere gastro-duodenale;
o intoleranţă digestivă;
o carenţe severe necompensate oral;
o bolnav necooperant.
 Doza de fier ce se administrează parenteral se
calculează după diverse formule, una dintre ele
fiind: necesar Fe (mg) = (15-Hb reală)xGx3+1000
mg (pentru completarea rezervelor) unde G=
greutatea pacientului23
 Preparate injectabile intramuscular: Fier
polimaltozat, Fier Hausmann
 Preparate perfuzabile: Venofer (complex de
Fe(OH)3-sucroză, f a 5 ml echivalentul a 100 mg
Fe elemental, 1 f/zi în perfuzie endovenoasă cu ser
fiziologic 100 ml, 5-10f; Ferinject 500-1500 mg /
doză

Cum se apreciază efectul terapiei marţiale?

 Prin monitorizarea Hb
 prin determinarea reticulocitelor, care în caz de răspuns favorabil vor
avea o creştere bruscă, aşa-zisa „criză reticulocitară”, către ziua a 6-a, cu
maxim în ziua a 10-a24. Absenţa crizei reticulocitare poate avea
semnificaţii multiple: diagnostic greşit, necooperarea pacientului sau
împiedicarea absorbţiei fierului.
 monitorizarea pacientului se efectuează începând cu săptămâna 3 de
tratament; pacienţii sunt evaluaţi apoi lunar sau la 2-3 luni, funcţie de
starea iniţială

Cât timp se administrează terapia cu fier?

23
Idem 3, p.1987
24
Idem 3, p.1988
28
 Deşi Hb se normalizează în 4-6 săptămâni după stoparea cauzei AF,
durata tratamentului este în medie dublă faţă de refacerea Hb, 6-12 luni
sau chiar mai mult, timp necesar pentru refacerea depozitelor de fier.

 transfuzia de concentrat eritrocitar, ca mijloc suportiv, este necesară

atunci când se asociază manifestări grave de tipul hipoxiei cerebrale şi
cardiace.
 tratamentul cauzei A, efectuat în colaborare cu diferiţi alţi specialişti
(gastroenterolog, ginecolog, chirurg etc)

SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AF
 Iniţial la 3-4 săptămâni, apoi mai rar, funcţie de starea pacientului
 Se face clinico-biologic, pentru a urmări răspunsul la tratament

ANEMIILE MEGALOBLASTICE (AM)

DEFINIŢIE
 Anemiile megaloblastice (AM) sunt afecţiuni celulare sistemice
determinate de sinteza deficitară a ADN-ului şi caracterizate din punct

29
 de vedere hematologic prin prezenţa celulelor precursoare
megaloblastice, ca marker morfologic.25
 Cauza acestei perturbări este deficitul de ciancobalamină (vitamina
B12) sau de acid folic, factori de maturare, care determină eritropoieză
ineficientă cu distrugerea intramedulară a precursorilor eritroizi şi
asocierea ineficienţei hematopoiezei pe celelate două linii celulare.

ETIOPATOGENIE
Elemente de metabolism fiziologic ale vitaminei B12 şi acidului folic26
 Vitamina B12 (ciancobalamina)
o este sintetizată de microorganisme şi este prezentă numai în
alimente de origine animală. Aportul zilnic variază între 1 şi 5
μg.
o în stomac, vitamina B12 se combină cu factorul intrinsec (FI),
absorbţia sa având loc în ileon, în prezenţa ionilor de calciu, la un
pH de 6. Ea apare în plasmă la 3-4 ore după prânz, ataşată de o β-
globulină (transcobalamina II).
o rezervele hepatice normale sunt cuprinse între 1 şi 5 mg, fiind
suficiente pentru cel puţin 3 ani, în absenţa oricărui aport. Stările
de carenţă apar după 3-5 ani de la instalarea unei cauze de
deficienţă.
 Folaţii:
o prezenţi în aproape toate alimentele, aportul zilnic fiind de 500-
1000 μg.
o forma lor absorbabilă în jejun este monoglutamatul27
o rezervele hepatice variază între 5 şi 10 mg, cantitate suficientă
pentru necesităţile organismului uman pe o perioadă de 3 luni în
absenţa aportului.

Cauze şi mecanisme ale deficitului de vitamina B1228

 aport scăzut (la vegetarieni)
 malabsorbţie
 producţie redusă de factor intrinsec: anemie Addison-Biermer (AAB),
gastrectomie;

25
Idem 3, p.2754
26
Idem 9, p.95
27
Idem 3, p.2747
28
Idem 1, p.246
30
 boli ale ileonului terminal: boală celiacă, sprue tropical, boală Crohn,
rezecţie intestinală, neoplasme şi boli granulomatoase (tuberculoză,
limfoame)
 competiţie ileală pentru cobalamină: infestaţie cu dipyllobothtrium
latum, sindrom de ansă oarbă
 medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicină, neomicină

Cauze şi mecanisme ale deficitului de acid folic29 :

 Aport scăzut: dietă, alcoolism, prematuritate, vârstă înaintată, ciroză
hepatică;
 Creştere a necesarului: sarcină, copilărie, boli maligne, hematopoieză
accelerată (anemii hemolitice), boli cutanate exfoliative cronice
(psoriasis), dializă cronică;
 Malabsorbţie: boală celiacă, sprue tropical, medicamente (fenitoin,
barbiturice);
 Afectare a metabolismului: inhibitori ai dihidrofolatreductazei
(metotrexat, triamteren, pentamidina etc), deficit de
dihidrofolatreductază, alcool;

Alte cauze ce pot induce AM:

 medicamente care afectează metabolismul ADN: antagonişti purinici (6-
mercaptopurină, azatioprină), pirimidinici (5 fluorouracil,
citozinarabinozid), procarbazină, hidroxiuree, acyclovir, zidovudina
 într-un număr de cazuri mecanismul rămâne necunoscut: anemie
megaloblastică refractară, eritroleucemie (sindrom Di Guglielmo),
anemie diseritropoetică congenitală, aciduria orotică ereditară, anemie
megaloblastică ca răspuns la tiamină

Care este mecanismul patogenic?

 maturarea citoplasmei precursorilor megaloblastici este mai rapidă decât
cea a nucleului, fenomen numit asincronism de maturaţie nucleo-
citoplasmatic30.
TABLOUL CLINIC
 toate formele de AM prezintă, în mare parte, semne clinice comune.
 anemia se dezvoltă lent, simptomatologia este discretă până la valori
foarte scăzute ale hemoglobinei, boala fiind, deci, bine tolerată.
29
Idem 9, p.105
30
Idem 3, p.2755
31
Debut
 simptome legate în special de anemie (oboseală, dispnee de efort,
cefalee, palpitaţii)
 adesea parestezii la nivelul extremităţilor
 arsuri linguale.
 Obiectiv : paloarea gălbui-citrin a tegumentelor şi mucoaselor, uneori
subicter, posibile edeme. În anemii severe cu hipoxie apare alterarea
metabolismului miocardic, cu sufluri anemice, modificări EKG.
Perioada de stare:
 tulburări digestive: inapetenţă, diaree, balonări, dureri abdominale
difuze, vărsături, glosită Hunter (limba roşie, lucioasă, depapilată);
 manifestări nervoase (numai la AM prin deficit de vitamina B12):
subiective şi funcţionale (ameţeli, mers nesigur, parestezii la nivelul
extremităţilor, apatie, somnolenţă, tulburări vizuale şi auditive, impotenţă
sexuală şi chiar psihoză francă - „nebunia megaloblastică”) şi obiective
(dispariţia sensibilităţii profunde vibratorii, diminuarea reflexelor
osteotendinoase, ataxie, semnele Romberg şi Babinski pozitive, chiar
parapareză). În anemiile megaloblastice cu deficit de folaţi sindromul
neurologic apare foarte rar.
 semnele anemiei, în special cardiace: palpitaţii, dispnee de efort,
insuficienţă cardiacă
 obiectiv: paloarea gălbui-citrin, uneori vitiligo şi, în formele severe,
peteşii şi hemoragii retiniene (prin trombocitopenie); glosita,
splenomegalia moderată asociată cu discretă hepatomegalie, semnele
neurologice
 manifestări ale aparatului reproductiv: infertilitate, avorturi spontane

EXPLORĂRILE PARACLINICE
Sângele periferic
 anemie
o macrocitară (VEM>100fl) sau megalocitară (VEM>110fl), în
formele severe
o morfologie eritrocitară: anizocitoză, poikilocitoză, E cu incluzii
(corpi Jolly şi inele Cabot).
o reticulocitele sunt scăzute (anemie hiporegenerativă)
 leucopenie
o cu neutrofile hipersegmentate (cu 5-10 lobi nucleari) ca semn
precoce de megaloblastoză
32
 trombocitopenie moderată, cu macro sau megalotrombocitoză

Măduva hematogenă31
 celularitate crescută, cu raport granulo-eritrocitar de 1/1 sau
subunitar (normal 3-4/1),
 asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic
 seria roşie transformată macromegaloblastic, cu sideroblaşti în
număr crescut, iar în cazurile severe, cu frecvenţi promegaloblaşti în
diviziune;
 precursori granulocitari cu caracter megaloblastic, predominând
mielocitele şi metamielocitele gigante;
 seria megacariocitară prezintă alterări discrete în fazele iniţiale ale
AM, megacariocitele fiind uşor reduse numeric şi cu nucleu polilobat
(„în exlozie”)

Modificări biochimice:
 markerii hemolizei (precursorii sanguini sunt distruşi intramedular):
bilirubina totală şi indirectă crescute; creştere a urobilinogenului,
coproporfirinei I şi sideremiei (CTLF normală sau scăzută), LDH1 şi
LDH2 serice în concentraţii moderat mărite (proporţional cu severitatea
anemiei)
 markerii deficitului specific de vitamina B12 / folaţi
o deficit vitamina B12
 concentraţia serică de vitamina B12 scăzută
 concentraţie serică crescută de acid metilmalonic si
homocisteină32
 excreţie urinară crescută de metil-malonat
 Testul Schilling este pozitiv doar în AAB33. Acesta
măsoară absorbţia de ciancobalamină prin determinarea
radioactivităţii urinare. Pacientului i se administrează oral
0,5 μCi de vitamina B12 radioactivă, iar după 2 ore încă o
cantitate de 1 mg, de această dată neradioactivă,
intramuscular. Se colectează concomitent urina. Subiecţii
normali excretă 7-28% din substanţa radioactivă în
următoarele 24 de ore; dacă excreţia nu depăşeşte 7% se

31
Idem 1, p.248
32
Idem 9, p.98
33
Idem 3, p.2777
33
 efectuează partea a doua a testului, când se administrează
oral, împreună cu cinacobalamina redioactivă, 60 mg FI,
ceea ce confirmă diagnosticul AAB. Actual se foloseşte
doar în centre specializate de medicină nucleară.
 Aclorhidria histamino-refractară - numai în AAB
 Nivelul de transcobalamină II scăzut34
o Deficit de folaţi :
 concentraţia serică de folaţi scăzută
 concentraţie serică crescută de homocisteină

FORME SPECIALE DE AM:

ANEMIA ADDISON-BIERMER (AAB)

DEFINIŢIE AAB
 A fost denumită şi anemie pernicioasă înainte de era terapiei cu
cincobalamină
 Este o boală autoimună, determinată de defectul de absorbţie al
vitaminei B12, produs la rândul lui de reducerea (prin mecanism
imunologic), a factorului intrinsec gastric, o glicoproteină secretată de
către celulele parietale gastrice35, necesar în absorbţia vitaminei B12.
Deficitul de FI pare să aibă o componentă genetică (boală asociindu-se
frecvent cu HLA tip A2, A3, B7, B12 şi cu grupa sanguină A), iar
autoimunitatea este sprijinită de apariţia anticorpilor specifici anticelule
parietale (la 60% din pacienţii cu atrofie gastrică şi la 90% din cei cu
anemie), anti-FI („tip I”) şi anti complex FI–ciancobalamină („tipII”) şi
pe asocierea cu boli autoimune: tireotoxicoză, tiroidită Hashimoto,
diabet zaharat insulinodependent, hipoparatiroidism, boala Addison,
rectocolită hemoragică, vitiligo, agammaglobulinemie dobândită etc.
 AAB este o boală în care unele ţesuturi, organe şi sisteme suferă mai
mult: seria roşie, stomacul (atrofie a mucoasei gastrice cu aclorhidrie
histaminorezistentă) şi sistemul nervos.

INCIDENŢĂ AAB
 apare la vârste înaintate (în special vârsta a III-a), fiind foarte rară sub 40
de ani, mai ales la femei

DIAGNOSTIC CLINIC AAB:

34
Idem 9, p.98
35
Idem 3, p.2778
34
Boala se instalează lent, manifestându-se prin asocierea a trei sindroame:
1. Sindromul anemic
 anemia este progresivă şi severă, bine tolerată mult timp
 simptomele şi semnele anemiei megaloblastice
 apar edeme declive
2. Sindromul digestiv
 mucoasă bucală uscată, dureroasă, limba lucioasă, roşie, depapilată
(glosita Hunter); atrofia mucoasei faringoesofagiene; atrofia mucoasei
gastrice şi intestinale, manifestată prin anorexie, dispepsie, greaţă,
vărsături, diaree
 hepatosplenomegalie moderată
3. Sindromul neurologic
 este produs prin demielinizarea fibrelor albe şi efectul toxic al
acumulării de acid propionic şi al sintezei deficitare de metionină asupra
nervilor periferici şi a cordoanelor medulare36
 se manifestă prin sindrom de cordon posterior, cu tulburări de
sensibilitate (parestezii ale extremităţilor, simetric şi aspect
pseudotabetic), degenerescenţa cordoanelor laterale (cu tulburări în
coordonarea mişcărilor) şi apoi a fasciculelor piramidale (cu tulburări
motorii, Babinski pozitiv)
 apar tulburări psihice: agitaţie, stari depresive, tulburări afective,
amnezie, somnolenţă, halucinaţii
 refacerea terapeutică, deşi posibilă, poate fi incompletă sau absentă din
cauza capacităţii reduse de regenerare a ţesutului nervos.

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AAB

Sângele periferic
 anemie severă cu Hb adesea sub 6 g% şi eritrocite sub 1 mil/mmc
 macrocitoză (VEM peste 100 şi CHEM normală), megalocitoză
 reticulocitopenie
 anomalii eritrocitare: policromatofilie, poikilocitoză, schizocite
 leucopenie cu granulocitopenie; hipersegmentarea granulocitelor
 trombocite cu valoare normală sau scăzută
Măduva hematogenă (efectuat înainte de administrarea vitaminei B12 sau a
acidului folic)
 măduvă bogată, cu aspect „albastru”, seria normoblastică fiind
înlocuită de seria megaloblastică
36
Idem 3, p.2756
35
 modificări pe celelate linii: metamielocite gigante, polinucleare
hipersegmentate, megacariocite gigante
anticorpi anticelulă parietală gastrică, anticorpi anti factor intrinsec,
anticorpi anti complex cobalamină-factor intrinsec pozitivi37

DIAGNOSTIC POZITIV AAB:

Se desfăşoară pe etape:
Suspiciunea clinică (vârstă, anamneză, semne clinice)

Confirmarea anemiei (Hb scăzută)

Evidenţierea caracterului macromegalocitar

Megaloblastoza medulară prezentă

Atrofia gastrică ( gastroscopie+biopsie)

Aclorhidria histaminorezistentă

Evidenţierea scăderii concentraţiei serice a vitaminei B12(sub 100 pg/ml) şi

a creşterii excreţiei urinare de metil-malonat

Testul terapeutic cu vitamina B12

DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AM
 Paloarea cu tentă gălbuie este prezentă şi în hipotiroidism, cancere,
insuficienţă renală, sindroame icterice hepatice etc
 Macromegalocitoza este evidenţiată în sindroame mielodisplazice,
leucemii,38 erori înnăscute ale metabolismului (aciduria orotică ereditară)
etc

EVOLUŢIA ŞI PROGNOSTICUL AM
 Netratată, AAB duce la deces în 1-3 ani.
 AAB se asociază frecvent cu cancerul gastric.
 La bolnavii trataţi corect, supravieţuirea este comparabilă cu cea a
persoanelor normale de aceeaşi vârstă.

37
Idem 9, p.100
38
Idem 3, p.2777
36
 Evoluţia şi prognosticul sunt mai severe atunci când terapia cu vitamina
B12 a fost tardiv instituită, deoarece semnele neurologice pot să nu
retrocedeze (chiar la doze mari).
 Evoluţia şi prognosticul anemiei prin deficit de acid folic depind de
boala de bază. Tratamentul substitutive adecvat corectează tulburările în
cele mai multe cazuri.

TRATAMENTUL AM
Este specific şi constă din administrarea de vitamina B12 şi / sau acid folic.
Atenţie, vitamina B12 se iniţiază cu mare precauţie, doar în indicaţii clare şi
dacă a fost exclusă o neoplazie.
 Vitamina B12: injectabil intramuscular
o cura de atac: diferite scheme39
 Ex: începe cu o doză de 100 μg/24 ore intramuscular,
timp de 7 zile, apoi 100 μg de 3 ori/ săptămână până la
normalizarea valorilor hematologice. Alteori se
administrează 100 μg la 2 săptămâni timp de 6 luni sau
vitamina B12 100µg 1 dată/zi, i.m. 2 săptămâni, apoi 1
dată/săptămână până la normalizare Ht etc
 În cazul unor tulburări neurologice importante,
tratamentul este mai susţinut
o terapia de întreţinere / profilactică
 în deficitul de vitamina B12 din AAB se adiminstrează
vitamina B12 toată viaţa, în general 100 μg/lună
 Vitamina B12 per os, în doze zilnice de 50-1000 μg/zi, este indicată
numai în cazuri excepţionale, ex din cauza prezenţei unui sindrom
hemoragic sever, ce contraindică în mod absolut injecţia.
Cum se verifică răspunsul la terapie?
Biologic :
 reticulocitele încep să crească în primele 48 de ore, ating un maxim între
a 5-a şi a 9-a zi (criza reticulocitară),
 hemoleucograma : în 5-8 săptămîni de tratament corect efectuat tabloul
sanguin se normalizează.40

39
Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood, 2008 112: 2214-2221, Prepublished
online July 7, 2008, doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+html?sid=1462d1df-4348-4308-af64-
d7498804e546
40
Idem 3, p.2779
37
 Valorile bilirubinei, sideremiei, LDH se normalizează ca răspuns prompt
la terapie

 Acidul folic:
o în deficitul de folaţi, 5-10 mg acid folic/zi
o Pentru a preveni recăderea, durata terapiei trebuie să fie de
minimum 2 ani.
o administrarea concomitentă de acid folic în AAB se face în
cazurile cu deficit concomitent de folaţi deoarece acesta
administrat singur poate precipita instalarea sindromului
neurologic prin scăderea B12.
 Alte mijloace de tratament:
o Administrarea de glucocorticoizi poate determina creşterea
tranzitorie de B12.
o Transfuziile de masă eritrocitară sunt necesare în cazurile cu
hipoxie anemică severă concomitent cu tratamentul specific
o tratarea afecţiunilor concomitente

SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AM:

 este importantă pentru aprecierea răspunsului prompt sau tardiv,
incomplet la terapie
 pacientul este monitorizat periodic clinico-biologic, iniţial la 3-4
săptămâni, apoi mai rar, funcţie de pacient

ANEMIILE HEMOLITICE (AH)

DEFINIŢIE
 AH sunt boli determinate de distrugerea (liza exagerată) a E în
organism (intravascular, respectiv prin deversarea conţinutului lor în
plasmă sau extravascular), ce depăşeşte capacitatea maximă de
compensare a măduvei.
 Hemoliza zilnică fiziologică de 25-30 ml E/zi este compensată fără
probleme dacă aceasta este mai mare (patologică), se instalează o
hiperactivitate compensatorie a măduvei ce nu permite apariţia anemiei
(stare denumită boală hemolitică) dacă şi aceasta este depăşită
38
 (eritropoieză de peste 8-10 ori mai mare faţă de normal şi durata medie
de viaţă a eritrocitelor mai mică de 20 de zile) apare anemia
hemolitică.

MECANISME PATOGENICE
 Liza intravasculară, mai rară şi mai gravă, poate fi determinată de
o factori mecanici sau toxine exogene care acţionează asupra
eritrocitelor41 sau
o de fixarea şi activarea complementului la nivelul membranei
eritrocitare.
 Liza extravasculară se produce
o când eritrocitele sunt învelite de anticorpi - pentru a căror regiune
Fc monocitele au receptori de fagocitoză42 sau
o când membrana celulară prezintă anumite caracteristici fizice
care alterează deformabilitatea eritrocitelor alterând abilitatea lor
de a traversa sistemul filtrant al splinei.43

ETIOPATOGENIE
 foarte variată, recunoscând atât cauze congenitale cât şi dobândite, cu
sediu extracorpuscular (extraeritrocitar) şi intracorpuscular
(intraeritrocitar).
Tipurile de hemoliză sunt următoarele, conform tabelului nr.5:
După sediul hemolizei După fact cauzal După
provenienţă
Intravasculară/extravasculară Prin defecte corpusculare: prin ereditare
anomalii de membrană, deficienţe
enzimatice, defecte ale globinei
Extravasculară/intravascular Prin defecte extracorpusculare câştigate
ă (hipersplenism, AHAI, AH
microangiopatice etc)

CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE

 AH intracorpusculare
o Defecte de membrană
 sferocitoza ereditară
 eliptocitoza ereditară
41
Idem 3, p.3378
42
Idem 3, p.494
43
Idem 9, .p137
39
  poikilocitoză ereditară
 stomatocitoza ereditară
 acantocitoza ereditara
 xerocitoza ereditară
 deficienţa de lecitin-colesterol aciltransferază
 hemoglobinuria paroxistică nocturnă
o Defecte enzimatice (enzimopatii)
 enzime ale glicolizei anaerobe: pivat kinază, aldolază,
hexokinază etc
 enzime ale şuntului pentozelor: glucozo-6-fosfat
dehidrogenază
 enzime ale metabolismului glutationului: glutation-
reductaza, glutation-peroxidaza, glutation-sintetaza
 altele: adenilat-kinaza, adenozintrifosfataza
o Defecte ale globinei
 Anomalii structurale:
 hemoglobinopatiile44 S, C, D, E, O etc; AH cu
 hemoglobine instabile (Koln, Zurich)
 sindroame talasemice
 stări dublu heterozigote: S/Tal, S/C, S/D, C/Tal
 AH extracorpusculare
 Prin anticorpi - prin agresiune imunologică (AHAI imună)
 Alloanticorpi (posttransfuzională, boala hemolitică a
nounăscutului)
 Autoanticorpi: AH autoimună cu anticorpi la cald şi la
rece
 AHAI idiopatice
 AHAI secundare: infecţii (Mycoplasma, virus
Epstein-Barr, cytomegalovirus), colagenoze, boli
limfoproliferative, alte neoplasme (ovar),
medicamente (alfa-metildopa, cu producere de
anticorpi antieritrocitari), ciroză hepatică, boli
virale
o Prin agenţi infecţioşi: paraziţi - malarie, toxoplasmoză; virusuri -
mononucleoză, pneumonie; bacterii - stafilococi hemolitici,
streptococci, leishmania, bartnella, clostridium Welchii;
o Prin medicamente - AH imunoalergică
44
Idem 3, p.1919
40
  mecanism prin complexe imune (mecanismul
„spectatorului inocent”): chinidină, fenacetină, tiazide,
clorpromazină, izoniazidă, sulfonamide45
 mecanism „haptenic”: peniciline, cefalosporine
o Prin agenţi fizici: arsuri întinse, radiaţii ionizante
o Prin agenţi chimici: Pb, Cu, Zn, arsenic, apă solvenţi organici -
cu acţiune de membrană şi efect dependent de doză: pesticide,
antimalarice, sulfonamide, fenacetină, penicilină
o Prin agenţi vegetali şi animali: ciuperci otrăvitoare, venin
o Prin factori traumatici:
 proteze valvulare,
 HTA malignă,
 coagulare intravsculară diseminată,
 sindrom hemolitic uremic,
 purpura trombotică trombocitopenică,
 hemoglobinuria de marş
o Hipersplenism

MANIFESTĂRI CLINICE ŞI DE LABORATOR ALE HEMOLIZEI

 Hemoliza compensată
o Clinic: uneori lipseşte anemia
o Paraclinic:
 durata de viaţă scurtă a hematiilor
 hiperregenerare medulară echilibrând hemoliza
 reticulocite crescute
 Anemie hemolitică
o Forme acute: Hb plasmatică scăzută pînă la stare de şoc, dureri
lombare, febră, frison, hemoglobinurie, oligurie, IRA
o Forme cronice: anemie moderată, hiperregenerarea medulară nu
poate echilibra hemoliza crescută, bilirubina formată este conjugată
în ficat, neapărând întotdeauna icterul, creştere moderată a BI
neconjugate în sânge şi a UBG urinar
 Icterul hemolitic
o Clinic : modificări ale craniului şi scheletului datorită debutului în
copilărie
o Paraclinic :

45
Idem 9, p.146
41
  hemoliză importantă cu imposibilitatea conjugării cantităţii
totale de bilirubină cu creşterea BI în ser
 lipsa bilirubinei în urină
 urini hipercrome şi scaune hipercolorate

DIAGNOSTICUL AH – clinic şi paraclinic.

În funcţie de forma ereditară sau dobândită, decelăm în anamneză
anumite aspecte specifice. Spre exemplu, agregarea familială a cazurilor de
anemie şi apariţia în copilărie pledează înspre formele ereditare, pe când
apariţia la adult, în context infecţios, pledează pentru forma dobandită.
Diagnosticul parcurge mai multe etape:
1. Suspiciunea clinică (anamneză, paloare gălbuie, febră, splenomegalie,
tulburări de creştere)
2. Confirmarea anemiei (scăderea valorilor Hb, Ht, numărului de eritrocite)
3. Evidenţierea caracterului regenerativ şi a unor eventuale modificări
morfologice ale E. 46
4. Confirmarea hemolizei
5.Cercetarea cauzei, inclusiv a naturii imunologice, prin investigaţii
„ţintite” specifice

Cum se stabileşte sindromul de hemoliză?

 Direct: durata de viaţă eritrocitară scăzută (doar în laboratoare
specializate, în cercetare)
 Indirect: markeri morfologici şi markeri biochimici
Markeri morfologici = încercarea măduvei de a compensa pierderile din
periferie
 regenerare medulară crescută cu
o reticulocitoză;
o eritroblaşti în sângele periferic,
o hiperplazie eritroblastică medulară
o creşterea turnoverului plasmatic şi în eritrocite al fierului47
Markeri biochimici = distrucţie eritrocitară excesivă
 creşterea
o BT şi BI serice,
o UBG fecal şi urinar,
o LDH,
46
Idem 1, p.260
47
Idem 3, p.1925
42
 o sideremiei;
 scăderea
o haptoglobinei,48 proteină de fază acută care transportă
hemoglobina către sistemul monocito-macrofagic şi
o hemopexinei plasmatice care leagă specific hem-ul după care
este rapid absorbită tisular;
 Hb-emie, Hb-urie şi hemosiderinurie
 Concentraţie crescută de methemalbumină în ser49

Ce investigaţii se folosesc pentru stabilirea cauzei?

 Frotiu periferic pentru morfologia eritrocitară : modificări de formă
eritrocitară - sferocite, ovalocite, drepanocite, hematii în ţintă, incluzii
eritrocitare (corpi Heinz)
 rezistenţa osmotică a hematiilor50
 testul de autohemoliză
 teste de siclizare
 electroforeza Hb
 testul HAM
 testul cu sucroză
 determinarea enzimelor eritrocitare (G6-PDH)
 testul Coombs (direct şi indirect, cu ser antiglobulinic şi ser
anticomplement) – pentru evidenţierea substratului autoimun al
anemiei
 testul aglutininelor la rece
 determinarea de anticorpi bifazici (testul Donath-Landsteiner)51

EVOLUŢIA
 Acută:
o frison, temperatură, dureri abdominale difuze, lombalgii,
artralgii, chiar şoc, oligurie;
o biologic: anemie severă, hemoglobinemie, hemoglobinurie
 Cronică:
o Pusee de deglobulizare la intervale diverse
48
Idem 9, p.140
49
Idem 9, p.140
50
Idem 9, p.141
51
Idem 3, p.2279
43
 o Clinic: paloare, icter, scaune hipercolorate, urini hipercrome,
hepatosplenomegalie
o Biologic: anemie moderată-severă; reticulocite crescute

ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ (AHAI)

DEFINIŢIE
 AHAI sunt boli induse de ruperea toleranţei imunologice, ce determină
apariţia autoanticorpilor contra antigenelor (Ag) eritrocitare şi hemoliză
consecutivă, produsă prin aglutinarea şi sechestrarea E.

CONSIDERAŢII GENERALE
 Peste 90% din AH sunt reprezentate de AHAI
 După temperatura la care acţionează autoanticorpii cu eritrocitele, AHAI
se împart în AHAI cu anticorpi la cald şi AHAI cu anticorpi la rece.
 După evoluţie se cunosc forme acute şi forme cronice ale AHAI.

PATOGENEZĂ
 Auto-Ac compleţi, la rece sau la cald, reacţionează cu Ag de pe
suprafaţa eritrocitelor, cu sau fără fixarea complementului (C'),
determinând un efect citotoxic, cu liză intravasculară acută sau cu
aglutinare şi distrugere a eritrocitelor în splină (hemoliză
extravasculară)52
 Mecanismele intime ale distrucţiei premature eritrocitare sunt:
o scăderea raportului suprafaţă-volum eritrocitar: forma sferică cu
plasticitate scăzută împiedică trecerea prin lumenul capilar şi
eritrocitele vor fi reţinute de sistemul monocito-macrofagic
splenic
o modificări structurale ale membranei eritrocitare: alterarea
permeabilităţii prin scăderea fluidităţii lipidelor dim membrană, a
elasticităţii proteinelor, prin fixarea de imunoglobuline (Ig) şi
complement pe receptorii specifici de membrană
o Creşterea vâscozităţii interne prin agregate hemoglobinice,
precipitări de Hb, deshidratare celulară şi distrucţie mecanică a
eritrocitelor

52
Idem 3, p.2280
44
Aspecte rezultate în funcţie de sediul hemolizei:
 Hemoliza extravasculară:
o are loc în splină sau ficat
o este similară celei în care este interesat eritrocitul senescent
o sunt eliberate din hematie: fierul, bilirubina, aminoacizii
o caracterizează hemoliza cronică
 Hemoliza intravasculară
o are loc in circulaţia sistemică în cazul compromiterii severe a
viabilităţii eritrocitare
o Hb este eliberată în plasmă şi va fi legată de haptoglobină,
albumină sau hemopexină (nivelul lor scade)
o apare hemoglobinuria şi hemosiderinuria
o caracterizează hemoliza acută

CLASIFICAREA DUPĂ TIPUL DE ANTICORPI

 AHAI cu autoanticorpi reactivi la cald
 AHAI cu autoanticorpi reactivi la rece
 AHAI mixte

CLASIFICAREA DUPĂ FELUL APARIŢIEI

 Primare (majoritatea)
 Secundare (asociate mai frecvent cu afecţiuni limfoproliferative,
colagenoze, neoplazii, inflamaţii cronice, unele medicamente)

TABLOUL CLINIC
 AHAI cu AC la cald (la temperatura corpului),
o afectează mai frecvent femeile
o boala are tablou polimorf, de la forme asimptomatice la altele cu
crize hemolitice fulminante şi anemie severă, icter, febră, dureri
osoase, urini hipercrome, splenomegalie
 AHAI cu Ac la rece
o în boala aglutininelor la rece pot apărea fenomene Raynaud,
necroze ale degetelor când episoadele hemolitice sunt severe
o în hemoglobinuria paroxistică la rece, episoadele de hemoliză
masivă cu hemoglobinurie apar după expunerea la frig (de pildă,
în luesul terţiar)

45
 AHAI medicamentoase
o induse de penicilină, care se fixează pe membrana E, acţionând
ca o haptenă; hemoliza se remite la întreruperea tratamentului
o provocată de chinidină, ce are ca mecanism formarea unor
complexe circulante Ac-medicament
o declanşată de alfa-metildopa, cu tablou asemănător cu acela al
AHAI cu anticorpi la cald

EXPLORĂRILE PARACLINICE
Sângele periferic:
 anemie normocromă
 morfologia eritrocitară uneori cu sferocitoză
 reticulocitoză mult crescută
 uşoară leucocitoză
 trombocite normale
Măduva osoasă
 hipercelularitate cu reducerea raportului granulo-eritrocitar la 1-2/1;
 macro-megaloblastoză
Alte teste:
 testele hemolizei
 testul Coombs
o este esenţial pentru diagnostic
o se efectuează atât cu ser antiglobulinic total (global), cât şi cu
seruri specifice anti IgG, M, C' îndreptate împotriva diverselor
componente ale E, la 37 grade şi, dacă este negativ, la 25°C,
20°C până la 4°C53
o cel direct evidenţiază Ac fixaţi de pe suprafaţa E - E spălate se
pun în contact cu serul anti Ig (global, G, M, C'). Dacă se produce
aglutinarea, testul este pozitiv
o cel indirect evidenţiază Ac din ser - E grup OI normale se
incubează cu ser de bolnav, apoi se pun în contact cu seruri
imune. Apariţia aglutinării semnifică test indirect pozitiv.

TRATAMENTUL
Obiectivele :
 ameliorarea anemiei,

53
Idem 3, p. 2313
46
 scăderea distrugerii eritrocitare,
 înlăturarea cauzei
 anularea producerii de Ac.

Mijloace:
 transfuzia cu masă eritrocitară / eritrocite spălate, în şocul hemolitic /
anemia severă
 glucocorticoizii
o prednison 40-200 mg/zi; efectul este favorabil în 80% din cazuri,
iar după obţinerea acestuia doza de atac se reduce lent
(săptămânal)
o hemisuccinat de hidrocortizon, 300-600 mg/zi iniţial
o dexametazonă (40mg/zi, 4-5 zile)
o metilprednisolon
 splenectomia se indică:
o la cei care nu suportă sau nu răspund la corticoizi
o la cei care necesită o doză mare ca medicaţie de întreţinere (sub
300 mg/zi),
o în leucopenie (sub 2000/mmc) şi trombocitopenie (sub
50000/mmc).
o are rezultate favorabile la 40% din cazuri, cele mai bune fiind la
pacienţii cu sechestrare splenică mare a E şi care au Ac tip IgG;
dacă Ac sunt de tip IgM (ce induc sechestrare hepatică), efectele
sunt nesatisfăcătoare;
o este grefată de riscul recidivelor cu necesitatea reluării
corticoterapiei şi de cel al infecţiilor post-operatorii severe
 imunosupresoarele (imunomodulatoare):
o exemplu azathioprina, 50-200 mg/zi
o danazol
o ciclosporina
o ciclofosfamida
o pentru cazurile care nu răspund la corticoterapie şi splenectomie
 anticorpi monoclonali, de tip rituximab (anti CD20)54

54
Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic
anemia in adults, Blood, 2011 118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011;
doi:10.1182/blood-2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342-
ce22a5bd3b72
47
 imunoglobuline administrate i.v. în doze mari, pe perioade scurte
 plasmafereza, în şocul hemolitic

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC
 AHAI sunt foarte dificil de tratat şi în general prognosticul lor este
rezervat
 cele primare au evoluţie cronică alternantă
 la cele secundare evoluţia depinde de cea a bolii de bază
 prognostiul este imprevizibil, cu risc de hemolize severe, accidente
trombotice sau complicaţii ale corticoterapiei.

Câteva tipuri de anemii hemolitice dobândite şi ereditare:

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ NOCTURNĂ (HPN)

DEFINIŢIE
 Este cunoscută şi sub denumirea de boala Marchiafava-Micheli
 este o AH câştigată, determinată de o anomalie la nivelul celulei stem
pluripotente
 este o afecţiune clonală dobândită

PATOGENEZĂ
 creşterea sensibilităţii membranei eritrocitare faţă de fracţiunea C'3 a
complementului; responsabil de această sensibilitate este deficitul de
acetilcolinesterază55
 lipsite de protecţie, elementele sanguine circulante vor prezenta o
rezistenţă scăzută faţă de acţiunea complementului activat din plasmă şi
se vor liza rapid în circulaţie;
 constantă este şi scăderea acetilcolinesterazei eritrocitare fără stabilirea
exactă a legăturii dintre scăderea acesteia pe suprafaţa eritrocitară şi
interacţiunea eritrocite-complement.

CLINICA
 Simptomatologia se instalează de obicei după vârsta de 30-40 de ani
 apare hemoliză nocturnă, paloare gălbuie, splenomegalie, alteori cu
tablou de abdomen acut şi urini hipercrome, cefalee, vărsături, mialgii,
lombalgii, febră, frison
55
idem 3, p.2279
48
 clasic, hemoglobinuria se asociază somnului de noapte cu urina de
dimineaţă de culoare închisă
 sindromul trombotic poate constitui manifestarea majoră a bolii
 pot apare manifestări hemoragice
 se poate asocia cu anemie aplastică56

PARACLINIC
Sângele periferic
o anemie hemolitică cronică, macrocitară,
o prezenţa de eritroblaşti,
o reticulocitoză,
o leucopenie,
o trombocitopenie
Măduva osoasă: hiperplazia seriei roşii, uneori hipocelularitate globală
Biologic: hemoliză cu Hb-emie crescută, Hb-urie, hemosiderinurie (până la
10 mg/zi) şi în cele din urmă sideropenie şi anemie feriprivă
Imunofenotiparea: este testul cu cea mai mare valoare, decelează celulele
sanguine care au deficitul genetic (deficit al unor proteine care reglează
activitatea complementului)
Teste specifice pentru diagnostic pozitiv:
o testul la sucroză
o testul HAM (liză acidă la pH 6,4 şi 37 grade);

EVOLUŢIA
 este severă, supravieţuirea fiind în general mai mică de 10 ani;
 trombozele venoase, mezenterice, portale, cerebrale şi infecţiile sunt
cauze frecvente de deces.

TRATAMENTUL
 este simptomatic: transfuzii cu eritrocite spălate, fier administrat cu
prudenţă, deoarece prin stimularea formării reticulocitelor se pot
declanşa accese hemolitice, corticoizi în pancitopenia severă,
anabolizante - androgeni, anticoagulante în complicaţii trombotice, acid

56
Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1
DECEMBER 2005, VOLUME 106, NUMBER 12, 2005 106: 3699-3709,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e-
7d83b6928ed6
49
 folic. Splenectomia este controversată. Exista terapii noi cu molecule
care inhibă complementul.57

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE

1.Defecte membranare

MICROSFEROCITOZA EREDITARĂ (BOALA MINKOVSKI

CHAUFFARD)
DEFINIŢIE
 Este o AH a copilului, cu transmitere autosomal-dominantă, caracterizată
printr-un defect intrinsec al eritrocitelor (anomalia interesând proteine
ale citoscheletului stromal, spectrina, în special şi mai rar ankirina), cu
sferocitoză, sechestrare splenică consecutivă şi liză.

CLINIC
 Tabloul clinic este variabil, unii pacienţi fiind asimptomatici, alţii
prezentând o formă cronică, cu crize acute de deglobulizare.
 Semnele cele mai frecvent întâlnite sunt: paloare cu tentă gălbuie, uneori
icter, subfebrilităţi, splenomegalie moderată, deformări osoase, craniu
„în turn”, întârziere în creştere, exoftalmie, poli sau bradidactilie, litiază
biliară, icter.

PARACLINIC:
 anemie, microsferocitoză, reticulocitoză crescută
 rezistenţa osmotică scăzută (normal între 0,40-0,32% soluţie NaCl),
 exacerbarea autohemolizei in vitro (sub 20% din eritrocite suferă liză
după o incubaţie de 48 de ore, fenomen corectat de adaosul de glucoză 5
mg/ml);
 sechestrare splenică crescută (detectată cu E marcate cu Cr51),
 bilirubina serică uşor crescută
 testul Coombs negativ58

TRATAMENT

57
Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional treated by eculizumab
mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113: 4094-4100,
doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online January 29, 2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-
8bda8ebc9e0a
58
idem 3, p.3828
50
 transfuzii în crizele acute severe de deglobulizare
 splenectomia se recomandă ca metodă importantă, ameliorează
sindromul anemic (chiar splenectomia subtotală la copil59).
 se administrează acid folic
 colecistectomie în cazul litiazei biliare

Restul anomaliilor de membrană eritrocitară se caracterizează prin

diverse alte modificări de formă ale acestora şi de regulă sunt asimptomatice
(90%) sau prezintă tabloul asemănător cu acela al microsferocitozei
ereditare. Tratamentul lor este acelaşi.

2.Anomalii enzimatice
DEFICITUL DE GLUCOZO-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZĂ (G-6-
PDH)
PATOGENEZĂ
 Această anomalie creşte vulnerabilitatea E faţă de agenţii oxidanţi
 Ca urmare, glutationul oxidat, apărut sub acţiunea unor factori diverşi
(antimalarice, sulfonamide, nitrofurantoin, fava, cloramfenicol, virusuri),
nu poate fi redus şi formează o legătură disulfurică cu o grupare SH din
poziţia 93 a lanţului ß al Hb. În absenţa glutationului redus se produc
oxidarea şi precipitarea Hb cu acumularea de peroxizi intraeritrocitari.
Aceste precipitate poartă numele de corpi Heinz.

CLINIC
 acela al unei AH cronice cu episoade periodice de acutizare.
 scăderea sub 25% a activităţii enzimatice a G-6PDH determină o
hemoliză severă.

DIAGNOSTICUL
 confirmat prin teste speciale de dozare a enzimei deficiente
 Testul Brewer pozitiv (test de reducere a Hb) este destul de orientativ
pentru acest deficit enzimatic.

TRATAMENTUL
 este simptomatic, impunându-se uneori transfuzia şi splenectomia.
59
Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal splenectomy
for management of hereditary spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+html?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8-
af42a8b68380
51
 în general trebuie evitaţi factorii declanşatori.

DEFICITUL DE PIRUVAT-KINAZĂ
 Produce o AH cu mare variabilitate a tabloului clinic
 modificarea morfologiei eritrocitare în sensul prezenţei anizo şi
poikilocitozei, prezenţa punctaţiilor bazofile şi a eritrocitelor „în ţintă”.
 diagnosticul se bazează pe efectuarea testelor enzimatice
 tratamentul este de obicei simptomatic, uneori impunându-se
splenectomia.

TALASEMIA

DEFINIŢIE
 Talasemiile sunt un grup de anemii congenitale care au în comun sinteza
deficitară a uneia sau mai multor subunităţi ale globinei din
hemoglobinele umane normale
 Talasemia este considerată cea mai frecventă afecţiune genetică la nivel
mondial
CLASIFICAREA CLINICĂ
 Denumirile utilizate în mod obişnuit pentru a descrie talasemia se
bazează pe severitatea clinică.
o beta-talasemie majoră: este forma cea mai severă,
este caracterizată prin anemie dependentă de transfuzii.
 Beta0talasemia majoră
 Boala cu hemoglobină E
o talasemia intermediară: este termenul folosit pentru a
desemna o formă de anemie, care, independent de genotip, nu
necesită transfuzie.
 Beta+talasemia60
 Alfa+beta0talasemia dublu heterozigotă etc
o talasemie minoră indică starea de heterozigot, care este, de
obicei, asimptomatică
 beta talasemia trait
 alfa0 talasemia trait etc
o hemoglobinopatia H

60
Idem 9, p.76
52
Beta talasemia majoră:
 Anemie hemolitică cu semnele acesteia
 Modificări osoase
 Osteoporoză
 Litiază biliară veziculară
 Complicaţii trombotice

PARACLINIC
 Hemoleucograma
o Anemie severă (în forma majoră)
o MCV este de obicei 60 - 70 fl (microcitoză), şi MCH este de 12 -
18 pg / celulă.
o În frotiul de sânge periferic, o variaţie mare în dimensiune şi
formă a eritrocitelor este întotdeauna evidentă (poikilocitoza).
Astfel apar pe acelaşi frotiu: celule în ţintă mari şi palide,
microcite, celule în lacrimă, hematii nucleate
o Numărul de reticulocite este redus, de obicei, sub 1%.
 Electroforeza hemoglobinei:
o Concentraţia de HbF: variind de la 10 la 100%
o Concentraţia de HbA2 : normală sau crescută de la 5 la 7%, cu
HbA ce constituie restul.
o HbF este heterogen distribuită între celulele roşii.

COMPLICAŢII
 Infecţii
 Hemosideroza (hemocromatoza) (afecteaza inima, ficatul, glandele
endocrine, glandele exocrine – pancreas etc). Tratamentul este cu
chelatori de fier (injectabil - deferoxamina, deferiprone sau po -
deferasiroxum)

DIAGNOSTIC PRENATAL
 Permite evidenţierea tarei la făt

TRATAMENT
 Transfuzii de sânge
 Splenectomie
 Transplant MO
 Terapie genică
53
  Terapii care cresc HbF (scad necesarul de transfuzii)61

ANEMIA APLASTICĂ

DEFINIŢIE
 stare patologică produsă prin afectarea celulei stem pluripotente (CSP)
caracterizată prin:
o hipocelularitate sub 25% din normal şi înlocuirea măduvei
hematogene prin ţesut grăsos
o pancitopenie cu număr de trombocite sub 20.000/mmc şi număr
absolut de neutrofile sub 500 elemente/mmc
o clearence întârziat al fierului plasmatic cu hipersideremie

INCIDENŢĂ
 afecţiune rară cu o incidenţă de 3-5 cazuri la un milion de locuitori/an
 există o predispoziţie genetică
 are o incidenţă mai mare la tineri.

CLASIFICARE
 Anemii aplastice globale (pancitopenice)
o dobândite: secundare şi idiopatice
o congenitale: anemia Fanconi
 Anemii aplastice parţiale
o eritrocitare: dobândite; congenitale (anemia Diamond-Blackfan)
o granulocitare: dobândite (agranulocitoza); congenitale
(disgenezia reticulară)
o megacariocitară: dobândite; congenitale

ETIOPATOGENIE
 Agenţi chimici (medicamentoşi sau nemedicamentoşi) faţă de care există
o susceptibilitate individulă condiţionată imunologic:
o benzen, toluen, trinitrotoluen, DDT
o cloramfenicol
o sulfonamide

61
Idem 9, p.77
54
 o antireumatice
o anticonvulsivante
o citostatice
o antitiroidiene
o săruri de aur
o solvenţi organici
 Agenţi fizici
o radiaţiile cu penetrabilitate tisulară crescută (razele X, razele
gamma, neutronii)
o uraniu (minele de uraniu)
o Efectul este în relaţie directă cu doza de iradiere, iar aplazia
medulară este, de regulă, ireversibilă.
 Agenţi infecţioşi
o virali: hepatită B, C (aplazie ireversibilă)
o virusuri gripale, HIV, citomegalvirusuri;
o bacterieni: tbc miliară, micobacteriile, bruceloza
 Factori imunologici: efectul inhibitor al limfocitului T supresor asupra
CSP şi a factorilor hematopoetici de creştere (CFU-GM); anticorpi
anticelule stem sau antifactori reglatori
 Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
 Reacţia grefă contra gazdei (GVHD)

PATOGENIE
 Pe un fond genetic predispus, factorii etiologici afectează proliferarea
celulei stem pluripotente (CSP)62
 apar anomalii ale micromediului medular (infiltrate limfoide, exudate
fibrinoase, hemoragii)
 Iniţierea şi menţinerea procesului de aplazie medulară se produce prin
mecanisme de supresie imunologică. Deoarece, de obicei, limfocitele
rămân numeric şi funcţional normale, este posibil ca leziunea să fie
cantonată la nivelul celulelor progenitoare mieloide, lăsându-le intacte pe
cele limfoide, cel puţin la începutul bolii.

62
Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-
2d23f14c9274
55
 Apar fenomene de distrugere medulară prin mecanisme imune mediate
de LTcitotoxice63

CLINIC
 semne secundare anemiei: paloare, astenie, fatigabilitate, dispnee etc
 semne secundare trombocitopeniei: purpură - peteşii, echimoze,
epistaxis, gingivoragii, hemoragii retiniene, menoragii, sângerări
digestive, hemoragii cerebrale etc
 semne secundare neutropeniei: infecţii recurente, ulceraţii bucale,
sindrom febril prelungit
 NU apare splenomegalia

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Sângele periferic
 Pancitopenie :
o anemie normocromă, normocitară, rar macrocitară
o leucopenie pe seama neutropeniei (sub 2000/mmc)
o trombopenie sub 100000/mmc, adesea sub 30000
o reticulocitele scăzute
Măduva osoasă: biopsia osteo medulară obligatorie!
 aspect macroscopic gras „în floare de soc”
 hipocelularitate sub 20-30%
 arhitectonica medulară afectată
 NU apar celule patologice
Biologic:
 sideremie crescută

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 leucemii acute - apar cele 3 sindroame dar cu prezenţa de celule blastice,
imunofenotip de leucemie acută
 sindroame mielodisplazice - pancitopenie periferică dar cu MO bogată,
cu aspect de dismielopoeză, anomalii citogenetice
 hipersplenismul - apare splenomegalia şi MO este hiperactivă
 MMM - splenomegalie gigantă, hepatomegalie, pancitopenia este
însoţită de apariţia pe frotiu de modificări importante ale eritrocitelor (E
în picătură); MO cu fibroză fără ţesut gras

63
Idem 40, Neal et all
56
 Alte cauze de pancitopenie :
o prin infiltrarea MO cu elemente maligne
o infecţii majore: tuberculoză miliară, micoză sistemică, septicemie
fulminantă
o HPN - testul cu sucroză, testul Ham
o infiltrarea MO din tezaurismoze

FORME CLINICE
 acute - instalate în scurt timp, uneori letale
 cronice - în care pe prim plan este anemia, ulterior apărând şi celelalte
sindroame
După gradul severităţii:
 forme severe
 forme medii
 forme uşoare

TRATAMENT
 Măsuri generale
o izolarea bolnavului în camere curate
o evitarea infecţiilor cutanate şi respiratorii
o evitarea traumelor fizice (injecţii intramusculare)
 Tratament simptomatic:
o transfuzii masă eritrocitară; la nevoie masă trombocitară sau
concentrate leucocitare
o antibioterapie precoce, în asociere, intensivă ca dozaj şi durată de
administrare, adecvată antibiogramei
o sindromul hemoragipar va fi influenţat prin tratamentul
substitutiv (masă trombocitară) şi corticoterapie parenterală
 Tratament imunosupresor
o globulină antitimocitară şi ser antilimfocitar, care sunt mijloace
eficiente cu remisiuni în peste 50% din cazuri64
o ciclosporină A (Sandimun) în doza de 300-400 mg/zi, 10-12 zile
si combinarea ei cu globulina antitimocitara
o ciclofosfamidă în doză de 100-200 mg/zi timp de 1-2 luni

64
Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-
2d23f14c9274
57
 Transplant medular65
o în formele severe, la începutul tratamentului substitutiv, pentru
evitarea imunizării se poate face allotransplant medular mai ales
la copil şi adultul tânăr.
o eficienţa este limitată de condiţiile deosebite de aplicare, de
complicaţiile infecţioase frecvente, de apariţia reacţiei grefă
contra gazdă şi mai ales de lipsa donatorilor de măduvă
compatibilă în sistemul HLA.
o în cazul donatorului compatibil, vindecarea se produce la
aproximativ 80% din pacienţii care nu au primit anterior
transfuzii.
 Tratament mielostimulator
o corticosteroizi (prednison sau echivalent 1-2 mg/kg/zi) timp de 4-
6 săptămâni, în formele imunologice cu hemoliză asociată sau cu
sindrom hemoragipar sever
o androgeni de sinteză: oximetolon(anapolon) în doză de 150
mg/zi, 3-6 luni sau metiltestosteron în doză de 500-1000 mg/zi
(mai ales la vârstnici)eficienţă controversată
 Splenectomia
o Se practică doar în cazul de aplazie medulară asociată cu
hemoliză sau după obţinerea unei remisiuni pentru înlăturarea
limfocitelor T supresoare splenice.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

65
Idem 9, p.38
58
5. Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood,
2008 112: 2214-2221, Prepublished online July 7, 2008,
doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+h
tml?sid=1462d1df-4348-4308-af64-d7498804e546
6. Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment
of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults, Blood, 2011
118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011, doi:10.1182/blood-
2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+
html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342-ce22a5bd3b72
7. Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1 DECEMBER 2005, VOLUME
106, NUMBER 12, 2005 106: 3699-3709,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+
html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e-7d83b6928ed6
8. Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on
erythrocytes as additional treated by eculizumab mechanism of disease
in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113:
4094-4100, doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online
January 29, 2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+
html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-8bda8ebc9e0a
9. Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial
effect of subtotal splenectomy for management of hereditary
spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+htm
l?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8-af42a8b68380
10. Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and
treatment of aplastic anemia, Blood, 2006 108: 2509-2519, Prepublished
online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+h
tml?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274

59
 SINDROAMELE MIELODISPLAZICE

DEFINIŢIE
 Sindroamele mielodisplazice reprezintă un grup de afecţiuni datorate
proliferării clonale a unei celule stem pluripotente anormale, clona
malignă determinând înlocuirea treptată a hematopoiezei normale,
rezultând anomalii hematopoetice calitative şi cantitative, cu citopenie pe
una sau mai multe linii celulare la nivelul sângelui periferic, în condiţiile
în care măduva osoasă rămâne normo sau chiar hipercelulară
 Este o stare prelucemică
60
INCIDENŢĂ
Sindroamele mielodisplazice (SMD) apar în jurul vârstei de 50 de ani şi au
cunoscut în ultimii ani o incidenţă crescută.

ETIOLOGIE
 forme primare, în care rolul mutaţiilor genetice este tot mai mult studiat
 forme secundare, în care se recunoaşte rolul agenţilor alchilanţi şi al
radiaţiilor.
 Tratamentele anticanceroase
o Probabil cea mai sigură cauză a sindroamelor mielodisplazice
este tratamentul cu anumite medicamente anticanceroase
(chimioterapie). Aceste medicamente sunt toxice pentru măduva
osoasă şi sunt uneori asociate cu radioterapia.
o Majoritatea cazurilor de mielodisplazie secundară survin în urma
tratamentelor pentru limfomul nonHodgkin, boala Hodgkin şi
leucemia acută limfoidă (LAL), dar pot surveni şi în urma
chimioterapiei pentru alte cancere (mamar, pulmonar, intestinal,
genital).
o sindroamele mielodisplazice pot apare la pacienţii cu transplant
de celule stem, datorită dozelor ridicate de medicamente
citostatice administrate înaintea efectuării transplantului.
 Toxinele din mediu
o Expunerea la o cantitate mare de radiaţii ionizante şi la unele
substanţe chimice (benzen)
o Benzenul, o substanţă cu largă utilizare în industria chimică, se
găseşte în benzină, produsele pentru îngrijirea mobilei,
detergenţi, fumul de ţigară şi uneori în apele contaminate.
o expunerea pe termen lung la metale grele, pesticide, ierbicide şi
îngrăşămintele chimice.
 Factori de risc :
o Vârsta: majoritatea sindroamelor mielodisplazice survin după 60
ani, deseori în al 7-lea sau al 8-lea deceniu al vieţii. În schimb,
SMD este rar la copii şi la adulţii tineri, deşi incidenţa bolii este
în creştere, pe măsură ce tot mai mulţi tineri urmează tratamente
cu medicamente citostatice.
o Sexul: incidenţa mielodisplaziei este uşor mai crescută în rândul
bărbaţilor decât al femeilor
61
 o Tabagismul: întrucât benzenul şi alte substanţe cancerigene din
ţigări sunt absorbite în sange, ele pot afecta măduva osoasă şi
celulele sangvine. Oamenii de ştiinţă nu au stabilit încă dacă
fumatul pasiv are un efect similar
o Unele boli congenitale - Anemia Fanconi, o afecţiune genetică
rară, creşte riscul survenirii sindroamelor mielodisplazice. Copiii
cu alte anomalii congenitale, printre care sindromul Down,
prezintă de asemenea un risc crescut de apariţie a afecţiunilor
măduvei osoase.

PATOGENEZĂ
 este vorba despre selecţia unei clone anormale, supresând hematopoieza
normală şi blocând maturarea celulară.
 evoluţia indolentă a acestei afecţiuni este dată de coexistenţa
hematopoezei normale cu cea anormală; când blocarea în maturaţie este
completă, evoluţia se face definitoriu spre leucemia acută

DIAGNOSTICUL POZITIV
 se bazerază pe prezenţa displaziei la nivelul sângelui periferic şi
măduvei osoase.

CLASIFICAREA SMD
Prima claficare - FAB, a fost revizuită şi se înnoieşte aproape în fiecare an,
datorită recunoaşterii unor noi subtipuri de SMD, apariţiei SMD la copii şi
la adulţii tineri.66
CLASIFICAREA WHO A SMD67

Clasificarea WHO a SMD

Subtip SMD Blaşti înBlaşti în MO Sideroblaşti Displazia
periferie inelari în MO
Anemie < 1% <5% <15% diseritropoieza
refractară

66
Robert B. Howe, Anna Porwit-MacDonald, Robert Wanat, Ramin Tehranchi, and Eva Hellstro¨m-Lindberg,
TheWHO classification of MDS does make a difference, Blood, 2004 103: 3265-3270, Prepublished online
December 18, 2003; doi:10.1182/blood-2003-06-2124,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/9/3265.full.pdf+html?sid=aa7176c2-4887-412e-a5e9-
1a05b400bebb
67
WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001.
62
Anemie < 1% <5% >=15% diseritropoieza
refractară cu
sideroblaşti
inelari
Citopenie < 1% <5% <15% >10% celule
refractară cu displazice pe >=2
displazie linii
multilineară
Citopenie < 1% <5% >=15% >10% celule
refractară cu displazice pe >=2
displazie linii
multilineară
şi sideroblaşti
inelari
Anemie refractară cu exces de blaşti
AREB 1 1-4% 5-9% >10% celule
displazice pe
orice linie, fără
corpi Auer
AREB 2 5-19% 10-19% >10% celule
displazice pe
orice linie, cu/fără
corpi Auer
Sindromul <5% <5% Displazie pe orice
5q- linie
SMD <1% <5% O singură linie
neclasificabil (nu eritroidă)

Clasificarea FAB (Grupul de Studiu Franco-Americano-Britanic) –

prima clasificare, veche:
Anemie refractară (AR)
o cu <1% blaşti la nivelul sângelui periferic (SP), sub 5% blaşti la
nivelul măduvei osoase (MO) şi sub 15% sideroblaşti inelari;

63
 o asociate de multe ori cu neutropenie şi/sau trombocitopenie
(„citopenie refractară”);
o la nivelul MO: diseritropoieză, dismegakariopoieză, însoţite sau nu
de disgranulopoieză.
Anemie refractară cu sideroblaşti inelari (ARSI)
o prezenţa sub 1% blaşti la nivelul SP, sub 5% blaşti la nivelul MO şi
peste 15% sideroblaşti inelari (caracteristica acestui grup subtip).
o Poate fi împărţită în:
 anemia sideroblastică „pură”- caracterizată prin
diseritropoieză la nivelul MO, procent scăzut de evoluţie spre
LA
 ARSI - caracterizată prin diseritropoieză, disgranulopoieză
şi/sau dismegacariopoieză, procent crescut de transformare
leucemică
Anemie refractară cu exces de blaşti (AREB)
o Prezenţa sub 5% blaşti la nivelul SP şi între 5-20% blaşti la nivelul
MO şi poate prezenta un procent variabil de sideroblaşti inelari
o Caracteristica dominantă este disgranulopoieza
o Procentaj crescut de transformare leucemică
Anemie refractară cu exces de blaşti în transformare (AREBt)
o Forma de tranziţie între AREB şi LA
o Procent sub 5% blaşti la nivelul SP şi între 20-30% blaşti la nivelul
MO
o Pot fi prezenţi corpii Auer
Leucemia mielomonocitaă cronică (LMMC)
o Procent sub 5 % blaşti la nivelul SP şi peste 1000/mmc monocite
(monocitoză absolută asociată cu număr crescut de leucocite,
definitorie acestei entităţi)
o Prezenţi precursori imaturi mieloizi şi eritroizi
o Prin caracteristici (hepato-splenomegalie, leucocitoză, ocazional
mielofibroză) pare să aparţină în mai mare măsură bolilor
mieloproliferative, aparteneţa sa la SMD fiind discutabilă.

PARACLINIC
Morfologie saguină
 Diseritropoieza este caracterizată prin:
 sânge periferic: aniozocitoză, macrocitoză, poikilocitoză,
acantocitoză, ovalocitoză, eliptocitoză
64
  MO: asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic; prezenţa
sideroblaştilor inelari, anomalii nucleare; anomalii citoplasmatice
 Disgranulopoieza caracterizată prin:
 sânge periferic: hipogranulaţie, hiposegmentaţie68 (anomalie Pelger-
Huet-like)
 MO: hiperplazie granulocitară, bazofilie, granulaţii azurofile, „fără
mieloblaşti”, celule hibride între linia mieloidă şi monocitară, mai
ales dacă există monocitoză absolută
 Dismegacariopoieza caracterizată prin
 micro-megacariocite, megacariocite cu nuclei mici, multipli

Caracteristicile biopsiei osteo-medulare

Biopsia osteo-medulară este necesară pentru
 aprecierea celularităţii medulare, în special în subtipurile mai
deosebite de SMD (SMD hipocelular); în general celularitatea
medulară e crescută69
 aprecierea prognosticului (celularitate crescută înseamnă prognostic
sever).
o Prognosticul nefavorabil e dat de:
 prezenţa precursorilor ALIP, imaturi, localizaţi central
în ţesutul medular indică risc crescut de transformare
leucemică;
 mielofibroza, produsă prin îngroşarea reţelei de
reticulină, evoluţie rapidă spre LA.

Examenul citogenetic
Citogenetica SMD are vaste implicaţii patogenetice, diagnostice şi
prognostice. Anomaliile cromozomiale sunt markeri de evoluţie şi
prognostic.70

Metode:
 tehnica uzuală („G-BANDING”) este limitată calitativ (la nivelul
metafazelor) şi cantitativ (ca număr de celule); nu identifică originea
markerilor cromozomiali
68
Idem 1, p.299
69
Idem 9, p.111
70
Lukasz P. Gondek et all, Chromosomal lesions and uniparental disomy detected by SNP arrays in MDS,
MDS/MPD, and MDS-derived AML, BLOOD, 1 FEBRUARY 2008, VOLUME 111, NUMBER 3,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/3/1534.full.pdf+html?sid=94b4facb-ddc2-4f4f-820b-
942e59e7fefd
65
 tehnica hibridizării fluorescente „in situ” (FISH), foloseşte probe ADN
specifice, detectează anomaliile cromozomiale la nivel de interfază
nucleară, determină numărul de celule cu anomalii cromozomiale
specifice, originea markerilor cromozomiali, boala reziduală
 tehnica combinată (FISH+ imunofenotipare) determină natura celulelor
care prezintă anomalii cromozomiale şi numărul de linii celulare cu
anomalii cromozomiale.
Anomalii cromozomiale în SMD primare:
 Cele mai frecvente anomalii sunt depistate la subtipurile AREB şi
AREBt.
Sindromul 5q-
 este reprezentat de deleţia braţului lung al cromozomului 5;
 se asociază frecvent cu anemie macrocitară, număr normal sau crescut
de trombocite
 evoluţie clinică bună, progresia spre LA mai puţin frecventă.
Monosomia 7 şi deleţia 7q-
 frecvenţă mai mare la vârste tinere, asociată obişnuit bolilor congenitale
 expresie a liniei mieloide
 asociată frecvent cu expunerea la radiaţii toxice, chimice etc
Trisomia 8
 cea mai întâlnită anomalie cromozomială singulară
 prognostic sever, rată crescută de transformare în LA
Alte modificări: deleţia 12p- (LMMC), translocaţia 1 1q23 (prognostic
sever), translocaţia t (8;21) - asociată liniei mieloide, „sindromul 17p”
reprezentativ pentru o formă tipică de disgranulopoieză

Biologia moleculară
Demonstrează rolul crucial deţinut de diferite gene care, prin rolul lor
(activator sau supresor), controlează hematopoieza clonală prin:
 desemnarea naturii şi a clonalităţii celulelor progenitoare afectate în
SMD
 desemnarea anomaliilor moleculare care cauzează invariabil evoluţia
SMD spre LA(M)
 desemnarea anomaliilor care determină creşterea selectivă (în SMD) a
unei clone în leucemogeneză
 Studiile de clonalitate, efectuate folosind izoenzima G 6-PD ca marker
celular, susţin tot mai puternic ipoteza conform căreia originea

66
 hematopoiezei clonale este într-o celulă stem comună, mieloidă şi
limfoidă.
 Protooncogenele din familia RAS (H-ras, N-ras):
o contribuie la controlul proliferării şi diferenţierii celulare
o frecvente în special în AREB şi AREBt
o mutaţiile N-ras se asociază frecvent trecerii spre LA
 Genele Fms stimulează activitatea tirozin-kinazei, determinând creşterea
şi proliferarea celulară.
 Gena p53-mutaţiile ei sunt frecvent decelate la pacienţii cu SMD

Funcţie de anumite aspecte morfologice, citogenetice, pacienţii cu SMD

sunt împărţiţi în grupe de risc: risc scăzut, mediu şi înalt.

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Alte anemii macrocitare
 Hemogloginuria paroxistică nocturnă
 MMM
 Sindrom deGuglielmo71
 Anemii congenitale displazice sau sideroblastice

PROGNOSTIC
Există un scor prognostic care ţine cont de procentul de blaşti din măduvă,
cariotip72 şi citopeniile periferice (IPSS – International Prognostic Scoring
System)73

TRATAMENT
Varietatea măsurilor terapeutice cunoscute pentru SMD arată largul
interes de care se bucură aceste afecţiuni dar şi lipsa unui tratament eficient
şi standardizat.
 Tratamentul suportiv:
o transfuzii de masă eritrocitară, masă trombocitară antibioterapie -
tratarea infecţiilor, chelatori de fier
71
Idem 9, p.117
72
William M. Todd, Dr. Robert V. Pierre, : Preleukemia: A long term prospective study of
326 patients, Scandinavian Journal of Haematology, Volume 36, Issue S45, pages 114–
120, April 1986
73
Idem 7 , p.158
67
Câteva aspecte privind tratamentul transfuzional
 Transfuziile de masă eritrocitară pentru pacienţii anemici au efecte
temporare, doar pe durata de viaţă a globulelor roşii transfuzate (2- 4
săptămâni)
 în timp, organismul produce anticorpi îndreptaţi împotriva celulelor
sangvine transfuzate, acestea devenind mai puţin eficiente în reducerea
simptomelor
 în plus, globulele roşii ale donatorului conţin fier ce poate fi stocat în
organism (hemocromatoză), producând modificări ale ficatului sau
inimii, în special la pacienţii cu numeroase transfuzii pe o perioadă lungă
de timp. Pentru a reduce riscul acumulării excesive (şi toxice) de fier, se
recurge la administrarea de vitamina C alături de un agent chelator care
leagă fierul, reducând efectele sale toxice
 Reacţiile adverse cauzate de transfuziile de sânge pot fi reduse prin
utilizarea de produse sanguine sărace în leucocite. În acest mod se reduc
reacţiile febrile non-hemolitice, se previne aloimunizarea şi transmiterea
citomegalovirusului.
 Transfuzia de trombocite este benefică pentru oprirea hemoragiilor la
pacienţii cu trombocitopenie. Durata de viaţă a plachetelor transfuzate
este doar de 3 –7 zile, iar pacienţii dezvoltă rapid anticorpi împotriva
plachetelor donatorului.

 Modulatorii imuni/imunosupresoare
o Corticosteroizii - nu sunt recomandaţi în terapia SMD
o ciclosporina- rezultate favorabile în SMD cu MO hipocelulară
o Danazolul: un adrogen semisintetic cu activitate cunoscută în
trombocitopenia imună, poate determina o uşoară creştere a
numărului de trombocite
o Lenalidomida
 Agenţii diferenţiatori
o acidul 13-cis-retinoic, 20-100 mg/mp/zi nu influenţează semnificativ
evoluţia
o acidul all-trans-retinoic (ATRA) 20-100 mg/mp/zi; preparatul
comercial se numeşte Vesanoid – substanţa activă este tretinoinul,
preparat po.
o hexametilen-bisacetamida (HMBA) induce „in vitro” diferenţierea
celulelor leucemice, dar şi neurotoxicitate
68
 o Hem-arginatul - induce diferenţiere eritroidă
 Factorii de creştere - stimulează celulele reziduale normal progenitoare
o Factorii de creştere hematopoietici stimulează producerea de
celule sangvine. Unii factori de creştere contribuie la prevenirea
infecţiilor prin creşterea numărului de globule albe; alţii reduc
necesitatea efectuării transfuziilor de sânge prin creşterea
numărului de globule roşii.
o eritropoetina (EPO) îmbunătăţeşte maturarea eritroidă
o factorul de creştere al coloniilor granulo-monocitare (GM-CSF) -
creşte numărul de neutrofile, scade infecţiozitatea
o factorul de creştere granulocitar (G-CSF) - acţionează similar
o Efectele adverse ale factorilor de creştere sunt de obicei minore şi
includ dureri osoase şi febră.
 Chimioterapia citotoxică
Agenţi unici:
 citarabina (ARA-C): 6-20 mg/mp/zi; agent diferenţiator cu minim de
citoreducţie şi mielotoxicitate, eficient în doze mici, reversoare, în
special la subtipul AREB
 idarubicina - doze mici
 5 azacytidina - antimetabolit, produce „in vitro” diferenţiere celulară prin
hipometilarea ADN
 5aza2’deoxicitidina74
 Homoharringtonina - activ mai ales în LA
 Trioxidul de arsen
 etoposid- doze mici, efect redus
Chimioterapia combinată:
 efecte limitate în SMD, terapie standard în LA
 Transplantul medular
o transplantul allogenic are potenţial curativ în SMD
o evoluţia posttransplant este influentată de subtipul FAB, vârstă,
cariotip, durata bolii înainte de transplant
o rata de recădere: aproximativ 3 ani

74
Idem 9, p.121
69
EVOLUŢIA
 de obicei variabilă, în funcţie de subtipul SMD, anomaliile
cromozomiale, modificările oncogenetice, imunofenotip, vârstă,
complicaţii
 pentru aprecierea evoluţiei, s-au descris mai multe sisteme de scor cu
diferite principii de bază; valoarea lor este absolut predictivă.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Robert B. Howe, Anna Porwit-MacDonald, Robert Wanat, Ramin
Tehranchi, and Eva Hellstro¨m-Lindberg, TheWHO classification of
MDS does make a difference, Blood, 2004 103: 3265-3270,
Prepublished online December 18, 2003; doi:10.1182/blood-2003-06-
2124,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/9/3265.full.pdf+h
tml?sid=aa7176c2-4887-412e-a5e9-1a05b400bebb
6. WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon, France: IARC Press; 2001
7. Lukasz P. Gondek et all, Chromosomal lesions and uniparental disomy
detected by SNP arrays in MDS, MDS/MPD, and MDS-derived AML,
BLOOD, 1 FEBRUARY 2008, VOLUME 111, NUMBER 3,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/3/1534.full.pdf+ht
ml?sid=94b4facb-ddc2-4f4f-820b-942e59e7fefd
8. William M. Todd, Dr. Robert V. Pierre, : Preleukemia: A long term
prospective study of 326 patients, Scandinavian Journal of Haematology,
Volume 36, Issue S45, pages 114–120, April 1986

70
71