HEMATOLOGIE CLINICĂ

NOTE DE CURS PENTRU STUDENŢI

Autori :

1
Referenţi ştiinţifici

2
 CUPRINS

Lista de abrevieri
I Hematopoieza
1 Definiţie
2 Etapele hematopoiezei
3 Reglarea hematopoiezei
II Anemiile
1 Consideraţii generale
2 Anemia feriprivă
3 Anemiile megaloblastice
4 Anemiile hemolitice
5 Anemia aplastică
III Patologia oncohematologică
1 Sindroamele mielodisplazice
2 Leucemiile limfoide cronice
3 Leucemiile acute
4 Limfoame maligne nonhodgkiniene
5 Boala Hodgkin
6 Sindroamele mieloproliferative cronice
7 Mielomul multiplu
IV Hemostaza fiziologică
V Hemofilia
VI Trombocitopenia imună
VII Talasemia
VIII Noţiuni de transfuziologie
IX Planse color
Bibliografie

3
 LISTA DE ABREVIERI

A Anemie
AAB Anemie Addison Biermer
AF Anemie feriprivă
AH Anemie hemolitică
AHAI Anemie hemolitică autoimună
AM Anemie megaloblastică
AR Anemie refractară
AREB Anemie refractară cu exces de blaşti
ARSI Anemie refractară cu sideroblaşti inelari
BH Boala Hodgkin
C Complement
CHEM Hemoglobina eritrocitară medie/ eritrocit
CSP Celula stem pluripotenta
CTLF Capacitatea totală de legare a fierului
E Eritrocite
EKG Electrocardiograma
EPO eritropoietina
FAL Fosfataza alcalină
FI Factor intrinsec
G6PDH Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
GVHD Graft vs host disease
Hb Hemoglobina
HCL Leucemie cu celule păroase
HEM Hemoglobina eritrocitară medie
HLG hemoleucograma
HP Hematopoieza
HPN Hemoglobinurie paroxistică nocturnă
Ht Hematocrit
HTA Hipertensiune arterială
Ig Imunoglobuline
IL Interleuchine
IRA Insuficienţă renală acută
L Leucocite
LA Leucemie acută
LAL Leucemie acută limfoblastică
LAM Leucemie acută mieloblastică
LB Limfocite B
4
LDH Lacticodehidrogenaza
LLC Leucemie limfatică cronică
LM Limfom malign
LMC Leucemia granulocitara cronica
LMC Leucemia mieloidă cronică
LMMC Leucemie mielomonocitară cronică
LNH Limfom malign nonHodgkinian
LPC Leucemie prolimfocitară cronică
LT Limfocite T
MM Mielom multiplu
MMM Metaplazie mieloidă cu mieloscleroză
MO Măduva osoasă hematogenă
NK Celule natural killer
PLE Protoporfirina liberă eritrocitară
PV Policitemia vera
RDW Curba de distribuţie a eritrocitelor
RT-PCR Real time - Polimeraze chain reaction
SMD Sindrom mielodisplazic
SMPC Sindrom mieloproliferativ cronic
SP Sânge periferic
TH Limfocite T helper
TH Trombocitemia hemoragică
TS Limfocite T supresoare
VEM Volum eritrocitar mediu
VSH Viteza de sedimentare a hematiilor
WHO World Health Organisation

5
 I. HEMATOPOIEZA (HP)

1.DEFINIŢIE

Hematopoieza este capacitatea organelor hematoformatoare ale

organismului de a asigura regenerarea celulelor sanguine normale, ce
formează conţinutul compartimentului celular al sângelui periferic, ducând
la formarea celulelor sanguine mature, funcţionale. Are la bază celulele
hematopoietice, respectiv celulele stem pluripotente, care, după multiple
diviziuni şi diferenţieri - prin intermediul celulelor precursoare şi
progenitoare, dau naştere celulelor seriilor sanguine. Pe scurt, este procesul
complex reglat prin care celula stem hematopoietică se autoreînnoieşte şi se
diferenţiază cu finalitate în formarea celulelor sanguine mature.
Hematopoieza este un sistem aflat în echilibru permanent între
producere de elemente sanguine şi distrugerea sau folosirea lor. 1 Vezi
schema hematopoiezei mai jos.

2.ETAPELE HP
Hematopoieza începe devreme în embriogeneză, ea suferind multe
schimbări pe parcursul vieţii unui individ:

A. HP embrio-fetală
Unde are loc hematopoieza embrio-fetală ?
 Începând cu ziua a 14/18-a de gestaţie, mezenchimul insulelor sanguine
ale sacului vitelin2 începe să se diferenţieze în eritroblaşti primitivi cu
morfologie asemănătoare megaloblaştilor. Eritropoieza intravasculară de
la nivelul sacului vitelin persistă aproximativ două luni, dar diminuă din
săptămâna a şasea. În momentul în care activitatea hematopoietică a
sacului vitelin începe să scadă, celulele stem şi celulele progenitoare
migrează către organele care preiau această activitate.3
 Spre sfârşitul primului trimestru, ficatul devine sediul major al HP-
hematopoieza hepatică. După ce elementele stromale au realizat un
mediu favorabil în ficat, celulele stem migrează aici; aşa se întămplă şi
în etapele splenică şi medulară ale hematopoieei.

1
Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009, p.9
2
Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing hematopoietic stem cells, Development 133,
3733-3744 (2006) doi:10.1242/dev.02568, p.3733
3
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor),
Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003, p.327
6
 Granulopoieza şi trombocitopoieza încep pe parcursul perioadei
hepatice.
 Splina devine organ hematopoietic din săptămâna 9-10 de viaţă prin
atragerea de celule stem migrate din ficat (proces de tip mielopoietic
care va fi înlocuit de limfopoieza splenică ulterior). Timusul devine
limfopoietic din săptămâna 9, când este colonizat de celule stem din
ficat, splină şi apoi din măduvă. Limfopoieza din ganglionii limfatici
apare în săptămâna 12.
 Producţia de limfocite şi monocite este evidentă în luna a cincea, când s-
au format ganglionii limfatici şi timusul.
 Măduva osoasă reprezintă cel mai important situs de hematopoieză
începând cu luna 6/7 şi devine organul principal al hematopoiezei
începând cu ultimul trimestru de sarcină, deşi ficatul continuă să
producă unele celule sanguine până la sfârşitul primei săptămâni de
existenţă.
 Dezvoltarea sistemului granulocitic este întârziată faţă de dezvoltarea
eritroidă, numărul de neutrofile stocate în măduvă fiind mult mai scăzut
decât la adult, ceea ce contribuie la sensibilitatea neobişnuită a nou-
născuţilor faţă de infecţiile bacteriene.
 În copilarie din săptămâna a 30-a, toate cavităţile medulare conţin ţesut
hemato-formator hipercelular. În viaţa postnatală, activitatea
hematopoietică se retrage din oasele lungi spre scheletul trunchiului, iar
celularitatea medulară diminuă.

Care sunt tipurile de hemoglobină la embrion şi făt?

 în perioada embrionară şi fetală sunt hemoglobina Gower 1, Gower 2 şi
Portland, apoi HbF

Cum este reglată hematopoieza la embrion şi făt ?

 Mecanismele care reglează HP la embrion şi la făt nu sunt pe deplin
cunoscute.
 Ficatul este cea mai importantă sursă de reglare a eritropoiezei pe
parcursul dezoltării fetale.
 Eritropoietina poate fi detectată încă din ultimul trimestru de gestaţie,
eritropoieza fetală depinzând, în parte, de acest hormon.

7
Figura nr 1. Etapele hematopoiezei4

4
http://www.google.ro/imgres?
imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a1/Hematopoietic_growth_factors.png/350px-
hematopoietic_growth_factors.png&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/
Haematopoiesis&h=328&w=350&sz=64&tbnid=vBCrKGzuImdYsM:&tbnh=90&tbnw=96&prev=/search%3Fq
%3Dhematopoiesis%26tbm%3Disch%26tbo
%3Du&zoom=1&q=hematopoiesis&usg=__XQYYc1j2O9XMboYWaFM9Vp5Opiw=&docid=Q9amNY62v6_V-
M&hl=ro&sa=X&ei=LApQUc6oJ4nvsgaAg4GwAw&ved=0
CDcQ9QEwAQ&dur=392

8
 Celula stem mieloidă Celula stem limfoidă

Celula stem
pluripotentă

B. HP la adult
Unde are loc hematopoieza la adult ?
 Hematopoieza la adult se desfăşoară în întregime în măduva osoasă
hematogenă, cu excepţia precursorilor limfoizi
 În perioada fetală sediul extramedular al hematopoiezei este normal, la
adult hematopoieza extramedulară este patologică
9
Care este structura măduvei osoase hematogene?
 Este un organ complex şi înalt specializat
 presupune existenţa unor populaţii celulare ierarhizate, de la cele
primitive până la cele diferenţiate pe o anumită linie sanguină şi a
micromediului hematopoietic, format din stromă (care conţine
numeroase macromolecule extracelulare, precum şi reţeaua în care sunt
ancorate celulele hematopoietice5, fibronectina, laminina etc), celule
stromale şi factori stimulatori (Kit-ligand, FSC-GM, FSC-M, FSC-G,
EPO, IL1, IL3 etc).
 Structural, măduva este împărţită într-un spaţiu extravascular, care este
sediul HP, şi un spaţiu intravascular, format dintr-o reţea de sinusuri.
 Un sistem format din celulele stromale (adipocite, fibroblaşti, limfocite,
macrofage, celule endoteliale ale vaselor sanguine, celule reticulare,
plasmocite) şi reţeaua de sinusuri6 asigură proliferarea, diferenţierea şi
maturarea celulelor sângelui şi are un rol important în producerea unor
factori care modelează proliferarea şi diferenţierea celulelor
hematopoetice primitive.

Ce este celula stem pluripotentă?

 În măduva osoasă se găsesc celule sanguine în stadii variate de
dezvoltare, printre care şi celule primitive, care joacă un rol de
precursori pentru diferite linii celulare mature. Aceste celule precursoare
provin dintr-o celulă comună, celula stem pluripotentă – CSP
 CSP a putut fi demonstrată prin faptul că, după transplantare, ea este
capabilă a forma noduli de regenerare hematopoetică în splina şoarecilor
iradiaţi letal. Nodulii de regenerare, denumiţi şi colonii, prezintă o
diferenţiere multiliniară sau pluripotentă (eritroidă, mieloidă,
megacariocitară), deci conţin celule care, ele însele, sunt capabile să
constituie noi colonii multiliniare (autoreînnoire). S-a demonstrat că
aceste colonii au origine clonală (adică derivă de la câte o singură
celulă), denumite CFU-S (unităţi formatore de colonii în splină).
 sunt puţine numeric (<1 din 10000 celule medulare)7,
5
Idem 3, p.329
6
Frederic Mourcin et all, Galectin-1–expressing stromal cells constitute a specific niche for pre-BII cell
development in mouse bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21, 2011,
doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011

7
Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed,
ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011, p.3
10
 cea mai mare parte a CSP se găsesc în repaus mitotic pentru a fi mai
puţin vulnerabile la acţiunea diverşilor agenţi nocivi - radiaţii ionizante,
agenţi alkilanţi, virusuri - şi se activează secvenţial pentru a susţine
hematopoieza
 celula stem pluripotentă este definită ca o celulă care are capacitatea de
proliferare, autoreînnoire şi pluripotenţă = potenţial de diferenţiere,
dând naştere la descendenţi (precursori) din care rezultă apoi toate
tipurile celulare mature, înalt specializate. Are de asemenea o
plasticitate deosebită.
 Ca markeri distictivi prezintă: HLA-DR 34(+), CD 90(+), CD 38 (-),
HLA –DR (-)
 Există de asemenea şi celule de rezervă, pregătite pentru a înlocui
celulele distruse prin consum, migrare sau îmbătrânire.
 Celula stem se afla în strânsă legătură cu celulele stromale
hematopoietice din micromediul hematopoietic care funcţionează în
tandem cu o varietate de factori de creştere hematopoietici multiliniari
sau uniliniari, cu celule stromale şi cu molecule extracelulare matriceale
pentru reglarea supravieţuirii lor, a ciclului celular, a proliferării şi a
diferenţierii8.

Care sunt funcţiile măduvei osoase hematogene?

O hematopoieză normală poate menţine un nivel constant de celule
sanguine (eventual cu mici variaţii de la o zi la alta), asigurând o producţie
constantă de celule sanguine noi necesare înlocuirii celor îmbătrânite sau
care mor (hematia traieşte în circulaţie app 120 zile, trombocitul app 10 zile
şi neutrofilul app 6-12 ore). Măduva hematogenă poate răspunde rapid în
condiţii patologice, cu creşterea producţiei de celule hematopoietice de până
la 6-8 ori (spre exemplu într-o pierdere de sânge, hemoliză acută etc). Chiar
măduva galbenă poate câştiga activitate hematopoietică în anumite condiţii.

Funcţii:
1. proliferare mitotică
2. diferenţiere
 = transformarea unei celule mai tinere, mai puţin specializate, într-o
celulă mai matură, mai specializată
 Diferenţierea celulei stem pluripotente se face în:

8
Idem 7, p.3
11
 celula stem pluripotentă CSP

o Celulele progenitoare eritroide - o varietate de celule

progenitoare unipotente care dezvoltă celule mature ale unei
singure linii celulare cum ar fi CFU-E, BFU-E
o celule progenitoare tripotente cum ar fi celulele formatoare de
colonii granulomonocitare (CFU-GM), ce produc celule
macrofage şi osteoclaste;
o celule formatoare de colonii mixte (CFU-MIX), ce pot prolifera,
se pot diferenţia şi dezvolta spre celulele mature ale diferitelor
linii mieloide, dar nu în limfocite;
o celule primitive multipotente, formatore de colonii granulocitare,
eritroide, macrofagice şi monocitare (CFU-GEMM)

precursori pentru diferite linii celulare

celule sanguine mature

3. citodiabaza
 = trecerea celulelor mature în circulaţia medulară şi apoi
descărcarea lor în sângele periferic.
 eliberarea celulelor din maduvă are loc prin fenestraţiile din celulele
endoteliale ce tapetează sinusoidele. Pentru a trece prin aceste
fenestraţii, celulele trebuie să posede o anume deformabilitate, ce
este specifică celulelor mature, cele imature, datorită rigidităţii lor,
rămânând cantonate la nivelul spaţiului extravascular.

Care sunt tipurile de hemoglobină în peioada postnatală şi la adult?

 în perioada postnatală HbF(alfa2gamma2) (scade cu 10% la 2 săptămâni
până în săptămâna 30), HbA (alfa2beta2), HbA2(alfa2delta2)
 la adult 97-98% HbA(1), 1-2% HbA2, <1% HbF

3.REGLAREA HEMATOPOIEZEI
Cum este reglată hematopoieza la adult?

12
 prin factori reglatori, stimulatori sau inhibitori, denumiţi factori de
creştere hematopoietici
 unii sunt sintetizaţi de către celulele stromale ale micromediului
hematopoietic
 au efect asupra celulelor stem şi a celorlalţi progenitori, în diferite etape
de maturare
 aceste mecanisme de reglare a celulelor stem, cele mai importante celule
pentru HP, adaptează gradul lor de reînnoire în raport cu necesităţile
periferice
 au efect local (paracrin) cu excepţia eritropoietinei9
 majoritatea au efect sinergic cu alţi factori
 unii au fost produşi prin inginerie genetică

Tabelul nr.1 : Factori de creştere hematopoietici

Factor Elemente stimulate Sursa
CSF-1 (M-CSF) Monocite Celule endoteliale,
monocite, fibroblaşti
GM-CSF Toate granulocitele, Limfocite T, cellule
megacariocitele, eritrocitele, endoteliale
celulele stem, blaştii
leucemici
IL-3 Granulocitele, celulele Limfocite t
eritroide, progenitori
multipotenţi, blaşti leucemici
G-CSF Granulocitele, celulele Celule endoteliale,
eritroide, progenitori placentă, monocite
multipotenţi, blaşti leucemici
IL-4 Limfocite B, T Limfocite T
IL-5 Limfocite B, CFU-Eo Limfocite T
IL-6 Limfocite B, T, CFU- Fibroblaşti, leucocite,
GEMM, CFU-GM, BFU-E, celule epiteliale
macrofage, neutrofile,
hepatocite
IL-7 Limfocite B
IL-8 Limfocite T, neutrofile
IL-9 BFU-E, CFU-GEMM
9
Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6,
2011, p.9
13
IL-11 Limfocite B, T, CFU-GEMM Macrofage
EPO CFU-E, BFU-E Rinichi, ficat
Ligand c-kit Progenitori primitive (CFU- Neidentificat
(factor pentru GEMM, BFU-E)
celulele stem)

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London

Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-
0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing
hematopoietic stem cells, Development 133, 3733-3744 (2006)
doi:10.1242/dev.02568, p.3733
6. Frederic Mourcin et all, Galectin-1–expressing stromal cells
constitute a specific niche for pre-BII cell development in mouse
bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21,
2011, doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011

II. ANEMIILE

1. DEFINIŢIA

Anemiile (A) sunt boli ale eritrocitului (E), care se definesc prin
scăderea valorilor parametrilor eritrocitari respectiv: scăderea

14
hemoglobinei (Hb) sub 12 g% la F, sub 13 g% la B (criteriul principal), a
hematocritului (Ht) sub 35% la femei şi 42% la bărbaţi şi a numărului de
hematii (H) în sângele periferic.
Anemia nu este un diagnostic în sine, ci o manifestare a unei
afecţiuni, în majoritatea cazurilor. Terminologia corectă a diagnosticului
trebuie să includă aşadar cauza anemiei. Motivul precizării acesteia în
diagnostic este simplu şi fundamental: tratamentul corect necesită
cunoaşterea şi înţelegerea patogenezei acestei condiţii clinice.
Homeostazia masei eritrocitare este menţinută prin echilibrul între
producere şi distrugere de hematii. Anemia apare când măduva nu mai
este capabilă de a forma suficiente hematii pentru a acoperi pierderile /
distrugerile de masă eritrocitară.

 Parametrii care evaluează cantitativ eritrocitele din circulaţie sunt:

o hemoglobina
o hematocritul
o numărul de eritrocite

În tabelul nr 2 sunt prezentate valorile normale ale parametrilor eritrocitari.

Tabelul nr.2: Parametrii eritrocitari normali10

Parametru Bărbaţi Femei
Hemoglobina g/dl 14-17.4 12.3-15.3
Hematocrit % 41.5-50.4 36-45
Număr eritrocite mil/mm3 4.5-5.9 4.5-5.1
Număr leucocite /mm3 4400-11300 4400-11300
VEM fl 80-96 80-96
HEM pg 27.5-33.2 27.5-33.2
CHEM g/dl 33.4-35.5 33.4-35.5
Număr trombocite /mm3 150000-450000 150000-450000
Reticulocite % 0.5-2 0.5-2
Reticulocite /mm3 22500-1475000 22500-1475000
10
Idem 3, p.
15
 RDW 12.4 (11.5-13.4) 12.4 (11.5-13.4)

Cum se determină constantele eritrocitare?

• Hemoglobina – se determină prin metode spectrofotometrice 11 după liza
chimică a eritrocitelor care o eliberează; deşi metoda este de obicei
folosită cu rezultate bune, pot să apară condiţii care afectează turbiditatea
/ culoarea plasmei şi pot determina creşteri artificiale ale Hb şi MCHC
• Numărul eritrocite – fluxul de celule trece prin dreptul unor electrozi;
impedanţa electrică determinată de acest pasaj determină numărul de
eritrocite. Fiecare aparat are protocolul propriu de diferenţiere între
eritrocit şi leucocite, respectiv trombocite, bazat pe mărimea, forma
celulelor, rezistenţa la liza osmotică etc. Există situaţii când este dificil
de efectuat diferenţierea (hemolize, leucocitoză marcată care poate
determina valori fals crescute ale eritrocitelor)
• Hematocritul – monitorizează componenta E; se calculează ca
MCVxRBC

Ce sunt indicii eritrocitari ?

• Indicii eritrocitari – caracterizează devierile apărute în mărime sau în
concentraţia de Hb a eritrocitului12
• VEM (volum eritrocitar mediu) – valoare obţinută direct prin
tehnicile de impedanţă electrică; fără modificări semnificative
dacă sunt prezente celule anormale în număr mic ; VEM
normal = normocitoză, VEM scăzut = microcitoză ; VEM crescut
= macrocitoză sau megalocitoză
• HEM – hemoglobina eritrocitară medie
• MCHC (concentraţia medie de hemoglobină/eritrocit) - valori >
36 fmol caracterizează sferocitoza; valori scăzute = hipocromie
• RDW – măsoară dinamica modificărilor de mărime în populaţia
eritrocitelor; valori crescute în anizocitoză
• formule de calcul ale indicilor eritrocitari:
• VEM=Ht (%) / Nr eritr (mil/microl) x 10
• HEM= Hb (g/dl) / Nr eritr (mil/microl) x 10
• CHEM= Hb (g/dl) / Ht (%) x 100

11
Idem 3, p.34
12
Idem1, p.205
16
Anomalii ale hematiilor pe frotiul de sânge:13
• variaţii de mărime (ANIZOCITOZA)
• Microcitoza
• Macrocitoza
• Megalocitoza
• variaţii de culoare (POLICROMATOFILIE)
• Hipocromie
• Anulocite
• Hematii ,,în ţintă” etc
• variaţii de formă (POIKILOCITOZA): ovalocite, schizocite,
sferocite, picături, drepanocite, acantocite, leptocite
• incluzii eritrocitare: corpi Howell-Jolly (resturi nucleare), punctaţii
bazofile (precipitate de ribonucleoproteine), inele Cabot – provin din
proteinele fusului mitotic, corpi Heinz (agregate intraeritrocitare de
hemoglobină denaturată oxidativ)

Care sunt cauzele posibile de artefacte în determinarea

hemoleucogramei?
• RBC – leucocitoza extremă; aglutinare sau aglutinine la rece;
• Hb – hiperlipemie; hemoglobinemie datorită hemolizei intravasculare;
leucocitoza extremă; hiperbilirubinemia;
• MCV- leucocitoza; autoaglutinine; deshidratare
• MCH – factorii care interferă cu MCV sau RBC;
• MCHC - factorii care interferă cu MCV sau RBC

Condiţii asociate cu o disproporţie importantă între hematocrit şi masa de

globule roşii :
1. Creşterea relativă a volumului plasmatic (hematocrit scăzut
disproporţional)
• Sarcina (trimestrul III)
• Sindrom edematos sever (hiperhidratare în insuficienţă renală acută
oligurică sau în insuficienţa cardiacă congestivă)
• Splenomegalia congestivă
• Hiperproteinemie (mai ales IgM)
• Bolile cronice şi hipoalbuminemia (uneori)
• Aport hidric parenteral excesiv
• Clinostatismul

13
Idem 9, p.16
17
2. Scăderea relativă a volumului plasmatic (Ht poate fi crescut, normal sau
scăzut, dar are o creştere relativă comparativ cu numărul de eritrocite):
• Deshidratare (în special pierderea salină)
• Diaree, holera
• Disfuncţii intestinale (obstrucţia pilorică)
• Paracenteza
• Dializa peritoneală cu soluţii hipertone
• Tratamentul diuretic cronic
• Arsuri grave
• Acidoza diabetică
• Diabet insipid cu restricţia aportului de lichide
• Poliglobulia de stres
3. Scăderea volumului plasmatic şi a masei de globule roşii (Ht normal,
masa globulară scăzută) :
• Hemoragie acută abundentă
• Insuficienţa suprarenaliană cronică
• Insuficienţa tiroidiană
• Panhipopituitarism
• Neoplasme (uneori)

Caracteristici ale eritrocitului:

• Morfologia eritrocitului este de disc biconcav (diametru app 8 microni,
grosime app 2 microni)
• Eritrocitul are o plasticitate deosebită, care-i conferă posibilitatea de a
trece prin vasele capilare
• Conţine hemoglobina, o proteină formată din Hem (fier +
protoporfirină) + globină
• Funcţia eritrocitului este de a transporta oxigenul la ţesuturi
• De aceea, în cazul în care apare anemia, automat se instalează şi hipoxia
tisulară (cele mai sensibile organe la hipoxie vor fi primele care vor da
simptomele anemiei)
• Hemoglobina eritrocitară se poate adapta spontan la nevoia tisulară de
oxigen prin modificarea curbei de disociaţie oxigen-hemoglobină14

Eritropoieza normoblastică15:

14
Hematology in Clinical Practice, Hillman R.S. et all, Fifth Ed. McGraw-Hill Companies, ISBN 987-0-07-
174276-4, 2011, p.3
15
Idem 3, p.358
18
• Proeritroblastul se diferenţiază, trecând prin etape succesive, în
eritroblast bazofil, eritroblast policromatofil, eritroblast oxifil, ajungând
în stadiul de reticulocit, care trece din măduva osoasă în sângele periferic
• În 1-3 zile reticulocitele se transformă în eritrocite mature
• Eritrocitul matur are o durată de viaţă de 120 de zile.

Fiziopatologia anemiei:
• Procesul vital de eliberare a oxigenului către ţesuturi se desfăşoară cu
ajutorul:
• hemoglobinei
• respiraţiei
• circulaţiei
• Scade Hb → scade capacitatea de a transporta O2 → hipoxie tisulară.

Care sunt mecanismele de compensare ale organismului în caz de

anemie?16
• Hb cedează o cantitate mai mare de O2 ţesuturilor decât în condiţii
normale. Acest fapt se datorează creşterii concentraţiei de 2,3
difosfoglicerat care, legat de Hb, scade afinitatea acesteia faţă de oxigen
(modificarea curbei de disociaţie a hemoglobinei)
• Accelerarea circulaţiei (sindrom hiperkinetic), creşterea volumului pe
minut (creşte volumul sistolic şi frecvenţa cardiacă)
• Creşterea volumului plasmatic în vederea compensării volumului
sanguin
• Redistribuirea sângelui în organism – o cantitate mai crescută de sânge
va fi dirijată spre organele cu necesităţi crescute de oxigen (creier,
miocard, musculatura scheletică).

Tabelul nr.3: Evaluare frotiu periferic

Testul hematologic Valori normale Observaţii-comentarii

16
Idem 1, p.207
19
 Hb B: 13-15 g/dl Anemie (< 12 g la B, < 11 g la F):
F: 12-14 g/dl - uşoară: 10-11.9 g/dl
- medie: 7-10 g/dl
- severă: < 7g/dl
Ht B: 42-52% Anemie (< 40% la B, < 35% la F):
F: 36-46% - uşoară : 30-40%
- medie: 22-30%
- severă <22%
VEM = Ht(%)x10 85-94 μ > 100 μ:macrocitoză
nr E (mil/mm3) < 80 μ: microcitoză

CHEM 31-35 g/dl >35 g/dl: hipercromie

= Hb(g/dl)x10 < 31 g/dl: hipocromie
Ht(%)

HEM 27-33 pg/E Scade în -anemia feriprivă

= Hb (g/dl)x10 -aplazia medulară
Nr E (mil/mm3)
Reticulocite 0.5-1.5% Nr crescut an. hiperegenerativă
Nr scăzut an. hiporegenerativă
Frotiul periferic Forma E Modificări: anizocite, megalocite,
(morfologia celule ţintă, schizocite, sferocite,
eritrocitară) eliptocite, stomatocite, echinocite,
E în picătură, incluzii E,
policromazie etc.
Diametru (6,8- Modificări: macrocitoză,
7,5 μ ) microcitoză
Grosime (1,7- Modificări: sferocitoză, platicitoză
2,5 μ)

Test Coombs Negativ pozitiv: an. hemolitică autoimună

Haptoglobina 60-140 mg/dl scade în AH
Creşte în boli inflamatorii

CLASIFICAREA ANEMIILOR
Pentru a face o clasificare iniţială a anemiei, 3 tehnici principale sunt la
dispoziţia clinicianului, pe baza lor putându-se aprecia mărimea, forma şi
gradul de încărcare cu hemoglobină a eritrocitelor:
• indicii eritrocitari
• examinarea frotiului de sânge periferic
• indicele distribuţiei eritrocitare
20
Clasificarea kinetică a anemiiilor:
I. Producţie scăzută de eritrocite (indice de producţie reticulocitară < 2):
1. anemii hipoproliferative
• eritropoieza ineficientă
• deficit de fier
• anemie din boli cronice
• deficienţa de eritropoietină
• boli renale
• afecţiuni endocrine
• anemia hipoplastică
• anemia aplastică
• infiltraţie medulară
• leucemie
• metastaze
• mielofibroza
2. producţie ineficientă
• deficienţa de Vitamina B12
• deficienţa de folaţi
• talasemia
• anemie sideroblastică etc
II. Producţie crescută de eritrocite (indice de producţie reticulocitară > 3),
dar distrucţie în periferie
 anemia hemolitică
• ereditară
• dobândită

Clasificarea patogenică a anemiilor:17

• Anemii prin scăderea producţiei de eritrocite (anemii de natură centrală)
o anemii prin insuficienţă medulară asociată cu hipoproliferare
(anemie aplastică/hipoplastică)
o anemii prin insuficienţă medulară asociată cu eritropoieză
ineficientă:
• afectarea sintezei de Hb: anemii hipocrome
• afectarea sintezei ADN: anemii megaloblastice
• Anemii prin pierdere crescută de eritrocite (anemii de natură periferică)
o anemii posthemoragice acute şi cronice

17
Idem 1, p.200
21
 o anemii hemolitice
• intraeritrocitare
• extraeritrocitare

Cum abordăm practic un pacient cu anemie?

• Clinic = simptome şi semne ale anemiei
• Paraclinic = un protocol complex care determină felul şi etiologia
anemiei

Cum se examinează măduva hematogenă?

• Aspirat medular sternal: este tehnica prin care se introduce un ac
special în cavitatea sternală (care conţine măduva hematogenă) prin
spaţiul II intercostal (după prealabilă anestezie locală) şi, cu ajutorul
unei seringi, se aspiră câţiva ml de măduvă hematogenă. Imediat se
întind frotiurile de măduvă pe lame (minim 5), ulterior acestea se
colorează (May-Grumwald-Giemsa sau coloraţii speciale) şi se
examinează la microscop.
• Biopsie osteo medulară – metoda prin care cu ajutorul unor ace
speciale pentru biopsie (în osul coxal) se prelevează un fragment de
os (care conţine arhitectura nealterată a măduvei hematogene)

ANEMIA FERIPRIVĂ

Este cea mai frecventă formă de anemie hipocromă, dar şi cea mai des
întâlnită anemie în practica medicală.
22
DEFINIŢIE
 Anemia feriprivă apare prin tulburarea hemoglobinsintezei consecutivă
scăderii accentuate a rezervelor de fier din organism.
 Fierul este un element indispensabil pentru activitatea celulară intrând în
compoziţia enzimelor şi proteinelor care asigură transportul oxigenului
către ţesuturi.

Care este metabolismul fiziologic al fierului în organism?18

• Cantitatea totală de fier din organism diferă în funcţie de vârstă şi sex.
• Absorbţia se realizează la nivelul duodenului şi jejunului, şi este
favorizată de un mediu acid datorită necesităţii de menţinere a Fe2+.
• Alimentaţia obişnuită conţine aprox 15 mg de fier din care se absorb 5-
10% şi mai puţin de 1 mg de fier este excretat zilnic, ceea ce înseamnă că
echilibrarea balanţei fierului nu se poate face doar din dietă, atunci când
există un deficit de fier la nivel tisular.
• Cea mai mare parte a fierului funcţional este astfel obţinută nu din
absorbţia zilnică ci din recircularea fierului deja prezent în organism.
• Fierul nu se excretă activ prin ficat sau rinichi.
• Fierul se pierde din organism în special prin celulele epiteliale, fie prin
descuamarea celor epidermale, prin cele ale tractului gastrointestinal, sau
prin menstre la femeie.
• Hemoglobina conţine aproximativ 2/3 din Fe uman
• În sânge, fierul este transportat de transferină, care este o proteină
sintetizată de ficat
• Este stocat la nivelul macrofagelor(! blocaj de Fe) din sistemul reticulo-
endotelial, unde la sfârşitul vieţii lor eritrocitele distruse eliberează Fe;
din macrofage trece în eritroblaştii medulari din insulele de
eritropoieză.
• excesul de fier este stocat sub formă de feritină19

ETIOLOGIE
• În cazul anemiei cronice, deficitul de fier se manifestă după o relativ
lungă perioadă de balanţă negativă a fierului în organism.
• După ce depozitele de fier sunt epuizate, apar manifestările biologice şi
cele clinice ale anemiei.

18
Idem 9, p.54
19
Idem 3, p.57
23
Care sunt cauzele care duc la un deficit de fier?
Pierderi crescute de fier (sânge) - cronice sau repetate
 Cauze digestive (esofagogastrointestinale): varice esofagiene, ulcer
gastric sau duodenal, cancer, hernii hiatale, hemoroizi, colită ulcero-
hemoragică, diverticuloza colonică, polipoza colonică, teleangiectazia
ereditară, parazitoze, diverticul Meckel (la copil) etc
 Cauze ginecologice: menoragii, metroragii, hipermenoree în inflamaţii,
fibroame, cancer, tulburări hormonale
 Cauze urinare: tumori, litiază, polipi cu hematurie secundară
 Cauze pulmonare: hemoptizii în tuberculoză, bronşiectazie, neoplasme
 Epistaxis (abundent sau frecvent) repetitiv
 Sindroame hemoragice: trombocitare, vasculopatii, tulburări ale
coagulării şi fibrinolizei
 Donatorii de sânge, în caz de donări repetate, cu rezerve reduse, fără
profilaxie cu preparate de fier
 Hemoliza intravasculară: în hemoglobinuria paroxistică nocturnă, în
hemoliza microangiopatică etc
Consum exagerat sau/şi aport insuficient de fier.
 Perioadele de creştere din copilărie şi adolescenţă
 Gravide, femei care alăptează

DIAGNOSTIC CLINIC
Debutul
 insidios
 evoluţie secvenţială de la un stadiu de deficit latent de fier până la unul
al anemiei feriprive manifeste. Indiferent de cauză, compartimentele
metabolismului fierului – de depozit sau de utilizare, resimt pierderile.
Apariţia sindromului anemic se face în luni, chiar ani până la observarea
semnelor manifeste de boală

Perioada de stare
deficit de fier depleţia rezervelor medulare/tisulare de fier
sindromul anemic se instalează treptat intervin mecanismele
homeostatice ale organismului depăşirea acestora cu apariţia
primelor simptome din partea organelor care suferă cel mai repede prin
lipsa oxigenării:
 sistemul nervos central (SNC): cefalee matinală, astenie, fatigabilitate,
scădere a capacităţii intelectuale, iritabilitate etc. Dacă sideropenia este
24
 foarte gravă şi se prelungeşte în timp pot apărea fenomene semnificative
de tipul migrenelor şi a tulburărilor psihice diverse.
 organele de simţ: tulburări de vedere (fosfene), tulburări de auz (acufene)
 cordul: palpitaţii, tahicardie, hipotensiune arterială, iar uneori, dureri de
tip anginos (sau agravarea unei angine preexistente), insuficienţă
cardiacă

Semnele anemiei - paloarea tegumentelor şi mucoaselor cu tentă albă

Semnele secundare suferinţei tisulare generate de carenţa fierului:

 la nivelul epiteliilor: ragade comisurale, glosita hipertrofică - limbă
roşie, cu hipertrofia papilelor linguale ce induc modificări ale gustului,
parestezii, faringită sideroprivă cu atrofia epiteliului esofagian (sindrom
Plummer-Vinson), gastrită atrofică cu hipoclorhidrie, tulburări intestinale
de tipul unei enterocolopatii cronice
 modificări ale pielii şi fanerelor: păr friabil, uscat, cu tendinţă de albire
precoce, piele uscată şi cu descuamări, unghii friabile, striate, cu aspect
de koilonichie sau platonichie
 alte manifestări: ozenă prin atrofia mucoasei nazale, sindrom de
deficienţă imunitară favorizând infecţiile, tulburări neurologice etc

Semnele bolii de bază - trebuie căutate întotdeauna!

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
 Hemoleucograma din sângele periferic: stabileşte anemia
o anemie (scăderea Hb);
o eritrocite cu caracter microcitar (VEM scăzut)
o hipocromie accentuată până la anulocitoză (HEM, CHEM scăzute),
aspectul se vede pe frotiul periferic
o reticulocite normale sau uşor scăzute.

 Investigarea metabolismulului fierului20: demonstrează deficitul de fier

o sideremie scăzută
o CTLF crescută peste 360μg/dl (N 300-350)
o coeficientul de saturaţie al transferinei scăzut sub 16% - CST = Fe
seric x 100 / CTLF

20
Idem 1, p.222
25
 o feritina serică scăzută sub 12 ng/ml - arată depozitele de fier din
organism
o protoporfirina liberă eritrocitară (PLE) crescută

 Examenul măduvei osoase: frotiu celular bogat cu predominenţa

eritroblaştilor bazofili şi policromatofili; eritroblaşti „cu margini
zdrenţuite”, sideroblaşti sub 10% (N 40-60%); hemosiderina medulară
(pusă în evidenţă prin coloraţia PERLS)21 absentă sau scăzută din
macrofage în formele severe de anemie feriprivă. Studiul fierului
medular este testul cu cea mai mare valoare diagnostică în anemia
feriprivă, arată clar deficitul de fier de la nivel medular.
 Diagnosticul cauzei anemiei este de maximă importanţă în anemia
feriprivă. Se efectuează după un protocol complex: bariu pasaj /
endoscopie digestivă superioară, rectoscopie / colonoscopie, ecografie
abdominală, computer tomografie, radiografie torace, examen
ginecologic, endocrinologic, infecţii de focar: examen ORL,
stomatologic etc

DIAGNOSTICUL POZITIV

ANEMIE FORMA ANEMIEI (UŞOARĂ Hb>10g%; MODERATĂ

Hb=10-7g%; SEVERĂ Hb<7g%) ASPECT INDICI ERITROCITARI

Suspiciunea clinică: anamneză, examen fizic

Confirmarea anemiei: Hb (< 12 g% la F, < 13 g% la B)

Evidenţierea caracterului anemiei

microcitară VEM şi hipocromă CHEM + aspect frotiu de sânge periferic

Precizarea caracterului feripriv – sideremie, feritină, CTLF, SaT, sideroblaşti

medulari absenţi (coloraţie Perls)

Stabilirea cauzei prin investigaţii specifice

21
Idem 9, p.57
26
Figura nr. 2: Etapele diagnosticului AF

DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL
AF ca anemie hipocromă şi microcitară trebuie diferenţiată de alte A de
acest tip (tabelul 3)

Tabelul nr 4: Diferenţierea anemiilor microcitare / hipocrome22

Criterii AF Inflamaţii Talasemie A sideroblastică
cronice
Sideremia scăzută scăzută normală crescută
CTLF crescută scăzută normală normală
Hb A2 scăzută normală crescută scăzută

TRATAMENTUL
 Profilactic:
o se adresează persoanelor care necesită, în anumite perioade, un
aport de fier mai crescut: femei gravide, copii, bolnavi cu rezecţie
gastrică sau alte boli digestive, donatori universali (intervalul
dintre două donări trebuie să fie mai mare de 2 luni).
 Curativ:
o regim igieno-dietetic
 repausul - constă mai ales în limitarea activităţii fizice,
impusă de astenie şi fatigabilitate; rareori este necesar
repausul la pat, ce se datorează în special bolilor de bază
sau agravării afecţiunilor cardiace
 regim alimentar echilibrat, bogat în proteine şi în alimente
ce conţin fier (carne, ficat). Dieta este insuficientă pentru
refacerea depozitelor de fier.
o medicamentos = refacerea capitalului de fier prin administrarea
unor medicamente ce îl conţin, fie pe cale orală, fie parenterală.
 Calea orală
 Preparatele orale ce conţin fier sunt foarte
numeroase şi se administrează de preferinţă cu
aproximativ o oră înaintea meselor (dacă nu sunt
tolerate a jeun şi apar dureri epigastrice, pirozis,
greţuri, vărsături, ele pot fi luate şi în timpul
meselor sau după ele)

22
Idem 9, p.61
27
  Diferă între ele în ceea ce priveşte concentraţia de
fier/preparat şi forma chimică (ex sulfat feros etc)
 Ex de preparat: Sorbifer Durules dg 2/24 ore.
 Calea parenterală
 are următoarele indicaţii:
o AF severă (ex hemoragii severe recente);
o rezecţie gastrică;
o ulcere gastro-duodenale;
o intoleranţă digestivă;
o carenţe severe necompensate oral;
o bolnav necooperant.
 Doza de fier ce se administrează parenteral se
calculează după diverse formule, una dintre ele
fiind: necesar Fe (mg) = (15-Hb reală)xGx3+1000
mg (pentru completarea rezervelor) unde G=
greutatea pacientului23
 Preparate injectabile intramuscular: Fier
polimaltozat, Fier Hausmann
 Preparate perfuzabile: Venofer (complex de
Fe(OH)3-sucroză, f a 5 ml echivalentul a 100 mg
Fe elemental, 1 f/zi în perfuzie endovenoasă cu ser
fiziologic 100 ml, 5-10f; Ferinject 500-1500 mg /
doză

Cum se apreciază efectul terapiei marţiale?

 Prin monitorizarea Hb
 prin determinarea reticulocitelor, care în caz de răspuns favorabil vor
avea o creştere bruscă, aşa-zisa „criză reticulocitară”, către ziua a 6-a, cu
maxim în ziua a 10-a24. Absenţa crizei reticulocitare poate avea
semnificaţii multiple: diagnostic greşit, necooperarea pacientului sau
împiedicarea absorbţiei fierului.
 monitorizarea pacientului se efectuează începând cu săptămâna 3 de
tratament; pacienţii sunt evaluaţi apoi lunar sau la 2-3 luni, funcţie de
starea iniţială

Cât timp se administrează terapia cu fier?

23
Idem 3, p.1987
24
Idem 3, p.1988
28
 Deşi Hb se normalizează în 4-6 săptămâni după stoparea cauzei AF,
durata tratamentului este în medie dublă faţă de refacerea Hb, 6-12 luni
sau chiar mai mult, timp necesar pentru refacerea depozitelor de fier.

 transfuzia de concentrat eritrocitar, ca mijloc suportiv, este necesară

atunci când se asociază manifestări grave de tipul hipoxiei cerebrale şi
cardiace.
 tratamentul cauzei A, efectuat în colaborare cu diferiţi alţi specialişti
(gastroenterolog, ginecolog, chirurg etc)

SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AF
 Iniţial la 3-4 săptămâni, apoi mai rar, funcţie de starea pacientului
 Se face clinico-biologic, pentru a urmări răspunsul la tratament

ANEMIILE MEGALOBLASTICE (AM)

DEFINIŢIE
 Anemiile megaloblastice (AM) sunt afecţiuni celulare sistemice
determinate de sinteza deficitară a ADN-ului şi caracterizate din punct

29
 de vedere hematologic prin prezenţa celulelor precursoare
megaloblastice, ca marker morfologic.25
 Cauza acestei perturbări este deficitul de ciancobalamină (vitamina
B12) sau de acid folic, factori de maturare, care determină eritropoieză
ineficientă cu distrugerea intramedulară a precursorilor eritroizi şi
asocierea ineficienţei hematopoiezei pe celelate două linii celulare.

ETIOPATOGENIE
Elemente de metabolism fiziologic ale vitaminei B12 şi acidului folic26
 Vitamina B12 (ciancobalamina)
o este sintetizată de microorganisme şi este prezentă numai în
alimente de origine animală. Aportul zilnic variază între 1 şi 5
μg.
o în stomac, vitamina B12 se combină cu factorul intrinsec (FI),
absorbţia sa având loc în ileon, în prezenţa ionilor de calciu, la un
pH de 6. Ea apare în plasmă la 3-4 ore după prânz, ataşată de o β-
globulină (transcobalamina II).
o rezervele hepatice normale sunt cuprinse între 1 şi 5 mg, fiind
suficiente pentru cel puţin 3 ani, în absenţa oricărui aport. Stările
de carenţă apar după 3-5 ani de la instalarea unei cauze de
deficienţă.
 Folaţii:
o prezenţi în aproape toate alimentele, aportul zilnic fiind de 500-
1000 μg.
o forma lor absorbabilă în jejun este monoglutamatul27
o rezervele hepatice variază între 5 şi 10 mg, cantitate suficientă
pentru necesităţile organismului uman pe o perioadă de 3 luni în
absenţa aportului.

Cauze şi mecanisme ale deficitului de vitamina B1228

 aport scăzut (la vegetarieni)
 malabsorbţie
 producţie redusă de factor intrinsec: anemie Addison-Biermer (AAB),
gastrectomie;

25
Idem 3, p.2754
26
Idem 9, p.95
27
Idem 3, p.2747
28
Idem 1, p.246
30
 boli ale ileonului terminal: boală celiacă, sprue tropical, boală Crohn,
rezecţie intestinală, neoplasme şi boli granulomatoase (tuberculoză,
limfoame)
 competiţie ileală pentru cobalamină: infestaţie cu dipyllobothtrium
latum, sindrom de ansă oarbă
 medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicină, neomicină

Cauze şi mecanisme ale deficitului de acid folic29 :

 Aport scăzut: dietă, alcoolism, prematuritate, vârstă înaintată, ciroză
hepatică;
 Creştere a necesarului: sarcină, copilărie, boli maligne, hematopoieză
accelerată (anemii hemolitice), boli cutanate exfoliative cronice
(psoriasis), dializă cronică;
 Malabsorbţie: boală celiacă, sprue tropical, medicamente (fenitoin,
barbiturice);
 Afectare a metabolismului: inhibitori ai dihidrofolatreductazei
(metotrexat, triamteren, pentamidina etc), deficit de
dihidrofolatreductază, alcool;

Alte cauze ce pot induce AM:

 medicamente care afectează metabolismul ADN: antagonişti purinici (6-
mercaptopurină, azatioprină), pirimidinici (5 fluorouracil,
citozinarabinozid), procarbazină, hidroxiuree, acyclovir, zidovudina
 într-un număr de cazuri mecanismul rămâne necunoscut: anemie
megaloblastică refractară, eritroleucemie (sindrom Di Guglielmo),
anemie diseritropoetică congenitală, aciduria orotică ereditară, anemie
megaloblastică ca răspuns la tiamină

Care este mecanismul patogenic?

 maturarea citoplasmei precursorilor megaloblastici este mai rapidă decât
cea a nucleului, fenomen numit asincronism de maturaţie nucleo-
citoplasmatic30.
TABLOUL CLINIC
 toate formele de AM prezintă, în mare parte, semne clinice comune.
 anemia se dezvoltă lent, simptomatologia este discretă până la valori
foarte scăzute ale hemoglobinei, boala fiind, deci, bine tolerată.
29
Idem 9, p.105
30
Idem 3, p.2755
31
Debut
 simptome legate în special de anemie (oboseală, dispnee de efort,
cefalee, palpitaţii)
 adesea parestezii la nivelul extremităţilor
 arsuri linguale.
 Obiectiv : paloarea gălbui-citrin a tegumentelor şi mucoaselor, uneori
subicter, posibile edeme. În anemii severe cu hipoxie apare alterarea
metabolismului miocardic, cu sufluri anemice, modificări EKG.
Perioada de stare:
 tulburări digestive: inapetenţă, diaree, balonări, dureri abdominale
difuze, vărsături, glosită Hunter (limba roşie, lucioasă, depapilată);
 manifestări nervoase (numai la AM prin deficit de vitamina B12):
subiective şi funcţionale (ameţeli, mers nesigur, parestezii la nivelul
extremităţilor, apatie, somnolenţă, tulburări vizuale şi auditive, impotenţă
sexuală şi chiar psihoză francă - „nebunia megaloblastică”) şi obiective
(dispariţia sensibilităţii profunde vibratorii, diminuarea reflexelor
osteotendinoase, ataxie, semnele Romberg şi Babinski pozitive, chiar
parapareză). În anemiile megaloblastice cu deficit de folaţi sindromul
neurologic apare foarte rar.
 semnele anemiei, în special cardiace: palpitaţii, dispnee de efort,
insuficienţă cardiacă
 obiectiv: paloarea gălbui-citrin, uneori vitiligo şi, în formele severe,
peteşii şi hemoragii retiniene (prin trombocitopenie); glosita,
splenomegalia moderată asociată cu discretă hepatomegalie, semnele
neurologice
 manifestări ale aparatului reproductiv: infertilitate, avorturi spontane

EXPLORĂRILE PARACLINICE
Sângele periferic
 anemie
o macrocitară (VEM>100fl) sau megalocitară (VEM>110fl), în
formele severe
o morfologie eritrocitară: anizocitoză, poikilocitoză, E cu incluzii
(corpi Jolly şi inele Cabot).
o reticulocitele sunt scăzute (anemie hiporegenerativă)
 leucopenie

32
 o cu neutrofile hipersegmentate (cu 5-10 lobi nucleari) ca semn
precoce de megaloblastoză
 trombocitopenie moderată, cu macro sau megalotrombocitoză

Măduva hematogenă31
 celularitate crescută, cu raport granulo-eritrocitar de 1/1 sau
subunitar (normal 3-4/1),
 asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic
 seria roşie transformată macromegaloblastic, cu sideroblaşti în
număr crescut, iar în cazurile severe, cu frecvenţi promegaloblaşti în
diviziune;
 precursori granulocitari cu caracter megaloblastic, predominând
mielocitele şi metamielocitele gigante;
 seria megacariocitară prezintă alterări discrete în fazele iniţiale ale
AM, megacariocitele fiind uşor reduse numeric şi cu nucleu polilobat
(„în exlozie”)

Modificări biochimice:
 markerii hemolizei (precursorii sanguini sunt distruşi intramedular):
bilirubina totală şi indirectă crescute; creştere a urobilinogenului,
coproporfirinei I şi sideremiei (CTLF normală sau scăzută), LDH1 şi
LDH2 serice în concentraţii moderat mărite (proporţional cu severitatea
anemiei)
 markerii deficitului specific de vitamina B12 / folaţi
o deficit vitamina B12
 concentraţia serică de vitamina B12 scăzută
 concentraţie serică crescută de acid metilmalonic si
homocisteină32
 excreţie urinară crescută de metil-malonat
 Testul Schilling este pozitiv doar în AAB33. Acesta
măsoară absorbţia de ciancobalamină prin determinarea
radioactivităţii urinare. Pacientului i se administrează oral
0,5 μCi de vitamina B12 radioactivă, iar după 2 ore încă o
cantitate de 1 mg, de această dată neradioactivă,
intramuscular. Se colectează concomitent urina. Subiecţii

31
Idem 1, p.248
32
Idem 9, p.98
33
Idem 3, p.2777
33
 normali excretă 7-28% din substanţa radioactivă în
următoarele 24 de ore; dacă excreţia nu depăşeşte 7% se
efectuează partea a doua a testului, când se administrează
oral, împreună cu cinacobalamina redioactivă, 60 mg FI,
ceea ce confirmă diagnosticul AAB. Actual se foloseşte
doar în centre specializate de medicină nucleară.
 Aclorhidria histamino-refractară - numai în AAB
 Nivelul de transcobalamină II scăzut34
o Deficit de folaţi :
 concentraţia serică de folaţi scăzută
 concentraţie serică crescută de homocisteină

FORME SPECIALE DE AM:

ANEMIA ADDISON-BIERMER (AAB)

DEFINIŢIE AAB
 A fost denumită şi anemie pernicioasă înainte de era terapiei cu
cincobalamină
 Este o boală autoimună, determinată de defectul de absorbţie al
vitaminei B12, produs la rândul lui de reducerea (prin mecanism
imunologic), a factorului intrinsec gastric, o glicoproteină secretată de
către celulele parietale gastrice35, necesar în absorbţia vitaminei B12.
Deficitul de FI pare să aibă o componentă genetică (boală asociindu-se
frecvent cu HLA tip A2, A3, B7, B12 şi cu grupa sanguină A), iar
autoimunitatea este sprijinită de apariţia anticorpilor specifici anticelule
parietale (la 60% din pacienţii cu atrofie gastrică şi la 90% din cei cu
anemie), anti-FI („tip I”) şi anti complex FI–ciancobalamină („tipII”) şi
pe asocierea cu boli autoimune: tireotoxicoză, tiroidită Hashimoto,
diabet zaharat insulinodependent, hipoparatiroidism, boala Addison,
rectocolită hemoragică, vitiligo, agammaglobulinemie dobândită etc.
 AAB este o boală în care unele ţesuturi, organe şi sisteme suferă mai
mult: seria roşie, stomacul (atrofie a mucoasei gastrice cu aclorhidrie
histaminorezistentă) şi sistemul nervos.

INCIDENŢĂ AAB
 apare la vârste înaintate (în special vârsta a III-a), fiind foarte rară sub 40
de ani, mai ales la femei
34
Idem 9, p.98
35
Idem 3, p.2778
34
DIAGNOSTIC CLINIC AAB:
Boala se instalează lent, manifestându-se prin asocierea a trei sindroame:
1. Sindromul anemic
 anemia este progresivă şi severă, bine tolerată mult timp
 simptomele şi semnele anemiei megaloblastice
 apar edeme declive
2. Sindromul digestiv
 mucoasă bucală uscată, dureroasă, limba lucioasă, roşie, depapilată
(glosita Hunter); atrofia mucoasei faringoesofagiene; atrofia mucoasei
gastrice şi intestinale, manifestată prin anorexie, dispepsie, greaţă,
vărsături, diaree
 hepatosplenomegalie moderată
3. Sindromul neurologic
 este produs prin demielinizarea fibrelor albe şi efectul toxic al
acumulării de acid propionic şi al sintezei deficitare de metionină asupra
nervilor periferici şi a cordoanelor medulare36
 se manifestă prin sindrom de cordon posterior, cu tulburări de
sensibilitate (parestezii ale extremităţilor, simetric şi aspect
pseudotabetic), degenerescenţa cordoanelor laterale (cu tulburări în
coordonarea mişcărilor) şi apoi a fasciculelor piramidale (cu tulburări
motorii, Babinski pozitiv)
 apar tulburări psihice: agitaţie, stari depresive, tulburări afective,
amnezie, somnolenţă, halucinaţii
 refacerea terapeutică, deşi posibilă, poate fi incompletă sau absentă din
cauza capacităţii reduse de regenerare a ţesutului nervos.

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AAB

Sângele periferic
 anemie severă cu Hb adesea sub 6 g% şi eritrocite sub 1 mil/mmc
 macrocitoză (VEM peste 100 şi CHEM normală), megalocitoză
 reticulocitopenie
 anomalii eritrocitare: policromatofilie, poikilocitoză, schizocite
 leucopenie cu granulocitopenie; hipersegmentarea granulocitelor
 trombocite cu valoare normală sau scăzută
Măduva hematogenă (efectuat înainte de administrarea vitaminei B12 sau a
acidului folic)
36
Idem 3, p.2756
35
 măduvă bogată, cu aspect „albastru”, seria normoblastică fiind
înlocuită de seria megaloblastică
 modificări pe celelate linii: metamielocite gigante, polinucleare
hipersegmentate, megacariocite gigante
anticorpi anticelulă parietală gastrică, anticorpi anti factor intrinsec,
anticorpi anti complex cobalamină-factor intrinsec pozitivi37

DIAGNOSTIC POZITIV AAB:

Se desfăşoară pe etape:
Suspiciunea clinică (vârstă, anamneză, semne clinice)

Confirmarea anemiei (Hb scăzută)

Evidenţierea caracterului macromegalocitar

Megaloblastoza medulară prezentă

Atrofia gastrică ( gastroscopie+biopsie)

Aclorhidria histaminorezistentă

Evidenţierea scăderii concentraţiei serice a vitaminei B12(sub 100 pg/ml) şi

a creşterii excreţiei urinare de metil-malonat

Testul terapeutic cu vitamina B12

DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AM
 Paloarea cu tentă gălbuie este prezentă şi în hipotiroidism, cancere,
insuficienţă renală, sindroame icterice hepatice etc
 Macromegalocitoza este evidenţiată în sindroame mielodisplazice,
leucemii,38 erori înnăscute ale metabolismului (aciduria orotică ereditară)
etc

EVOLUŢIA ŞI PROGNOSTICUL AM
 Netratată, AAB duce la deces în 1-3 ani.
 AAB se asociază frecvent cu cancerul gastric.

37
Idem 9, p.100
38
Idem 3, p.2777
36
 La bolnavii trataţi corect, supravieţuirea este comparabilă cu cea a
persoanelor normale de aceeaşi vârstă.
 Evoluţia şi prognosticul sunt mai severe atunci când terapia cu vitamina
B12 a fost tardiv instituită, deoarece semnele neurologice pot să nu
retrocedeze (chiar la doze mari).
 Evoluţia şi prognosticul anemiei prin deficit de acid folic depind de
boala de bază. Tratamentul substitutive adecvat corectează tulburările în
cele mai multe cazuri.

TRATAMENTUL AM
Este specific şi constă din administrarea de vitamina B12 şi / sau acid folic.
Atenţie, vitamina B12 se iniţiază cu mare precauţie, doar în indicaţii clare şi
dacă a fost exclusă o neoplazie.
 Vitamina B12: injectabil intramuscular
o cura de atac: diferite scheme39
 Ex: începe cu o doză de 100 μg/24 ore intramuscular,
timp de 7 zile, apoi 100 μg de 3 ori/ săptămână până la
normalizarea valorilor hematologice. Alteori se
administrează 100 μg la 2 săptămâni timp de 6 luni sau
vitamina B12 100µg 1 dată/zi, i.m. 2 săptămâni, apoi 1
dată/săptămână până la normalizare Ht etc
 În cazul unor tulburări neurologice importante,
tratamentul este mai susţinut
o terapia de întreţinere / profilactică
 în deficitul de vitamina B12 din AAB se adiminstrează
vitamina B12 toată viaţa, în general 100 μg/lună
 Vitamina B12 per os, în doze zilnice de 50-1000 μg/zi, este indicată
numai în cazuri excepţionale, ex din cauza prezenţei unui sindrom
hemoragic sever, ce contraindică în mod absolut injecţia.
Cum se verifică răspunsul la terapie?
Biologic :
 reticulocitele încep să crească în primele 48 de ore, ating un maxim între
a 5-a şi a 9-a zi (criza reticulocitară),

39
Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood, 2008 112: 2214-2221, Prepublished
online July 7, 2008, doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+html?sid=1462d1df-4348-4308-af64-
d7498804e546
37
 hemoleucograma : în 5-8 săptămîni de tratament corect efectuat tabloul
sanguin se normalizează.40
 Valorile bilirubinei, sideremiei, LDH se normalizează ca răspuns prompt
la terapie

 Acidul folic:
o în deficitul de folaţi, 5-10 mg acid folic/zi
o Pentru a preveni recăderea, durata terapiei trebuie să fie de
minimum 2 ani.
o administrarea concomitentă de acid folic în AAB se face în
cazurile cu deficit concomitent de folaţi deoarece acesta
administrat singur poate precipita instalarea sindromului
neurologic prin scăderea B12.
 Alte mijloace de tratament:
o Administrarea de glucocorticoizi poate determina creşterea
tranzitorie de B12.
o Transfuziile de masă eritrocitară sunt necesare în cazurile cu
hipoxie anemică severă concomitent cu tratamentul specific
o tratarea afecţiunilor concomitente

SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AM:

 este importantă pentru aprecierea răspunsului prompt sau tardiv,
incomplet la terapie
 pacientul este monitorizat periodic clinico-biologic, iniţial la 3-4
săptămâni, apoi mai rar, funcţie de pacient

ANEMIILE HEMOLITICE (AH)

DEFINIŢIE
 AH sunt boli determinate de distrugerea (liza exagerată) a E în
organism (intravascular, respectiv prin deversarea conţinutului lor în
plasmă sau extravascular), ce depăşeşte capacitatea maximă de
compensare a măduvei.

40
Idem 3, p.2779
38
 Hemoliza zilnică fiziologică de 25-30 ml E/zi este compensată fără
probleme dacă aceasta este mai mare (patologică), se instalează o
hiperactivitate compensatorie a măduvei ce nu permite apariţia anemiei
(stare denumită boală hemolitică) dacă şi aceasta este depăşită
(eritropoieză de peste 8-10 ori mai mare faţă de normal şi durata medie
de viaţă a eritrocitelor mai mică de 20 de zile) apare anemia
hemolitică.

MECANISME PATOGENICE
 Liza intravasculară, mai rară şi mai gravă, poate fi determinată de
o factori mecanici sau toxine exogene care acţionează asupra
eritrocitelor41 sau
o de fixarea şi activarea complementului la nivelul membranei
eritrocitare.
 Liza extravasculară se produce
o când eritrocitele sunt învelite de anticorpi - pentru a căror regiune
Fc monocitele au receptori de fagocitoză42 sau
o când membrana celulară prezintă anumite caracteristici fizice
care alterează deformabilitatea eritrocitelor alterând abilitatea lor
de a traversa sistemul filtrant al splinei.43

ETIOPATOGENIE
 foarte variată, recunoscând atât cauze congenitale cât şi dobândite, cu
sediu extracorpuscular (extraeritrocitar) şi intracorpuscular
(intraeritrocitar).
Tipurile de hemoliză sunt următoarele, conform tabelului nr.5:
După sediul hemolizei După fact cauzal După
provenienţă
Intravasculară/extravasculară Prin defecte corpusculare: prin ereditare
anomalii de membrană, deficienţe
enzimatice, defecte ale globinei
Extravasculară/intravascular Prin defecte extracorpusculare câştigate
ă (hipersplenism, AHAI, AH
microangiopatice etc)

CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE

41
Idem 3, p.3378
42
Idem 3, p.494
43
Idem 9, .p137
39
 AH intracorpusculare
o Defecte de membrană
 sferocitoza ereditară
 eliptocitoza ereditară
 poikilocitoză ereditară
 stomatocitoza ereditară
 acantocitoza ereditara
 xerocitoza ereditară
 deficienţa de lecitin-colesterol aciltransferază
 hemoglobinuria paroxistică nocturnă
o Defecte enzimatice (enzimopatii)
 enzime ale glicolizei anaerobe: pivat kinază, aldolază,
hexokinază etc
 enzime ale şuntului pentozelor: glucozo-6-fosfat
dehidrogenază
 enzime ale metabolismului glutationului: glutation-
reductaza, glutation-peroxidaza, glutation-sintetaza
 altele: adenilat-kinaza, adenozintrifosfataza
o Defecte ale globinei
 Anomalii structurale:
 hemoglobinopatiile44 S, C, D, E, O etc; AH cu
 hemoglobine instabile (Koln, Zurich)
 sindroame talasemice
 stări dublu heterozigote: S/Tal, S/C, S/D, C/Tal
 AH extracorpusculare
 Prin anticorpi - prin agresiune imunologică (AHAI imună)
 Alloanticorpi (posttransfuzională, boala hemolitică a
nounăscutului)
 Autoanticorpi: AH autoimună cu anticorpi la cald şi la
rece
 AHAI idiopatice
 AHAI secundare: infecţii (Mycoplasma, virus
Epstein-Barr, cytomegalovirus), colagenoze, boli
limfoproliferative, alte neoplasme (ovar),
medicamente (alfa-metildopa, cu producere de
anticorpi antieritrocitari), ciroză hepatică, boli
virale
44
Idem 3, p.1919
40
 o Prin agenţi infecţioşi: paraziţi - malarie, toxoplasmoză; virusuri -
mononucleoză, pneumonie; bacterii - stafilococi hemolitici,
streptococci, leishmania, bartnella, clostridium Welchii;
o Prin medicamente - AH imunoalergică
 mecanism prin complexe imune (mecanismul
„spectatorului inocent”): chinidină, fenacetină, tiazide,
clorpromazină, izoniazidă, sulfonamide45
 mecanism „haptenic”: peniciline, cefalosporine
o Prin agenţi fizici: arsuri întinse, radiaţii ionizante
o Prin agenţi chimici: Pb, Cu, Zn, arsenic, apă solvenţi organici -
cu acţiune de membrană şi efect dependent de doză: pesticide,
antimalarice, sulfonamide, fenacetină, penicilină
o Prin agenţi vegetali şi animali: ciuperci otrăvitoare, venin
o Prin factori traumatici:
 proteze valvulare,
 HTA malignă,
 coagulare intravsculară diseminată,
 sindrom hemolitic uremic,
 purpura trombotică trombocitopenică,
 hemoglobinuria de marş
o Hipersplenism

MANIFESTĂRI CLINICE ŞI DE LABORATOR ALE HEMOLIZEI

 Hemoliza compensată
o Clinic: uneori lipseşte anemia
o Paraclinic:
 durata de viaţă scurtă a hematiilor
 hiperregenerare medulară echilibrând hemoliza
 reticulocite crescute
 Anemie hemolitică
o Forme acute: Hb plasmatică scăzută pînă la stare de şoc, dureri
lombare, febră, frison, hemoglobinurie, oligurie, IRA
o Forme cronice: anemie moderată, hiperregenerarea medulară nu
poate echilibra hemoliza crescută, bilirubina formată este conjugată
în ficat, neapărând întotdeauna icterul, creştere moderată a BI
neconjugate în sânge şi a UBG urinar
 Icterul hemolitic
45
Idem 9, p.146
41
 o Clinic : modificări ale craniului şi scheletului datorită debutului în
copilărie
o Paraclinic :
 hemoliză importantă cu imposibilitatea conjugării cantităţii
totale de bilirubină cu creşterea BI în ser
 lipsa bilirubinei în urină
 urini hipercrome şi scaune hipercolorate

DIAGNOSTICUL AH – clinic şi paraclinic.

În funcţie de forma ereditară sau dobândită, decelăm în anamneză
anumite aspecte specifice. Spre exemplu, agregarea familială a cazurilor de
anemie şi apariţia în copilărie pledează înspre formele ereditare, pe când
apariţia la adult, în context infecţios, pledează pentru forma dobandită.
Diagnosticul parcurge mai multe etape:
1. Suspiciunea clinică (anamneză, paloare gălbuie, febră, splenomegalie,
tulburări de creştere)
2. Confirmarea anemiei (scăderea valorilor Hb, Ht, numărului de eritrocite)
3. Evidenţierea caracterului regenerativ şi a unor eventuale modificări
morfologice ale E. 46
4. Confirmarea hemolizei
5.Cercetarea cauzei, inclusiv a naturii imunologice, prin investigaţii
„ţintite” specifice

Cum se stabileşte sindromul de hemoliză?

 Direct: durata de viaţă eritrocitară scăzută (doar în laboratoare
specializate, în cercetare)
 Indirect: markeri morfologici şi markeri biochimici
Markeri morfologici = încercarea măduvei de a compensa pierderile din
periferie
 regenerare medulară crescută cu
o reticulocitoză;
o eritroblaşti în sângele periferic,
o hiperplazie eritroblastică medulară
o creşterea turnoverului plasmatic şi în eritrocite al fierului47
Markeri biochimici = distrucţie eritrocitară excesivă
 creşterea
46
Idem 1, p.260
47
Idem 3, p.1925
42
 o BT şi BI serice,
o UBG fecal şi urinar,
o LDH,
o sideremiei;
 scăderea
o haptoglobinei,48 proteină de fază acută care transportă
hemoglobina către sistemul monocito-macrofagic şi
o hemopexinei plasmatice care leagă specific hem-ul după care
este rapid absorbită tisular;
 Hb-emie, Hb-urie şi hemosiderinurie
 Concentraţie crescută de methemalbumină în ser49

Ce investigaţii se folosesc pentru stabilirea cauzei?

 Frotiu periferic pentru morfologia eritrocitară : modificări de formă
eritrocitară - sferocite, ovalocite, drepanocite, hematii în ţintă, incluzii
eritrocitare (corpi Heinz)
 rezistenţa osmotică a hematiilor50
 testul de autohemoliză
 teste de siclizare
 electroforeza Hb
 testul HAM
 testul cu sucroză
 determinarea enzimelor eritrocitare (G6-PDH)
 testul Coombs (direct şi indirect, cu ser antiglobulinic şi ser
anticomplement) – pentru evidenţierea substratului autoimun al
anemiei
 testul aglutininelor la rece
 determinarea de anticorpi bifazici (testul Donath-Landsteiner)51

EVOLUŢIA
 Acută:
o frison, temperatură, dureri abdominale difuze, lombalgii,
artralgii, chiar şoc, oligurie;

48
Idem 9, p.140
49
Idem 9, p.140
50
Idem 9, p.141
51
Idem 3, p.2279
43
 o biologic: anemie severă, hemoglobinemie, hemoglobinurie
 Cronică:
o Pusee de deglobulizare la intervale diverse
o Clinic: paloare, icter, scaune hipercolorate, urini hipercrome,
hepatosplenomegalie
o Biologic: anemie moderată-severă; reticulocite crescute

ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ (AHAI)

DEFINIŢIE
 AHAI sunt boli induse de ruperea toleranţei imunologice, ce determină
apariţia autoanticorpilor contra antigenelor (Ag) eritrocitare şi hemoliză
consecutivă, produsă prin aglutinarea şi sechestrarea E.

CONSIDERAŢII GENERALE
 Peste 90% din AH sunt reprezentate de AHAI
 După temperatura la care acţionează autoanticorpii cu eritrocitele, AHAI
se împart în AHAI cu anticorpi la cald şi AHAI cu anticorpi la rece.
 După evoluţie se cunosc forme acute şi forme cronice ale AHAI.

PATOGENEZĂ
 Auto-Ac compleţi, la rece sau la cald, reacţionează cu Ag de pe
suprafaţa eritrocitelor, cu sau fără fixarea complementului (C'),
determinând un efect citotoxic, cu liză intravasculară acută sau cu
aglutinare şi distrugere a eritrocitelor în splină (hemoliză
extravasculară)52
 Mecanismele intime ale distrucţiei premature eritrocitare sunt:
o scăderea raportului suprafaţă-volum eritrocitar: forma sferică cu
plasticitate scăzută împiedică trecerea prin lumenul capilar şi
eritrocitele vor fi reţinute de sistemul monocito-macrofagic
splenic
o modificări structurale ale membranei eritrocitare: alterarea
permeabilităţii prin scăderea fluidităţii lipidelor dim membrană, a
elasticităţii proteinelor, prin fixarea de imunoglobuline (Ig) şi
complement pe receptorii specifici de membrană
52
Idem 3, p.2280
44
 o Creşterea vâscozităţii interne prin agregate hemoglobinice,
precipitări de Hb, deshidratare celulară şi distrucţie mecanică a
eritrocitelor

Aspecte rezultate în funcţie de sediul hemolizei:

 Hemoliza extravasculară:
o are loc în splină sau ficat
o este similară celei în care este interesat eritrocitul senescent
o sunt eliberate din hematie: fierul, bilirubina, aminoacizii
o caracterizează hemoliza cronică
 Hemoliza intravasculară
o are loc in circulaţia sistemică în cazul compromiterii severe a
viabilităţii eritrocitare
o Hb este eliberată în plasmă şi va fi legată de haptoglobină,
albumină sau hemopexină (nivelul lor scade)
o apare hemoglobinuria şi hemosiderinuria
o caracterizează hemoliza acută

CLASIFICAREA DUPĂ TIPUL DE ANTICORPI

 AHAI cu autoanticorpi reactivi la cald
 AHAI cu autoanticorpi reactivi la rece
 AHAI mixte

CLASIFICAREA DUPĂ FELUL APARIŢIEI

 Primare (majoritatea)
 Secundare (asociate mai frecvent cu afecţiuni limfoproliferative,
colagenoze, neoplazii, inflamaţii cronice, unele medicamente)

TABLOUL CLINIC
 AHAI cu AC la cald (la temperatura corpului),
o afectează mai frecvent femeile
o boala are tablou polimorf, de la forme asimptomatice la altele cu
crize hemolitice fulminante şi anemie severă, icter, febră, dureri
osoase, urini hipercrome, splenomegalie
 AHAI cu Ac la rece
o în boala aglutininelor la rece pot apărea fenomene Raynaud,
necroze ale degetelor când episoadele hemolitice sunt severe

45
 o în hemoglobinuria paroxistică la rece, episoadele de hemoliză
masivă cu hemoglobinurie apar după expunerea la frig (de pildă,
în luesul terţiar)
 AHAI medicamentoase
o induse de penicilină, care se fixează pe membrana E, acţionând
ca o haptenă; hemoliza se remite la întreruperea tratamentului
o provocată de chinidină, ce are ca mecanism formarea unor
complexe circulante Ac-medicament
o declanşată de alfa-metildopa, cu tablou asemănător cu acela al
AHAI cu anticorpi la cald

EXPLORĂRILE PARACLINICE
Sângele periferic:
 anemie normocromă
 morfologia eritrocitară uneori cu sferocitoză
 reticulocitoză mult crescută
 uşoară leucocitoză
 trombocite normale
Măduva osoasă
 hipercelularitate cu reducerea raportului granulo-eritrocitar la 1-2/1;
 macro-megaloblastoză
Alte teste:
 testele hemolizei
 testul Coombs
o este esenţial pentru diagnostic
o se efectuează atât cu ser antiglobulinic total (global), cât şi cu
seruri specifice anti IgG, M, C' îndreptate împotriva diverselor
componente ale E, la 37 grade şi, dacă este negativ, la 25°C,
20°C până la 4°C53
o cel direct evidenţiază Ac fixaţi de pe suprafaţa E - E spălate se
pun în contact cu serul anti Ig (global, G, M, C'). Dacă se produce
aglutinarea, testul este pozitiv
o cel indirect evidenţiază Ac din ser - E grup OI normale se
incubează cu ser de bolnav, apoi se pun în contact cu seruri
imune. Apariţia aglutinării semnifică test indirect pozitiv.

53
Idem 3, p. 2313
46
TRATAMENTUL
Obiectivele :
 ameliorarea anemiei,
 scăderea distrugerii eritrocitare,
 înlăturarea cauzei
 anularea producerii de Ac.

Mijloace:
 transfuzia cu masă eritrocitară / eritrocite spălate, în şocul hemolitic /
anemia severă
 glucocorticoizii
o prednison 40-200 mg/zi; efectul este favorabil în 80% din cazuri,
iar după obţinerea acestuia doza de atac se reduce lent
(săptămânal)
o hemisuccinat de hidrocortizon, 300-600 mg/zi iniţial
o dexametazonă (40mg/zi, 4-5 zile)
o metilprednisolon
 splenectomia se indică:
o la cei care nu suportă sau nu răspund la corticoizi
o la cei care necesită o doză mare ca medicaţie de întreţinere (sub
300 mg/zi),
o în leucopenie (sub 2000/mmc) şi trombocitopenie (sub
50000/mmc).
o are rezultate favorabile la 40% din cazuri, cele mai bune fiind la
pacienţii cu sechestrare splenică mare a E şi care au Ac tip IgG;
dacă Ac sunt de tip IgM (ce induc sechestrare hepatică), efectele
sunt nesatisfăcătoare;
o este grefată de riscul recidivelor cu necesitatea reluării
corticoterapiei şi de cel al infecţiilor post-operatorii severe
 imunosupresoarele (imunomodulatoare):
o exemplu azathioprina, 50-200 mg/zi
o danazol
o ciclosporina
o ciclofosfamida
o pentru cazurile care nu răspund la corticoterapie şi splenectomie

47
 anticorpi monoclonali, de tip rituximab (anti CD20)54
 imunoglobuline administrate i.v. în doze mari, pe perioade scurte
 plasmafereza, în şocul hemolitic

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC
 AHAI sunt foarte dificil de tratat şi în general prognosticul lor este
rezervat
 cele primare au evoluţie cronică alternantă
 la cele secundare evoluţia depinde de cea a bolii de bază
 prognostiul este imprevizibil, cu risc de hemolize severe, accidente
trombotice sau complicaţii ale corticoterapiei.

Câteva tipuri de anemii hemolitice dobândite şi ereditare:

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ NOCTURNĂ (HPN)

DEFINIŢIE
 Este cunoscută şi sub denumirea de boala Marchiafava-Micheli
 este o AH câştigată, determinată de o anomalie la nivelul celulei stem
pluripotente
 este o afecţiune clonală dobândită

PATOGENEZĂ
 creşterea sensibilităţii membranei eritrocitare faţă de fracţiunea C'3 a
complementului; responsabil de această sensibilitate este deficitul de
acetilcolinesterază55
 lipsite de protecţie, elementele sanguine circulante vor prezenta o
rezistenţă scăzută faţă de acţiunea complementului activat din plasmă şi
se vor liza rapid în circulaţie;
 constantă este şi scăderea acetilcolinesterazei eritrocitare fără stabilirea
exactă a legăturii dintre scăderea acesteia pe suprafaţa eritrocitară şi
interacţiunea eritrocite-complement.

54
Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic
anemia in adults, Blood, 2011 118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011;
doi:10.1182/blood-2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342-
ce22a5bd3b72
55
idem 3, p.2279
48
CLINICA
 Simptomatologia se instalează de obicei după vârsta de 30-40 de ani
 apare hemoliză nocturnă, paloare gălbuie, splenomegalie, alteori cu
tablou de abdomen acut şi urini hipercrome, cefalee, vărsături, mialgii,
lombalgii, febră, frison
 clasic, hemoglobinuria se asociază somnului de noapte cu urina de
dimineaţă de culoare închisă
 sindromul trombotic poate constitui manifestarea majoră a bolii
 pot apare manifestări hemoragice
 se poate asocia cu anemie aplastică56

PARACLINIC
Sângele periferic
o anemie hemolitică cronică, macrocitară,
o prezenţa de eritroblaşti,
o reticulocitoză,
o leucopenie,
o trombocitopenie
Măduva osoasă: hiperplazia seriei roşii, uneori hipocelularitate globală
Biologic: hemoliză cu Hb-emie crescută, Hb-urie, hemosiderinurie (până la
10 mg/zi) şi în cele din urmă sideropenie şi anemie feriprivă
Imunofenotiparea: este testul cu cea mai mare valoare, decelează celulele
sanguine care au deficitul genetic (deficit al unor proteine care reglează
activitatea complementului)
Teste specifice pentru diagnostic pozitiv:
o testul la sucroză
o testul HAM (liză acidă la pH 6,4 şi 37 grade);

EVOLUŢIA
 este severă, supravieţuirea fiind în general mai mică de 10 ani;
 trombozele venoase, mezenterice, portale, cerebrale şi infecţiile sunt
cauze frecvente de deces.

TRATAMENTUL

56
Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1
DECEMBER 2005, VOLUME 106, NUMBER 12, 2005 106: 3699-3709,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e-
7d83b6928ed6
49
 este simptomatic: transfuzii cu eritrocite spălate, fier administrat cu
prudenţă, deoarece prin stimularea formării reticulocitelor se pot
declanşa accese hemolitice, corticoizi în pancitopenia severă,
anabolizante - androgeni, anticoagulante în complicaţii trombotice, acid
folic. Splenectomia este controversată. Exista terapii noi cu molecule
care inhibă complementul.57

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE

1.Defecte membranare

MICROSFEROCITOZA EREDITARĂ (BOALA MINKOVSKI

CHAUFFARD)
DEFINIŢIE
 Este o AH a copilului, cu transmitere autosomal-dominantă, caracterizată
printr-un defect intrinsec al eritrocitelor (anomalia interesând proteine
ale citoscheletului stromal, spectrina, în special şi mai rar ankirina), cu
sferocitoză, sechestrare splenică consecutivă şi liză.

CLINIC
 Tabloul clinic este variabil, unii pacienţi fiind asimptomatici, alţii
prezentând o formă cronică, cu crize acute de deglobulizare.
 Semnele cele mai frecvent întâlnite sunt: paloare cu tentă gălbuie, uneori
icter, subfebrilităţi, splenomegalie moderată, deformări osoase, craniu
„în turn”, întârziere în creştere, exoftalmie, poli sau bradidactilie, litiază
biliară, icter.

PARACLINIC:
 anemie, microsferocitoză, reticulocitoză crescută
 rezistenţa osmotică scăzută (normal între 0,40-0,32% soluţie NaCl),
 exacerbarea autohemolizei in vitro (sub 20% din eritrocite suferă liză
după o incubaţie de 48 de ore, fenomen corectat de adaosul de glucoză 5
mg/ml);
 sechestrare splenică crescută (detectată cu E marcate cu Cr51),
 bilirubina serică uşor crescută

57
Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional treated by eculizumab
mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113: 4094-4100,
doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online January 29, 2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-
8bda8ebc9e0a
50
 testul Coombs negativ58

TRATAMENT
 transfuzii în crizele acute severe de deglobulizare
 splenectomia se recomandă ca metodă importantă, ameliorează
sindromul anemic (chiar splenectomia subtotală la copil59).
 se administrează acid folic
 colecistectomie în cazul litiazei biliare

Restul anomaliilor de membrană eritrocitară se caracterizează prin

diverse alte modificări de formă ale acestora şi de regulă sunt asimptomatice
(90%) sau prezintă tabloul asemănător cu acela al microsferocitozei
ereditare. Tratamentul lor este acelaşi.

2.Anomalii enzimatice
DEFICITUL DE GLUCOZO-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZĂ (G-6-
PDH)
PATOGENEZĂ
 Această anomalie creşte vulnerabilitatea E faţă de agenţii oxidanţi
 Ca urmare, glutationul oxidat, apărut sub acţiunea unor factori diverşi
(antimalarice, sulfonamide, nitrofurantoin, fava, cloramfenicol, virusuri),
nu poate fi redus şi formează o legătură disulfurică cu o grupare SH din
poziţia 93 a lanţului ß al Hb. În absenţa glutationului redus se produc
oxidarea şi precipitarea Hb cu acumularea de peroxizi intraeritrocitari.
Aceste precipitate poartă numele de corpi Heinz.

CLINIC
 acela al unei AH cronice cu episoade periodice de acutizare.
 scăderea sub 25% a activităţii enzimatice a G-6PDH determină o
hemoliză severă.

DIAGNOSTICUL
 confirmat prin teste speciale de dozare a enzimei deficiente

58
idem 3, p.3828
59
Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal splenectomy
for management of hereditary spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+html?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8-
af42a8b68380
51
 Testul Brewer pozitiv (test de reducere a Hb) este destul de orientativ
pentru acest deficit enzimatic.

TRATAMENTUL
 este simptomatic, impunându-se uneori transfuzia şi splenectomia.
 în general trebuie evitaţi factorii declanşatori.

DEFICITUL DE PIRUVAT-KINAZĂ
 Produce o AH cu mare variabilitate a tabloului clinic
 modificarea morfologiei eritrocitare în sensul prezenţei anizo şi
poikilocitozei, prezenţa punctaţiilor bazofile şi a eritrocitelor „în ţintă”.
 diagnosticul se bazează pe efectuarea testelor enzimatice
 tratamentul este de obicei simptomatic, uneori impunându-se
splenectomia.

TALASEMIA

DEFINIŢIE
 Talasemiile sunt un grup de anemii congenitale care au în comun sinteza
deficitară a uneia sau mai multor subunităţi ale globinei din
hemoglobinele umane normale
 Talasemia este considerată cea mai frecventă afecţiune genetică la nivel
mondial
CLASIFICAREA CLINICĂ
 Denumirile utilizate în mod obişnuit pentru a descrie talasemia se
bazează pe severitatea clinică.
o beta-talasemie majoră: este forma cea mai severă,
este caracterizată prin anemie dependentă de transfuzii.
 Beta0talasemia majoră
 Boala cu hemoglobină E
o talasemia intermediară: este termenul folosit pentru a
desemna o formă de anemie, care, independent de genotip, nu
necesită transfuzie.
 Beta+talasemia60
 Alfa+beta0talasemia dublu heterozigotă etc

60
Idem 9, p.76
52
 o talasemie minoră indică starea de heterozigot, care este, de
obicei, asimptomatică
 beta talasemia trait
 alfa0 talasemia trait etc
o hemoglobinopatia H

Beta talasemia majoră:

 Anemie hemolitică cu semnele acesteia
 Modificări osoase
 Osteoporoză
 Litiază biliară veziculară
 Complicaţii trombotice

PARACLINIC
 Hemoleucograma
o Anemie severă (în forma majoră)
o MCV este de obicei 60 - 70 fl (microcitoză), şi MCH este de 12 -
18 pg / celulă.
o În frotiul de sânge periferic, o variaţie mare în dimensiune şi
formă a eritrocitelor este întotdeauna evidentă (poikilocitoza).
Astfel apar pe acelaşi frotiu: celule în ţintă mari şi palide,
microcite, celule în lacrimă, hematii nucleate
o Numărul de reticulocite este redus, de obicei, sub 1%.
 Electroforeza hemoglobinei:
o Concentraţia de HbF: variind de la 10 la 100%
o Concentraţia de HbA2 : normală sau crescută de la 5 la 7%, cu
HbA ce constituie restul.
o HbF este heterogen distribuită între celulele roşii.

COMPLICAŢII
 Infecţii
 Hemosideroza (hemocromatoza) (afecteaza inima, ficatul, glandele
endocrine, glandele exocrine – pancreas etc). Tratamentul este cu
chelatori de fier (injectabil - deferoxamina, deferiprone sau po -
deferasiroxum)

DIAGNOSTIC PRENATAL
 Permite evidenţierea tarei la făt
53
TRATAMENT
 Transfuzii de sânge
 Splenectomie
 Transplant MO
 Terapie genică
 Terapii care cresc HbF (scad necesarul de transfuzii)61

ANEMIA APLASTICĂ

DEFINIŢIE
 stare patologică produsă prin afectarea celulei stem pluripotente (CSP)
caracterizată prin:
o hipocelularitate sub 25% din normal şi înlocuirea măduvei
hematogene prin ţesut grăsos
o pancitopenie cu număr de trombocite sub 20.000/mmc şi număr
absolut de neutrofile sub 500 elemente/mmc
o clearence întârziat al fierului plasmatic cu hipersideremie

INCIDENŢĂ
 afecţiune rară cu o incidenţă de 3-5 cazuri la un milion de locuitori/an
 există o predispoziţie genetică
 are o incidenţă mai mare la tineri.

CLASIFICARE
 Anemii aplastice globale (pancitopenice)
o dobândite: secundare şi idiopatice
o congenitale: anemia Fanconi
 Anemii aplastice parţiale
o eritrocitare: dobândite; congenitale (anemia Diamond-Blackfan)
o granulocitare: dobândite (agranulocitoza); congenitale
(disgenezia reticulară)
o megacariocitară: dobândite; congenitale

ETIOPATOGENIE
61
Idem 9, p.77
54
 Agenţi chimici (medicamentoşi sau nemedicamentoşi) faţă de care există
o susceptibilitate individulă condiţionată imunologic:
o benzen, toluen, trinitrotoluen, DDT
o cloramfenicol
o sulfonamide
o antireumatice
o anticonvulsivante
o citostatice
o antitiroidiene
o săruri de aur
o solvenţi organici
 Agenţi fizici
o radiaţiile cu penetrabilitate tisulară crescută (razele X, razele
gamma, neutronii)
o uraniu (minele de uraniu)
o Efectul este în relaţie directă cu doza de iradiere, iar aplazia
medulară este, de regulă, ireversibilă.
 Agenţi infecţioşi
o virali: hepatită B, C (aplazie ireversibilă)
o virusuri gripale, HIV, citomegalvirusuri;
o bacterieni: tbc miliară, micobacteriile, bruceloza
 Factori imunologici: efectul inhibitor al limfocitului T supresor asupra
CSP şi a factorilor hematopoetici de creştere (CFU-GM); anticorpi
anticelule stem sau antifactori reglatori
 Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
 Reacţia grefă contra gazdei (GVHD)

PATOGENIE
 Pe un fond genetic predispus, factorii etiologici afectează proliferarea
celulei stem pluripotente (CSP)62
 apar anomalii ale micromediului medular (infiltrate limfoide, exudate
fibrinoase, hemoragii)
 Iniţierea şi menţinerea procesului de aplazie medulară se produce prin
mecanisme de supresie imunologică. Deoarece, de obicei, limfocitele
62
Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-
2d23f14c9274
55
 rămân numeric şi funcţional normale, este posibil ca leziunea să fie
cantonată la nivelul celulelor progenitoare mieloide, lăsându-le intacte pe
cele limfoide, cel puţin la începutul bolii.
 Apar fenomene de distrugere medulară prin mecanisme imune mediate
de LTcitotoxice63

CLINIC
 semne secundare anemiei: paloare, astenie, fatigabilitate, dispnee etc
 semne secundare trombocitopeniei: purpură - peteşii, echimoze,
epistaxis, gingivoragii, hemoragii retiniene, menoragii, sângerări
digestive, hemoragii cerebrale etc
 semne secundare neutropeniei: infecţii recurente, ulceraţii bucale,
sindrom febril prelungit
 NU apare splenomegalia

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Sângele periferic
 Pancitopenie :
o anemie normocromă, normocitară, rar macrocitară
o leucopenie pe seama neutropeniei (sub 2000/mmc)
o trombopenie sub 100000/mmc, adesea sub 30000
o reticulocitele scăzute
Măduva osoasă: biopsia osteo medulară obligatorie!
 aspect macroscopic gras „în floare de soc”
 hipocelularitate sub 20-30%
 arhitectonica medulară afectată
 NU apar celule patologice
Biologic:
 sideremie crescută

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 leucemii acute - apar cele 3 sindroame dar cu prezenţa de celule blastice,
imunofenotip de leucemie acută
 sindroame mielodisplazice - pancitopenie periferică dar cu MO bogată,
cu aspect de dismielopoeză, anomalii citogenetice
 hipersplenismul - apare splenomegalia şi MO este hiperactivă

63
Idem 40, Neal et all
56
 MMM - splenomegalie gigantă, hepatomegalie, pancitopenia este
însoţită de apariţia pe frotiu de modificări importante ale eritrocitelor (E
în picătură); MO cu fibroză fără ţesut gras
 Alte cauze de pancitopenie :
o prin infiltrarea MO cu elemente maligne
o infecţii majore: tuberculoză miliară, micoză sistemică, septicemie
fulminantă
o HPN - testul cu sucroză, testul Ham
o infiltrarea MO din tezaurismoze

FORME CLINICE
 acute - instalate în scurt timp, uneori letale
 cronice - în care pe prim plan este anemia, ulterior apărând şi celelalte
sindroame
După gradul severităţii:
 forme severe
 forme medii
 forme uşoare

TRATAMENT
 Măsuri generale
o izolarea bolnavului în camere curate
o evitarea infecţiilor cutanate şi respiratorii
o evitarea traumelor fizice (injecţii intramusculare)
 Tratament simptomatic:
o transfuzii masă eritrocitară; la nevoie masă trombocitară sau
concentrate leucocitare
o antibioterapie precoce, în asociere, intensivă ca dozaj şi durată de
administrare, adecvată antibiogramei
o sindromul hemoragipar va fi influenţat prin tratamentul
substitutiv (masă trombocitară) şi corticoterapie parenterală
 Tratament imunosupresor
o globulină antitimocitară şi ser antilimfocitar, care sunt mijloace
eficiente cu remisiuni în peste 50% din cazuri64

64
Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-
2d23f14c9274
57
 o ciclosporină A (Sandimun) în doza de 300-400 mg/zi, 10-12 zile
si combinarea ei cu globulina antitimocitara
o ciclofosfamidă în doză de 100-200 mg/zi timp de 1-2 luni
 Transplant medular65
o în formele severe, la începutul tratamentului substitutiv, pentru
evitarea imunizării se poate face allotransplant medular mai ales
la copil şi adultul tânăr.
o eficienţa este limitată de condiţiile deosebite de aplicare, de
complicaţiile infecţioase frecvente, de apariţia reacţiei grefă
contra gazdă şi mai ales de lipsa donatorilor de măduvă
compatibilă în sistemul HLA.
o în cazul donatorului compatibil, vindecarea se produce la
aproximativ 80% din pacienţii care nu au primit anterior
transfuzii.
 Tratament mielostimulator
o corticosteroizi (prednison sau echivalent 1-2 mg/kg/zi) timp de 4-
6 săptămâni, în formele imunologice cu hemoliză asociată sau cu
sindrom hemoragipar sever
o androgeni de sinteză: oximetolon(anapolon) în doză de 150
mg/zi, 3-6 luni sau metiltestosteron în doză de 500-1000 mg/zi
(mai ales la vârstnici)eficienţă controversată
 Splenectomia
o Se practică doar în cazul de aplazie medulară asociată cu
hemoliză sau după obţinerea unei remisiuni pentru înlăturarea
limfocitelor T supresoare splenice.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
65
Idem 9, p.38
58
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood,
2008 112: 2214-2221, Prepublished online July 7, 2008,
doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+h
tml?sid=1462d1df-4348-4308-af64-d7498804e546
6. Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment
of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults, Blood, 2011
118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011, doi:10.1182/blood-
2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+
html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342-ce22a5bd3b72
7. Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1 DECEMBER 2005, VOLUME
106, NUMBER 12, 2005 106: 3699-3709,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+
html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e-7d83b6928ed6
8. Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on
erythrocytes as additional treated by eculizumab mechanism of disease
in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113:
4094-4100, doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online
January 29, 2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+
html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-8bda8ebc9e0a
9. Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial
effect of subtotal splenectomy for management of hereditary
spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+htm
l?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8-af42a8b68380
10. Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and
treatment of aplastic anemia, Blood, 2006 108: 2509-2519, Prepublished
online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+h
tml?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274

59
 SINDROAMELE MIELODISPLAZICE

DEFINIŢIE
 Sindroamele mielodisplazice reprezintă un grup de afecţiuni datorate
proliferării clonale a unei celule stem pluripotente anormale, clona
malignă determinând înlocuirea treptată a hematopoiezei normale,
rezultând anomalii hematopoetice calitative şi cantitative, cu citopenie pe

60
 una sau mai multe linii celulare la nivelul sângelui periferic, în condiţiile
în care măduva osoasă rămâne normo sau chiar hipercelulară
 Este o stare prelucemică

INCIDENŢĂ
Sindroamele mielodisplazice (SMD) apar în jurul vârstei de 50 de ani şi au
cunoscut în ultimii ani o incidenţă crescută.

ETIOLOGIE
 forme primare, în care rolul mutaţiilor genetice este tot mai mult studiat
 forme secundare, în care se recunoaşte rolul agenţilor alchilanţi şi al
radiaţiilor.
 Tratamentele anticanceroase
o Probabil cea mai sigură cauză a sindroamelor mielodisplazice
este tratamentul cu anumite medicamente anticanceroase
(chimioterapie). Aceste medicamente sunt toxice pentru măduva
osoasă şi sunt uneori asociate cu radioterapia.
o Majoritatea cazurilor de mielodisplazie secundară survin în urma
tratamentelor pentru limfomul nonHodgkin, boala Hodgkin şi
leucemia acută limfoidă (LAL), dar pot surveni şi în urma
chimioterapiei pentru alte cancere (mamar, pulmonar, intestinal,
genital).
o sindroamele mielodisplazice pot apare la pacienţii cu transplant
de celule stem, datorită dozelor ridicate de medicamente
citostatice administrate înaintea efectuării transplantului.
 Toxinele din mediu
o Expunerea la o cantitate mare de radiaţii ionizante şi la unele
substanţe chimice (benzen)
o Benzenul, o substanţă cu largă utilizare în industria chimică, se
găseşte în benzină, produsele pentru îngrijirea mobilei,
detergenţi, fumul de ţigară şi uneori în apele contaminate.
o expunerea pe termen lung la metale grele, pesticide, ierbicide şi
îngrăşămintele chimice.
 Factori de risc :
o Vârsta: majoritatea sindroamelor mielodisplazice survin după 60
ani, deseori în al 7-lea sau al 8-lea deceniu al vieţii. În schimb,
SMD este rar la copii şi la adulţii tineri, deşi incidenţa bolii este

61
 în creştere, pe măsură ce tot mai mulţi tineri urmează tratamente
cu medicamente citostatice.
o Sexul: incidenţa mielodisplaziei este uşor mai crescută în rândul
bărbaţilor decât al femeilor
o Tabagismul: întrucât benzenul şi alte substanţe cancerigene din
ţigări sunt absorbite în sange, ele pot afecta măduva osoasă şi
celulele sangvine. Oamenii de ştiinţă nu au stabilit încă dacă
fumatul pasiv are un efect similar
o Unele boli congenitale - Anemia Fanconi, o afecţiune genetică
rară, creşte riscul survenirii sindroamelor mielodisplazice. Copiii
cu alte anomalii congenitale, printre care sindromul Down,
prezintă de asemenea un risc crescut de apariţie a afecţiunilor
măduvei osoase.

PATOGENEZĂ
 este vorba despre selecţia unei clone anormale, supresând hematopoieza
normală şi blocând maturarea celulară.
 evoluţia indolentă a acestei afecţiuni este dată de coexistenţa
hematopoezei normale cu cea anormală; când blocarea în maturaţie este
completă, evoluţia se face definitoriu spre leucemia acută

DIAGNOSTICUL POZITIV
 se bazerază pe prezenţa displaziei la nivelul sângelui periferic şi
măduvei osoase.

CLASIFICAREA SMD
Prima claficare - FAB, a fost revizuită şi se înnoieşte aproape în fiecare an,
datorită recunoaşterii unor noi subtipuri de SMD, apariţiei SMD la copii şi
la adulţii tineri.66
CLASIFICAREA WHO A SMD67

Clasificarea WHO a SMD

66
Robert B. Howe, Anna Porwit-MacDonald, Robert Wanat, Ramin Tehranchi, and Eva Hellstro¨m-Lindberg,
TheWHO classification of MDS does make a difference, Blood, 2004 103: 3265-3270, Prepublished online
December 18, 2003; doi:10.1182/blood-2003-06-2124,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/9/3265.full.pdf+html?sid=aa7176c2-4887-412e-a5e9-
1a05b400bebb
67
WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001.
62
Subtip SMD Blaşti înBlaşti în MO Sideroblaşti Displazia
periferie inelari în MO
Anemie < 1% <5% <15% diseritropoieza
refractară
Anemie < 1% <5% >=15% diseritropoieza
refractară cu
sideroblaşti
inelari
Citopenie < 1% <5% <15% >10% celule
refractară cu displazice pe >=2
displazie linii
multilineară
Citopenie < 1% <5% >=15% >10% celule
refractară cu displazice pe >=2
displazie linii
multilineară
şi sideroblaşti
inelari
Anemie refractară cu exces de blaşti
AREB 1 1-4% 5-9% >10% celule
displazice pe
orice linie, fără
corpi Auer
AREB 2 5-19% 10-19% >10% celule
displazice pe
orice linie, cu/fără
corpi Auer
Sindromul <5% <5% Displazie pe orice
5q- linie
SMD <1% <5% O singură linie
neclasificabil (nu eritroidă)

63
Clasificarea FAB (Grupul de Studiu Franco-Americano-Britanic) –
prima clasificare, veche:
Anemie refractară (AR)
o cu <1% blaşti la nivelul sângelui periferic (SP), sub 5% blaşti la
nivelul măduvei osoase (MO) şi sub 15% sideroblaşti inelari;
o asociate de multe ori cu neutropenie şi/sau trombocitopenie
(„citopenie refractară”);
o la nivelul MO: diseritropoieză, dismegakariopoieză, însoţite sau nu
de disgranulopoieză.
Anemie refractară cu sideroblaşti inelari (ARSI)
o prezenţa sub 1% blaşti la nivelul SP, sub 5% blaşti la nivelul MO şi
peste 15% sideroblaşti inelari (caracteristica acestui grup subtip).
o Poate fi împărţită în:
 anemia sideroblastică „pură”- caracterizată prin
diseritropoieză la nivelul MO, procent scăzut de evoluţie spre
LA
 ARSI - caracterizată prin diseritropoieză, disgranulopoieză
şi/sau dismegacariopoieză, procent crescut de transformare
leucemică
Anemie refractară cu exces de blaşti (AREB)
o Prezenţa sub 5% blaşti la nivelul SP şi între 5-20% blaşti la nivelul
MO şi poate prezenta un procent variabil de sideroblaşti inelari
o Caracteristica dominantă este disgranulopoieza
o Procentaj crescut de transformare leucemică
Anemie refractară cu exces de blaşti în transformare (AREBt)
o Forma de tranziţie între AREB şi LA
o Procent sub 5% blaşti la nivelul SP şi între 20-30% blaşti la nivelul
MO
o Pot fi prezenţi corpii Auer
Leucemia mielomonocitaă cronică (LMMC)
o Procent sub 5 % blaşti la nivelul SP şi peste 1000/mmc monocite
(monocitoză absolută asociată cu număr crescut de leucocite,
definitorie acestei entităţi)
o Prezenţi precursori imaturi mieloizi şi eritroizi
o Prin caracteristici (hepato-splenomegalie, leucocitoză, ocazional
mielofibroză) pare să aparţină în mai mare măsură bolilor
mieloproliferative, aparteneţa sa la SMD fiind discutabilă.

64
PARACLINIC
Morfologie saguină
 Diseritropoieza este caracterizată prin:
 sânge periferic: aniozocitoză, macrocitoză, poikilocitoză,
acantocitoză, ovalocitoză, eliptocitoză
 MO: asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic; prezenţa
sideroblaştilor inelari, anomalii nucleare; anomalii citoplasmatice
 Disgranulopoieza caracterizată prin:
 sânge periferic: hipogranulaţie, hiposegmentaţie68 (anomalie Pelger-
Huet-like)
 MO: hiperplazie granulocitară, bazofilie, granulaţii azurofile, „fără
mieloblaşti”, celule hibride între linia mieloidă şi monocitară, mai
ales dacă există monocitoză absolută
 Dismegacariopoieza caracterizată prin
 micro-megacariocite, megacariocite cu nuclei mici, multipli

Caracteristicile biopsiei osteo-medulare

Biopsia osteo-medulară este necesară pentru
 aprecierea celularităţii medulare, în special în subtipurile mai
deosebite de SMD (SMD hipocelular); în general celularitatea
medulară e crescută69
 aprecierea prognosticului (celularitate crescută înseamnă prognostic
sever).
o Prognosticul nefavorabil e dat de:
 prezenţa precursorilor ALIP, imaturi, localizaţi central
în ţesutul medular indică risc crescut de transformare
leucemică;
 mielofibroza, produsă prin îngroşarea reţelei de
reticulină, evoluţie rapidă spre LA.

Examenul citogenetic
Citogenetica SMD are vaste implicaţii patogenetice, diagnostice şi
prognostice. Anomaliile cromozomiale sunt markeri de evoluţie şi
prognostic.70
68
Idem 1, p.299
69
Idem 9, p.111
70
Lukasz P. Gondek et all, Chromosomal lesions and uniparental disomy detected by SNP arrays in MDS,
MDS/MPD, and MDS-derived AML, BLOOD, 1 FEBRUARY 2008, VOLUME 111, NUMBER 3,
65
Metode:
 tehnica uzuală („G-BANDING”) este limitată calitativ (la nivelul
metafazelor) şi cantitativ (ca număr de celule); nu identifică originea
markerilor cromozomiali
 tehnica hibridizării fluorescente „in situ” (FISH), foloseşte probe ADN
specifice, detectează anomaliile cromozomiale la nivel de interfază
nucleară, determină numărul de celule cu anomalii cromozomiale
specifice, originea markerilor cromozomiali, boala reziduală
 tehnica combinată (FISH+ imunofenotipare) determină natura celulelor
care prezintă anomalii cromozomiale şi numărul de linii celulare cu
anomalii cromozomiale.
Anomalii cromozomiale în SMD primare:
 Cele mai frecvente anomalii sunt depistate la subtipurile AREB şi
AREBt.
Sindromul 5q-
 este reprezentat de deleţia braţului lung al cromozomului 5;
 se asociază frecvent cu anemie macrocitară, număr normal sau crescut
de trombocite
 evoluţie clinică bună, progresia spre LA mai puţin frecventă.
Monosomia 7 şi deleţia 7q-
 frecvenţă mai mare la vârste tinere, asociată obişnuit bolilor congenitale
 expresie a liniei mieloide
 asociată frecvent cu expunerea la radiaţii toxice, chimice etc
Trisomia 8
 cea mai întâlnită anomalie cromozomială singulară
 prognostic sever, rată crescută de transformare în LA
Alte modificări: deleţia 12p- (LMMC), translocaţia 1 1q23 (prognostic
sever), translocaţia t (8;21) - asociată liniei mieloide, „sindromul 17p”
reprezentativ pentru o formă tipică de disgranulopoieză

Biologia moleculară
Demonstrează rolul crucial deţinut de diferite gene care, prin rolul lor
(activator sau supresor), controlează hematopoieza clonală prin:
 desemnarea naturii şi a clonalităţii celulelor progenitoare afectate în
SMD

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/3/1534.full.pdf+html?sid=94b4facb-ddc2-4f4f-820b-
942e59e7fefd
66
 desemnarea anomaliilor moleculare care cauzează invariabil evoluţia
SMD spre LA(M)
 desemnarea anomaliilor care determină creşterea selectivă (în SMD) a
unei clone în leucemogeneză
 Studiile de clonalitate, efectuate folosind izoenzima G 6-PD ca marker
celular, susţin tot mai puternic ipoteza conform căreia originea
hematopoiezei clonale este într-o celulă stem comună, mieloidă şi
limfoidă.
 Protooncogenele din familia RAS (H-ras, N-ras):
o contribuie la controlul proliferării şi diferenţierii celulare
o frecvente în special în AREB şi AREBt
o mutaţiile N-ras se asociază frecvent trecerii spre LA
 Genele Fms stimulează activitatea tirozin-kinazei, determinând creşterea
şi proliferarea celulară.
 Gena p53-mutaţiile ei sunt frecvent decelate la pacienţii cu SMD

Funcţie de anumite aspecte morfologice, citogenetice, pacienţii cu SMD

sunt împărţiţi în grupe de risc: risc scăzut, mediu şi înalt.

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Alte anemii macrocitare
 Hemogloginuria paroxistică nocturnă
 MMM
 Sindrom deGuglielmo71
 Anemii congenitale displazice sau sideroblastice

PROGNOSTIC
Există un scor prognostic care ţine cont de procentul de blaşti din măduvă,
cariotip72 şi citopeniile periferice (IPSS – International Prognostic Scoring
System)73

TRATAMENT
71
Idem 9, p.117
72
William M. Todd, Dr. Robert V. Pierre, : Preleukemia: A long term prospective study of
326 patients, Scandinavian Journal of Haematology, Volume 36, Issue S45, pages 114–
120, April 1986
73
Idem 7 , p.158
67
 Varietatea măsurilor terapeutice cunoscute pentru SMD arată largul
interes de care se bucură aceste afecţiuni dar şi lipsa unui tratament eficient
şi standardizat.
 Tratamentul suportiv:
o transfuzii de masă eritrocitară, masă trombocitară antibioterapie -
tratarea infecţiilor, chelatori de fier

Câteva aspecte privind tratamentul transfuzional

 Transfuziile de masă eritrocitară pentru pacienţii anemici au efecte
temporare, doar pe durata de viaţă a globulelor roşii transfuzate (2- 4
săptămâni)
 în timp, organismul produce anticorpi îndreptaţi împotriva celulelor
sangvine transfuzate, acestea devenind mai puţin eficiente în reducerea
simptomelor
 în plus, globulele roşii ale donatorului conţin fier ce poate fi stocat în
organism (hemocromatoză), producând modificări ale ficatului sau
inimii, în special la pacienţii cu numeroase transfuzii pe o perioadă lungă
de timp. Pentru a reduce riscul acumulării excesive (şi toxice) de fier, se
recurge la administrarea de vitamina C alături de un agent chelator care
leagă fierul, reducând efectele sale toxice
 Reacţiile adverse cauzate de transfuziile de sânge pot fi reduse prin
utilizarea de produse sanguine sărace în leucocite. În acest mod se reduc
reacţiile febrile non-hemolitice, se previne aloimunizarea şi transmiterea
citomegalovirusului.
 Transfuzia de trombocite este benefică pentru oprirea hemoragiilor la
pacienţii cu trombocitopenie. Durata de viaţă a plachetelor transfuzate
este doar de 3 –7 zile, iar pacienţii dezvoltă rapid anticorpi împotriva
plachetelor donatorului.

 Modulatorii imuni/imunosupresoare
o Corticosteroizii - nu sunt recomandaţi în terapia SMD
o ciclosporina- rezultate favorabile în SMD cu MO hipocelulară
o Danazolul: un adrogen semisintetic cu activitate cunoscută în
trombocitopenia imună, poate determina o uşoară creştere a
numărului de trombocite
o Lenalidomida
 Agenţii diferenţiatori

68
 o acidul 13-cis-retinoic, 20-100 mg/mp/zi nu influenţează semnificativ
evoluţia
o acidul all-trans-retinoic (ATRA) 20-100 mg/mp/zi; preparatul
comercial se numeşte Vesanoid – substanţa activă este tretinoinul,
preparat po.
o hexametilen-bisacetamida (HMBA) induce „in vitro” diferenţierea
celulelor leucemice, dar şi neurotoxicitate
o Hem-arginatul - induce diferenţiere eritroidă
 Factorii de creştere - stimulează celulele reziduale normal progenitoare
o Factorii de creştere hematopoietici stimulează producerea de
celule sangvine. Unii factori de creştere contribuie la prevenirea
infecţiilor prin creşterea numărului de globule albe; alţii reduc
necesitatea efectuării transfuziilor de sânge prin creşterea
numărului de globule roşii.
o eritropoetina (EPO) îmbunătăţeşte maturarea eritroidă
o factorul de creştere al coloniilor granulo-monocitare (GM-CSF) -
creşte numărul de neutrofile, scade infecţiozitatea
o factorul de creştere granulocitar (G-CSF) - acţionează similar
o Efectele adverse ale factorilor de creştere sunt de obicei minore şi
includ dureri osoase şi febră.
 Chimioterapia citotoxică
Agenţi unici:
 citarabina (ARA-C): 6-20 mg/mp/zi; agent diferenţiator cu minim de
citoreducţie şi mielotoxicitate, eficient în doze mici, reversoare, în
special la subtipul AREB
 idarubicina - doze mici
 5 azacytidina - antimetabolit, produce „in vitro” diferenţiere celulară prin
hipometilarea ADN
 5aza2’deoxicitidina74
 Homoharringtonina - activ mai ales în LA
 Trioxidul de arsen
 etoposid- doze mici, efect redus
Chimioterapia combinată:
 efecte limitate în SMD, terapie standard în LA
 Transplantul medular
o transplantul allogenic are potenţial curativ în SMD

74
Idem 9, p.121
69
 o evoluţia posttransplant este influentată de subtipul FAB, vârstă,
cariotip, durata bolii înainte de transplant
o rata de recădere: aproximativ 3 ani

EVOLUŢIA
 de obicei variabilă, în funcţie de subtipul SMD, anomaliile
cromozomiale, modificările oncogenetice, imunofenotip, vârstă,
complicaţii
 pentru aprecierea evoluţiei, s-au descris mai multe sisteme de scor cu
diferite principii de bază; valoarea lor este absolut predictivă.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Robert B. Howe, Anna Porwit-MacDonald, Robert Wanat, Ramin
Tehranchi, and Eva Hellstro¨m-Lindberg, TheWHO classification of
MDS does make a difference, Blood, 2004 103: 3265-3270,
Prepublished online December 18, 2003; doi:10.1182/blood-2003-06-
2124,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/9/3265.full.pdf+h
tml?sid=aa7176c2-4887-412e-a5e9-1a05b400bebb
6. WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon, France: IARC Press; 2001
7. Lukasz P. Gondek et all, Chromosomal lesions and uniparental disomy
detected by SNP arrays in MDS, MDS/MPD, and MDS-derived AML,
BLOOD, 1 FEBRUARY 2008, VOLUME 111, NUMBER 3,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/3/1534.full.pdf+ht
ml?sid=94b4facb-ddc2-4f4f-820b-942e59e7fefd

70
8. William M. Todd, Dr. Robert V. Pierre, : Preleukemia: A long term
prospective study of 326 patients, Scandinavian Journal of Haematology,
Volume 36, Issue S45, pages 114–120, April 1986

PATOLOGIA ONCO-HEMATOLOGICĂ

CONSIDERAŢII GENERALE
DEFINIŢIE
 Leucemiile sunt afecţiuni maligne ale sistemului hematopoietic produse
prin proliferarea cu caracter anarhic (generalizată, continuă şi
ireversibilă) a celulelor acestui sistem.

71
 Ele se caracterizează prin alterarea principalelor funcţii ale
hematopoiezei, în sensul proliferării excesive, a deficitului de
diferenţiere şi de maturare şi a alterării citodiabazei.

INCIDENŢA
 este de 8-10/100.000 locuitori, fiind în creştere în ultimii ani şi furnizând
10% din mortalitatea prin boli canceroase.
 Vârsta poate fi oricare, tipul bolii fiind dependent de aceasta: sub 20 de
ani predomină leucemia acută limfoblastică (LAL), între 20-45 de ani
leucemia mieloidă cronică (LMC), iar după această vârstă leucemia
limfatică cronică (LLC).

CLASIFICAREA
CRITERII DE CLASIFICARE
1. Clinic şi evolutiv
2. Criteriul descărcării leucemice
3. Tipul celulei proliferante

1. Criteriul clinic şi evolutiv

• Leucemii acute, în care proliferează celula stem pluripotentă sau cea
orientată unipotent, cu blocarea maturaţiei, numărul leucocitelor fiind
crescut, normal sau scăzut.
• Leucemii cronice, cu proliferarea celulelor mature sau pe cale de
maturare, acest din urmă proces fiind rnai puţin afectat. Descărcarea
leucemică (numărul de leucocite) în aceste forme este importantă.

2.Criteriul descărcării leucemice

 Forme leucemice (caracterizate printr-un număr crescut de leucocite, cu
descărcare blastică în sângele periferic.
 Forme subleucemice cu număr normal sau puţin crescut (20-
30.000/mm3) de leucocite şi cu prezenţa de blaşti în periferie.
 Forme aleucemice, în care numărul de leucocite este normal sau scăzut,
fără blaşti în sângele periferic

72
3.Criteriul celulei proliferante
 Leucemia limfocitară
o acută (20% din totalul leucemiilor)
o cronică
 Leucemia mielocitară
o acută (15% din totalul leucemiilor)
o cronică (20% dintre leucemiilor)
 Leucemia monocitară
o Acută
o cronică
Leucemiile cronice limfatice şi mieloide reprezintă 50%.

ETIOPATOGENIA
 Este necunoscută, printre factorii favorizaţi fiind citaţi predispoziţia
genetică (frecvenţă crescută în familiile de neoplazici, concordanţă a
gemenilor, apariţie în asociere cu boli congenitale ca sindromul Bloom,
sindromul Down, Fanconi etc.).
 Ca stări preleucemice pot fi considerate anemia aplastică şi sindroamele
mielodisplazice.
 Studiile epidemiologice concordă în a considera ca factori leucemogeni
unele substanţe chimice şi medicamente (benzen, agenţi alkilanţi,
cloramfenicol), radiaţiile ionizante (explozia de la Hiroshima a
determinat creşterea de 50 de ori a frecvenţei LA), virusurile (HTLV 1
şi virusul Epstein Barr).

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ (LLC)

CONSIDERAŢII GENERALE
Leucemiile limfatice cronice cuprind:

73
 1. Leucemia limfocitară cronică (LLC) - limfoproliferare cronică,
apărută prin proliferarea malignă şi acumularea unei clone de limfocite mici,
aparent mature, incompetente imunologic; proliferează limfocitul B (LB)
2. Leucemia prolimfocitară cronică (LPC) - în care proliferează
limfocite (cel mai adesea B) aflate într-un stadiu intermediar de maturaţie,
limfoproliferarea având un caracter mai agresiv.
3. Leucemia cu celule păroase („hairy cell leukemia”, HCL) - în care
proliferează un subset limfocitar B, preplasmocitar, de origine splenică,
celulele având prelungiri citoplasmatice caracteristice.

Tabelul nr.6: Aspecte de diagnostic limfoproliferări cronice

MORFOLOGIE
LLC Limfocite mici, aparent mature, cu
citoplasmă redusă şi nuclei rotunzi, cu
cromatină condensată; număr
prolimfocite sub 15%
LPC Prolimfocitele prezintă citoplasma mai
abundentă, cu nuclei rotunzi, cu
nucleoli centrali abundenţi
HCL Celulele au citoplasma moderată sau
abundentă, cu prelungiri „ca firele de
păr” (hairy); nuclei ovalari sau incizaţi
cu cromatina condensată şi nucleoli
slab evidenţi
OBSERVAŢII
Predomină la vârsta adultă şi
înaintată; boală generalizată dar
cu simptomatologie blândă,
poate progresa în LPC sau într-
un limfom NH cu celule mari
Evoluează cu număr leucocitar
foarte crescut şi splenomegalie
pronunţată
MO fibrozată adesea cu
imposibilitatea aspirării de ţesut
medular la puncţie

INCIDENŢĂ
 LLC este cea mai frecventă formă de leucemie, cu maxim de frecvenţă
între 50-70 ani, excepţională sub 40 de ani (când limfoproliferările apar,
de regulă, ca limfoame maligne).
 Raportul între sexe este de 2/1 în favoarea sexului masculin
 Există tendinţa ca şi LLC să fie încadrată în grupul limfoamelor maligne
nehodgkiniene (LNH) cu grad redus de malignitate.
PATOGENEZĂ
 Proliferarea clonei limfocitare va produce creşterea masei limfocitare
totale cu
o infiltrarea progresivă a ţesuturilor şi organelor (îndeosebi a
ganglionilor şi a splinei) şi
o creşterea numărului limfocitar prin limfocitoză absolută.
74
 Populaţia de celule care proliferează, aparent mature, este incompetentă
imunologic, nu se mai transformă în plasmocite cu producere de
anticorpi (Ig) şi ca atare apar:
o alterarea imunităţii umorale (prin scăderea producerii de
anticorpi)
o alterarea imunităţii celulare (reducerea LT helper, creşterea LT
supresoare)
o modificări ale celulelor NK („natural killer”) ce pot contribui la
disfuncţia populaţiei de LB reziduale
o numeroase fenomene de tip autoimun
Etiologia LLC este necunoscută. Se suspectează rolul unui retrovirus, dar
acesta nu a fost pus în evidenţă, după cum nu s-a confirmat nici influenţa
expunerii pacienţilor la unii factori toxici, fizico-chimici, precum iradierile,
benzenul, toluenul etc. Factorii genetici au importanţă

FIZIOPATOLOGIA
• Expansiunea clonală este în 95% din cazuri de tip B, iar în 5% de tip T.
• Acumularea limfocitelor începe probabil în ganglioni şi, treptat, prinde
alte ţesuturi limfoide, invadând splina, ficatul, şi ulterior măduva osoasă
(cu instalarea unei insuficienţe medulare cu anemie, trombocitopenie şi
agranulocitoză)75
• Persistenţa unui număr de limfocite B funcţionale, precum şi inversarea
în timp a raportului TH/TS duc la apariţia unor afecţiuni autoimune de
tipul: AHAI, trombocitopenie autoimună, asocieri ale acestora, vasculite
şi chiar la dezvoltarea celei de a doua neoplazii.

CLINICA
Debut insidios, evoluţie mult timp asimptomatică.
Circumstanţele de depistare a bolii:
 depistarea unei hiperleucocitoze cu ocazia unor investigaţii de rutină sau
pentru infecţii intercurente repetate
 constatarea unei poliadenopatii generalizate
 constatarea unei splenomegalii (în general asociată adenopatiilor,
excepţional izolată)
 prezenţa unor simptome generale nespecifice (astenie, pierdere în
greutate, inapetenţă, transpiraţii profuze nocturne)
75
Idem 7, p.213
75
Perioada de stare
 Simptomatologia se accentuează progresiv, în forma comună boala
evoluând 10-20 de ani;
 sunt descrise forme cu evoluţie „benignă” (evoluţie foarte lentă) precum
şi forme foarte agresive (cu evoluţie mult mai rapidă, asemănătoare LNH
de malignitate crescută).
Examenul obiectiv evidenţiază:
 poliadenopatie generalizată, simetrică, ganglioni cu consistenţă „de
organ”, mobili, neaderenţi, nedureroşi
 hipertrofie amigdaliană şi a pachetelor ganglionare interne (mediastinale,
abdominale) cu posibile sindroame de compresiune
 splenomegalie moderată sau voluminoasă, cu tendinţă la progresiune şi
la producerea unor fenomene compresive
 hepatomegalie moderată în 50% din cazuri
 uneori leziuni leucemice cutanate (placarde roşii, tuberozităţi, papule
diseminate)
 infiltraţii ale glandelor salivare şi lacrimale (sindrom Mikulitz)
 localizări extraganglionare (meningiene şi, mai ales, cutanate), în LLC
cu limfocite T, cu evoluţie mai severă (ca un limfom de înaltă
malignitate)

PARACLINIC
 Hemoleucograma din sângele periferic:
o hiperleucocitoză (20000-300000/mmc), cu hiperlimfocitoză
absolută (peste 5000/mmc; 60-98%)
o frecvente umbre celulare Gumprecht (fragilitate limfocitară
crescută)
o mai pot fi prezente anemia (insuficienţă medulară sau cu caracter
hemolitic) şi trombocitopenia
 Examenul măduvei osoase:
o hipercelulară, infiltrată, cu procent al limfocitelor proliferante
peste 40%
o infiltrarea poate fi (histologic): interstiţială, nodulară, mixtă
(nodulară+infiltrarea interstiţială) sau difuză.
 Imunofenotipul
o Markerii celulari determinaţi prin flowcitometrie, stabilesc corect
diagnosticul de LLC
 Examenul citogenetic
76
 o Există markeri de prognostic negativ, care duc la lipsa de răspuns
la terapiile clasice ex deletie 17p
 Examen molecular : pentru anumiţi markeri de prognostic nefavorabil
 Modificări imunologice:
o hipogammaglobulinemie cu deficit selectiv al unor subclase de Ig
ca rezultat al producerii unor citokine anormale de către LT
alterate
o scăderea raportului T helper/supresor
o modificări autoimune: anemia hemolitică autoimună (AHAI),
trombocitopenia imună (PTI), diverşi autoanticorpi, crioglobuline

 Alte analize modificate:

o Teste inflamatorii: VSH crescut, proteina C reactivă pozitivă,
LDH
o Teste renale: acid uric, uree, creatinina crescute (inconstant).
o bilirubina totală crescută moderat pe seama celei indirecte (în
LLC cu AHAI)
o Electroforeza: scăderea gammaglobulinelor, test Coombs pozitiv
în hemoliza imună
o Teste de coagulare modificate (mai ales în LLC stadiul C)

Investigaţii imagistice
 Radiografie toracică, CT torace: posibilă adenopatie hilară,
 Echografie abdominală, CT abomino-pelvin: hepatosplenomegalie,
adenopatii abdominale şi pelvine

DIAGNOSTIC POZITIV76
Tabel nr.7: Diagnostic pozitiv LLC
CLINICE – SUSPICIUNE DE LLC BIOLOGICE – CONFIRMĂ
DIAGNOSTICUL
1.Poliadenopatie generalizată 1.Sânge periferic peste 5000
(superficială şi/sau profundă) Limfocite/mmc; umbre celulare
2.Splenomegalie 2. Imunofenotip de LLC

76
John G. Gribben, How I treat CLL up front, BLOOD, 14 JANUARY 2010, VOLUME 115, NUMBER 2,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/115/2/187.full.pdf+html?sid=ac6af458-7f3e-487e-9aa0-
563fef2d9687
77
3.Subiect peste 50-60 de ani, cu 3.Sub 55% limfocite cu atipii /
infecţii repetate imature
4.Măduva osoasă: peste 40%
infiltrat limfocitar

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Limfocitoze benigne sau reactive77, mai ales la tineri, în context
infecţios, viral, de obicei tranzitorii
 LNH tip limfocitar difuz, limfoplasmocitar
 boala Hodgkin - lipseşte infiltraţia limfocitară medulară,
hiperleucocitoza şi limfocitoza absolută; examenul histopatologic
ganglionar tranşează diagnosticul
 Boala Waldenstròm: leucocitoza mai puţin pronunţată, proliferare
celulară limfo-plasmocitară, prezenţa hipergammaglobulinemiei cu
valori crescute ale IgM monoclonale
 Leucemia cu celule păroase (HCL): asociază splenomegalia cu
pancitopenie; aspect caracteristic cu prelungiri „hairy” ale citoplasmei
celulelor proliferante;

STADIALIZAREA LLC
Tabelul nr.8: Clasificarea BINET78
CLASIFICAREA GR SUPRAVIEŢUIREA
INTERNAŢIONAL (ani)
Stadiu A: limfocitoză+ < 3 grupe >12
ggl+fără anemie şi trombopenie
Stadiu B > 3 grupe ggl+fără anemie 7
şi trombocitopenie
Stadiul C > indiferent de numărul 2-4
ggl+anemie (Hb<10g%) +
trombocitopenie (<100000/mm3)

Clasificarea RAI presupune cinci stadii (modificat ulterior în trei) care ţin
cont de limfocitoză, prezenţa sau absenţa adenopatiilor, a splinei, anemiei şi
trombocitopeniei.

EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII
77
Idem 1, p.330
78
Idem 9, p.272
78
LLC are evoluţia cea mai lungă dintre toate leucemiile.
Principalele complicaţii (cauze de deces) sunt:
 infecţiile: virale (zona zoster, varicela), bacteriene (pneumococii,
septicemii cu enterobacterii, dar uneori şi TBC) sau micotice; apar pe
fondul deficitului imunitar şi al insuficienţei medulare postchimioterapie
citostatică
 insuficienţa medulară, responsabilă de apariţia infecţiilor, anemiei şi
hemoragiilor
 AHAI (10% din cazuri), cel mai adesea cu anticorpi la cald de tip IgG +
complement sau numai complement, alteori cu prezenţa aglutininelor la
rece (de tip IgM)
 trombocitopenie imună cu durata de viaţă plachetară redusă. Asocierea
cu AHAI constituie sindromul Evans
 Sindromul Richter: apariţia unui limfom imunoblastic (de malignitate
crescută), cu adenoaptii izolate, dezvoltate rapid, alterarea stării
generale; excepţional poate apare un tablou similar unei LA
 apariţia unei a doua neoplazii, în urma evoluţiei prelungite şi a
tratamentului citostatic (mai ales tumori cutanate, cancer pulmonar etc)
 fenomene compresive abdominale
 leziuni cutanate

PROGNOSTIC
Diferă de la pacient la pacient, funcţie de mai mulţi factori.
Dintre factorii consideraţi a imprima un prognostic negativ sunt:
 Stadiul BINET sau RAI avansat la diagnostic
 Vârsta înaintată (risc mai mare de dezvoltare a sindromului Richter)
 Sexul masculin
 Morfologie „atipică” a celulelor leucemice
 Dublarea numărului de leucocite în mai puţin de 6 luni
 Rata supravieţuirii invers proporţională cu numărul de leucocite la
diagnostic
 Imunofenotipul, anumiţi markeri ex CD38+, expresie pronunţată a
Ki67, p2779
 Beta 2 microglobulina crescută
 Histopatologie cu patern difuz
 LDH crescut

79
Idem 53, Gribben et all
79
  Răspuns slab la chimioterapie
 Alţi markeri genetici, moleculari ex del 17p

TRATAMENT
Tratamentul LLC trebuie adaptat stadiului bolii:
 În stadiul A, în formele benigne, cu evoluţie clinică şi a numărului de
leucocite lente, cu leucocitoză sub 50000/mmc, nu se recurge la
tratament activ ci se supraveghează bolnavul – watch and wait
Indicaţiile de începere a tratamentului sunt:
 prezenţa simptomatologiei generale (febră, transpiraţii nocturne, pierdere
în greutate)
 insuficienţa medulară progresivă (anemie, trombocitopenie)
 trombocitopenie, granulocitopenie sau anemie hemolitică
 splenomegalie tumorală
 masă tumorală mare sau forme agresive
 frecvenţa crescută a infecţiilor bacteriene, virale şi micotice

Remisiune completă este considerată atunci când dispar semnele clinice

(generale), dipar organomegalia şi adenopatiile iar hemoleucograma se
normalizează, pentru cel puţin 2 luni. În plus, nu se mai decelează
limfocitoză clonală
Remisiune parţială este atunci când aceste valori se reduc cu cel puţin
50%.
Boala progresivă este considerată atunci când aceste valori cresc cu cel
puţin 50%.

Chimioterapia:
Poate fi monoterapie (un singur agent antitumoral) sau polichimioterapie
(asociere de 2 sau mai mulţi agenţi antitumorali)
 AGENTI ALKILANŢI (efectul anti-tumoral este prin legarea covalentă de
ADN, ARN şi proteinele celulare)
o Leukeran (Clorambucil), agent alkilant clasic, mai ales pentru
pacienţii vârstnici, în monochimioterapie în doze de atac de 4-6
mg/zi, care se reduc treptat la fiecare înjumătăţire a numărului de
leucocite, oprindu-se administrarea la o valoare de 15000
leuc/mmc
o Ciclofosfamida în doze de 100-150 mg/zi, asociată sau nu cu
Prednison
80
 o CVP – ciclofosfamida, vincristin, prednison (polichimioterapie)
 ANALOGI NUCLEOZIDICI
o Fludarabina, analog nucleozidic de adenină, cu administrare de
25-30 mg/mp/zi 5 zile la interval de 3-4 săptămâni, minim 6 luni
şi ameliorare evidentă a supravieţuirii globale. Se poate
administra în monoterapie, dar mai eficientă este în
polichimioterapie, asociată cu ciclofosfamida (cura tip FC) sau cu
ciclofosfamida şi rituximabul (cura FCR, cea mai folosită la ora
actuală)
 ANTICORPI MONOCLONALI
o Rituximab, anticorp monoclonal anti CD20, în asociere cu
schema FC (cura tip FCR – cea mai folosită)
o Obinutuzumab, ofatumumab
 ALTI AGENŢI ANTITUMORALI
o Ibrutinib
o Vincristin asociat cu Prednison
o Corticoizii - mai ales pentru anemie şi trombocitopenie
autoimună.

Alte mijloace terapeutice:

o radioterapie - pe spline gigante, compresive sau pe mase ganglionare
voluminoase
o splenectomie - în forme de LLC asociate cu crize repetate de AHAI sau
PTI
o allotransplant medular la pacienţi sub 50 de ani, procedură limitată de
găsirea donatorului compatibil, riscul bolii grefă contra gazdă;
transplantul de celule stem poate constitui o opţiune terapeutică

Tratament adjuvant:
 eritropoietina în anemia asociată LLC
 combaterea hiperuricemiei cu Allopurinol
 hidratare şi alcalinizarea urinii
 antibiotice în infecţii
 gammaglobuline i.v în formele cu hipogammaglobulinemie şi infecţii
repetate
 tratarea afecţiunilor imune concomitente

81
 LEUCEMIA PROLIMFOCITARĂ CRONICĂ

Leucemia prolimfocitară cronică cu celulă B

 Este o formă mai agresivă de LLC
CLINIC
 Adenopatii masive
 Splenomegalie masivă
PARACLINIC
 Hemoleucograma
o Leucocitoză extremă
o Morfologie limfocitară distinctă: mai mari, cu nuclei
proeminenţi
 Imunofenotip distinct de LLC
 Modificări citogenetice distincte del11q2380 etc
TRATAMENT
 Chimioterapie: combinaţii, analogi purinici, anticorpi monoclonali
cu rezultate nesatisfăcătoare
 Transplant de celule stem hematopoietice

Leucemia prolimfocitară cu celulă T

CLINIC
 Limfadenopatii bulky, generalizate
 Hepatosplenomegalie
 Infiltrate cutanate
PARACLINIC
 Hemoleucograma
o Leucocitoză extremă
o Morfologie limfocitară: limfocite medii cu nuclei convulţi
 Imunofenotip specific
EVOLUŢIE
 Foarte agresivă
 Mediana de supravieţuire10 luni
TRATAMENT
 Pentostatin

80
Idem 9, p.274
82
  Anticorpi monoclonali
 Transplant medular

LEUCEMIA CU CELULE PĂROASE

HAIRY CELL LEUKEMIA - HCL

DEFINIŢIE
 Este o boală limfoproliferativă rară, caracterizată prin splenomegalie,
pancitopenie şi prezenţa în sânge, MO şi alte organe a unor celule
mononucleare cu prelungiri citoplasmatice.
 Este o boală primară a celulei stem pluripotente.

INCIDENŢA
Frecvenţa mai mare la bărbaţi (B/F=4/1), între 30-50 ani

PATOGENEZA
 Proliferează o celulă limfocitară preplasmocitară, de origine splenică;
 celula „hairy” este de fapt un limfocit B activat (activated B-CLL
lymfocyte). În cursul bolii se produce o infiltrare masivă a MO (care stă
la baza producerii pancitopeniei) şi a zonelor interfoliculare ganglionare.
 Funcţia celulelor NK (natural killer) este deficitară, funcţiile
granulocitelor şi monocitelor sunt scăzute, există frecvente tulburări
imunologice care explică susceptibilitatea crescută a bolnavilor cu HCL
la infecţii
 Pe lângă infiltrarea MO, la producerea pancitopeniei participă factori
inhibitori secretaţi de celulele „hairy”, cum ar fi factorul de necroză
tumorală alfa, producţia scăzută de factori de creştere hematopoietici,
nivelul crescut de factori inhibitori ai mielopoezei - prin acţiunea
sinergică a celulelor „hairy” şi a limfocitelor T.

CLINICA
Simptome:

83
 Debut cu fatigabilitate, astenie, transpiraţii nocturne, cu evoluţie cronică
 Discomfort abdominal (datorită organomegaliei)
 Manifestări infecţioase repetate (îndeosebi bronho-pulmonare)
 Manifestări autoimune
Examenul obiectiv:
 Splenomegalie marcată
 Limfadenopatii inconstante (mai ales intraabdominale)
 Hepatomegalie la 1/3 din pacienţi
 Paloare sclero-tegumentară (în funcţie de gradul anemiei)
 Manifestări hemoragice cutaneo-mucoase (datorită trombocitopeniei)

PARACLINIC
Sângele periferic:
 Pancitopenie - rezultatul sechestrării splenice (în splenomegalie) şi a
insuficienţei medulare; anemie normocitară, normocromă; leucopenie
prin neutropenie şi limfocitoză relativă, monocitopenie severă;
trombocitopenie moderată
 examenul în contrast de fază evidenţiază celule „hairy” din concentratul
leucocitar
Studiul MO se face prin biopsie osteomedulară (aspiratul medular este
foarte greu de obţinut datorită fibrozei medulare):
 celule „hairy”
 insuficienţa medulară (care în periferie se manifestă prin
pancitopenie) se datorează:
o proliferării difuze de celule mononucleare – celule „păroase”,
care înlocuiesc celularitatea normală,
o densificării reţelei de reticulină cu constituirea mielofibrozei
o inhibării mielopoiezei prin citochine
Examenul citochimic: reacţie pozitivă pentru fosfataza acidă tartrat-
rezistentă (TRAP) (izoenzima 5 a fosfatazei acide).
Scor FAL crescut.
Imunofenotiparea81 este foarte utilă în HCL.

DIAGNOSTIC POZITIV
 Clinic: splenomegalie+infecţii (în antecedente, la debut)
 Hematologic: pancitopenie+prezenţa de celule mononucleare atipice
„hairy” în frotiul periferic, în concentratul leucocitar, la examenul
81
Idem 7, p.255
84
 microscopic în contrast de fază, examen citochimic pozitiv şi prin
imunofenotipare
 Histologic: celule atipice+mielofibroză în MO şi splină.

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Afecţiuni evoluând cu splenomegalie şi pancitopenie: limfoame maligne,
splenomegalii de altă etiologie
 Pe diverse criterii hematologice trebuie excluse:
o leucemiile acute (îndeosebi cele mielo-monocitare)
o LLC
o Leucemia prolimfocitară cronică
o Mielofibroza cu metaplazie mieloidă
o Histiocitoza maligna
o Mastocitoza sistemica
o Aplaziile medulare
o Sindromul Sezary
o Boala Waldenstrom.

TRATAMENT
 Interferon alfa
 Analogi nucleozidici: cladribine, pentostatin
 Anticorpi monoclonali: rituximab anti CD2082
 splenectomie83
 analogi purinici

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003

82
Farhad Ravandi et all, Phase 2 study of cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell leukemia,
BLOOD, 6 OCTOBER 2011, VOLUME 118, NUMBER 14,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/14/3818.full.pdf+html?sid=8525581e-052b-452e-917b-
6b4a2cde0dd4
83
Idem 7, p.258
85
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. John G. Gribben, How I treat CLL up front, BLOOD, 14 JANUARY
2010, VOLUME 115, NUMBER 2,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/115/2/187.full.pdf+ht
ml?sid=ac6af458-7f3e-487e-9aa0-563fef2d9687
6. Farhad Ravandi et all, Phase 2 study of cladribine followed by rituximab
in patients with hairy cell leukemia, BLOOD, 6 OCTOBER 2011,
VOLUME 118, NUMBER 14,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/14/3818.full.pdf+
html?sid=8525581e-052b-452e-917b-6b4a2cde0dd4

LEUCEMIILE ACUTE

DEFINIŢIE
 Leucemiile acute (LA) sunt boli neoplazice ale celulelor stem
nediferenţiate sau parţial diferenţiate, caracterizate prin oprirea

86
 diferenţierii şi maturaţiei acestor celule, asociată sau nu cu trecerea lor în
sângele periferic.
 Caracteristici:
o caracter clonal
o pierderea capacităţii de diferenţiere şi maturare
o independenţa faţă de factorii de mediu extern prin dobândirea
proprietăţii de autosintetizare a factorilor de creştere („stimulare
autocrină”)
o sensibilitatea specifică pentru factorii de creştere endogeni
(„stimulare paracrină”)
o în absenţa diferenţierii, acumularea acestor celule duce treptat la
ocuparea MO şi invadarea ficatului, splinei, ganglionilor limfatici,
SNC, organe reproducătoare etc şi constituie substratul tabloului
clinic al bolii
o imortalitatea culturii in vitro

PATOGENEZĂ
 LA apar asadar ca urmare a proliferării maligne, monoclonale a celulelor
mieloide sau limfoide tinere, cu blocarea totală a maturaţiei şi
diferenţierii, având ca urmare
 invadarea cu blaşti a măduvei osoase şi ducând la insuficienţă medulară
 infiltrarea diferitelor organe şi ţesuturi

CLASIFICARE

LA se împart în:
 LA non-limfoblastice (mieloide) (LAM), forme ale sindromului
mieloproliferativ acut; pot apare la orice vârstă, fiind mai frecvente la
persoanele în vârstă. LA mieloide : LAM M0 – M7
 LA limfoblastice (LAL), forme ale sindromului limfoproliferativ
acut; sunt mai frecvente la copii (80-85%). LA limfoblastice : LAL1,
LAL2, LAL3

Cele două tipuri au anumite aspecte clinice specifice şi, cel mai
important, au tratament diferit. Mai mult, în cadrul aceleiaşi mari grupe
(mieloidă sau limfoidă) există subtipuri de leucemie (spre ex LAM M3 –
promielocitară acută) care au un tratament complet diferit de celelalte. De

87
aceea este vital a se stabili cu precizie care este tipul şi subtipul de leucemie
acută, pentru a se putea aşadar aplica un tratament corect.
Aceste forme şi subforme se diferenţiază prin aspectul morfologic
(blaşti tip I, II sau III), în sângele periferic şi măduva osoasă, prin aspectul
imunofenotipic, prin aspectul citogenetic şi molecular, prin aspectul clinic.

 LAM
– LAM 0
– LAM 1
– LAM 2
– LAM 3 – leucemie acută promielocitară
– LAM 4 – leucemie acută mielomonocitară
– LAM 5 – leucemie acută mielocitară
– LAM 6 – eritroleucemie acută
– LAM 7

Clasificarea modernă a LAM (AML):84

 LAM cu anomalii genetice recurente (9 entităţi, inclusiv LAM
promielocitară din vechea clasificare)
 LAM cu modificări mielodisplazice
 LAM legată de diferite terapii (therapy related)
 LAM neinclusă în alte categorii
 LAM minim diferenţiată
 LAM fără maturaţie
 Leucemia mielomonocitară acută
 Leucemia acută monoblastică şi monocitică
 Leucemia acută eritroblastică (2 entităţi)
 Leucemia acută megacarioblastică
 Leucemia acută bazofilică
 Panmieloza acută cu mielofibroză
 Sarcomul mieloid
 Proliferarea mieloidă acută legată de sindromul Down (2 entităţi)
 Neoplazie a celulei dendritice plasmocitoide blastice (7 entităţi)
 Leucemia/limfom limfoblastic B (9 entităţi)
84
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-
434b-9f2d-14e543e78c42
88
  Leucemia/limfom limfoblastic T

În România se foloseşte clasificarea mai veche deoarece pacienţii nu au

acces permanent la examenul citogenetic, molecular, necesare încadrării în
clasificarea modernă.

ETIOLOGIA
 Virală
 Ereditatea – implicată mai ales în LA la copil. Este dovedită de
tendinţa la aglomerare familială a unor cazuri de LA, de asocierea
LA cu diverse boli genetice (sd Down, sd Bloom, neurofibromatoza,
anemia Fanconi etc), factori etnici (populaţia albă)
 Factori leucemogeni:
o radiaţii ionizante:
o bombardamentele atomice (cu debut dupa app 7-8 ani de
la expunerea la radiaţii)
o expunere medicală (radioterapie pentru spondilita
ankilopoetică sau pentru tumori pelvine)
o expunere la radiologi
o substanţele chimice
o solvenţi organici – benzen85
o fumatul
o medicamente
 fenilbutazona
 cloramfenicolul
 citostaticele (mai ales agenţii alkilanţi, terapia
pentru boala Hodgkin)

CLINICA
Tabloul clinic este asemănător în cele două grupe de LA, cu
particularităţi şi diferenţieri clinice îndeosebi în ceea ce priveşte semnele de
localizare.
Debutul este adesea insidios, dar rapid progresiv, cu agravarea
simptomatologiei. De regulă diagnosticul este clarificat la 3-4 săptămâni de
la apariţia primelor manifestări clinice. Simptomatologia este completă când

85
Rinsky RA, Young RJ, Smith AB: Leukemia in benzene workers. Am J Ind Med 2:217-
245, 1981
89
numărul blaştilor leucemici depăşeşte 1012; sub un număr de 106 blaşti,
procesul leucemic este latent clinic şi hematologic.

Semne sau complicaţii date de insuficienţa medulară (prin infiltrarea

măduvei hematogene cu blaşti leucemici şi suprimarea liniilor celulare
normale)
1. Sindromul infecţios (granulocite sub 500/mmc)
 angine, adesea cu caracter ulceronecrotic, amigdalite acute
supurate, gingivite necrotice, ulceraţii faringiene şi pe vălul
palatin
 suprainfecţii recidivante: renale, urinare, pulmonare, cutanate
 febră de infecţie, uneori fără focar infecţios evident („febra
leucemică” de natură metabolică)
2. Sindromul anemic:
 paloare
 dispnee de efort sau de reapus
 palpitaţii, tahicardie, lipotimie
 ameţeli, acufene
 sufluri sistolice pluriorificiale
3. Sindromul hemoragic
 hemoragii cutanate: purpură, peteşii, echimoze, hematoame
 hemoragii mucoase: epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive,
metroragii, hematurie, hemoragii cerebrale, meningiene,
retroorbitale etc

Manifestări prin proliferare tumorală infiltrativă (blaştii leucemici

migrează în periferie şi infiltrează diferite organe)
 dureri osoase (stern, metafize) sau pseudoarticulare, adesea
migratoare, prin infiltrarea cavităţii osoase şi a periostului; mai
frecvente la copil, în formele de LAL
 adenopatii nedureroase periferice (cervicale, axilare) mai rar
determinări mediastinale, apar aproape exclusiv în formele LAL
şi forte rar în LAM; uneori pot apare adenopatii reactive
secundare infecţiilor în ambele forme de LA
 splenomegalia moderată poate apare în LAL şi rar în LAM
 manifestări cutanate şi mucoase apar mai ales în formele de
LAM: mucoase - hipertrofie gingivală dureroasă, sângerândă,

90
 leziuni ulceronecrotice bucale; cutanate - leucemide (infiltraţii
deroepidermice, violacee)
 manifestări meningo-cerebrale: sindrom meningian, semne de
HIC, pareze de tip central. Aceste manifestări apar aproape
întotdeauna în formele limfoblastice şi mai rar în LAM 4 şi în
LAM5. Uneori pot reprezenta o modalitate de debut în LAL, fiind
determinate de infiltraţia leucemică sau de hemoragia meningo-
cerebrală.
 Determinările în SNC, testicule şi rinichi reprezintă sanctuarele
în care se pot refugia limfoblaştii şi pot scăpa de efectul
tratamentului, ducând la recăderea bolii
 Alte determinări: tumefacţia glandelor salivare şi lacrimale,
determinări mamare, ovariene, pulmonare, orbitale etc

PARACLINIC
 sângele periferic
o număr crescut de leucocite (in cele mai multe cazuri, frecvent
peste 40000/mmc); uneori poate apare număr normal de
leucocite sau chiar leucopenie; 86
o formula leucocitară: confirmă prezenţa de celule blastice atipice;
„hiatusul leucemic”, este aproape întotdeauna prezent.
o prezenţa de corpi Auer în interiorul blaştilor (la microscopie) în
leucemia acută mieloidă
o anemie secundară progresivă, în urma infiltrării măduvei
hematogene cu celule tumorale (insuficienţa medulară). Anemia
este normocromă şi normocitară.
o trombocitopenie progresivă severă (insuficienţa medulară)
Ce este „hiatusul leucemic”?
Prezenţa de precursori ai leucocitelor (promielocite, mielocite,
metamielocite sau blaşti) în sângele periferic (în formula leucocitară) este
întotdeauna patologică. Atunci când în formula leucocitară sunt prezente
aceste forme tinere spunem că este deviere la stânga a formulei leucocitare.
Dacă formele tinere leucocitare sunt reprezentate doar de blaşti (fără
celelalte forme intermediare) avem aspect de „hiatus leucemic”.

 măduva hematogenă : examinarea măduvei este indispensabilă pentru

diagnostic, mai ales în formele aleucemice
86
Idem 1, p.337
91
 o măduva este bogată dar compusă îndeosebi din blaşti leucemici
(cel puţin 30%), cu aspecte morfologice specifice
 Imunofenotiparea : precizează exact tipul de blast care proliferează
(mieloblast sau limfoblast, subtipul de mieloblast sau de limfoblast). Se
poate face din sângele periferic. Este foarte importantă pentru
caracterizarea blaştilor, şi încadrarea corectă în tipul şi subtipul LA.87
 Examenul citochimic : cu mieloperoxidaza, negru de Sudan şi esteraza
nespecifică, diferenţiază între tipurile şi subtipurile de leucemie acută
 Examenul citogenetic şi examenul de biologie moleculară 88: decelează
diferitele anomalii citogenetice (la app 60% dintre pacienţi 89) şi
moleculare în LA, care sunt utile pentru încadrare, dar şi pentru aplicarea
de terapii ţintite (exemplu prezenţa genei de fuziune bcr-abl,
PML/RARA - în leucemia acută promielocitară)
 Modificări ale coagulării (coagulare intravasculară diseminată etc)90

Deci cum se poate stabili tipul de blast care proliferează?

 Microscopie optică
 Citochimie
 Imunofenotipare

DIAGNOSTICUL POZITIV DE LA
Sugerat de
1. semnele hematopoezei ineficiente (anemie, infecţii, sindrom
hemoragipar)
2. semnele proliferării şi infiltraţiei blastice în organele limfatice sau
nelimfatice
Confirmat de:
o examenul sângelui periferic, prezenţa blaştilor atipici, cu caractere
morfologice (examenul microscopic), citochimice, citogenetice şi
imunofenotipice specifice (prezenta CD specifice).
o examenul MO (în măduvă prezenţa blaştilor peste 30%)

87
Idem 9,p.221
88
Idem 1, p.321
89
Anke C. Spoo et all, CXCR4 is a prognostic marker in acute myelogenous leukemia, BLOOD, 15 JANUARY
2007, VOLUME 109, NUMBER 2, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/109/2/786.full.pdf+html?
sid=0ec22714-d684-4f71-bded-1d434515d4f9
90
Idem 7, p.111
92
 Hemoleucograma (leucocitoză, formula leucocitară cu blaşti, hiatus
leucemic)

Aspirat medular (procent blaşti peste 30%)

Diagnostic de leucemie acută

Examen morfologic + imunofenotip + citochimie +examen citogenetic +

examen molecular

LAM LAL

Subtipuri LAM şi LAL (tratament specific)

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Reacţiile leucemoide din stări infecţioase septice sau paraneoplazice;
deşi există devierea la stânga, niciodată nu apar blaşti, lipseşte hiatusul
leucemic şi afectarea hematopoezei generale (anemia, trombocitopenia).
 Anemia aplastică: lipsa blaştilor din sânge şi MO, aspectul „deşertic” al
MO
 Sindroamele mielodisplazice: MO bogată, cu semne de dismielopoeză,
blaştii sunt întotdeauna sub 30%
 Mononucleoza infecţioasă şi limfocitozele virale: deşi angina,
splenomegalia, micropoliadenopatia pot preta la o confuzie cu LAL,
absenţa anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei, aspectul normal al
MO şi testul Paul-Bunnel-Hăngănuţiu tranşează diagnosticul.
 Metastazele medulare (simpatoblastom, cancer bronşic anaplazic) cu
celule asemănătoare limfoblaştilor; biopsia medulară cu aprecierea
corectă a celulelor tumorale poate face diferenţierea.

EVOLUŢIE. PROGNOSTIC
 Fără tratament adecvat şi rapid început, evoluţia este întotdeauna înspre
deces

93
 rata de remisiuni în LAM la adult este raportată în literatura de
specialitate ca fiind între 10 şi 50%, depinzând de un anumit număr de
factori, incluzând vârsta, SMD precedent, rapiditatea cu care se obţine
remisiune completă, citogenetica.
 prognosticul în LA se corelează cu anumiţi factori clinici (vârsta,
statusul de performanţă, forma LA – de novo sau după un SMD, infecţii,
boala extramedulară, dacă este sau nu post chimioterapie, afectare SNC,
număr leucocite, LDH etc), factori morfologici, imunofenotipici,
citogenetici91, moleculari
o Ex. prin examen citogenetic se identifică diferite grupe de risc,
care pot stabili cel mai bine un prognostic faţă de celelalte
variabile:
 Prognostic favorabil: t(15;17), t(8;21), inv(16)
 Prognostic nefavorabil: -7, del(7q), -5del(5q), 3q21 si
anomalii 3q26, cariotip complex

TRATAMENTUL:
 susţinere hematologică şi hemodinamică
 Tratamentul sindromului infecţios, hemoragic, anemic, al CID
 Tratament chimioterapic
o Inducţie
o Consolidare
o Întreţinerea remisiunii
o Tratamentul şi profilaxia SNC
Exemplu:
 În LAL cure complexe, polichimioterapie
 LAM – cure tip 3+7, DAT, inhibitori tirozin kinază asociaţi dacă
gena de fuziune bcl-abl este prezentă
 LAP (LAM 3) – derivaţi de acid retinoic + chimioterapie
Transplantul allogenic de celule stem

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009

91
Idem 65, Spoo et all
94
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health
Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009,
VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+ht
ml?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42
6. Anke C. Spoo et all, CXCR4 is a prognostic marker in acute
myelogenous leukemia, BLOOD, 15 JANUARY 2007, VOLUME 109,
NUMBER 2,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/109/2/786.full.pdf+ht
ml?sid=0ec22714-d684-4f71-bded-1d434515d4f9
7. Rinsky RA, Young RJ, Smith AB: Leukemia in benzene workers. Am J
Ind Med 2:217-245, 1981

95
 LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE (LNH)

DEFINIŢIE
 neoplasme ale componentelor celulare ale sistemului imun şi ale
precursorilor acestora, componente aflate în structura organelor limfoide
(ganglioni, splină, inel Waldeyer) sau în formaţiuni limfoide din structura
altor organe şi ţesuturi (tub digestiv, piele etc)
 cunosc o heterogenitate pronunţată sub aspect imunofenotipic,
histologic, clinic şi prognostic.

INCIDENŢĂ
 Reprezintă 60-70% din totalul limfoamelor maligne;
 incidenţa lor creşte odată cu vârsta;

ETIOPATOGENIE
În producerea LNH sunt incriminaţi:
 frecvente aberaţii ale sistemului imunitar (imunodeficienţe dobândite
sau congenitale) pe fondul cărora acţionează posibilii agenţi patogeni
oncogeni
 virusuri: Epstein-Barr, HTLV-1 şi 2 (virusul leucemiei/limfomului
uman cu celule T), HIV (virusul imunodeficienţei umane), virusul
hepatitei C
 radiaţiile
 diverse substanţe chimice (benzen şi derivaţii lui, ierbicide, lacuri,
adezivi, diluanţi) sau medicamentoase (polichimioterapia citostatică
pentru alte neoplasme; fenitoina)
 stimulările antigenice cronice (în bolile inflamatorii cronice,
colagenoze)
 Helycobacter pylori (în cazul limfoamelor cu debut gastric)
 Expunere la soare
Proliferarea monoclonală din LNH este însoţită de anomalii
cromozomiale neîntâmplătoare, de regulă translocaţii: t(8,14), t(11,14),
t(14,18), având în prim-plan cromozomul 14 pe care se află fragmentul de
genă pentru receptorul antigenic; oncogena formată (bc12, bc11, c) prin
produse proteice (oncoproteine, cicline) determină cancerizarea celulei.

96
CLASIFICAREA LNH
De-a lungul anilor au fost încercate variate clasificări ale LNH
(Rappaport, Lukes, Collins, Kiel), fiecare cu neajunsurile ei. Schema de
lucru „Working Formulation” a permis în ultimii ani o mai facilă
sistematizare cu utilitate practică (diagnostică şi terapeutică):
1. LNH cu malignitate scăzută (prognostic favorabil):
 limfom malign (LM) cu limfocite mici
 LM folicular, predominant cu celule mici clivate (diferenţiate)
 LM folicular mixt, cu celule mici clivate şi celule mari
2. LNH cu malignitate medie (prognostic intermediar)
 LM folicular, predominent cu celule mari
 LM difuz, cu celule mici clivate (diferenţiate)
 LM difuz mixt, cu celule mici şi mari
 LM difuz cu celule mari
3. LNH cu malignitate înaltă (prognostic rezervat)
 LM cu celule mari, imunoblastic
 LM limfoblastic
 LM cu celule mici neclivate (nediferenţiate)- tip Burkitt şi
non-Burkitt
4. Diverse:
 limfomul compus
 mycosis fungoides
 limfomul histiocitic
 plasmocitomul extramedular
 alte forme neclasificabile

Clasificarea WHO a limfoamelor maligne, 200892

92
http://nhlcyberfamily.org/classification.htm
97
 Neoplasme cu celulă B matură
 leucemia limfatică cronică/limfom limfocitic cu celulă mică
 leucemia prolimfocitară cu celulă B
 leucemia cu celule păroase
 limfom splenic de zonă marginală (cu 3 entităţi)
 limfom limfoplasmocitic – macroglobulinemia Waldenström
Boala lanţurilor grele
 Boala lanţurilor grele alfa
 Boala lanţurilor grele gamma
 Boala lanţurilor grele mu Plasma cell myeloma
 Plasmocitom solitar al osului
 Plasmocitom extraosos
 Limfom cu celulă B extranodal de zonă marginală al ţesutului
limfoid asociat mucoaselor (limfom MALT)
 Limfom cu celulă B nodal de zonă marginală (cu subtip)
 Limfom folicular (cu subtip)
 Limfom al centrului follicular primar cutanat
 Limfom de manta
 Limfom difuz cu celula mare B (cu 3 entităţi)
 Granulomatoza limfomatoidă
 Limfom primar al mediastinului (timic) cu celula mare B
 Limfom intravascular cu celulă mare B
 Limfom difuz cu celula mare B primar cutanat
 Limfom cu celula mare B ALK+
 Limfom plasmablastic
 Primary effusion lymphoma
 Limfom cu celulă mare B asociat cu boala Castleman (HHV8)
 Limfom Burkitt
 Limfom cu celulă B, neclasificabil, cu caracteristici intermediare
între limfom difuz cu celulă mare B şi limfom Burkitt
 Limfom cu celulă B, neclasificabil, cu caracteristici intermediare
între limfom difuz cu celulă mare B şi limfom Hodgkin classic
 Limfom Hodgkin – cu subclasificări
 Neoplasme cu celulă T matură
 Leucemia prolimfocitară cu celulă T
 Leucemia limfocitară cu celulă T cu granulaţii mari
 Limfoproliferare cronică a celulei NK
98
  Leucemia agresivă cu celule NK (EBV+)
 Limfoma Hydroa vacciniforme-like
 Limfom / leucemie cu celulă T al adultului
 Limfom extranodal cu celulă NK/T, tipul nazal
 Limfom cu celulă T enteropathy-associated
 Limfom cu celulă T hepatosplenic
 Limfom cu celulă T subcutaneous panniculitis-like
 Sindrom Sézary Mycosis fungoides
 Limfoproliferare primară cutanată cu celulă T CD30+ (2 entităţi)
 Limfom primar cutanat agresiv epidermotropic cu celulă T
citotoxică CD8+
 Limfom primar cutanat cu celulă T gamma-deltaâ
 Limfom primar cutanat cu celulă T mica/medie CD4+
 Limfom cu celulă T periferic, neclasificat în altă parte
 Limfom cu celulă T angioimunoblastic
 Limfom cu celulă mare anaplazic
 Limfom cu celulă mare anaplazic ALK+, ALK–

CLINIC
Debutul este insidios
 apare o adenopatie sau poliadenopatie superficială sau profundă
(mediastinală, subdiafragmatică);
 debutul poate avea loc în splină, cu generalizarea ulterioară a bolii.
 Starea generală, iniţial nealterată, se agravează treptat cu apariţia
simptomelor generale (febră, scădere ponderală, transpiraţii nocturne).
Perioada de stare:
 Adenopatii superficiale şi produnde
 Organomegalie (splnomegalie, hepatomegalie etc)
 Semnele specifice afectarii extraganglionare

PARACLINIC
 Sângele periferic:
o Poate fi descărcare leucemoidă, cu leucocitoză şi limfocitoză93
o Poate fi anemie
 Măduva hematogenă:
o Poate exista infiltrat medular cu celule limfocitare maligne
93
Idem 1, p.442
99
 examenul histopatologic din biopsia ganglionara sau a organului afectat
 examenul imunohistochimic al piesei de biopsie este foarte important
pentru diagnostic şi pentru decelarea unor markeri celulari (ex CD 20)
care permit aplicarea de terapii moleculare ţintite (ex anticorpi
monoclonali anti CD 20 = rituximab).
 Imunofenotiparea: există cazuri la care este imposibilă biopsia
ganglionară şi la care diagnosticul se poate stabili prin imunofenotipare
(mai rar, standardul este examenul histopatologic)
 LDH crescut
 Profilul de expresie genică – cu implicaţii prognostice94

 Există anumite manifestări clinice, care diferenţiază LNMH de boala

Hodgkin:
o în momentul diagnosticării, frecvent LNH sunt într-un stadiu
generalizat (III-IV); prezenţa în circulaţie a limfocitelor proliferante
încă de la debutul bolii determină debutul multicentric al LNH
o prezenţa sindromului anemic şi a semnelor generale trădează
existenţa unei boli generalizate mai severe decât BH
o interesarea frecventă a ganglionilor profunzi (mezenterici,
retroperitoneali) sau coafectarea amigdaliană (adesea asociată cu
determinări gastrice)
o afectarea intratoracică (mediastinală, hilară, pulmonară) este mai
puţin frecventă decât în BH; localizarea se face întotdeauna în
mediastinul anterior sau mijlociu
o debut extraganglionar în 1/3 a cazurilor; cel mai adesea este vorba
despre debut digestiv (gastric sau intestinal), cutanat (în limfoame cu
celule T, frecvent T helper ca în mycosis fungoides), în SNC
(îndeosebi în SIDA) sau în orice alt organ (plămân, sistem osos,
pancreas, tiroidă, testicul)
o interesarea mai frecventă a măduvei hematogene (infiltrarea
limfocitară peste 10%) cu încadrarea bolii în stadiul IV
o descărcarea subleucemică sau leucemică, cu leucocitoză prin
limfocitoză absolută şi prezenţa de celule atipice (uneori sugestive
pentru orientarea diagnostică); în cazurile cu splenomegalie
voluminoasă şi hipersplenism poate apare leucopenia

94
Idem 9, p.283
100
 o hemograma este mult mai frecvent modificată (anemie prin
hemoliza autoimună, prin insuficienţă medulară sau prin sângerări
oculte în cazul determinărilor digestive; trombocitopenie)
o frecvenţa crescută a tulburărilor imunologice
(hipogammaglobulinemie, afectarea subseturilor Ts şi Th, apariţia de
proteine anormale: crioglobuline, creşteri monoclonale de IgG; factor
lupic, factor reumatoid) cu manifestări clinice de sindrom Raynaud
sau purpură vasculară paraproteinemică.

DIAGNOSTIC POZITIV
 Diagnosticul de LNH se pune prin examenul histopatologic din biopsia
ganglionară sau de organ!
 Examenul imunohistochimic completează examenul histopatologic
 După momentul diagnosticului este obligatoriu să se precizeze stadiul
limfomului.

Tabelul nr.9: STADIALIZAREA COTSWOLDS (concepută iniţial pentru

BH)
STADIUL CARACTERISTICI
I Afectarea unui singur ganglion sau a unei singure structuri
limfoide
II Afectarea a doi sau mai mulţi ganglioni de aceeaşi parte a
diafragmului (mediastinul este considerat o singură
localizare, ganglionii hilari bilaterali sunt consideraţi două
localizări. Numărul de localizări anatomice poate fi indicat
printr-o subscripţie numerică (ex II3)

III Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele

părţi ale diafragmului
III 1 Cu sau fără afectare splenică, hilară, celiacă sau a
ganglionilor portali
III 2 Cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci, mezenterici

IV Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele

părţi ale diafragmului cu determinare obligatorie şi
extraganglionară (MO, ficat, multiple metastaze
pulmonare). Afectarea unuia sau a două organe nelimfoide:
ficat, MO, pleură, pericard.
101
Fiecare stadiu poate fi împărţit într-un substadiu A (absenţa semnelor
generale de boală) sau substadiu B (prezenţa febrei, a transpiraţiilor profuze,
a scăderii ponderale peste 10% în ultimele 6 luni).
Localizarea extraganglionară a bolii, prin contiguitate, se
desemnează cu litera E.
Alte desemnări:
 X = masă tumorală (bulky disease): lărgirea meliastinului cu peste 1/3
din diametrul toracelui şi/sau diametrul maxim de peste 10cm al masei
ganglionare din alte regiuni
 E= afectarea unei singure regiuni extralimfatice, contiguă unei regiuni
limfatice afectate
 CS = stadiu clinic
 PS = stadiu patologic, confirmat prin examen histopatologic al
materialului biologic prelevat (biopsie splenică, hepatică, medulară,
ganglioni abdominali)

FORME PARTICULARE DE LNH

102
1. MYCOSIS FUNGOIDES
DEFINIŢIE
 limfom primar cutanat produs de proliferarea celulelor T helper cu
epidermotropism foarte pronunţat
PATOGENEZĂ
 factori de risc incriminaţi: stimulare antigenică cronică, expunerea la
substanţe chimice sau la soare, infecţii fungice şi virale ale pielii
CLINIC evoluează în trei etape:
1.localizări cutanate (pete eritematoase, placarde, papule, noduli fermi, zone
infiltrate cu caracter ulcerat)
2.afectare sistemică (eritrodermie generalizată)
3.sindrom Sezary (eritrodermie generalizată cu invadare leucemică: peste
15% celule atipice în sângele periferic)
DIAGNOSTICUL POZITIV se pune prin biopsie cutanată: infiltrat
limfocitar epidermic; microabcese Poitrier epidermice; limfocite infiltrante
cu nucleu incizat, cerebriform.
STADIALIZAREA bolii se face similar cu cea a tumorilor solide (sistemul
TNM).
TRATAMENT:
 aplicarea locală de corticoizi în pomezi;
 iradierea superficială cu flux de electroni;
 aplicarea de Psoralen (tehnica PUVA);
 badijonarea tegumentelor cu azot-iperită sau Carmustin;
 doze mici, săptămânale de Metotrexat;
 polichimioterapie în caz de boală generalizată sau sindrom Sezary.

2. LIMFOAME MALT (prin proliferarea celulelor din sistemul limfoid al

mucoaselor):
DEFINIŢIE
 proliferarea de celule B, cu localizări preferenţiale în mucoasa şi
submucoasa tubului digestiv, arborelui bronşic, glandele salivare sau
lacrimale; diseminare redusă şi limitată de regulă la teritoriile MALT.
CLINICA
 simptomatologie identică cu cea a tumorilor nelimfoide cu punct de
plecare similar
TRATAMENT: exereză chirurgicală+radioterapie sau chimioterapie –
citostatice şi anticorpi momoclonali

103
3. LIMFOMUL ANAPLAZIC (CD30+)
 proliferarea de celule T (CD30+) la nivelul tegumentelor (peste 75% la
biopsia cutanată), cu caracter agresiv; forma CD 30 este mult mai severă
 mai frecvent la adolescenţi şi vârstnici (B/F-3/2)
 poliadenopatie+manifestări extranodale (îndeosebi cutanate)
 prognostic nefavorabil, recăderi frecvente

4. LIMFOMUL CU CELULE NK (CD56+, CD 3)

 predomină la bărbaţi tineri: evoluează cu limfadenopatie,
hepatosplenomegalie şi afectarea MO

5. LIMFOMUL SPLENIC CU CELULE VILOASE

 splenomegalie pronunţată, limfadenopatie absentă sau nesemnificativă
 prezenţa de limfocite circulante cu vilozităţi, imunofenotip specific
(sIg+, pan B+, CD5-) şi citochimic reacţie pozitivă pentru fosfataza acidă;
limfocitoză fără leucopenie
 afectare medulară în peste 50% din cazuri
 evoluţie blândă („low-grade”)
 trebuie diferenţiat de leucemie cu celule „hairy” (pancitopenie în sângele
periferic)

6. LIMFOAMELE ASOCIATE CU SIDA

 evoluează cu poliadenopatie şi frecvente determinări extraganglionare
(îndeosebi în SNC, MO, tub digestiv)
 evoluţie severă, cu prezenţa semnelor generale
 tip histologic de înaltă malignitate (celule imunoblastice sau cu celule
mici neclivate).

EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC LNH

 Evoluţia este progresivă cu remisiuni şi recăderi, cu visceralizarea bolii.
 Prognosticul depinde de tipul histologic şi stadiul bolii; în formele cu
malignitate scăzută evoluţia este lentă, 60-80% din cazuri supravieţuind
5 ani de zile; în formele de malignitate înaltă, evoluţia este agresivă şi
supravieţuirea 1-3 ani; diseminarea în SNC comportă un prognostic grav
(supravieţuirea 2-3 luni)
 Introducere terapiei cu anticorpi monoclonali a crescut semnificativ rata
remisiunilor complete şi supravieţuirea acestor pacienţi
104
 Există 2 scale de prognostic pentru limfoamele cu celulă mare (IPI) şi
pentru cele foliculare (FLIPI).
 În evaluarea pacientului se ţine cont şi de scorul ECOG – Eastern
Cooperative Oncology Group95

TRATAMENT LNH
Tratamentul LNH trebuie să ţină cont de tipul histologic şi de stadiul
evolutiv al bolii:
 în cazurile localizate, radioterapia şi exereza chirugicală pot duce la o
remisiune completă prelungită a bolii
 în stadiile III-IV (în care sunt diagnosticaţi de fapt cei mai mulţi bolnavi)
se recurge la polichimioterapie citostatică
 terapia de prima linie in LNH este asocierea de anticorp monoclonal şi
chimioterapie citostatică.96 Cel mai eficient tratament actual combină
anticorpii monoclonali tip rituximab – anticorp monoclonal anti CD20
(unde examenul IHC decelează CD 20 pozitiv) cu citostaticele clasice
(cura CHOP – ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristin, prednison). Tipul
de cură aplicată se numeşte R-CHOP.
 Rituximabul se administrează în doză de 375 mg/m2 i.v./zi şi se poate
cupla cu citokine sau cu izotopi radioactivi ca factori toxici pentru
celulele tumorale.
 În LNH cu risc scăzut (folicular) se poate utiliza schema FCR (ca în
LLC) sau schema R-CVP (rituximab asociat cu cura tip CVP –
ciclofosfamidă, vincristin, prednison);
 Alte scheme utilizate:
o la persoanele în vârstă, în formele cu risc scăzut, se poate recurge
doar la monochimioterapie cu Leukeran;
o ibrutinib
o în formele de malignitate crescută se utilizează schema R-CHOP
+ Bleo; este necesară frecvent profilaxia determinărilor în SNC.
o În formele agresive sau rezistente la tratament pot fi încercate
scheme mai agresive (BACOP, COMLA, m-BACOD, CHOEP

95
Idem 9, p.305
96
Idem 7, p.282
105
 etc), iar în formele limfoblastice se recomandă tratament similar
celui din LA limfoblastică
 transplant de celule stem hematopoietice

 utilizarea factorilor stimulatori de creştere pentru seria granulocitară

(G-CSF: Filgastrin, Neupogen) sau granulo-monocitară (GM-CSF) cu
efect de limitare a mielosupresiei şi de permitere a aplicării schemelor
agresive de polichimioterapie. Ghidurile moderne de tratament sugerează
administrarea profilactică a acestor factori de creştere, pentru a se putea
respecta timingul de aplicare a curelor citostatice
 utilizarea factori de creştere eritrocitari - a eritropoietinei la pacienţii cu
anemie secundară bolii
 limfoamele extraganglionare se tratează prin metode chirurgicale,
chimioterapie sau alte mijloace specifice funcţie de localizare

Tabelul nr.10: Exemplu de scheme de citostatice folosite în

tratamentul LNH

Schema Doza şi calea Zilele de Perioada de

de administrare administrare repetare a
curei
CVP
Ciclofosfamidă 400 mg/mp iv 1-5
Vincristin 1,4 mg/mp iv 1 28 zile
Prednison 100 mg/mp po 1-5
CHOP+Bleo
Ciclofosfamidă 750 mg/mp iv 1 21 zile
Adriamicin 50 mg/mp iv 1
(doxorubicin)
Oncovin 1,4 mg/mp iv 1
(vincristin)
Prednison 100 mg/mp po 1-5
Bleomicină 15 mg/zi iv 1 şi 5
R-CHOP
Ciclofosfamidă 750 mg/mp iv 1 21 zile sau la
Adriamicin 50 mg/mp iv 1 14 zile
(doxorubicin)
106
 Oncovin 1,4 mg/mp iv 1
(vincristin)
Prednison 100 mg/mp po 1-5
Rituximab 375mg/m2 1

BOALA HODGKIN (LIMFOMUL HODGKIN)

DEFINIŢIE
 BH este o boala neoplazică cu origine la nivelul ţesutului limfoid, a cărei
caracteristică morfologică este celula Sternberg-Reed (S-R.).
 Este o afecţiune caracterizată prin proliferarea malignă a celulelor
sistemului limfo-histiocitar (imun) la care se adaugă o reacţie
inflamatorie granulomatoasă (limfogranulomatoză malignă).
INCIDENŢĂ
 reprezintă 30-40% din limfoamele maligne
 BH este rară, reprezentând mai puţin de 1% din totalul cazurilor de
cancer
 Apare mai frecvent la vârstele tinere (vârfuri de incidenţă: 18-25 şi 40-50
de ani)
 incidenţă mai crescută la sexul masculin (4,0), faţa de cel feminin (2,6).
ETIOPATOGENIE
 Deşi etiopatogenia sa nu este suficient cunoscută, se pare că unii factori
de mediu, cum sunt virusul Epstein-Barr (VEB) joacă un rol important
într-o serie de cazuri. Tehnici de genetică moleculară au detectat material
ADN provenit de la VEB la 20% dintre pacienţii cu BH. 97
 Susceptibilitatea genetică este susţinută de asocierea BH cu antigenele
HLA A1, B5 şi în mod particular, B18
 s-a observat o incidenţă crescutâ a BH la pacienţii cu imunodeficienţe şi
boli autoimune, cum ar fi infecţia cu HIV şi poliartrita reumatoidă.
În boala Hodgkin există pronunţate modificări imunologice, cu rol în
patogeneza bolii:
 afectarea celulelor NK cu rol în supravegherea anticanceroasă
 afectarea imunităţii celulare (LT) printr-un factor glicoproteic-seric, cu
creşterea numărului de celule supresoare, afectarea funcţiilor LT helper şi
97
Idem 7, p.296
107
 inversarea raportului Th/Ts; testul la tuberculină este negativ şi răspunsul
la fitohemaglutinină absent;
 perturbarea funcţiilor LB şi afectarea imunităţii umorale (secundară
colaborării deficitare cu LT)
 afectarea factorilor de creştere celulară

HISTOPATOLOGIE
 Caracteristica histologică a BH este reprezentată de combinaţia dintre
celulele neoplazice (S-R), şi cele reactive, benigne.
 Celula malignă proliferantă este reprezentată de celula Reed-Sternberg a
cărei origine pare a fi în seria limfocitară (B sau T) sau monocitară,
nefiind exclusă apariţia ei ca urmare a fuziunii între limfocitul B şi
monocit, sub acţiunea unui virus (Epstein-Barr) sau a unor factori de
mediu (toxice, substanţe chimice) sau a altor agenţi microbieni.
 Celula Reed-Sternberg este de talie mare (25-45 μ) cu citoplasma
abundentă, polipoidă, nucleul este multilobat, cu cromatină laxă, cu mai
mulţi nucleoli bazofili, bine vizibili; aspectul este conferit în urma
fenomenului de endomitoză, cu creşterea masei cromozomiale, fără
diviziune
 Prezenţa anomaliilor cromozomiale neîntâmplătoare (peste 50% din
cazuri) pledează pentru natura neoplazică a celulei Reed-Sternberg (RS).

TIPURILE HISTOLOGICE DE BH
Clasificarea histologicâ stabilită la Rye (1966), cu importanţă
prognostică şi în strategia terapeutică, valabilă şi astăzi, recunoaşte 4 tipuri
(stadii) histologice ale BH, în funcţie de raportul dintre celulele neoplazice
şi cele benigne, reactive.

1. Tipul cu predominanţă limfocitară (PL)

 raport celule neoplazice/celule benigne foarte scăzut,
 predomină limfocite cu aspect morfologic normal,
 proliferarea este nodulară sau difuză,
 celulele RS sunt rare;
 prezintă prognosticul cel mai favorabil,
 este o formă sensibilă la tratament.

2. Tipul cu scleroză nodulară (SN)

108
 Formă cu scleroză nodulară: nodulii limfoizi sunt separaţi prin benzi de
colagen,
 numărul celulelor RS este variabil, apar celule Hodgkin (intermediare în
procesul de formare a celulelor RS) ,,vacuolate”;
 prognostic bun;
 întâlnite mai ales la femei tinere cu adenopatie mediastinală.

3. Tipul cu celularitate mixtă

 Conţine un raport celule neoplazice/celule reactive intermediar,
 polimorfism celular (limfocite, eozinofile, plasmocite), numeroase celule
RS care sunt depistate cu uşurinţă;
 împreună cu tipul cu SN reprezintă majoritatea cazurilor de BH;
 prognostic rezervat.

4. Tipul cu depleţie limfocitară (DL)

 Se caracterizează printr-un raport celule neoplazice /celule reactive
crescut, cu limfocite puţine şi structura ganglionară aproape complet
înlocuită de celule RS, reţea îngroşată de reticulină;
 întâlnită frecvent la vârstnici;
 are prognosticul cel mai nefavorabil, fiind în majoritatea cazurilor,
diseminat extralimfatic, în momentul diagnosticului.

În cursul evoluţiei, variantele histologice cu prognostic mai favorabil pot

trece în formele mai grave. Tipul histologic este acelaşi în toate organele
interesate. Afectarea splenică precede întotdeauna afectarea hepatică.
Studii mai recente au încercat stabilirea unor posibile corelaţii dintre
fenotipul celulei RS şi subtipul histopatologic.

CLINICA
 Adenopatia, superficială şi profundă
o este simptomul cardinal al BH
o Iniţial, sunt interesaţi unul sau mai mulţi ganglioni din aceeaşi
regiune, apoi, treptat, se observă extinderea la tot mai multe
grupuri ganglionare, existând tendinţa de generalizare.
Diseminarea bolii se face în mod ordonat, de la o arie
ganglionară la alta (pe cale limfatică); ulterior boala se extinde în
afara sistemului limfatic (pe cale hematogenă sau prin
contiguitate)
109
 o În ordinea descrescândă a frecvenţei, sunt interesaţi ganglionii
cervicali, apoi cei axilari, supraclaviculari, mediastinali,
paraaortici, iliaci, inghinali, femurali, hilari (putând produce
fenomene compresive)
o Adenopatia supraclaviculară stângă este asociată cu cea
abdominală (metastaze prin canalul toracic), iar afectarea
ganglionilor inghinali este corelată cu cea a ganglionilor limfatici
iliaci şi lomboaortici.
o Adenopatia mediastinală este localizată în mediastinul anterior şi
mijlociu, este unilaterală şi radiologic prezintă aspect policiclic
o Adenopatiile au dimensiuni variate (mm-cm), sunt indolore,
ferme, neaderente de planurile profunde sau de tegumente, nu
supurează, nu produc fistule
o In cursul evoluţiei, adenopatia are tendinţa la formarea de mase
tumorale cu consistenţă mult crescută neaderente de piele sau de
planurile subiacente şi la creşterea frecvenţei localizărilor
profunde
 Splenomegalia este prezentă la puţini bolnavi. Este constantă într-un
stadiu mai avansat al bolii şi precede afectarea hepatică
 Hepatomegalia este şi mai rară; în stadiile avansate este severă, cu
hepatomegalie fermă, durere, icter
 Alte deterninări viscerale: orice organ poate fi afectat de BH, dar mai
ales plamânul, osul, pleura şi dermul
o manifestări respiratorii: tuse, durere toracică, pleurezie;
o semne osoase: dureri vertebrale, la nivelul bazinului, sternului,
coastelor
o afectarea măduvei osoase, cel mai adesea asimptomatică, este
caracteristică stadiilor avansate de boală
o manifestările nervoase, cea mai importanta fiind compresiunea
cordonului spinal, ca rezultat al diseminării epidurale a unei
tumori de la nivelul ganglionilor paravertebrali, şi manifestându-
se prin dureri vertebrale, pierderea sensibilităţii, tulburări
sfincteriene etc.
o determinări ale tubului digestiv ce pot interesa orice segment al
acestuia, dar mai ales stomacul şi intestinul, ale căror localizări,
diagnosticate şi tratate precoce, au un prognostic bun
o afectare renală, rară, dar obstrucţia ureterală prin mase
ganglionare retroperitoneale necesită tratament prompt
110
 Foarte rar, BH poate chiar debuta extraganglionar (splină, ficat, pleură,
pericard etc)
 Simptomele generale, neobligatorii, sunt febra/subfebrilitatea,
transpiraţiile şi scăderea ponderală, ce permit încadrarea în subtipul B de
boală):
o febra sau subfebrilitatea, cu durată de 1-2 săptămâni, alternând cu
perioade de afebrilitate de durată similară;
o transpiraţiile nocturne, profuze, predominant în jumătatea
superioară a corpului
o scăderea ponderală cu peste 10% din greutatea bolnavului într-o
perioadă de maxim 6 luni
Uneori debutul se face prin simptome generale de evoluţie a bolii
(fatigabilitate, inapetenţă, scădere ponderală, febră uneori ondulantă Pel-
Ebstein), în general aceste manifestări apar însă la un interval de timp după
constituirea limfadenopatiei.
 pacienţii mai pot prezenta prurit asociat adesea cu leziuni de grataj, este
mai frecvent în acutizările BH.

PARACLINIC
 Biopsia ganglionară este cea mai importantă explorare, cea care
stabileşte diagnosticul de BH; în lipsa ei, aceasta nu poate fi decât
suspectată. Examenul histopatologic al piesei de biopsie se completează
şi cu examenul imunohistochimic
 Aspiratul / biopsia medulară pentru obiectivarea infiltratului medular
(ce încadrează în stadiul IV de boală); deviaţia la stânga a seriei
granulocitare cu eozinofilie moderată; apariţia de celule RS în stadiul IV
 Examenele radiologice sunt de o deosebită utilitate pentru încadrarea
stadială a bolnavilor. Ele constau în radiografii şi tomografie toracice şi
osoase, examene baritate al tubului digestiv, limfografie bipedală
 pentru evaluarea determinărilor abdominale, ecografia sau tomografia
pot pune în evidenţă ganglionii din hilul splenic, peripancreatici, portali,
paraaotrici şi mezenterici
 Explorările scintigrafice sunt utilizate pentru punerea în evidenţă a
determinărilor hepatice, splenice şi osoase
 Biopsia hepatică se impune atunci când este suspectată interesarea
ficatului (hepatomegalie şi/sau icter)
 Hemograma poate fi normală; în fazele avansate apare anemie normo
sau hipocromă prin invazia măduvei sau postterapeutic. Numărul
111
 leucocitelor este normal sau uşor crescut, cu eozinofilie şi limfopenie
absolută. Numărul trombocitelor este normal sau scăzut în fazele
avansate.
 Alte investigaţiî: creşterea VSH-ului (în stadii avansate, semn de
activitate), a fibrinogenemiei, a PCR, a LDH (si criteriu de urmărire a
evoluţiei bolii), a cuprului seric şi a ceruloplasminei (de asemenea semne
de activitate), a fosfatazei alcaline serice (semn de afectare hepatică), a
fosfatazei acide şi calcemiei (în localizările osoase), teste renale,
hepatice, valori serice crescute (peste limita superioară de 2,4 mg/l) ale
β2 microglobulinei; se corelează pozitiv cu stadiile avansate de BH, cu
substadiul clinic B şi cu masa tumorală crescută, sideremie scăzută

DIAGNOSTIC POZITIV
 Diagnosticul de pune pe baza examenului histopatologic din biopsia
ganglionară sau de organ afectat
 Parcurge trei etape:
 Suspiciune clinică, bazată pe anamneză şi examenul fizic
(adenopatia în special).
 Confirmare histologică, prin biopsie ganglionară, iar dacă
adenopatia nu este evidenă, prin splenectomie, toracotomie cu
biopsie a ganglionilor mediastinali, laparatomie etc., cu precizarea
tipului histologic
 Stadializare, adică aprecierea extinderii bolii în momentul
diagnosticului.

STADIALIZAREA – idem LNH

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Limfoame non-hodgkiniene, pe baza criteriilor histologice, afectarea mai
frecventă a stării generale încă din stadiile incipiente; poliadenopatie
adesea generalizată, încă din momentul diagnosticului.
 Adenopatii benigne:
o tireotoxicoza, afecţiuni autoimune, toxoplasmoză, mononucleoza
infecţioasă - limfadenopatie laterocervicală,
hepatosplenomegalie, febră, leucocitoză (cu prezenţa celulelor
mononucleare tipice în frotiul periferic), reacţia Paul-Bunnel-
Hăngănuţiu pozitivă; limfadenite acute regionale: evidenţierea
porţii de intrare, adenopatie dureroasă, prezenţa limfangitei,

112
 dispare odată cu stingerea procesului piogen primar; adenopatia
tuberculoasă: ganglioni sensibili, formează conglomerate, sunt
aderenţi de piele, consistenţă iniţial fermă, dar ulterior cazeificare
şi fistulizare (lasă cicatrici stelate); prezenţa şi a altor semne de
impregnare bacilară
 Adenopatii metastatice ale carcinoamelor: gastrice (mai ales ganglionul
supraclavicular stâng, semnul Virchow-Troisier), pulmonare (cu
adenopatii supraclaviculare sau mediastinale), din sfera ORL etc; de
obicei consistenţă dură, cartilaginoasă, nedureroasă, aderente de
planurile profunde
 Sarcoidoză: limfoganglioni mici, mobili, fermi, preauricular, occipital,
submandibular, laterocervical, epitrohlear; limfadenopatie mediastino-
hilară bilaterală, simetrică şi policiclică; alte modificări specifice bolii

COMPLICAŢII
Complicaţiile posibile sunt:
 infecţiile (bacteriene, virale, fungice), ce apar pe fondul
imunodeficienţei induse atât de boală, cât şi de tratament,
 insuficienţa medulară prin invazie şi terapie,
 compresiunile produse de masele ganglionare (mediastinale,
abdominale), icter mecanic, ocluzie intestinală, edeme limfatice
 manifestările neurologice prin compresiune de către formaţiuni
tumorale ganglionare şi prin tasări osoase,
 a doua neoplazie (după 5-10 ani de tratament): mai ales leucemii
acute mieloblastice în urma terapiei citostatice specifice, limfom non
Hodgkin (2-4%), alt cancer visceral (pulmonar. mamar, gastric,
laringian, melanoame, cancer glande salivare)

EVOLUŢIA naturală a BH este spre diseminare, mai întâi pe cale limfatică

apoi şi hematogenă.
Durata de supravieţuire (factori de prognostic) depinde de:
 stadiul clinic al bolii: cu cât boala este mai puţin extinsă, cu atât
prognosticul este mai bun;
 tipul histologic, cele mai favorabile fiind tipurile cu PL şi SN;
 concentraţia de celule neoplazice şi mărimea masei tumorale;
 simptomele generale: prezenţa lor semnifică un prognostic mai rezervat;
 vârsta: pacienţii peste 40 de ani au un prognostic mai nefavorabil decât
cei mai tineri
113
 localizarile viscerale
 localizarea mediastinală
 sex (masculin)
Ca urmare a tratamentului în stadiile I-II se obţin remisiuni complete la
90-10%% din cazuri cu supravieţuire de peste 80% la 5 ani, iar în stadiile
III-IV totalul remisiunilor complete şi a remisiunilor parţiale este de 70%.

TRATAMENT
Obiectivul obligatoriu pentru toţi pacientii cu BH este
curativitatea, tratamentul paleativ fiind o opinie acceptabilă doar atunci
când tentative repetate de vindecare an eşuat şi nici un protocol terapeutic
nu pare a fi rezonabil.

Mijioace: tratamentul chirurgical, radioterapia şi chimioterapia.

 Tratamentul chirurgical:
o are indicaţii limitate în BH şi va fi urmat întotdeauna de radio
sau chimioterapie
o urgenţele chirurgicale sunt reprezentate de derivaţiile digestive şi
de laminectomie, atunci când situaţia le impune.
 Radioterapia: utilitate impusă de stadiul clinic98, ca şi chimioterapia,
astfel:
o În stadiile I (A,B), II (A, B) şi IIIA: radioterapie curativă
o În stadiile IX şi II X (A,B): chimioterapie +/- radioterapie de
consolidare
o În stadiile III B şi IV (A,B): chimioterapie + radioterapie pe
masele restante
o Prin urmare, radioterapia curativă se adresează stadiilor limitate
de boală, în care se poate aplica asupra tuturor regiunilor afectate
o doză totală de 35-40Gy, fără efecte adverse
o Tehnicile folosite sunt : iradiere ,,în manta” (pentru localizările
supradiafragmatice), în ,,Y inversat” (pentru teritoriul
subdiafragmatic) , ,,în manta şi paraaortic”, ,,iradiere ganglionară
totală”.

 Polichimioterapia utilizează combinaţii de citostatice la doze ce produc

efecte secundare acceptabile.
Exemple de scheme de polichimioterapie utilizate în tratamentul BH
98
Idem 9, p.306
114
ABVD
Adriamicină 25 mg/mp iv zilele 1 şi 15
Bleomicina 10 mg/mp iv 1 şi 15
Vinblastin 6 mg/mp iv 1 şi 15
Dacarbazin 375 mg/mp iv 1 şi 15

 Brentuximab, la pacientii are nu raspund la ABVD

 Transplant de celule stem hematopoietice (sau autotransplant)
 Tratamentul complicaţiilor: al anemiei secundare etc

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
RESURSE INTERNET http://nhlcyberfamily.org/classification.htm

SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONIC

(SMPC)

CONSIDERAŢII GENERALE
 SMPC reprezintă un grup de afecţiuni caracterizate prin proliferarea
patologică a unor clone neoplazice derivate dintr-o celulă stem
pluripotentă, tulburare care poate să intereseze simultan sau succesiv
diverse serii celulare;

115
 rezultă o proliferare a ţesutului mieloid din teritoriile intra şi
extramedulare (metaplazie mieloidă cu hematopoieză extramedulară în
splină, ficat)
 SMPC sunt boli clonale care se pot transforma una în alta, în evoluţie
putând apărea mielofibroza extensivă; deşi iniţial maturaţia şi funcţiile
celulare sunt relativ normale, aceste suferinţe sunt progresive şi adesea
evoluţia se face spre o LAM sau spre o insuficienţă medulară.
 În SMPC sunt incluse următoarele afecţiuni99:
o leucemia mieloidă cronică, BCR-ABL1 pozitivă
o leucemia cronică cu neutrofile
o policitemia vera
o mielofibroza primară (metaplazia mieloidă agnogenică,
metaplazia mieloidă cu mieloscleroză - MMM)
o trombocitemia esenţială
o leucemia cronică cu eozinofile, neclasificată altundeva
o mastocitoza sistemică
o boli mieloproliferative cronice, neclasificabile
o neoplazii mieloide asociate cu eozinofilie şi anomalii ale
PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1
o mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative
 leucemia mielomonocitară cronică
 leucemia mieloidă cronică atipică, BCR-ABL1negativă
 leucemia mielomonocitară juvenilă
 mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative neclasificabile
 entitate provizorie: anemia refractară cu sideroblaşti
inelari şi trombocitoză

Tabelul nr.11 : Caracteristici SMPC

Boala Caracteristici morfologice

99
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-
434b-9f2d-14e543e78c42
116
LMC Creştere accentuată de mielocite în sângele periferic şi măduva
osoasă
Bazofilie absolută
Nr trombocite normal sau crescut
Creştere a megacariocitelor
Mielofibroza Anemie normocitară moderată/severă cu hematii nucleate şi
idiopatică hematii ,,în picătură”
Fibroză medulară (creştere a fibrelor de reticulină şi colagen)
Creştere a megacariocitelor
Mielodisplazia Creştere moderată sau scădere a granulocitelor mature
Creştere a formelor tinere ,,blastice” în sângele periferic şi măduvă
Hiperplazia măduvei cu creştere a precursorilor mielomonocitari

TE Nr hematii şi nr granulocite normale

Creştere accentuată a trombocitelor sanguine, a megacariocitelor
medulare

Cel mai important element în managementul pacientului cu SMPC este un

diagnostic corect şi o decizie corectă asupra momentului începerii terapiei!

LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ – LMC

(LEUCEMIA GRANULOCITARĂ CRONICĂ)

DEFINIŢIE
 reprezintă o proliferare mieloidă clonală caracterizată printr-o creştere
autonomă foarte pronunţată a producţiei de granulocite (adesea peste
100000/mm3), prin splenomegalie tumorală nedureroasă şi o evoluţie în
două faze succesive: una cronică, în care mieloproliferarea este bine
controlată terapeutic şi alta de transformare într-o LA

PATOGENEZA
 este o afecţiune a CSP în care se produc mutaţii sub acţiunea unor factori
virali, agenţi fizici sau chimici, iradiere, dezvoltându-se o clonă
anormală de celule stem caracterizată prin: translocaţia reciprocă şi
inegală între cromozomii 9 şi 22-t (9;22) care duce la apariţia
cromozomului Philadelphia (Ph1) prezent în toate celulele mieloide
precum şi în eritroblaşti, megacriocite şi chiar limfocitele B;
 la nivel genetic se produce o genă de fuziune bcr-abl

117
 derepresia oncogenică produsă duce la sinteza unui ARNm modificat,
răspunzător de producerea unei proteine anormale (p.210) cu activitate
tirozinkinazică şi care va determina proliferarea necontrolată a seriei
granulocitare cu creşterea masei granulocitare totale, hiperleucocitoza şi
infiltrarea ţesuturilor, mai ales a splinei şi ficatului.100

CLINICA
Forme de debut:
 insidios, pe un fond de fatigabilitate, astenie, scădere ponderală sau jenă
în hipocondrul stâng
 precoce, pacientul prezintă creşterea dramatică a mielocitelor imature şi
mature, în circulaţie şi ţesuturi → splenomegalie → discomfort şi durere
abdominală
 aparent brusc, dar de fapt cu o complicaţie: infarct splenic, colică renală,
priapism, hemoragii retiniene, tulburări neurologice prin leucostază
 rar diagnosticul se pune în momentul transformării blastice
În perioada de stare apar:
 transpiraţii, manifestări hemoragice, dureri osoase
 Clinic:
o paloare
o splenomegalie voluminoasă, nedureroasă în absenţa infarctelor,
regulată, mobilă cu respiraţia, cu fenomene de compresiune
o hepatomegalie moderată care se accentuează în timp

PARACLINIC
sângele periferic101 - hemoleucograma
 hiperleucocitoză (peste 100000/mmc)
 formula deviată la stânga până la mieloblast (mieloblaşti sub 5%)
 predomină mielocite şi metamielocite, eozinofilie uneori
 bazofilie (>50/microl)
 Hb normală sau uşor scăzută
 trombocite moderat crescute
măduva hematogenă:
 hipercelulară cu raport G/E mult crescut, în care mieloblaştii şi
promielocitele nu depăşesc 10% (raport E/G:1/4–1/10 – hiperplazie
mielocitară)
100
Idem 7, p.65
101
Idem 1, p.339
118
examenul citogenetic
 prezenţa cromozomului Philadelphia (Ph.1) în peste 90% din cazuri în
toate seriile hematopoietice;
examen de biologie moleculară (real time PCR) – evidenţiază gena de
fuziune bcr-abl
OBS: pentru a se putea administra tratament specific cu inhibitori de
tirozinkinaza, examenul citogenetic/cel de biologie moleculară sunt
obligatorii

alte investigaţii:
 fosfataza alcalină leucocitară FAL scăzută sau 0
 acid uric, uree, creatinină – crescute moderat
 LDH crescut
 histaminemie crescută asociată cu diferite manifestări; frecvent apare
hiperaciditatea gastrică cu semne directe de ulcer, teste de coagulare
modificate

DIAGNOSTIC POZITIV
Tabelul nr.12: Criterii de diagnostic pozitiv în LMC
Criterii clasice Criterii actuale
1. splenomegalie+/- hepatomegalie Leucocitoză cu formulă tipică
2. hiperleucocitoză Bazofilie absolută
3. FL deviată până la mbl Monocitopenie
4. bazofilie crecută (5-15%) Trombocite normale sau peste
400000/mmc
5. FAL scăzută Displazii ale granulelor minime
6. prezenţa cromozomului Ph.1 Cromozom Ph.1 (90-95%)
8. MO hipercelulară şi absenţa Gena de fuziune BCR/ABL (peste
mielofibrozei 99%)
8. Vârsta 25-45 ani

119
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Reacţiile leucemoide din infecţiile severe102 (TBC, abcese subfrenice,
sfera ORL) secundare unor tumori maligne, intoxicaţii; în aceste cazuri,
leucocitoza este moderată, cu scor FAL normal sau crescut, reacţia
dispărând odată cu cauza
 alte boli mieloproliferative cronice:
o MMM – splenomegalie gigantă, dură; FAL este normală; în
sângele periferic apar semne de hematopoieză extramedulară
(eritrocite în picătură, eritroblaşti etc)
o PV şi TH – leucocitoza este mai puţin pronunţată şi predomină
creşterea masei eritrocitare, respectiv plachetare
 Leucemia mielo-monocitară cronică, formă de SMD, apare cu
splenomegalie moderată, leucocitotă moderată cu predominanţa
monocitozei, cu neutropenie şi chiar trombopenie
 Leucemia acută – în care apare hiatusul leucemic; mai dificil este când
pacientul vine în puseu blastic

EVOLUŢIE
LMC evoluează progresiv în 3 faze:
1. faza cronică, în care evoluţia clinică este paralelă cu modificările
hematologice (creştere lentă, progresivă a leucocitelor, cu
accentuarea anemiei şi apariţia de blaşti în periferie; sub tratament
evoluţia este favorabilă
2. faza accelerată (nu este obligatorie) – apare o rezistenţă la tratament,
splina creşte progresiv, procentul de blaşti se menţine în jur de 30%
3. faza de metamorfoză blastică, în care LMC se poate transforma în
LA, de obicei LAM1, LAM4, sau chiar LAL
Fenomenele care anunţă acutizarea LMC:
 apariţia semnelor de insuficienţă medulară (anemie, trombocitopenie)
 creşterea procentuală a mieloblaştilor şi a promielocitelor cu
asincronism de maturare nucleocitoplasmatică (peste 30%
blaşti+promielo în MO şi/sau sângele periferic)
 apariţia de anomalii cromozomiale suplimentare (cr Ph. Dublu, deleţii,
trisomia 8)
 creşterea bazofiliei
 creşterea FAL
 accentuarea splenomegaliei
102
Idem 1, p.324
120
 apariţia de complicaţii infecţioase şi hemoragice
 instalarea rezistenţei la mijloacele de tratament specifice fazei cronice
 criterii de diagnostic ale fazei accelerate103

Tabelul nr.13: Criterii diagnostic LMC – faza accelerată

Simptome
febră
transpiraţii nocturne
scădere ponderală
splenomegalie refractară
dureri osoase
Semne şi modificări paraclinice
bazofilie periferică >20%
blaşti periferici >10%
—
blaşti medulari >10%
evoluţie citogenetică clonală
dificultatea de a controla numărul de leucocite
cu terapia antiproliferativă
fibroză medulară (reticulină/colagen)
trombocitopenie(<100,000/µl) nelegată de
terapie

 Criterii de diagnostic ale fazei blastice104

Tabelul nr.14: Criterii diagnostic LMC – faza blastică
Simptome Semne şi modificări paraclinice
Similare fazei accelerate+adenopatii Blaşti periferici>20%
Cloroame blastice extramedulare Blaşti medulari>20%
Blaşti în cuiburi la examinarea
măduvei

FACTORII DE PROGNOSTIC
La diagnostic
 Vârsta (peste 60 prognostic 121lective)
 Splenomegalia (masivă – 121lective)
 Număr trombocite (<150000 sau peste 700000- negativ )
 Număr de blaşti circulanţi sau medulari (peste 5%), număr metafaze
în măduvă
 Bazofilia sau eozinoflia peste 15% (negativ)
 Alte anomalii cromozomiale în afara cr Phi
 Tumori leucemice extramedulare
 Valori crescute ale LDH
103
Idem 3, p.
104
Idem 3, p.
121
TRATAMENTUL LMC
Obiective:
 scăderea masei granulocitare şi absenţa semnelor de boală
 menţinerea stării de remisiune
 întârzierea metamorfozei bolii
 dorinţa de curabilitate a bolii

În faza de evoluţie cronică:

 inhibitori de tirozinkinază
o cel mai modern şi eficient tratament
o tirozin-kinazele funcţionează ca oncogene în carcinogeneză.
Inhibitorii de tirozin-kinaze sunt molecule mici sintetizate în
scopul blocării căilor de semnalizare intracelulară, cu consecinţa
dereglării unor funcţii ale celulelor, cum sunt proliferarea şi
diferenţierea.
o vizează boala la nivelul molecular, inducând remisiuni
moleculare de boală. Rata de remisiuni hematologice,
citogenetice şi moleculare este de peste 90% - la 5 ani.
o răspunsul la terapie se verifică prin examen citogenetic în primul
an, apoi periodic prin examen molecular.105
o există inhibitori de tirozinkinaza de generatia I: imatinib (Glivec)
şi inhibitori de tirozinkinază de generaţia aII-a (dasatinib,
nilotinib) etc
o sub acest tratament calitatea vieţii pacienţilor este deosebit de
bună

 alte terapii medicamentoase:

o Hidroxiuree 1500-3000 mg/zi
 este un inhibitor al sintezei ADN şi acţionează prin
blocarea diviziunii celulare şi a maturării precursorilor
medulari.
 reduce rapid numărul de leucocite
 impune monitorizarea frecventă a HLG
o alfa-interferon – utilizat în doze de 3-9 milioane ui/zi timp de 6-
12 luni, singur sau asociat cu hidroxiuree
 transplantul medular cu măduvă alogenică sau autologă
105
Idem 9, p234
122
 splenectomia de necesitate este indicată în splenomegalii gigante cu
fenomene mecanice, hipersplenism accentuat,
 tratament adjuvant:
o prevenirea efectelor hiperuricemiei (Allopurinol+alcalinizarea
urinii+hiperhidratare)
o leucafereze repetate la cazurile cu leucocitoză peste 300000/mm3
pentru prevenirea leucostazei şi în prezenţa semnelor neurologice
În faza accelerată se recurge la creşterea dozelor de inhibitori de
tirozinkinază sau schimbarea preparatului
În faza blastică se aplică tratamentul din LA. Rezultatele tratamentului sunt
minore, cu supravieţuire de 2-3 luni.

POLICITEMIA VERA

DEFINIŢIE
 PV apare în urma proliferării predominante şi necontrolate (independentă
de nivelul eritropoietinei) a eritrocitelor, având drept urmare creşterea
masei eritrocitare totale, poliglobulie, hipervâscozitate şi hipervolemie,
cu repercusiuni hemodinamice importante
 Se asociază, în grade variate, proliferarea seriilor granulocitare şi
megacariocitară (pancitoză) precum şi un proces variabil de
mieloscleroză cu metaplazie mieloidă ectopică.
INCIDENŢĂ
 Apare mai frecvent la bărbaţi, în vârstă de peste 40 de ani.

CLINICA
Debut:
 insidios: cefalee, vertij ameţeli, astenie, tulburări vizuale, prurit după
baie caldă
 brusc (mai rar): episod trombotic acut (infarct miocardic, embolie
pulmonară, tromboflebita membrelor)
Simptome:
 neurologice (datorate hipervâscozităţii): cefalee, vertij, insomnii,
parestezii, astenie, tulburări vizuale

123
 cardiovasculare: dispnee, palpitaţii, crize de angină pectorală, dureri de
tip claudicaţie intermitentă
 hemoragice: epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, priapism
 abdominale: epigastralgii cauzate de coexistenţa unui ulcer gastro-
duodenal
 altele: manifestări psihice (depresie, confuzie, halucinaţii), artralgii
(cauzate de hiperuricemie), dureri osoase, mialgii
Examen clinic

 cianoză roşie a tegumentelor şi mucoaselor, cu tentă variabilă în funcţie

de anotimp: roşie (vara), indigo (iarna), mai pregnantă la extremităţi,
facies pletoric, semne de grataj
 splenomegalie moderată prin hematopoieză extramedulară şi proliferarea
sistemului reticular106
 hepatomegalie moderată
 HTA secundară hipervolemiei

PARACLINIC
 creşterea volumului sanguin (până la 8-10 litri) cu valori ale Ht de peste
50%
 creşterea masei eritrocitare totale
 hemoleucograma:
o poliglobulie
o leucocitoză moderată în jur de 30 000/mmc, cu bazofilie şi
o trombocitoză până la 1 milion
 măduva hematogenă: hipercelulară cu absenţa hemosiderinei medulare
datorită necesarului de fier pentru producerea unei mase eritrocitare
crescute
 examenul molecular care poate decela mutaţia JAK2V617F pozitivă.
 alte investigaţii:
o VSH foarte scăzut, până la 1 mm/oră
o FAL crescută
o Saturaţia cu oxigen a sângelui arterial normală (peste 92%)
o Vâscozitate sanguină crescută

106
Idem 1, p.356
124
 o Dozarea eritropoietinei din ser şi urină arată valori scăzute în PV
şi crescute în poliglobuliile secundare
o Hiperuricemie (peste 8 mg%)
o Nivel seric crescut al vit B12 (peste 900 pg/ml) ca urmare a
creşterii transcobalaminei I şi III107

CRITERIILE DE DIAGNOSTIC ALE PV

Criterii 2001108
Criterii majore
1.Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la bărbaţi , 16.5 g/Dl la femei sau altă
dovadă de creştere a masei eritrocitare totale
2.saturaţia normală în oxigen a sângelui arterial (≥ 92%)
3.splenomegalie
4.fără altă cauză decelabilă de poliglobulie (renală, hipoxie, tumoră etc)
Criterii minore
1. trombocitoză (peste 400 000/mmc)
2.leucocitoză (peste 12 000/mmc )(în absenţa febrei sau infecţiei)
3.cariotip anormal medular
4.epo sub 4 Mu7ml
5.colonii eritroide sensibile la epo
6.FAL crescută
7.creşterea vit B12 în ser (peste 900 pg/ml) sau a capacităţii serului de
legare a vit B12 (peste 2200 pg/ml)
Diagnostic pozitiv; toate majore, parte din minore

Criterii WHO, 2007

Diagnosticul pozitiv necesită prezenţa ambelor 125lective majore şi a unuia
minor sau a unui criteriu major şi două minore109
Criterii majore
1. Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la bărbaţi , 16.5 g/Dl la femei sau altă
dovadă de creştere a masei eritrocitare totale (hemoglobina sau
hematocritul)

107
Idem 9, p.167
108
Idem 9, p.169
109
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of
myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-
434b-9f2d-14e543e78c42

125
2. Prezenţa mutaţiei JAK2V617F sau a altei mutaţii funcţionale similară
JAK2 (JAK2 exon 12)
Criterii minore
1. biopsia osteo-medulară arată hipercelularitate cu creştere trilineară
(panmieloză) cu proliferare marcată eritroidă, granulocitară şi
megacariocitară
2. concentraţia serică a eritropoietinei scazută sub valorile normale(sub
4Mu/ml)
3. formarea de colonii eritroide endogene in vitro sensibile la epo

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
De maximă importanţă este excluderea cauzelor de poliglobulie secundară.
 Poliglobulia falsă (relativă) cu Ht crescut şi masă eritrocitară noramlă
apare în:
o pierderi excesive de: plasmă: arsuri, şoc traumatic; de apă şi
electroliţi: vărsături, diaree, acidoză diabetică
o prin distribuţie particulară a sângelui în marile vase (poliglobulia
de stress)
 Poliglobulii secundare
o Prin supraproducţie de eritropoetină apar în:
 hipoxie tisulară generalizată: hipoxia de altitudine,
cardioaptii congenitale cu şunt dreapta-stânga, şunt
arterio-venos, afecţiuni pulmonare cronice, efect
mielotoxic al unor substanţe chimice (benzen, Hg, anilină,
Pb) urmat de eritrocitoză compensatorie
 hipoxie renală localizată: rinichi polichistic, hidronefroză,
hipernefron, stenoza arterei renale
o Prin producţia autonomă de eritropoetină: feocromocitom, boala
Cushing, fibrom uterin, afecţiuni ale SNC (tumori hipofizare)
 Forme cu debut poliglobulic al celorlalte boli mieloproliferative (LLC,
MMM, TH)

Tabelul nr 15: Criterii de diagnostic diferenţial in PV

Criteriul PV Policitemie Poliglobulie falsă
secundară
Splenomegalie + - -
Leucocitoză + - -
Trombocitoză + - -
Masă eritrocitară Crescut Crescut N
126
Saturaţie O2 Normal N/Crescut N
Vitamina B12 Crescut N N
FAL Crescut N N
Măduva Panmieloză Hiperplazie N
hematogenă eritroidă
Eritropoietina Crescut Crescut N

EVOLUŢIE
PV are o evoluţie lentă (15-20 de ani), cu mai multe faze succesive:
 Faza de eritrocitoză (5-20 ani): predomină creşterea producţiei de
eritrocite şi a masei eritrocitare
 Faza de epuizare compensată: valorile eritrocitare se stabilizează în
limiote normale (luni-ani de zile)
 Faza de epuizare: apare MMM, cu pancitopenie şi tablou de
hematopieză extramedulară
 Faza de metamorfozare blastică: instalarea unei LA terminale (10-15%
din cazuri)

COMPLICAŢII
 Vasculare:
o manifestări hemoragice: epistaxis, hemoragii conjunctivale,
gastrointestinale, uro-genitale, cerebrale
o fenomene trombotice: accidente vasculare cerebrale, infarct
miocardic, tromboză mezenterică
 ulcer gastric sau duodenal
 hiperuricemia: artrită gutoasă, litiază renală, nefropatie urică
 anemia hipocromă feriprivă – prin epuizare rezerve de fier
 aplazia medulară iatrogenă

TRATAMENT
În faza de eritrocitoză: are ca scop scăderea masei eritrocitare totale şi
inhibiţia proliferării medulare.
 flebotomia: 300-500 ml sânge la interval de 2-3 zile, până la scăderea Ht
sub 45%, ritmul sângerărilor de întreţinere fiind dictat de ritmul de
refacere al poliglobuliei. La bolnavii în vârstă şi la cei cu suferinţe
cardiace se scot cel mult 200 ml şi se recurge la flebotomia
izovolumetrică (administrarea concomitentă de Dextran sau Ser
fiziologic)

127
 Flebotomia şi agenţi antiplachetari: aspirina, 300mg de 3x/ zi,
Dipiridamol de 75 mg 3x/ zi; obiectivul este menţinerea Ht în valorile
normale (0.42-0.46 la bărbaţi , 0.39-0.42 la femei)
 chimioterapia: Hidroxiuree (15-20 mg/kg; 2-3 capsule a 500 mg/zi);
 interferon alfa
 anagrelide – agent folosit în controlul trombocitozei refractare la HYU
sau la interferon in SMPC
 splenectomia este folosită doar ca măsură paleativă în fazele avansate
ale bolii
 tratamentul simptomatic al pruritului (antihistaminice, doxepin etc), al
eritromelelgiei, al artritei gutoase110
 inhibitori ai JAK2111
În faza de MMM sau de metamorfozare în LA se recurge la:
 tratament substitutiv (masă eritrocitară etc)
 androgeni, corticoterapie
 tratamentul LA

TROMBOCITEMIA HEMORAGICĂ
(TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ)
TH

DEFINIŢIE
 TH este o boală mieloproliferativă în care măduva are tendinţa de a
produce şi elibera un număr anormal de trombocite; este o boală
clonală, stimulul acţionând pe CSP cu orientare spre seria
megacariocitară: anomalie a celulei stem pluripotente caracterizată
prin proliferarea predominantă a liniei megacariocitar-trombocitare
 Pe plan clinic predomină sindromul hemoragic.
 Este un diagnostic de excludere (anemia feriprivă, boli inflamatorii,
infecţii cronice, neoplazii, alte entităţi ale SMPC)

CLINICA
Dacă trombocitele sunt mult crescute atunci apar:

110
Idem 9, p.173
111
Idem 7, p.56
128
 Sângerări ( disfuncţie plachetară) – hemoragii spontane cutanate şi
mucoase
 Stări de hipercoagulabilitate – tromboze arteriale şi venoase, ischemie
microvasculară, manifestate prin atacuri ischemice cerebrale tranzitorii,
AVC, infarct miocardic, tromboze distale, embolii pulmonare, sindrom
Budd- Chiari, infarct splenic etc
 Simptome vasomotorii : cefalee, ameteli, sincope, tulburari de vedere,
parestezii, acrocianoza, eritromelelgia (raspund la terapia cu
antiagreganti plachetari)
splenomegalie (niciodată ca în LMC sau MMM)

PARACLINIC
 hemoleucograma
o trombocitoză importantă peste 1000000 trombocite /mmc
o anemie moderată
o leucocitoză moderată în fazele iniţiale
 MO: măduva hipercelulară cu prezenţă de număr crescut de
megacariocite hiperploide, agregate de trombocite în frotiul medular
 Teste de coagulare modificate în sensul creşterii hipocoagulării datorită
trombocitelor nefuncţionale
 Alte investigaţii:
o Hiperuricemie
o Studiul fierului (pentru excluderea unui deficit de fier sau a
unei infecţii)
o Analiza cromozomială pentru excluderea LMC sau SMD
o BOM pentru exluderea MMM
o Excluderea trombofiliei (teste de coagulare, teste specifice)

DIAGNOSTIC POZITIV
Splenomegalie +sindrom hemoragic sau trombotic+trombocitoză importantă
+EXCLUDEREA CAUZELOR DE TROMBOCITOZĂ SECUNDARĂ

Criterii de diagnostic pozitiv:112

Diagnosticul cere îndeplinirea tuturor celor 4 criterii
1. număr crescut susţinut de trombocite peste 450000/microl
112
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of
myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-
434b-9f2d-14e543e78c42
129
2. biopsie osteomedulară cu proliferare a liniei megacariocitare cu
megacariocite mari, mature, în număr crescut. Nu se observă creşteri
semnificative ale seriei granulocitare (nici deviere la stânga) sau a liniei
eritroide
3. nu sunt îndeplinite criteriile WHO pentru PV, MMM, LMC sau SMD sau
altă neoplazie mieloproliferativă
4. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal, sau în absenţa JAK2,
fără evidenţă de trombocitoză reactivă

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Cu celelalte boli ale SMC: PV, LMC, MMM
 trombocitoze reactive, frecvent posthemoragice, care nu depăşesc 1
milion/mmc113
 leucemii acute – în care apare frecvent trombocitopenia

COMPLICAŢII
 hemoragii:
o mucoase: epistaxis, gingivoragii, metroragii, hematurie, HDS
o cutanate: purpură, peteşii, echimoze, sufuziuni hemoragice
 trombotice: infarct miocardic, embolie pulmonară, accidente trombotice
cerebrale, tromboflebite
 posibilă evoluţie spre MMM sau LA

EVOLUŢIA
 TH are o evoluţie cronică, legată de complicaţiile trombotice sau
hemoragice care pot fi fatale
 Prognostic favorabil, aproape ca la un individ normal
 Risc crescut la cei cu istoric de tromboze, trombocite peste
1500000/microl
 Transformarea în LA este rară

TRATAMENT
Când se începe terapia?
 Vârsta >60 ani
 Istoric de cel putin 1 eveniment trombotic
 Trombocite > 1-1,5 mil/microl
Care sunt mijloacele terapeutice?
113
Idem 1, p.310
130
 simptomatic: agenţi antiplachetari (Aspirină, Ticlid)
 patogenic: cu agenţi alkilanţi gen Clorambucil sau Hidroxiuree în cure
prelungite care pot întârzia proliferarea trombocitelor dar în acelaşi timp
pot determina transformarea leucemică a bolii
 Interferon alfa: 3-5MUI de 3-5 ori pe săptămână.
 Anagrelidele – interferă cu diferenţerea terminală a megacariocitelor,
afectând producţia plachetară

METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOSCLEROZĂ

(METAPLAZIA MIELOIDĂ AGNOGENICĂ)
MIELOFIBROZA PRIMARA
(MMM)

DEFINIŢIE
 MMM este o boală mieloproliferativă cronică, caracterizată prin
coexistenţa a două procese: proliferare clonală crescută a celulelor
hematopoetice provenite din CSP şi proliferarea elementelor stromale
(fibroblaşti, osteoblaşti) neparţinând clonei maligne, sub acţiunea unor
factori stimulatori eliberaţi de megacariocitele anormale, cu constituirea
fibrozei medulare
 Mieloproliferarea (răspunzătoare de apariţia panmielozei) se desfăşoară
paralel cu metaplazia mieloidă (în splină, ficat, ganglioni), CSP
cantonându-se de la început în splină (apar splenomegalie şi
hematopoieză extramedulară caracteristice bolii)
 Fibroza medulară (cauzatoare a insuficienţei medulare, cu pancitopenie
în stadiile avansate de boală) apare preponderent în MO încă de la
debutul afecţiunii şi este datorată unei displazii megacariocitare; este
semnul distinctiv al bolii
 Este o boală de novo sau este o manifestare secundară a LMC sau PV

CLINICA
 debut insidios: oboseală, inapetenţă, pierdere ponderală, disconfort
abdominal, ocazional dureri osoase
 perioada de stare:
o semne de anemie sau pancitopenie (anemie, leucopenie,
trombocitopenie)

131
 o splenomegalie moderată sau gigantă (uneori cu aspect tumoral,
până la creasta iliacă), dură, netedă, nedureroasă114
 poate apare infarctul spenic (durere, frecătură splenică)
o hepatomegalie
o paloare muco-tegumentară ca expresie a anemiei produse prin
dislocarea hematopoiezei, hematopoieză splenică insuficientă şi
ineficientă, hemoragie şi deficit de folaţi

PARACLINIC
 hemoleucograma:
o anemie de grade variate, mai severă în stadii avansate
o număr de leucocite crescut prin granulocitoză absolută, dar
niciodată peste 50 000/mmc; în fazele avansate limfocitele pot fi
chiar scăzute
o trombocitele pot fi crescute iniţial, pentru ca în fazele terminale
să evolueze cu trombopenie
o frotiul de sânge periferic este caracteristic prin prezenţa
hematopoiezei extramedulare, care biologic se manifestă prin:
poikilocitoză marcată, hematii „în lacrimă” sau „în picătură”,
eritroblaşti; forme tinere din seria granulocitară;
macrotrombocite, fragmente de megacariocite
 MO: puncţie medulară „albă” sau cu aspirat medular foarte redus; de
aceea este obligatorie PBO; aceasta arată creşterea ţesutului fibros
(fibroza medulară), benzi scleroase între care sunt prezente insule de
hematopieză activă; se folosesc coloraţii speciale, respectiv impregnarea
argentică pentru fibrele de reticulina şi coloraţia tricromă pentru fibrele
de colagen
 prezenţa Jak2 pozitiv în examenul molecular (PCR)115
 Alte investigaţii
o Hiperuricemie
o FAL crescută

DIAGNOSTIC POZITIV
 splenomegalie gigantă, discordantă faţă de leucocitoza moderată
 tablou de hematopoieză extramedulară
 fibroză medulară la biopsia MO
114
Idem 9, p.235
115
Idem 1, p.340
132
 scor FAL normal sau crescut

Criterii de diagnostic pozitiv116

Diagnosticul cere îndeplinirea a toate cele 3 criterii majore şi 2 criterii
minore
Criterii majore
1. prezenţa de proliferare megacariocitară şi atipii, de obicei cu fibroză
(reticulină sau colagen) sau în absenţa fibrozei reticulinice importante,
modificările megacariocitare trebuie să fie însoţite de o creştere a
celularităţii medulare caracterizată prin proliferare granulocitică şi deseori
eritropoieză scăzută (faza prefibroză)
2. nu sunt întrunite criteriile WHO pentru PV, LMC, SMD sau alte
mieloproliferări
3. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal (ex MPLW515K/L), sau
în absenţa acestor markeri clonali, trebuie să nu existe dovadă că fibroza
medulară este secundară infecţiei, bolilor autoimmune sau altei boli
inflamatorii cronice, HCL sau altui neoplasm limfoid, metastaze maligne
sau mielopatii toxice
Criterii minore
1. leucoeritroblastoză
2. LHD crescut
3. Anemie
4. Splenomegalie

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 mielofibroza ca etapă finală în evoluţia altei boli mieloproliferative
cronice (LMC, PV, TH)
 mielofibroza secundară:
o neoplazii (carcinom de prostată, sân, plămân, stomac)
o mielom multiplu, boala Hodgkin, limfoame maligne
nehodgkiniene, leucemia cu celule „hairy”
o infecţii: tbc, lues
o agenţi chimici şi fizici: benzen, arsenic, estrogeni, iradiere
o alte boli: Gaucher, osteopetroză
În mielofibrozele secundare există hidroxiprlinurie crescută.
116
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of
myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-
434b-9f2d-14e543e78c42
133
EVOLUŢIE, COMPLICAŢII
 forma cronică, cea mai frecventă, evoluează lent (5-15 ani); se ajunge la
insuficienţă medulară sau la transformarea într-o LA mieloblastică (15-
20% din cazuri)
 forma acută, rară poate avea o evoluţie de câteva luni
 Complicaţiile sunt relativ frecvente şi întunecă prognosticul:
o complicaţiile legate de splenomegalie:
 compresii de vecinătate
 infarcte splenice
 HT portală
 Anemie prin sechestrare eritrocitară
o complicaţii legate de insuficienţa medulară: anemie severă,
infecţii repetate, hemoragii
o complicaţii legate de apariţia focarelor de metaplazie
 retroperitoneal
 mezenteric
 ileocecal
o complicaţii legate de tulburări de metabolism: hiperuricemie,
artrită gutoasă, litiază renală, IRA

TRATAMENT
• Este în general simptomatic şi adaptat fazei evolutive a bolii. Până la ora
actuală, terapia medicamentoasă nu şi-a dovedit curabilitatea sau ca ar
prelungi supravieţuirea în MMM
faza de mieloproliferare
• Watchful Waiting
• Optiunile terapeutice sunt:
• RUXOLITINIB
• factori de creştere eritrocitari – eritropoietina (Epo),
• Preparate de androgeni, corticosteroizi, danazol
• Talidomida şi lenalidomida
• pentru splenomegalia simptomatică – inhibitori ai Jak2 (ruxolitinib),
hidroxiureea
• Interferon alfa, 5 MUI, 3-5 ori/săptămînă
 Tratament simptomatic:

o corectarea anemiei severe, a trombocitopeniei severe (transfuzii)

134
 o splenectomie (splenomegalii dureroase şi/sau hipersplenism,
trombocitopenii severe, hipertensiune portală, splenomegalie
gigantă refractară la terapie, dureroasă sau asociată cu caşexie
severă, transfuzii frecvente

o radioterapie splenică în doze mici (1Gy) în scop antalgic.

Faza de insuficienţă medulară
 transfuzii
 androgeni de sinteză (pentru stimularea focarelor de hematopoieză)
 corticosteroizi în prezenţa hemolizei sau a manifestărilor hemoragice.
La pacienţii cu pronostic rezervat se impune transplant precoce –
transplantul allogenic sau autotransplant de celule stem

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health
Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009,
VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+ht
ml?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

135
 MIELOMUL MULTIPLU

DEFINIŢIE
 Mielomul multiplu (MM) face perte din gamapatiile monoclonale, grup
de afecţiuni caracterizate prin proliferarea necontrolată a unei singure
clone celulare ce sintetizează o singură clasă de Ig detectabilă în ser
şi/sau urină.
 Este o afecţiune malignă, caracterizată printr-o proliferare monoclonală
de plasmocite mielomatoase: celule tinere, cu diametrul de 15-30
microni, rotunde sau ovale, cu nucleu excentric cu structură fină; pot fi
evidenţiaţi unul sau mai mulţi nucleoili, anormali, hipertrofiaţi;
citoplasma este intens bazofilă (albastră) sau roşie-violacee (aspect de
„celulă în flacără”) şi poate conţine vacuole cu material hialin (corpi
Russel), uneori numeroase, cu aspect de mură (celule Mott) sau cristale
azurofile.
 Ig sintetizată este identică (imunochimic) în toate celulele mielomatoase
şi este formată dintr-un singur tip de lanţ greu (H) şi un singur tip de lanţ
uşor (L), kappa sau lambda, ca o substanţă omogenă formată din
molecule identice (monoclonală).

ETIOPATOGENEZĂ
 Proliferarea monoclonală de plasmocite mielomatoase (produsă de
regulă în MO, mai rar extramedular) va avea consecinţe locale şi
consecinţe la distanţă care explică manifestările clinice ale bolii
 În producerea MM sunt incriminate stimulări antigenice cronice pe
fondul unei predispoziţii genetice; ca factori declanşatori ai bolii sunt
incriminaţi; virusurile, iradierea, expunerea la azbest, benzen sau alte
substanţe chimice toxice.
 În apariţia clonei maligne din MM au un rol important:
o interleukinele (IL-1, IL-6): IL-6 ca factor de creştere pentru celulele
mielomatoase, iar IL-1 ca factor activator osteoclastic şi de creştere a
exprimării moleculelor adezive; IL-1 este responsabilă de prrogresia
GMSN în MM.

136
 o oncogenele: c-myc (stimulează sinteza Ig monoclonale), bcl-2
(inhibă apoptosisul), ras (stimulează proliferarea plasmoblastică),
genele supresoare p-53 şi RB
o precursorii plasmocitari

CLASIFICAREA GAMAPATIILOR
 Gamapatii policlonale117
 Gamapatia monoclonală cu semnificaţie neprecizată
– Benignă (IgG, IgA, IgD, IgM, şi mai rar lanţuri uşoare)
– Asociată cu neoplasme ale căror tipuri celulare nu sunt
cunoscute că produc proteine M
– Gamapatia biclonală
– Proteinuria Bence Jones idiopatică
 Gamapatii monoclonale maligne
– Mielomul multiplu (IgG, IgA, IgD, IgE, si lanţuri uşoare
kappa sau lambda)
 MM classic Overt multiple myeloma
 MM smoldering
 Leucemia cu plasmocite
 MM nesecretor
 MM IgD
 POEMS: polineuropatie, organomegalie,
endocrinopatie, proteină monoclonală, modificări
cutanate (skin)
– Plasmocitomul
 plasmocitomul solitar al osului
 plasmocitomul extramedular
– boala lanţurilor grele
– Amiloidoza
 Primară
 Cu MM (secundară, localizată, şi cea familială fără
proteină M)
– bolile limfoproliferative:
 macroglobulinemia Waldenström
 limfoamele
 LLC

117
Idem 3, p.
137
DIAGNOSTIC CLINIC
Modalităţi de debut:
 dureri osoase sau fracturi spontane (bolnavi trataţi pentru „manifestări
reumatismale”)
 febră, scădere ponderală, infecţii recurente
 simptomatologie neurologică: dureri de tip nevralgic sau nevritic,
parapareză sau manifestări ale sindromului de hipervâscozitate
 depistarea întâmplătoare prin descoperirea unei VSH accelerate, prin
efectuarea unei electroforeze, prin evidenţierea unei proteinurii
neexplicabile sau a unei insuficienţe renale neînsoţite de HTA
Simptomatologia cuprinde ca principale manifestări:
 durerile osoase cu caracter surd, uneori reumatoid, cu exacerbări şi
remisiuni spontane, accentuate de mişcare, localizate mai frecvent la
coloana vertebrală, bazin, centura scapulară, coaste; pot fi prezente
tumefacţii, deformări osoase, uneori fracturi spontane; sunt consecinţa
osteolizei şi osteoporozei pronunţate.
 manifestările neurologice sunt consecinţa:
o prăbuşirii vertebrelor lezate (sciatalgii, pareze, paraplegii)
o infiltraţiei „amiloidice” a rădăcinilor nervilor periferici (radiculite,
nevralgii intercostale)
o infiltrării nervilor cranieni (modificări de vedere, diplopie)
o hipervâscozităţii (somnolenţă, obnubilare, dezorientare temporo-
spaţială, cefalee, ameţeli, vertij, hipoacuzie, nistagmus, tulburări de
vedere)
 manifestări renale: colici nefretice, litiază renală, insuficienţă renală
(produsă sub acţiunea mai multor factori: proteinuria Bence-Jones,
hipervâscozitatea, hiperuricemia, hipercalcemia, infecţia urinară,
amiloidoza, deshidratarea, utilizarea de substanţe de contrast)
 amiloidoza (complicând 10-15% din cazuri) este responsabilă de
apariţia neuropatiilor periferice senzitivo-motorii, a sindromului de canal
carpian, a modificărilor articulare inflamatorii simulând o poliartrită
reumatoidă
 manifestări generale:
o astenie, alterarea stării de nutriţie, fatigabilitate
o manifestările sindromului anemic, manifestări hemoragipare
(echimoze, peteşii, epistaxis, gingivoragii) prin trombocitopenie,
afectarea funcţiilor plachetare şi interferarea Ig anormale cu factori ai
138
 coagulării118; infecţii recurente (prin leucopenie, diminuarea
capacităţii de migrare şi fagocitoză a granulocitelor, afectarea
răspunsului imun).

Mieloamele localizate (plasmocitom solitar) sunt oligosimptomatice; ele pot

avea localizare osoasă sau extramedulară (căi respiratorii superioare,
bronhii, plămân, piele, ganglion, splină, ţesut subcutanat, tract gastro-
intestinal, tiroidă, testicul).
Mieloamele indolente sunt asimptomatice, fiind prezente doar modificările
paraclinice.
Mielomul nesecretor prezintă modificările osoase, dar nu are component
monoclonal sanguin
În leucemia cu plasmocite (extrem de rară, fie ca variantă a MM cu
plasmocite mielomatoase în circulaţie, fie ca stadiu terminal al MM),
simptomatologia este mai zgomotoasă, cu manifestări generale pronunţate.

PARACLINIC
Perturbarea metabolismului proteic
 accelerarea VSH
 hiperproteinemia (8-13 g/dl), hipergamaglobulinemie cu
hipoalbuminemie şi aspect de peak monoclonal (electroforeza
proteinelor serice)
 imunofixare (sau imunelectroforeza) în care migrează electroforetic
monoclonal una dintre Ig şi un tip de lanţuri uşoare
 gradient M cu creşterea monoclonală a unei Ig (cel mai frecvent IgG,
mai rar IgA, foarte rar IgD sau IgE) – prin imunograma
 proteinurie Bence-Jones (PBJ) prin eliminarea unui singur tip de lanţ
kappa sau lambda identic cu cel al Ig mielomatoase; se evidenţiază prin
precipitarea la încălzirea urinii la 50-600 C şi redizolvare la temperaturi
mai joase sau mai înalte; poate fi evidenţiată (şi dozată) electroforetic
 în mielomul micromolecular există numai modificări urinare, în sânge
constatându-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie şi VSH normal
 în mielomul nesecretor testele sanguine şi urinare sunt negative; numai
imunofluorescenţa poate demonstra prezenţa Ig monoclonale în
plasmocitele medulare.

Hemoleucograma

118
Idem 1, p.443
139
 anemie (cu tendinţa erirocitelor de dispunere în „fişicuri de bani”),
granulocitopenia, trombocitopenie. Pe lângă infiltrarea MO, în
producerea anemiei intervine supresia eritropoiezei prin medierea
citokinelor.

Medulograma: proliferarea tumorală (peste 30% din celulele medulare) de

plasmocite atipice, cu dislocarea în timp a celorlalte serii celulare.

Examinări radiologice osoase:

 se fac obligatoriu radiografie de calotă, de grilaj costal, de coloană, de
bazin
 ce se poate decela?
o focare osteolitice de diferite mărimi, rotunde sau ovalare, cu margini
bine delimitate, fără semne de condensare în jur; apar pe calotă,
grilajul sterno-costal, vertebre, bazin, oasele lungi
o osteoporoză difuză (demineralizare scheletică)
o modificări de formă ale vertebrelor (tasări, fracturi, prăbuşiri) sau ale
coastelor (fusiforme, fracturi patologice)
o uneori pot apare tumori osoase care erodând periostul să invadeze
ţesuturile moi.

Alte examinări:
 hiperuricemie şi hiperuricurie; hipercalcemie
 azotemie, creşterea creatininei serice
 cilindri în sedimentul urinar
 alterări ale testelor de coagulare
 valori peste 3 mg/l ale beta-2-microglobulinei serice
 Proteina C reactivă crescută
 uneori prezenţa crioglobulinelor

DIAGNOSTIC POZITIV
 electroforeza cu peak monoclonal, imunoelectroforeza cu migrare
monoclonală,
 fracţiune de imunoglobuline crescută în imunogramă,
 aspirat medular sau biopsie osteomedulară cu plasmocite patologice
peste valorile normale.

140
Criteriile de diagnostic ale MM119
Majore:
 Plasmocitoză în biopsia tisulară
 Plasmocitoză în frotiul de MO peste 10%
 Prezenţa de Ig monoclonală: IgG peste 3,5g%; IgA peste 2 g%.
Excreţie de lanţuri uşoare peste 1g/zi la electroforeza urinii în
absenţa amiloidozei.
Minore:
 plasmocitoză pe frotiurile de MO (sub 10%) dar cu expresie de Ig
monoclonală
 prezenţa Ig monoclonale IgG sub 3,5 g%, IgA sub 2 g%
 leziuni litice osoase
 scăderea Ig normale: IgM sub 50 mg%,IgA sub 100 mg%, IgG sub
600 mg%
 anemia fără altă explicaţie
 beta 2 microglobulina peste 3,5mg/l
 disfuncţie renală neexplicată
 hipercalcemie neexplicată
Confirmarea diagnosticului: 1 major+1 minor; 3 minore (inclusiv primele 2)

CLASIFICAREA STADIALĂ A MM – Durie Salmon120

Stadiul I: toate criteriile de mai jos:
1. Hb peste 10 g/dl
2. calcemie sub 12 mg/dl sau normală
3. leziuni osoase absente sau leziune unică
4. producţie mică de component M: IgG sub 5 g/dl; IgA sub 3 g/dl; PBJ
sub 4 g/24 h
Stadiul II: valori între I şi III
Stadiul III:
1. Hb sub 8,5 g/dl
2. calcemie peste 12 mg/dl
3. leziuni osoase multiple, avansate
4. producţie ridicată de component M: IgG peste 7 g/dl; IgA peste 5 g/dl;
PBJ peste 12g/24 ore

119
Idem 9, p.322
120
Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass
with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975
141
Substadii: A=creatininemie sub 2 mg/dl; B=creatininemie peste 2 mg/dl

În plus faţă de această clasificare, Clasificarea Internaţională a adăugat şi

valorile beta 2 microglobulinei şi ale albuminemiei, astfel:121
Stadiul I: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie >=3,5g/dl
Stadiul II: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie < 3,5g/dl
sau beta 2 microglobulina între 3,5 şi 5,5 mg/l, indiferent de valoarea
albuminemiei
Stadiul III: beta 2 microglobulina > 5,5mg/l

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Afecţiuni evoluând cu leziuni osoase:
o osteoporoza senilă: lipsesc plasmocitoza medulară şi modificările
proteice în sânge şi urină
o metastazele osoase carcinomatoase (prostată, tiroidă); (în
metastaze focarele de osteoliză sunt înconjurate de condensăare
osoasă)
 Afecţiuni însoţite de disproteinemie:
o boala Waldenstrom:
 adenopatii periferice şi splenomegalie
 IgM monoclonală
 proliferare limfoplasmocitară în MO şi organele limfoide
 sd. hemoragipar frecvent
 precipitare intravasculară de crioglobuline (acrocianoză,
fenomene Raynaud, accidente vasculare)
o gamapatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată:
 plasmocitoză medulară disretă
 lipsa leziunilor osoase şi a PBJ
 titrul componentului M rămâne constant pe perioade lungi
de timp
 15-20% din cazuri evoluează spre MM, BW sau un
o Boala lanţurilor grele (gama, alfa, miu)
 proliferări plasmocitare cu sinteză incompletă de lanţuri H
şi lipsa de sinteză a lanţurilor L
 evoluează cu adenopatii, febră, edem uveal (gama);
malnutriţie, caşexie şi dezvoltarea unui limfom abdominal

121
Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005
142
 (alfa); leucocitoza şi limfocitoză (similar LLC) cu
limfocite şi plasmocite vacuolizate (miu)
o gamapatiile policlonale din infecţii cronice (TBC, osteomielită,
hepatopatii cronice, colagenoze):
 aspectul policlonal al gamapatiei
 manifestări ale bolii de bază
 Afecţiuni cu prezenţa plasmocitozei medulare reactive: cancere, boli ale
ţesutului conjunctiv, infecţii, stări de hipersensibilitate:
o absenţa anomaliilor morfologice pklasmocitare
o grupare perivasculară (şi nu nodulară ca în MM) a plasmocitelor
o caracterul policlonal al plasmocitelor (la examinarea prin
imunofluorescenţă).

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC, COMPLICAŢII

Evoluţie subclinică prelungită:
 faza cronică evoluează cu perioade de recrudescenţă şi remisiuni, cu
laterarea progresivă a stării generale şi apariţia în timp a complicaţiilor
(infecţioase, renale, neurologice, hemoragice, fracturi osoase, caşexie)
 faza acută, terminală: infiltraţia plasmocitară masivă a MO duce la o
pancitopenie severă, refractară la orice tratament.
Factori de prognostic nefavorabil:
 statusul de performanţă
 vârsta
 modificări genetice
 insuficienţa renală
 anemia
 hipercalcemia
 PBJ (îndeosebi ca lanţuri lambda)
 titrul Ig serice
 hipervâscozitatea
 volumul masei tumorale, celule plasmocitare circulante
 morfologie plasmablastică122
 extinderea leziunilor osoase
 creatinemia peste 2 mg/dl
 valori peste 5 mg/l ale beta-2-microglobulinemiei
 LDH crescut

122
Idem 7, p.327
143
MONITORIZAREA
Se face prin:
 mielogramă
 imunelectroforeză
 proteina C reactivă (creşte în boala evolutivă)
 beta 2 microglobulina (creşte în boala evolutivă)
 radiografii osoase

TRATAMENT
 Cel mai modern tratament este cu inhibitori de proteozomi, cu
bortezomibum (Velcade). Acest medicament se asociază cu citostaticele
standard, adică cu cura tip MP (formând cura VMP), cu doxorubicina
liposomală, cu dexametazona123 etc.
Cum acţionează bortezomibul?
 Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să
inhibe activitatea asemănătoare chemotripsinei a proteazomului 26S în
celulele de mamifer. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această
proteoliză ţintită şi afectează multiplele cascade de semnale din interiorul
celulei, având ca rezultat final moartea celulei canceroase.
 Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele
canceroase în câteva feluri, incluzând, dar fără a se limita la, alterarea
proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului celular şi
activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului
are ca rezultat oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor
de transcripţie a cărui activare este necesară pentru multe aspecte ale
genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară,
angiogeneza, interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea.
 În mielom, bortezomibul afectează capacitarea celulelor mielomatoase
de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.

 Chimioterapia:
o Melphalan+PDN - Melphalan 10 mg/mp/zi 4 zile la fiecare 4-6
săptămâni, PDN 40-60 mg/zi 4 zile
o Doxorubicina, doxorubicina pegilată
o Talidomida, lenalidomida
123
Idem 7, p.328
144
 o cura VAD
o alte scheme de chimioterapie combinată (VBMCP,
VMCP/VBAP, ABCM)
exemplu : schema VAD, la 28 zile
Vincristin 0,4 mg/mp/zi iv continuu 1-4
Adriamicină 9 mg/mp/zi iv continuu 1-4
Dexametazonă 40 mg/zi po 1-4, 9-12, 17-20

 Glucocorticoizi: prednison, dexametazonă

 DARATUMUMAB
 Transplant de MO alogenică sau de MO autologă: administrarea de GM-
CSF şi G-CSF poate mări numărul de celule stem din sângele periferic;
 pentru a reduce recăderile, ulterior se poate recurge la administrarea de
inteferon alfa, ca tratament de întreţinere
 terapie adjuvantă:
o terapie cu inhibitori de osteoclaste (pentru pacienţii cu leziuni
litice osoase), ex de preparat: acidul zolendronic
o terapia sindromului de hipervâscozitate: plasmafereză
o terapia insuficienţei renale acute: hemodializă, diuretice etc
o terapia infecţiilor
o terapia hipercalcemiei: corticoterapie, hemodializă etc
o terapia anemiei: factori de creştere eritrocitari – eritropoietina
alfa, beta, darbepoetina
o terapia complicaţiilor neurologice: tasări vertebrale etc, prin
mijloace medico-chirurgicale

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London
Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba
and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-
4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

145
5. Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma.
Correlation of measured myeloma cell mass with presenting
clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36;
842-54, 1975
6. Greipp PR et all, International staging system for multiple
myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ ŞI PATOLOGICĂ

1. FIZIOLOGIA ŞI BIOCHIMIA HEMOSTAZEI

Coagularea sângelui este procesul care menţine integritatea

structurală şi funcţională a sistemului circulator.
Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice, trombocite şi
celule endoteliale ce iniţiază reacţii complexe ce duc la formarea unei
reţele tridimensionale de polimeri de fibrină.
La realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice: sistemul
coagulant şi cel fibrinolitic cu acţiune antagonistă, aflate în echilibru
dinamic.

SISTEMUL COAGULANT
 Teoretic şi fiziopatologic hemostaza decurge în 2 faze consecutive:
o primară;
o secundară.

Hemostaza primară
 contribuie la formarea dopului plachetar.
 Survine în decurs de secunde de la momentul agresiunii şi stopează
pierderea de sânge din vasele mici (capilare, arteriole, venule).
Hemostaza secundară
conduce la consolidarea dopului primar prin formarea cheagului de fibrină,
prevenind recurenţa sângerării în zilele consecutive lezării vasculare.

Sângerările prin:

146
 tulburările hemostazei primare au tabloul clinic dominat de leziuni
cutaneo-mucoase (purpură, peteşii, echimoze etc), iar cauza cea mai
frecventă este afectarea cantitativă şi calitativă a trombocitelor, mai rar
cea vasculară
 tulburările hemostazei secundare, tabloul clinic cuprinde hemoragii
profunde (hematoame, sufuziuni, hemartroze) prin deficite ale cascadei
coagulării.
Principalele deosebiri ale defectelor în hemostaza primară şi
secundară pot fi sistematizate astfel:

Hemostaza primară Hemostaza secundară

(defect vascular, (defect al proteinelor
trombocitar) plasmatice)
Debutul sângerării imediat întârziat (ore, zile)
după traumatism
Sediul sângerării superficial: piele, profund: muşchi,
mucoase articulaţii,
(tract respirator, retroperitoneu
digestiv, urinar)
Semne fizice purpură, peteşii, hematoame,
echimoze hemartroze
Răspuns la terapie imediat: măsuri locale necesită terapie
eficiente sistemică susţinută

HEMOSTAZA PRIMARĂ
 Rolul peretelui vascular
o Intervenţia peretelui vascular se traduce prin vasoconstricţie
locală, controlată de sistemul nervos simpatic şi amine vasoactive
o Reducerea calibrului vascular
 facilitează contactul trombocitelor cu structurile
subendoteliale,
 permite acumularea factorilor de coagulare activaţi la
locul injuriei vasculare şi
 reduce rata de inactivare hepatică a acestora
o Peretele vascular participă la hemostază prin eliberare de
tromboplastină tisulară ce activează calea extrinsecă a coagulării,
ADP care mediază agregarea plachetară şi bradikinină

147
 o Celulele endoteliale sintetizează factorul von Willebrand,
activatori ai plasminogenului, prostaciclina, trombomodulina.
 Rolul trombocitelor
Care este structura şi funcţia fiziologică a trombocitului?
 Trombocitul are normal aspectul unui disc cu diametru de 3-4 m, volum
mediu de 8 m3, iar numărul mediu de elemente care asigură o
hemostază normală este de 150.000 – 400.000/l.
 Principalele componente structurale ale trombocitului sunt membrana
celulară, sistemul microtubular, sistemul tubular dens, granule variate şi
un sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul exterior
o Membrana celulară conţine numeroase glicoproteine ce
functionează ca receptori de suprafaţă
 Glicoproteina Ib (GPIb) se leagă de factorul von
Willebrand (vWF) şi mediază aderarea la structurile
subendoteliale ale vasului lezat. Glicoproteina IIb(GP IIb-
IIIa) leagă fibrinogenul şi mediază interacţiunea
trombocit-trombocit
 Factorul Va membranar leagă factorul Xa. Receptorii
trombinici şi ADP-azici prezintă importanţă pentru
stimularea de către ADP şi asigură legătura cu calea
acidului arahidonic (AA) cu eliberarea de tromboxan A2
(TXA2) care stimulează ulterior agregarea plachetară
o Microtubulii şi microfilamentele
 Microtubulii sunt compuşi din tubulină, participă la
formarea citoscheletului în asociere cu microfilamentele
ce conţin actină şi contribuie la formarea pseudopodelor
plachetare
o Sistemul tubular dens leagă selectiv cationi divalenţi şi serveşte
ca rezervor plachetar de calciu. Reprezintă şi sediul
ciclooxigenazei trombocitare şi sintezei prostaglandinelor
o Granulele depozitează diverse substanţe ce se secretă în timpul
agregării plachetare
 Granulele electron – dense conţin concentraţii mari de
ADP, calciu, serotonină ce potenţează agregarea
 alfa granulele depozitează proteine secretate de
trombocitele stimulate, inclusiv factor 4 plachetar, beta
tromboglobulina, factorul de creştere derivat din
trombocite, fibrinogen, factor V, factor von Willebrand şi

148
 glicoproteine cu rol în adeziune: trombospondina şi
fibronectina
o Canaliculii formează o reţea de invaginaţii cu aspect
pseudovacuolar ce cresc suprafaţa internă a trombocitului.
Conţinutul granulelor este expulzat prin intermediul acestui
sistem
 Funcţiile trombocitelor în hemostaza primară
o Aderarea trombocitului la fibrele din subendoteliul vascular se
face prin intermediul unui receptor specific pentru colagen
reprezentat de GP Ia şi IIa, reprezentând prima intervenţie a
celulei în procesul coagulării.
 interacţiunea trombocit – perete este stabilizată de
factorul von Willebrand ce realizează legătura între un
receptor plachetar situat pe GP I b şi fibrele de colagen
subendotelial.
 în urma eliberării conţinutului granulelor se modifică
suprafaţa plachetei astfel încât fibrinogenul să se poată
ataşa la un complex format din GP II b şi III a
membranare
o Agregarea plachetară este reglată prin modificarea nivelului
nucleotidelor ciclice, influxului de Ca, hidrolizei fosfolipidelor
membranare şi fosforilării proteinelor intracelulare
 Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de
receptorii de suprafaţă activează fosfolipaza A şi C care
catalizează eliberarea acidului arahidonic din
fosfatidilinozitol şi fosfatidilcolină. O parte din acidul
arahidonic este convertită în tromboxan A2 (TXA2) care
activează la rândul sau fosfolipaza C. Formarea TXA2
este catalizată de enzima ciclooxigenază
 Din precursorii endoperoxidici se sintetizează şi
prostaciclina (PGI2) ce inhibă fosfolipaza C prin creşterea
AMPc intracelular (PGI2)

Generarea TXA2 în trombocit şi postaciclinei în celulele endoteliale are loc

astfel:
ACID ARAHIDONIC

Ciclooxigenaza
149
 ENDOPEROXIZI (PGG2 , PGH2)

Tromboxansintetaza Prostaciclin sintetaza

TXA2 PGI2

TXB2 6KETO-PGF1alfa
(trombocit) (celule endoteliale)

 Procesul de agregare este iniţial reversibil, dar pe măsură

ce au loc modificări structurale şi funcţionale ale
trombocitelor, procesul devine ireversibil. O mică parte
din trombocitele agregate rămân nedistruse şi au rol în
orientarea filamentelor de fibrină pentru care reprezintă
puncte de ancorare, determinând retracţia cheagului.

HEMOSTAZA SECUNDARĂ (sistemul plasmatic al coagularii)

Factorii plasmatici ai coagulării (în general enzime de tip serin – protează)
circulă în plasmă sub formă inactivă (de zimogen). In urma activării, aceştia
sunt transformaţi prin proteoliză limitată în cursul procesului de coagulare.
Ei pot fi grupaţi în 3 tipuri:
a) factori ai fazei de contact (XI, XII);
b) factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X);
c) factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII).

Factorii plasmatici ai coagulării

Factor Denumire Cale T 1/2 (ore)

I Fibrinogen C 90-120
II* Protrombina C 48-120
III Factor tisular I -
V Proaccelerina C 12-24
150
VII* Proconvertina E 2-6
VIII Factorul antihemofilic A I 10-12
IX* Factor Christmas I 18-20
X* Factor Stuart-Prower I,E,C 24-60
XI Plasma tromboplastin-antecedent I 45-80
XII Factor Hageman I 40-70
XIII Factor stabilizator al fibrinei I 72-200
KMM Factor Fitzgerald I 150
Prekalicreina Factor Fletcher I 48-52

C = calea comună, I=calea intrinsecă, E = calea extrinsecă, *=

factori dependenţi de vitamina K, KMM = kininogen cu masă moleculară
mare.

După formarea agregatului trombocitar, proteinele plasmatice ale coagulării

sunt activate şi iniţiază hemostaza secundară.
Procesul de coagulare poate fi subîmpărţit teoretic în 3 faze:
 generarea protrombinazei (Xa, V, Ca2+, fosfolipide) pe cale intrinsecă
 generarea protrombinazei pe cale extrinsecă
 transformarea fibrinogenului în fibrină.

Figura 2 sintetizează succesiunea reacţiilor de coagulare.

Calea intrinsecă
Calea extrinsecă
KMM
VII
XII XIIa
Kalicreina

XI XIa

IX IXa + VIII Factor tisular

Ca2+

Ca2+ Ca2+
151
 FL

X Xa + V

Ca2+
FL

Protrombina Trombina

Fibrinogen Fibrina

XIII XIIIa Cheag

Ca2
insolubil de
fibrină

CONTROLUL COAGULĂRII
Necesitatea autocontrolului reacţiilor de coagulare este dictată de faptul că
formarea cheagului este un proces limitat în spaţiu şi timp în condiţiile în
care factorii de coagulare sunt ubicuitar prezenţi în organism.
 Acceleratori fiziologici ai coagulării
o formarea trombinei accelerează agregarea trombocitelor,
activează factorii V şi VIII şi autocatalizează transformarea
protrombinei în trombină
o eliberarea de fosfolipide trombocitare creşte concentraţia locală a
reactanţilor din sistem;
o inhibitorii heparinei şi antiplasminelor aflaţi în trombocit.
 Inhibitori fiziologici ai coagulării
o Antitrombina III (cofactorul heparinic 1) formează complexe cu
toate serin –proteazele factorilor coagularii cu excepţia F VII.
Rata formării complexelor e accelerată de heparină şi de
molecule heparin-like pe suprafaţa celulelor endoteliale. Această
proprietate a heparinei de a accelera activitatea antitrombinei stă
la baza acţiunii anticoagulante a heparinei
o Cofactorul II al heparinei e o proteină plasmatică ce inhibă
numai trombina în prezenţa heparinei
 Proteinele C şi S

152
 o Proteina C este vitamina K-dependentă, se activează sub
acţiunea trombinei ce o transformă în serin-protează. Activarea
proteinei C este accelerată prin legarea de o proteină prezentă pe
celulele endoteliale-trombomodulina. Funcţia inhibitorie a
proteinei C necesită prezenţa proteinei S, fosfolipidelor
trombocitare şi calciului. Proteina C activată are acţiune
proteolitică selectivă asupra F V şi F VIII
o Scăderea nivelului de antitrombină sau proteină C şi S (sau
existenţa unor forme moleculare disfuncţionale) este responsabilă
de aşa-numitele stări pretrombotice sau de hipercoagulare.

SISTEMUL FIBRINOLITIC
 Sistemul fibrinolitic cuprinde în primul rând enzima cu acţiune
proteolitică asupra fibrinei insolubile: plasmina care se formează prin
modificarea structurală a unei proenzime inactive – plasminogenul. Alţi
constituienţi ai sistemului fibrinolitic sunt activatorii fiziologici ai
plasminogenului care iniţiază fibrinoliza prin transformarea
plasminogenului în plasmină şi inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rol
de autocontrol al acestui proces.
o Plasminogenul este o glicoproteină cu structură monocatenară, cu
concentraţie serică în jur de 10-12 mg%.
o Plasmina este o endopeptidază cu acţiune hidrolitică la nivelul
legăturii peptidice arginină-lizină. In condiţii normale degradează
numai fibrina. Prin pierderea patologică a specificităţii de acţiune
poate degrada şi alte proteine plasmatice (F V, F VIII,
fibrinogen).
Activarea plasminogenului
 Activatori tisulari
o In numeroase ţesuturi există o proteină ce poate induce
transformarea plasminogenului în plasmină, denumită activator
tisular al plasminogenului (t-PA).
o Plămânul, uterul şi prostata au conţinut crescut de t-PA explicând
hemoragiile masive după intervenţiile pe aceste organe ca urmare
a declanşării fibrinolizei.
o t-PA este prezent în cantitate mare şi la nivelul celulelor
endoteliale de unde este eliberat.
 Activatori plasmatici

153
 o Factorul XIIa activează F XI şi prekalicreina cu formarea F XIa
şi kalicreinei care au capacitatea de a activa direct plasminogenul,
putând fi consideraţi activatori intrinseci.
o Urokinaza activează numai plasminogenul liber circulant şi nu şi
pe cel legat de reţeaua de fibrină
o Streptokinaza e o proteină izolată din culturi de streptococi beta
hemolitici

Inhibitorii plasminei
 Prezenţi în sânge şi urină, sunt proteine ce scad activitatea sistemului
fibrinolitic in vivo.
 Mai importante sunt alfa-2-antiplasmina cu acţiune rapidă şi alfa-2-
macroglobulina care acţionează lent după ce întreaga cantitate de alfa-2-
antiplasmină este cuplată cu plasmina
 Alfa-2-antiplasmina (alfa 2-PI) inhibă rapid plasmina, intervine în
formarea fibrinei stabile în prezenţa XIIIa şi în procesul de absorbţie a
plasminogenului pe reţeaua de fibrină
 Alfa-2-macroglobulina (alfa 2 M) are acţiune nespecifică inhibând în
afara plasminei şi trombina sau kalicreina.

Succesiunea reacţiilor de fibrinoliză cuprinde cele 3 etape consecutive:

 activarea plasminogenului;
 degradarea fibrinei;
 inactivarea plasminei

1.Activarea plasminogenului.
 Obişnuit acest proces are loc aproape exclusiv sub acţiunea
activatorului tisular (t-PA) eliberat în condiţii de stază venoasă din
endoteliul vascular
 t-PA se fixează pe cheagul de fibrină în paralel cu fixarea
plasminogenului, ambele suferind modificări ce duc la formarea
plasminei active
 După degradarea fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele
proteice rezultate din proteoliză şi este inactivată de inhibitorii
plasmatici
 Sistemul intrinsec de activare este iniţiat de activarea factorului XII
prin contact cu suprafeţe străine.

154
 F XII
Suprafeţe străine

PLASMINOGEN
F XIIa
PREKALICREINĂ KALICREINĂ

PLASMINĂ

2.Degradarea fibrinei
 Sub acţiunea proteolitică a plasminei asupra fibrinei sau fibrinogenului,
se scindează iniţial unele polipeptide din lanţurile alfa şi beta rezultând
fragmentul X. Acesta este degradat în fragmentul Y şi în continuare în
produşi finali D şi E cu masă moleculară mică:

FIBRINOGEN sau FIBRINĂ

FRAGMENT X + PEPTIDE

FRAGMENT Y + FRAGMENT D

FRAGMENT E + FRAGMENT D

3.Inactivarea plasminei
 Limitarea procesului de fibrinoliză este realizată prin intervenţia alfa-2-
antiplasminei şi alfa-2-macroglobulinei.
 Antiplasmina inactivează aproape instantaneu plasmina desprinsă de pe
fibrină (circulantă), intervine în cuplarea plasminogen-fibrină şi în
reacţia de transformare a fibrinei solubile în fibrină insolubilă.
 Cuplarea plasminei cu antiplasmina este inhibată de acidul aminocaproic
şi acidul tranexamic
 După ce toată antiplasmina circulantă se cuplează cu plasmina intervine
alfa-2-macroglobulina care inhibă lent enzima.

155
 2. HEMOFILIA

DEFINIŢIE
 Hemofiliile (A şi B) sunt două boli hemoragice constituţionale având
la bază un defect de coagulare plasmatică asemănător, respectiv
deficienţa severă sau funcţionarea defectuoasă a fracţiunii coagulante
a unei globuline antihemofilice (factorul VIII C în hemofilia A
respectiv factorul IX în hemofilia B).
 Aspectul eredităţii a fost îndelung studiat. Transmiterea bolii este
ereditară demonstrată, recesivă legată de sex (X linkată).
Transmiterea genetică a hemofiliei este nu numai tipologică (A sau
B) ci şi cantitativă (gradul de inhibiţie al genei se corelează cu gradul
de severitate).

CLINICA
 În cadrul aceleiaşi familii exprimarea clinică este variabilă datorită
variaţiei individuale (factori care ţin de rezistenţa vasculară, numărul
de trombocite, nivelul celorlalţi factori de coagulare).
 simptomatologia clinică este asemănătoare, în funcţie de gradul de
severitate şi cu o tendinţă hemoragică care se manifestă pe tot
parcursul vieţii.
 Episoadele hemoragice pot fi declanşate de un traumatism minor,
sângerările pot îmbrăca diferite aspecte clinice şi pot avea diferite
localizări.
Tabel nr 16 : Caracteristicile hemofiliei
Nivel de Clinica Hemofilia A-Hemofilia B-
factor VIII Incidenţa (%) Incidenţa (%)
sau IX (U/dl)
<1 Sângerare severă, 70 50

156
 spontană

1-5 Sângerare moderată la 15 30

traumatism minim sau în
intervenţii chirurgicale

6-40 Sângerare uşoară la 15 20

traumatisme mari sau în
intervenţii chirurgicale

PARACLINIC
În cazul unui pacient care prezintă semnele şi simptomele descrise
anterior, mai ales în contextul unui istoric familial pozitiv, următoarele teste
screening se pot efectua:
 hemoleucograma cu numărarea trombocitelor
 timpul de sângerare
 timpul de protrombină
 APTT-ul (timp de tromboplastină parţial activată)
 Factorii de coagulare (factor VIII sau IX) se determină şi se măsoară în
următoarele cazuri:
o Test diagnostic pentru stabilirea tipului de hemofilie şi gradului de
severitate
o Identificarea pacientelor purtătoare
o Monitorizarea tratamentului

Alte investigaţii: teste imagistice de tip tomografie computerizată sau

rezonanţă magnetică pentru aprecierea extinderii unei sângerări
Radiografii osoase pentru afectarea articulară

Diagnosticul prenatal
 în cazul unei paciente purtătoare sau al unui pacient hemofilic care
doresc să aibă copii, planningul familial este foarte important. Pentru a
afla dacă un copil va fi afectat sau nu de boală, în cazul unui istoric
familial pozitiv, în timpul sarcinii se pot efectua o serie de teste (biopsie
din corionul vitelin şi amniocenteza) prin care se analizează ADN-ul
copilului, aflând astfel sexul şi dacă prezintă gena afecţiunii sau nu.

TRATAMENT
157
În tratarea şi urmărirea acestor bolnavi se ţine cont de:
 Profilaxia / precocitatea introducerii tratamentului
 Măsuri suportive / antalgice, antiinflamatoare nesteroidiene
 Consult ortopedic periodic
 Radiografii periodice
 Biologic – hemoleucograma, testele de coagulare, transaminazele,
antigenul Hbs, anticorpi anti VHC (pentru decelarea unei infecţii cu
virus VHB sau VHC, în urma terapiei), determinarea inhibitorilor anti
factor VIII sau IX.

 Tratamentul de bază constă în administrarea de concentrat de factor

VIII şi IX.
 Terapia profilactică
o Foarte importantă pentru prevenirea epidoadelor de sângerare şi
astfel şi a leziunilor articulare
 Terapia în epidoadele de sângerare
o ajustarea dozei (hemoragii minore, severe)
o Doza poate fi crescută în situaţiile acute / grave până la 100 de
ori, după vindecare aceasta trebuie menţinută la 20-40% din
concentraţie.
 transfuzii de sânge, de plasmă, de crioprecipitat (conţin factori de
coagulare)
 terapia cu factor VII recombinat, de obicei la pacienţii care prezintă
inhibitori pentru factorul VIII

COMPLICAŢIILE BOLII ŞI ALE TRATAMENTULUI

 Dintre complicaţiile hemoragice, cele mai invalidante sunt cele
intraarticulare, care duc la artropatii invalidante (prin hemartroze
repetate)
 Datorită produşilor de sânge care se administrează, pacienţii prezintă
risc crescut pentru infecţia cu virus VHC, VHB, HIV.
 Una dintre complicaţiile care îngreunează tratamentul acestor pacienţi
este apariţia în serul acestora de anticorpi anti factor VIII sau anti
factor IX (se numesc inhibitori)124
 infectarea hematoamelor etc
 Toate aceste complicatii scad simţitor calitatea vieţii acestor pacienţi

124
Idem 9, p.405
158
 3. TROMBOCITOPENIA IMUNĂ

DEFINIŢIE
 trombocitopenia imună este cea mai frecventă din maladiile
hematologice nonmaligne şi se caracterizează prin:
 manifestări hemoragice cutaneo-mucoase şi viscerale
 trombocitopenie (frecvent secundară unei hiperdistrucţii
periferice cu scurtarea duratei de viaţă trombocitare şi depăşirea
capacităţii de trombocitoză compensatorie normală)
 măduvă hematogenă cu număr normal sau crescut de
megacariocite.

Se prezintă sub 2 forme:

o forma clinică asimptomatică ( deşi trombocitele sunt sub
30000/mm3)
o forma severă (cu sindrom hemoragic important, trombocitopenie
severă);

PATOGENEZĂ
I. ANTICORPI: 2 mecanisme imunologice principale sunt responsabile de
producerea trombocitopeniei imune125
1. Mecanisme prin autoanticorpi (autoAc)
 Este mecanismul cel mai bine documentat astăzi.
 Imunoglobulinele de tip autoAc, în momentul fixării lor pe membrane,
induc opsonizarea plachetelor şi distrugerea lor de către fagocitele
mononucleate, în special splenice.
 Mult mai rar, aceşti autoanticorpi activează sistemul complement
antrenând o liză plachetară intravasculară.
 Ţinta antigenică este un epitop aparţinând clasei de glicoproteine
membranare

125
Idem 9, p.368
159
 Ipoteza cea mai probabilă pentru explicarea apariţiei de auto-anticorpi
implică disregularea reţelei idiotipice.

2. Mecanisme prin complexe imune

 Imunoglobulinele implicate se leagă de un antigen sau altă
imunoglobulină, formând astfel complexe imune. Acestea se fixează pe
membrana plachetară de manieră nospecifică prin intermediul
fragmentului Fc al anticorpilor.

CLINICA
 Debutul bolii
 este acut, manifestat prin sângerări cutaneo-mucoase – purpura, apărută
fie spontan, fie după traumatisme minime.
 Un istoric corect al debutului bolii poate releva o infecţie virală prezentă
cu câteva săptămani înaintea apariţiei semnelor clinice tipice.
 Leziunile cutanate pot fi minore (peteşii, echimoze) pană la sufuziuni
hemoragice de diferite mărimi. Distribuţia leziunilor este ubicvitară, dar
mai frecvent apar la nivelul punctelor de presiune (cum ar fi în zona
decolteului, a feţei, a zonelor de presiune a pantalonilor, elastic etc.).
 Sângerările mucoase sunt relativ frecvente şi pot produce scăderea
hemoglobinei prin repetitivitate; sângerările viscerale pot fi grave
(hemoragiile intracraniene, retiniene etc). Hemoragia intracraniană apare
în 0,5% cazuri şi poate constitui cauză de deces sau de sechele
neurologice în această boală. Această complicaţie poate apare in orice
moment al bolii şi se asociază de obicei cu o trombocitopenie sub 10.000
/ mm3.
 Examenul fizic este normal cu excepţia semnelor de hemoragie

PARACLINIC
 Hemoleucograma:
o trombocitopenie, frecvent sub 50.000/mm3. În general,
sângerările importante se pot instala la valori de sub 20.000
/mm3
o rareori poate apărea anemie şi leucocitoză, în cazul când
sângerarea a fost importantă
o Frotiul periferic cu morfologia normală a acestora, doar prezenţa
unei populaţii de plachete mai mari decat normalul.
 anticorpi antitrombocitari în sânge
160
 MO

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Trombocitopenia imună este un diagnostic de excludere
 Trebuie astfel investigate boli imunologice sistemice, neoplazii
(limfoame, leucemie etc), medicamente, alte boli autoimune (tiroidita
etc), boli infecţioase etc126

EVOLUŢIE
 evoluţia bolii este peste 6 luni de la diagnosticul iniţial, cu perioade de
remisiune temporară obţinute cu sau fără tratament.
 Mortalitatea poate atinge 5 % din cazuri.

TRATAMENT
 Corticoterapie: prednison 1mg/kg corp, dexametazonă 40mg/zi, 4-5
zile; metilprednisolon etc
 Imunosupresoare (ciclofosfamidă, ciclosporină)
 splenectomie
 romiplostin (NPlate) = agonist de receptor de trombopoietina127,
eltrombopag128(Revolade), la pacienţii postsplenectomie cu recădere
de boală, stimulează trombopoieza129
 Imunoglobuline iv
 Transfuzii masă trombocitară

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London

Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003

126
Idem 9, p.371
127
http://pi.amgen.com/united_states/nplate/nplate_pi_hcp_english.pdf
128
http://www.nice.org.uk/guidance/ta293
129
Idem 9, p.380
161
 3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-
0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

NOŢIUNI DE TRANSFUZIOLOGIE

ISTORIC TRANSFUZII
 prima transfuzie de sânge la om a avut loc în anul 1667
 Abia la scurt timp după primul război mondial, progresul tehnic a
permis extinderea rapidă a centrelor de sânge (blood banking) şi
cunoştinţele medicale au permis abordarea transfuziei ca o modalitate
terapeutică mai sigură

Cine poate deveni donator?130

 cetăţeni români;
 cetăţeni din alte ţări (care locuiesc în România de cel puţin un an şi care
pot prezenta acte doveditoare în acest sens);
 cu o stare bună de sănătate;
 cu vârsta cuprinsă între 18 şi 50 de ani; peste 50 de ani pot dona doar
donatorii fidelizaţi, cu acordul medicului de familie şi sub
responsabilitatea medicului care efectuează selecţia.
 O persoană poate dona sânge, în condiţii de deplină siguranţă, o dată la
72 de zile.
Condiţii minime
 greutatea peste 58 Kg la femei şi 60 kg la bărbaţi; pentru persoanele
subponderale, se calculează IMC (indicele de masă corporală) care
trebuie să fie peste 18,5;
 tensiunea arterială sistolică (maximă) cuprinsă între 100 mm Hg şi 180
mm Hg;
 puls regulat, 50 -100 bătăi/minut.
Criterii de excludere permanentă131
130
http://cnts.md
131
Norma din 07.07.2007 privind admisibilitatea donatorilor de sânge şi de componente
sanguine umane, Publicat în Monitorul Oficial, Partea I nr. 540 din 08.08.2007
162
  afecţiuni cardiovasculare (inclusiv hipertensiunea arterială cronică în
tratament, angina pectorală); traumatisme craniene cu sechele; etilism
cronic; schizofrenie; epilepsie; hepatită cronică, ciroză hepatică; sifilis;
pancreatită; cancer, leucemii; diabet zaharat; tuberculoză;
hiperlipidemie; astm bronşic; alergia severă; boli endocrine; lupus
eritematos diseminat şi alte colagenoze; psoriazis generalizat;
 persoanele pensionate medical, indiferent de diagnosticul de pensionare
Criterii de excludere temporară
 boli infecţioase (osteomielită, toxoplasmoză, gripă, malarie);
 anemie; examinare endoscopică, transfuzii, intervenţii chirurgicale,
tatuaje, contact apropiat cu persoane cu hepatită , HIV;
 vaccinări; sarcină, alăptare; tratamente dentare;
 consum de alcool în ultimele 48 de ore;
 consum de medicamente.
Criterii suplimentare de excludere pentru donatorii de componente
sanguine prin afereză
 trombocite < 200000/mmc;
 pat vascular necorespunzător;
 hipocalcemie;
 tratament cu antiagregante plachetare în ultimele 7 zile, corticosteroizi,
anticoagulante

CADRU LEGISLATIV
 Legea nr. 282/2005 privind /organizarea activităţii de transfuzie
sanguină, donarea de sânge şi componente sanguine de origine umană,
precum şi asigurarea calităţii şi securităţii sanitare, în vederea utilizării
lor terapeutice - MO 915/13.10.2005, modificată de Legea 44/2006 din
27/11/2006
 Norma din 7 iulie 2007 (Norma din 2007) privind admisibilitatea
donatorilor de sânge şi de componente sanguine umane. Publicat in
Monitorul Oficial 540 din 8 august 2007 (M. Of. 540/2007)
 Hotararea 1364/2006: Art. 11

Donatorul trebuie să semneze consimţământul informat care atestă faptul

că a înţeles informaţiile referitoare la donare şi că este de acord cu donarea.

ELEMENTE DE FIZIOLOGIE TRANSFUZIONALĂ

163
Ce tipuri de antigene exista pe hematii?
ABO, Rhesus, Kell, Kidd, Duffy, MN, SsU, Lewis, P, Ii

Procesul de testare a compatibilitatii

 Determinarea grup ABO şi Rh la donor şi receptor
 Serul receptorului se testează pentru prezenţa de anticorpi antieritrocitari
(test Coombs)
 Deoarece se testeaza de rutina doar ABO şi Rh, în practică există multe
diferenţe antigenice între donator şi receptor, în ceea ce priveşte
hematia, leucocitele, trombocitele, plasma.

Prelucrarea sângelui132
 Dupa ce a fost prelevat, sângele aşteaptă 24-48 ore (dacă este nevoie
urgentă de sânge cu o grupă mai rară care nu există în stoc, după 2 ore se
începe testarea), în depozitul frigorific de carantinare
 Efectuarea testărilor obligatorii (Testul Ag-Ab HIV1,2, testul anti HTLV
1,2, testul anti HCV, testul Ag HBs, testarea pentru lues, ALAT,
hemoleucograma, grupajul sanguin, Rh-ul, anticorpii iregulari)
 dacă rezultatele acestor teste sunt conforme, sângele sau produsele
derivate din sânge sunt validate şi pot fi expediate în spitale pacienţilor.
 Rezultatele dubioase impun repetarea testării în a doua şi a treia zi de la
prelevare aşa încât rezultatele finale sunt puse la dispoziţia donatorului
la 72 ore de la donare.
 în unele cazuri când rezultatele indică o seroconversie, donatorului i se
mai recoltează o proba de control şi la 75 sau 120 zile când revine
conform cu procedura de acceptare în donare.
 Sângele care nu are rezultate conforme cu normele naţionale, impuse
prin legislaţie, se rebutează şi se incinerează.
 Donatorul cu analize neconforme este respins de la donare

Câte tipuri de donări se efectuează?

 Exista două modalităţi de a dona:
o donare de sânge total din care apoi se obţin produse sanguine
labile, sau
o donare de afereză trombocitară care presupune a dona direct
aceste produse sanguine labile.
 Diferenţa între cele două tipuri de donare o constituie:
132
http://transfuzii.ro/cele-mai-frecvente-intrebari-despre-donare/
164
 timpul de donare : sângele total se donează în 8-10 minute iar afereza în
40-50 minute.
 la donarea de sânge total se prelevează o cantitate de 450 ml, iar la
afereza se preleveaza o cantitate de 250-300 ml.
 Pentru a dona afereza trombocitară trebuie ca donatorul să fie obişnuit
cu donarea de sânge, sa mai fi donat anterior sânge total de mai multe
ori, să aibă un număr de peste 250000 trombocite / mmc.

Tipuri de produse de sânge

 Prin prelucrare, din sângele total prelevat la o donare se pot obţine
diferite produse sanguine labile:
o Sânge integral : doar în hemoragie acută
o Concentrat eritrocitar resuspendat
o Concentrat eritrocitar deleucocitat
o Concentrat eritrocitar sărăcit în leucocite
o Concentrat trombocitar standard
o Concentrat trombocitar de afereză: mai concentrat, corespunde
cu app 4 unităţi de CT
o Concentrat granulocitar
o Plasma proaspată congelată
o Plasma congelată de 24 ore
o Plasma decrioprecipitată
o Crioprecipitat de factor antihemofilic VIII

Derivaţi plasmatici comerciali: albumina, concentratii de factori de

coagulare, factor VIII, factor IX, antitrombina, proteina C si S,
imunoglobuline
Modificarea componentelor sanguine
 Reducerea numărului de leucocite: actualmente se face prin filtre
speciale
 Produse spălate: se folosesc soluţii saline pentru spălare pentru a
îndepărta proteinele plasmatice din produs
 Iradierea produselor de sânge: iradierea gama a produselor de sănge se
foloseşte pentru a preveni recţia grefă contra gazdă legata de transfuzie
prin interferarea cu capacitatea de proliferare a limfocitelor în produsul
de sânge

Alternative la donarea allogeneică

165
 Transfuzia de sânge autologă: se recoltează pre sau postoperator; se
poate folosi chiar sângele „pierdut” intraoperator
 Eritropoietina
 Hemodiluţie acută normovolemică
 Substitute sanguine: hemoglobin-based oxygen carriers (HBOCs) sau
perfluorocarbons (PFCs)

Ce se întâmplă cu rezultatele analizelor efectuate asupra sângelui donat?

 Donarea de sânge în România este voluntară şi anonimă.
 Identitatea donatorului şi rezultatele testelor sale efectuate cu prilejul
donarii sunt strict secrete. Ele nu pot fi scoase din centrul de transfuzii
fără autorizarea scrisă a donatorului. Nu se fac anchete epidemiologice
fără acordul donatorului.
 Donatorii sunt obligaţi să se informeze asupra rezultatelor proprii, şi să
le ia personal după ce au donat
EFECTE ADVERSE TRANSFUZII133
 Imunologice
o Alloimunizare
 Antigene ale hematiilor
 Antigene HLA
 Antigene plachetare
 Antigene granulocitare (ale neutrofilelor)
 Proteine plasmatice
o Reacţii hemolitice transfuzionale
 Imediate
 Tardive
o Reacţii febrile transfuzionale
o Pneumopatia acută posttransfuzională
o Reacţii alergice transfuzionale
o Purpura posttransfuzională
o Efecte imunosupresive
o Boala grefa contra gazdă (Graft-versus-host disease)

 Nonimunologice
o Încărcare de volum
o Transfuzie masivă (Massive transfusion)

133
Idem 3, p.245
166
  Metabolice
 Hipotermia
 Diluţionale
 Microembolizare pulmonară
o Altele
 Plastifianţi
 Hemosideroza transfuzională
 Infecţioase
o Hepatita: A, B, C, delta, altele
o Human immunodeficiency virus-1/-2
o Human T-lymphotropic virus-I/-II
o Cytomegalovirus
o Virus Epstein-Barr
o Contaminare bacteriană
o Sifilis
o Paraziţi: malaria, Babesia, trypanosomes
o alte organisme (inclusiv prioni)

Reacţii aşteptate134 Hematiile pacientului cu Serul pacientului cu

Grupul sanguin Anti A Anti B Hematii A Hematii B
0 - - + +
A + - - +
B - + + -
AB + + - -

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
 Legea nr. 282/2005 privind /organizarea activităţii de transfuzie
sanguină, donarea de sânge şi componente sanguine de origine umană,
precum şi asigurarea calităţii şi securităţii sanitare, în vederea utilizării
lor terapeutice - MO 915/13.10.2005, modificată de Legea 44/2006 din
27/11/2006
 Norma din 7 iulie 2007 (Norma din 2007) privind admisibilitatea
donatorilor de sânge şi de componente sanguine umane. Publicat in
Monitorul Oficial 540 din 8 august 2007 (M. Of. 540/2007)
134
Idem 3, p.
167
 Hotararea 1364/2006: Art. 11
 Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
 http://transfuzii.ro/cele-mai-frecvente-intrebari-despre-donare/
 http://cnts.md

BIBLIOGRAFIE

1. Rinsky RA, Young RJ, Smith AB: Leukemia in benzene workers. Am J

Ind Med 2:217-245, 1981

2. Solal-Celingy P, Desaint B, Hen-era A, el al: Chronic myelomonocytic

leukemia according to FAB classification: Analysis of 35 cases. Blood
63:634-638, 1984

3. Tanaka H, Abe E, Miyayra C. et al: I alpha, 25-dihydroxycholecalciferol

and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60). Biochem J 204:713-719,
1982

4. Tobler A, Dawson M, Kocfflcr HP: Retinoids: Structure-function

relationship in a normal and leukemic hematopoiesis in vitro. J Clin Invest,
1986 (in press)

5. Todd W, Picne R: Preleukemia: A long term prospective study of 326

patients-Blood 62:314-318, 1984(abstr)

6. Ionizing radiation—levels and effects. A report of the United Nations

Scientific Committee on the effects of atomic radiation. New York, United
Nations, 1972

7. Valagassa P, Santoro A, Bcllani F, ct al: Absence of treatment-induced

second neoplasms after ABVD in Hodgkin's disease. Blood 59:488-494.
1982

8. Valiespi T, Torrabadella M, Julia A, et al: Myelodysplastic syndromes: A

study of 101 cases according to the FAB classification. Br J Haematol
61:83-92, 1985
168
9. Varela BL, Chuang C, Woll JE, et al: Modifications in the classification of
primary myelodysplaslic syndromes: The addition of a scoring system.
Hematol Oncol 3:55-63, 1985

10. Weh HJ. Zshaber R, Hossfeld DK: Low-dose cytosine arabinoside in the
treatment of acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome.
Blut 48:239-242,1984

11. Winter JN, Variakojis D, Gaynor ER, et al: Low-dose cytosine

arabinoside (Ara-C) therapy in the myelodysplaslic syndromes and acute
leukemia- Cancer 56:443—449, 1985

12. Wisch JS, Griffin JD, Kufe DW: Response of preleukemic syndromes to
continuous infusion of low-dose cytarabine. N Engi J Med 309:1599-1602,
1983 and CBPhavc treatment-related hematologic disorders. Blood 90:535,
1997

13. Taki T. Sako M, Tsuchida M, Hayashi Y: The t( 11:16)(q23;pl3.3)

translocation in myelodysplastic syndrome fuses the MLL gene to the CBP
gene. Blood 89:3945, 1997

14. Nucifora G, Begy CR, Frickson P, Drabkin HA, Rowley JD: The 3:21
translocation in myelodysplasia results in afusion transcript between the
AML1 gene and the gene for EAO. a highly conserved protein associated
with the Epstein-Barr virus small RNA EBER Hemat Natl Acad Sci USA
90:7784. 1993

15. Jotterand BM, I'ariier V, Muhlematter D, Groh JP, Beris P: Three new
cases of chromosome 3 rearrangement in hands q21 and q26 with abnormal
thrombopoiesis. Cancer Genet Cytogenet 59:138. 1992

16. Carroll M, Tomasson M. Barker GF, Goluh TR: The TEL/platelet-

derived growth factor p receptor (PDGFpR) fusion in chronic
myelomonocytic leukemias a transforming protein that self-associates and
activates PDGFpR kinase-dependent signaling pathways. Proc Nail Acad
Sci USA 93:14845, 1996

169
17. Golub TR. Barker GF, Lovett M. Giltiland DG: Fusion of PDGF
receptor beta to a novel els-like gene, tel, in chronic myelomonocytic
leukemia with t(5,12) chromosomal translocation. Cell 77:307. 1994

18. Traweek ST. Slovak MI-, Nademanee AP, Brynes RK. Niland RK,
Forman SJ: Clona! karyotypic hcmatopoietic cell abnormalities occurring
after autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease and
non-Hodgkin's lymphoma. Blood 84:957. 1994

19. Flactif M, Lai JL, Preudhomme C. Fenaux P: Fluorescence in situ

hybridization improves the detection of monosomy 7 in myelodysplastic
syndrome. Leukemia 8:1012, 1994

20. von Ikim K. Hagemeijer A, Smit FME, Hahlen K. Groeneveld K.

Lowenherg B: Cytogenetic clonality analysis in myelodysplastie syndrome:
Monosomy 7 can he demonstrated in the myeloid and in the lymphoid
lineage. Leukemia 9:1818, 1995

21. KroefMJ, Bolk MJ. Muus P. etal: Mosaicism of the 5q deletion as

assessed by interphased FISH is a common phenomenon in MDS and
restricted to myeloid cells. Leukemia 11:519. 1997

22. Prohal JT. Guan YL: A novel clonality assay based on transcriptional
analysis of the active X chromosome. Stem Cells il:62, 1993

23. Liu Y, Phelan J, Go RC. Prchal JF, Prchal JT: Rapid determination of
clonality by detection of two closely linked X-chromosome exonic
polymorphisms using allele-specific PCR. J Chn Invest 99:3984, 1997

24. Luhovy M, Liu Y, Belickova M, Prchal JT: A novel clonality assay based
on transcriptional polymorphism of X chromosome gene p55. Bio Blood
Marrow Transplant 1:81, 1995

25. Bunge S. Steglich C, Zuther C, et al: Iduronate-2-sulfatase gene

mutations in 16 patients with mucopolysacchari- dosis type IT (Hunter
syndrome). Hum Mol Genet 2:1871. 1993

170
26. FI-Kassar N, Hetet G, Briere J, Grandchamps B: Clonality analysis
ofhematopoiesis in essential thrombocytyemia: Advantage of studying T
lymphocytes and platelets. Blood 89:128, 1997

27. Busque I., Zhu J, Dcllart D, et a!: An expression based clonality assay at
the human androgen receptor locus (HUMARA) on chromosome X. Nucleic
Acids Res 22:697, 1994

28. Asano H, Ohasi H, Ichihara M, et al: Evidence for nonclonal

hematopoietic progenitor cell populations in hone marrow of patients with
myelodysplastic syndromes. Blood 84:588. 1994

29. Busque I., Kohler S, Dehart D, et al: High incidence of polyelonal

granulocytopoiesis in myelodysplastic syndromes. Blood 82 (suppi 1):196a,
1993 (ahstr)

30. Legacy RD, Gibtea JG, Maragh M. Nermunawki Vosatka A, Nadler LM,
Gilliland DG: Prediction of therapy-related acute myelogcnous leukemia
(AML) and myelodysplastic syndrome (MDS) after autologous bone
marrow transplant ABMT for lymphoma. Am J Hematolin press.1996

31. Gale RE, Bunch C, Moir DJ, Pattcrson KG- Goldstone AH, Linch DC:
Demonstration of developing myelodysplasia/acute myeloid leukemia in
haematologically normal patients after high dose chemotherapy and
autologous bone marrow transplantation using X chromosome inactivation
pattern. BrJ Hacmatol 93:53, 1996

32. Provost S, Mattioli J, Guertin MJ, Vose J, Busque L: X-inactivation

patterns in ABMT patients: Evidence for clonal evolution. Blood 88 (suppi
1): 113a, 1995(abstr)

33. Mach-Pascual S, I^egare RD. Lu D, ct al: Predictive value of clonality

assays in patients with non-Hodkin's lymphoma undergoing autologous
bone marrow transplant: A single institution study. Blood 91:4496, 1998

34. Stone R: Myelodysplastic syndrome after autologous transplantation for

lymphoma: The price of progress. Blood 83:3437, 1994

171
35. Busque I., Gilliland DG: X-inactivation analysis in the 1990s: Promise
and potential problems. Leukemia12:128,1998

36. Gale R, Wheadon H. Boulos P, Linch D: Tissue specificity of X-

chromsome inactivation patterns. Blood 83:2899, 1994

37. Abkowitz J. Tahoada M, Shelton GI I, Catlin SN, Gutter? P, Kikievich

JV: An X chromosome gene regulates stem cell kinetics. Proc Nail Acad Sci
95:3862, 1998

38. Busque T., Mio R, Mattiolo J, et al: Non-random X-inactivation patters

in normal females: Lyem/ationratios vary with age. Blood, in press.1997

39. Gale RE, Fielding A, Harrison CN. Linch DC: Acquired skewing ofX-
chromosomc inactivaiton patterns in myeloid cells of the elderly suggest
stochastic clonal loss with age. Br J Haematol 88:512, 1997 II. Novel
Therapeutic Strategies for Myelodysplastic Syndrome

40. Bennett JM, Catovsky D. Daniel MT. Flandrin G, Gallon DAG,

Gralnick HR. Sultan C: Proposals for the classification of the
myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 51:189, 1982

41. Grecnherg I' Cox C, LeBeau MM. Fenaux I'. Morel I' San;' G. Sanz M.
Vallespi T. Hamhlin T. Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K. Aul C. Mufti G.
Bennett J: International scoring system tor evaluating prognosis in
myelodysplastic syndromes. Blood 89: 2079, 1997

42. Backx B. Breeders I-, Hoefsloot LIL Wognum B, Lowenberg B:

Erythropoiesis in myelodysplastic syndrome: Expression of receptors for
erythropoietin and kit ligand. Leukemia 10:466, 1996

43. Hoefsloot LH, Vanameisvoort MP. Breeders LCAM, Vanderplas DC,

Vantom K, Hoogerhrugge H, Touw rP- I^owenherg B: Erythropoietio-
induced activation of STAT5 is impaired in the myelodysplastic syndrome.
Blood 89:1690. 1997

172
44. Hellstrom-Lindberg R: Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic
syndromes: A meta-analysis of 205 patients from 17 studies. BrJ Haematol
89:67, 1995

45. Gersuk Gm, Lee JW, Beckham CA, Anderson J, Deeg HJ: Fas (CD95)
receptor and Fas-ligand expression in hone marrow cells from patients with
myelodysplastic syndrome. Blood 88:1122. 1996

46. Kitagawa M, Yamaguchi S, Takahashi M, Tanii'awa T, Hirokawa K.

Kamiyama R: Localisation of fas and fas ligand in hone marrow ceils
demonstrating myelodysplasia. Leukemia 12:486, 1998

47. Bouscary D, Vos JD. Guesnu M, Jondeau K. Viguier F, Meilc J, Picard

F, Dreyfus F, Fontenay-Roupie M: Fas/ Apo-1 tCD95) expression and
apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 11:839,
1997

48. Ra/a A. Mundle S. Shctty V. Alvi S. Chopra H. Span I.. Parcharidou A,

Dar S, Venugopal P, Borok R. Ge/er S, Showel J. Loew J, Robin S: Novel
insights into the hiology of myelodysplastic syndromes: Excessive apoptosis
and the role of cytokines. Int J Hematol 63:265, 1996

49. Kitagawa M, Saito L Kuwata T, Yoshida S. Yamaguchi S. Takahashi M,

Tani^awa T, Kamiyama R, Hirokawa K: Overexpression of tumor necrosis
factor (TNF) and interferon (INF)-gamma by hone marrow cells from
patients with myelodysplastic syndromes. leukemia 11:2049, 1997

50. Rala A, Geler S, Mundle S. Gao XZ. Alvi S, Borok R, Rifkin S, Shetfy
V. Parcharidou A, Loew J, Marcus B, Khan Z. Chancy C. Showei J. Gregory
S. Preisler H: Apoptosis in hone marrow hiopsy samples involving stromal
and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes.
Blood 86:268- 1995

51. Maciejewski J, Seller! C. Anderson S, Young NS: Fas antigen

expression on CD34+human marrow cells is induced hy interferon gamma
and tumor necrosis factor alpha and potentiates cytokine-mediated
hematopoietic suppression in vitro. Blood 85:3183, 1995

173
52. Dai C, Price JO, Brunner T, Krant7 S: Fas ligand is present in human
erthroid colony-forming cells and interacts with fas induced by interferon to
produce erythroid cell apoptosis. Blood 91:1235. 1998

53. Peddie CM, WolfCR. McLellan I.I. Collins AR, Bowen DT: Oxidative
DNA damage in CD34+ myelodysplastic cells is associated with
intraceilular rcdox changes and elevated plasma tumor necrosis factor-oc
concentration. Br J IIaematol 99:625, 1997

54. List AF, Glinsmann-Gibson B. Spier C. Taetle R: In vitro and in vivo

response to cyclosporin-A in myelodysplastic syndromes: Identification of a
hypocellular subset responsive to immune suppression. Blood 80 (Suppi
1):28a. 1992 (abstr)

55. List AF, Heaton R. Glinsmann-Gihson B, Capi/i'i R: Amifostine

stimulates formation of multipotent progenitors and generates macroscopic
colonies in normal and myelodysplastic bone marrow. Proc Am Soc Clin
Oncol 15:449, 1996 (abstr)

56. Klimecki W. Heaton R, Glinsmann-Gihson B, List A: Amifostme

suppresses apoptosis in myelodysplastic CD34+ cells and promotes
progenitor growth via polyamine-like effects. Blood 80 (Suppi 1):520a,
1997 (abstr)

57. List AF, Brasfield F, Heaton R, Glinsmann-Gihson B, Crook I- Taetle R,

Capi^zi R: Stimulation of hematopoiesis hy iimifostine in patients with
myelodysplastic syndrome. Blood, 90:3364, 1997

58. Brasfield FM. Heaton R. Glinsmann-Gibson B. Ohregon Y. Talley M,

Taetle R, Stugniew M, Schein P. List AF: Phase I/II trial of subcutaneous
amifostine in patients with myclodysplastic syndrome (MDS). Proc Amer
Soc Clin Oncol 17:4a, 1998 (abstr)

59. Rowinsky F.K. Donehower RC. Spivak JL, et al: Effects of the
differentiating agent hexamethylene bisacetainide on normal and
myelodysplastic hematopoietic progenitors. J Nati Cancer Inst 82:1926,
1990

174
60. Gore SD, Sam id D, Weng LP: Impact of the putative differentiating
agents sodium phenylbutyrate and sodium phenylacetate on proliferation,
differentiation and apoptosis of primary neoplastic myeloid cells. Clin
Cancer Res 3:1755, 1994

61. Takayuki Y, Wakao H, Miyajima A. Asano S: Differentiation inducers

modulate cytokine signaling pathways in a murine erythro leukemia cell
line.Cancer Res 58:556. 1998

62. Rowinsky EK, Conley BA, Jones RJ, ct al: Hexamethylene bisacetamide
in myelodysplastic syndrome: Effect of five-day exposure to maximal
therapeutic concentrations. Leuk 6:526, 1992

63. Gore SD. Miller CB. Weng LJ. Burks K. Griffin CA. Chen TL, Smith V.
Birke PJ, Grever M, Rowinsky FK: Clinical development of sodium
phenylbutyrate as a putative differentiating agent in myeloid malignancies.
Anticancer Res 17:3938a. 1997 (abstr)

64. Christman JK. Medelshon N. Herxog D. et al: Effect of 5-asacytidinc on

differentiation and DNA methylation in human promyelocytic leukemic
cells (HL-60). Cancer Res 43:763, 1983

65. Silverman LR, Holland JF. Weinherg RS, et al: Effects of treatment with
5-a7acytidine on the in vivo and in vitro hematopoiesis in patients with
myelodysplastic syndromes. Leukemia 7 (Suppi 1):2L 1993

66. Silverman LR. Holland JF. Nelson D. et al: Trilineage response of

myelodysplastic syndromes to subcutaneous azacytidine. Proc Am Soc Clin
Oncol 10:222a. 1991 (abstr)

67. Silverman LR, Demakos EP, Peterson B, Odchimar-Reissig R, Nelson

D, Kornblith AB, Stone R, Holland JC, Powell BL, DeCastro C. Ellerton J,
Larson RA, Schiffer CA, Holland JF: A randomized controlled trial of
subcutaneous azacitidine (aza c) in patients with the myelodysplastic
syndrome (MDS): A study of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB).
Proc Amer Soc dm Oncol 17:14a. 1998 (abstr)

68. Komhlith AB. Herndon li JE. Silverman LR, Demakos EP, Reissig R,
Holland JF, Powell BL, DeCastro C, Fllerton J, Larson RA. Schiffer C,
175
Holland JC: The impact of 5-azacytidine on the quality of life of patients
with the myelodysplastic syndrome (MDS) treated in a randomised phase III
trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB). Proc Amer Soc Clin
Onco! 17:49a (abstract), 1998

69. Miller KB. Kirn K. Morrison FS, Winter JN, Bennett JM, Neiman RS,
Head DR. Cassileth PA. O'Connell MJO: The evaluation of low-dose
cytarabine in the treatment ofmyelodysplastic syndromes: A phase III
intergroup study (published erratum appears in Ann Hematol 1993]. Ann
Hematol 65:162, 1992 Group Francais des Myelodysplasias and European
CMML Group.

70. Wattel E, Fuerci A, Hccquct B, Economopoulos T, Cohhlestone A, Mahe

B. Couteaux ME, Resegoiti I- Voglova V, Poussard M, Mugti G, Oscier D,
Fenaux P: A randomised trial of hydroxyurea versus VP 16 in adult chronic
myelomonocytic leukemia. Blood 88:2481, 1996

71. Doll DC, Kasper LM. Taetle R, List AF: Treatment with low-dose oral
etoposide in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 22:7. 1998

72. Beran M. Kantarjian H, O'Brien S. Koller C, AI-Bitar M, Arhuk S.

Pierce S, Moore M, Ahhrullese JL, AndreeffM, Keating M, Fstey F:
Topotecan, a topoisomerase I inhihitor, is active in the treatment of
myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood
88:2473, 1996

73. Beran M. Kantarjian H. Keating M, O'Brien S. Pierce S, Koller C,

Cortes J, Andreeff M. Kornblau S. Estey E: Results of combination
chemotherapy with topotecan and high-dose cytosine arabinoside (ara-C) in
previously untreated patients with high-risk myelodysplastic syndrome
(MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Blood 90 (Suppi
1):58.3a, 1997(ahstr)

74. Molldrem JJ. Caples M, Mavroudis D. Plante M. Young NS- Barrett AJ:
Antithymocyte globulin for patients with myelodysplastic syndrome. BrJ
Haematol 99:699, 1997

176
75. Jonasova A- Neuwirtova R, Cermak J, Vosobulova V, Siskova M,
Mocikova K. Hochova I: Promising cyclospoTin A therapy for
myelodysplastic syndrome. Leuk Res 21 (suppl):842. 1997

76. Geissler K, Ohier L. Fodinger M, Virgolini I, I-eimer M, Kabrna E.

Kollars M. Skoupy S. Bohle B. Rogy M. Lechner K: Interleukin 10 inhibits
growth and granulo-cyte/macrophage colony-stimulating factor production
in chronic myelomonocytic leukemia cells. J Exp Med 184:1377. 1996

77. Molldrem J, Jiang Y, Mavroudis D, Raptis A. Hensel N. Barrett A:

Hematololgic response of patients with myeodysplastic syndrome (MDS) to
antithymocyte globulin (ATG) treatment is associated with a loss of CD8+
T-cell mediated CFU-GM inhibition. Blood 90 (Suppi 1):85a, 1997 (abstr)

78. De Witte T, Suciu S, Peetermans M, Fenaux T, Strijckmans P. Hayat M,

Jaksic B, Selleslag D, Zittoun R, Dardenne M, Solhu G, Zwierzina H, Muus
P: Intensive chemotherapy for poor prognosis myelodysplasia (MDS) and
secondary acute myelogenous leukemia following MDS of more than 6
months duration. A pilot study by the Leukemia Cooperative Group of the
European Organisation for Research and Treatment in Cancer (EORTC-
LCG). Leukemia 9:1805, 1995

79. DC Wtttc T. Gratwohl A: Bone marrow transplantation for

myelodysplastic syndrome and secondary leukaemias. Annotation. BrJ
Haematol 84:361, 1993

80. Andersen JE. Appelhaum FR, Fisher LD, Schoch G, Shulman H,

Anasetti C, Bensingcr Wl, Bryant E. Buckner CD, Doncy K, Martin PJ.
Sanders JE. Sullivan KM, Thomas ED. Witherspoon RP, Hansen JA, Storb
R: Allogeneic hone marrow transplantation for 93 patients with
myelodysplastic syndrome. Blood 82:677, 1993

81. O'Donnell MR, Long C.D. Parker PM, Niland J. Nademaner A, Amylan
M- Chao N, Negrin RS, Schmidt GM. Slovak MI.. Smith RP. Snyder DS,
Stein AS. Traweek T. Blume KG- Forman SJ: Busulphan/cyclophosphamide
as conditioning regimen for hone marrow transplantation tor
myelodysplasia. J Clin Oncol 13:2973. 1995

177
82. DC Witfe T. Muus P. De Pauw, llaancn C: Intensive antileukemic
treatment of patients younger than 65 years with myelodysplaslic
syndromes and secondary acute myetogenous leukemia. Cancer 66:83 1,
1990

83. Me Millan AK. Goldstonc AH. 1-inch DC, Gnbben JG. Patterson KG.
Richards JDM. Franklin I. Boughton BJ, Milligan DW, Leyland M,
Hutchison RM. Ncwland AC: High dose chemotherapy and autologous bone
marrow transplantation in acute myeloid leukemia. Blood 76:480. 1990

84. Laporte JP, Isnard F. Lesage S, Fenaux P. Douay L, Lopey M, Stacowiak

J, Najman A. Gorin NC: Autologous bone marrow transplantation with
marrow purged by Mafosfamide in seven patients with myelodysplastic
syndromes in transformation (AML-MDS): A pilot study. Leukemia 7:2030.
1993

85. Estey F, Thall P, Beran M, Kantarjian H. Pierce S, Keating M: Effect of

diagnosis (refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with
excess of blasts in transformation, or acute myeloid leukemia [AML| on
outcome of AML-type chemotherapy. Blood 90:2969, 1997

86. Bernstein SI1. Brunette VI., Davey FR, Wurster-Hill D, Mayer RJ.
Stone RM, Schiffer CA. Bloomfield CD: Acute myeloid leukemia-type
chemotherapy for newly diagnosed patients without antecedent cytopenias
having myelodysplastic syndrome as defined French-American- British
criteria: A Cancer Leukemia Group B study. J dm Oncol 14:2486. 1996

87. Fenaux P, Morel P. Rose C, Lai" JL. Jouet JP. Bauters F: Prognostic
factors in adult de novo myelodysplastic syndromes treated by intensive
chemotherapy. Br J Haematol 77:497, 1991

88. Mertelsmann R, Thaler HT. To I., Gee TS. McKenzie S. Schauer P. Arlin
Z, Cirrincione C- Clarkson B: Morphological classification, response to
therapy, and survival in 263 adult patients with acute nonlymphohlastic
leukemia. Blood 56:773. 1990

178
89. De Witte T, Suciu S. Verhoef G, Lahar B, Archimhaud E, Aul C,
Selleslag D, Ferrant. Wljermans P, Mandelli F. Amadori S, Jehn I), Muus P,
DeMuynck H, Dardenne M, Zittoun R, Willem/e R, Gratwohl A. Appericy
J: Autologous stem cell transplantation for patients with poor risk MDS and
secondary AMI. (sAML). A joint study of the EORTC. EBMT, SAKK and
GIMEMA leukemia groups (#2594). Blood 90 (Suppl 1):583a, 1997 (abstr)

90. DC Witte T, Van Bicien A, Hermans J, Labopin M, Rundc V, Or R.

Meloni G. Mauri SB, Carella A. Apperley J, Gratwohl A. Laporte J-P:
Autologous hone marrow transplantation for patients with myeiodysplastic
syndrome (MDSt or acute myeloid leukemia following MDS. Blood
90:3853, 1997

91. Delforge M, Demuynck H, Vandenberghe P, Verhoef G. Zachee P, Van

Duppen V. Marijnen P, Van den Bcrghe H, Boogaerts MA: Polyclonal
primitive hematopoietic rogenitors can he detected in mobili.'ed peripheral
hiood from patients with high-risk myelodysplastie syndromes. Blood
86:3660. 1995

92. Demuynck H, Delforge G, Verhoef P. Zachee P. Vandenherghe P. Van

den Berghc H. Boogaerts MA: Feasibility of peripheral blood progenitor
cell harvest and transplantation in patients with poor-risk myelodysplastic
syndromes. BrJ Haematot 92:351. 1996

93. De Witte T, Suciu S, Boogaerts M. Lahar B, Archimbaud E, Aul C-

Selleslag D. Ferrant A. Weijermans P. Mandelli F, Amadori S, Jehn U- Muus
P, Demuynck H. Dardenne M, Willem/e R, Gratwohl A. Apperley J: The
influence ofcytogenetic abnormalities on treatment outcome after intensive
antileukemic therapy for patients with high risk MDS and AML following
MDS. A joint study of the EORTC, EBMT, SAKK. GIMEMA Leukemia
Groups (#1806). Blood 88 (suppi 1):454a. 1996 (ahstr)

94. Carella AM, Delana A, Lerma E. Podesta M. Benvenuto F, Chimirri F,

Parodi C, Sessarego M. Prencipe E. Frassoni P: In vivo mobilization of
karyotypically normal peripheral blood progenitor cells in high-risk MDS,
secondary or therapy-related acute myelogenous leukaemia. BrJ Haematol
95:127, 1996

179
95. Greenberg B, Dune B, Barnetl T, et al Phase I-II study of 13 as retinoic
acid in myelodysplastic syndrome Cancer Treat Rep 69 1369-1374. 1985

96. Greenberg PL The smoldering myeloid leukemic states clinical and

biologic features Blood 61 1035-1044, 1983

97. Hoelzcr D, Ganser A, Heimpel H "Atypical" leukemias preleukemia,

smoldering leukemia and hypoplastic leukemia Recent Results Cancer Res
93 69-101, 1984

98. Kcrkhofs H, Hogemeizer A, Laksma C, et al The 5q-chromosomc

abnormality in haematological disorders A collaborative study of 34 cases
from the Netherlands Br J aematol 52 365-381. 1982

99. Koemer HP, Rowley J Therapy-related leukemia, in Wiernik PH.

Canellos G, Kyle RA, et al (eds) Neoplastic Disease of the Blood vol 1 New
York, Churchill Livingstone, 1985, p357-381

100. McCarthy DM, San Miguel JF, Freakc HC, et al 1,25 dihydroxyvitamin
D inhibits proliferation of human promyelocytic leukemia (HL-60) cells and
induces monocyte-macrophage differentiation in HL-60 and normal human
bone marrow Leuk Res 7 51-55, 1983

101. Mufti G, Slovens JR, Oscicr D, el al Myelodysplastic syndromes A

scoring system with prognostic significance Br 3 Haematol 59 425-433,
1985

102. Nienbuis A, Bunn HF, Turner P, et al Expression of the human c-fms

proto-oncogene in hematopietic cells and its deletion in the 5q- syndrome
Cell 42 421—428. 1985

103. Nilsson BO Probably in vivo inductions of iifferentitiation by retinoic

acid of promyelocytes in acute promyelocytic leukemia Br J Haematol 57
365 371.1984

180
104. Kitagawa M. Kamiyama R. Kasuga T: Increase in number of hone
marrow macrophages in patients withmyelodysplastic syndromes. Eur J
Hematol 51:56. 1993

105. Manual de hematologie clinică, Lubomir Petrov, Andrei Cucuianu,

Anca Ghiurtz, pg.93-101, Edit. Casa Cărţii de Stiinţă

106. Textbook of Malignant Haematology, Martin Dunitz, Laurent Degos,

David Linch, Bob Lowenberg, pg. 787-815, 1999

107. Hematology – Williams, fifth edition, Beutler, Lichtman, Coller, Kipps,

pg. 257-272

108. Tratat de medicină internă, Radu Păun, Bucureşti , 1997

109. Essential Haematology, Hoffbrand, Pettit, third edition, pg 232-251,

Black Scientific Publications

110. Note de curs, Hortensia Ioniţă

111. Hematologie oncologica, Catalin Danaila, 2005

112. Bazele hematologiei clinice, Anca Roxana Lupu

Planse color

Figura 1- Eritropoieza-eritroblasti bazofili policromatofili si picnotici

Figura 2- Eritropoieza- eritroblasti policromatofili si picnotici
Figura 3- Eritropoieza fetala a- sectiune prin placenta; b- eritropoieza
extramedulara (hepatica)
Figura 4- Anemie sideroblastica-
Figura 5-anemie feripriva (aspirat medular)
Figura 6- Anemie megaloblastica (deficit de folat)
Figura 7 Anemie megaloblastica- biopsie creasta iliaca
Figura 8-Anemie megaloblastica (asincronism de maturare
nucleocitoplasmatic)
Figura 9- Anemie megaloblastica cu deficit mixt
Figura 10- Anemie hemolitica autoimuna (frotiu de sange periferic cu
eritroblasti si sferocitoza)
181
Figura 11- Anemie hemolitica (hiperplazie eritroida si eritroblasti)
Figura 12- Anemie hemolitica (celule in tinta, acantocite)
Figura 13- Anemie hemolitica (microsferocite)
Figura 14- Anemie hemolitica indusa medicamentos
Figura 15- Limfom folicular, faza leucemica
Figura 16- Limfom limfoplasmocitic-sange periferic
Figura 17- Limfom nonhodgkin
Figura 18- Leucemie limfatica cronica
Figura 19- Leucemie cu celule paroase (hairy)
Figura 20- Leucemie limfoplasmocitara
Figura 21- Leucemie acuta mieloblastica M6
Figura 22- Leucemie acuta mieloblastica M4-M5
Figura 23- Leucemie acuta mieloblastica M0
Figura 24- Leucemie acuta mieloblastica M7
Figura 25- Leucemie acuta mieloblastica M6
Figura 26- Leucemie acuta limfoblastica L3
Figura 27- Leucemie acuta limfoblastica L2
Figura 28- Leucemie acuta limfoblastica
Figura 29- Leucemia acuta limfoblastica L1
Figura 30- Leucemie acuta mieloblastica M7

BIBLIOGRAFIE

1. Rinsky RA, Young RJ, Smith AB: Leukemia in benzene workers. Am J

Ind Med 2:217-245, 1981

2. Solal-Celingy P, Desaint B, Hen-era A, el al: Chronic myelomonocytic

leukemia according to FAB classification: Analysis of 35 cases. Blood
63:634-638, 1984

3. Tanaka H, Abe E, Miyayra C. et al: I alpha, 25-dihydroxycholecalciferol

and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60). Biochem J 204:713-719,
1982

4. Tobler A, Dawson M, Kocfflcr HP: Retinoids: Structure-function

relationship in a normal and leukemic hematopoiesis in vitro. J Clin Invest,
1986 (in press)

182
5. Todd W, Picne R: Preleukemia: A long term prospective study of 326
patients-Blood 62:314-318, 1984(abstr)

6. Ionizing radiation—levels and effects. A report of the United Nations

Scientific Committee on the effects of atomic radiation. New York, United
Nations, 1972

7. Valagassa P, Santoro A, Bcllani F, ct al: Absence of treatment-induced

second neoplasms after ABVD in Hodgkin's disease. Blood 59:488-494.
1982

8. Valiespi T, Torrabadella M, Julia A, et al: Myelodysplastic syndromes: A

study of 101 cases according to the FAB classification. Br J Haematol
61:83-92, 1985

9. Varela BL, Chuang C, Woll JE, et al: Modifications in the classification of

primary myelodysplaslic syndromes: The addition of a scoring system.
Hematol Oncol 3:55-63, 1985

10. Weh HJ. Zshaber R, Hossfeld DK: Low-dose cytosine arabinoside in the
treatment of acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome.
Blut 48:239-242,1984

11. Winter JN, Variakojis D, Gaynor ER, et al: Low-dose cytosine

arabinoside (Ara-C) therapy in the myelodysplaslic syndromes and acute
leukemia- Cancer 56:443—449, 1985

12. Wisch JS, Griffin JD, Kufe DW: Response of preleukemic syndromes to
continuous infusion of low-dose cytarabine. N Engi J Med 309:1599-1602,
1983 and CBPhavc treatment-related hematologic disorders. Blood 90:535,
1997

13. Taki T. Sako M, Tsuchida M, Hayashi Y: The t( 11:16)(q23;pl3.3)

translocation in myelodysplastic syndrome fuses the MLL gene to the CBP
gene. Blood 89:3945, 1997

14. Nucifora G, Begy CR, Frickson P, Drabkin HA, Rowley JD: The 3:21
translocation in myelodysplasia results in afusion transcript between the
AML1 gene and the gene for EAO. a highly conserved protein associated
183
with the Epstein-Barr virus small RNA EBER Hemat Natl Acad Sci USA
90:7784. 1993

15. Jotterand BM, I'ariier V, Muhlematter D, Groh JP, Beris P: Three new
cases of chromosome 3 rearrangement in hands q21 and q26 with abnormal
thrombopoiesis. Cancer Genet Cytogenet 59:138. 1992

16. Carroll M, Tomasson M. Barker GF, Goluh TR: The TEL/platelet-

derived growth factor p receptor (PDGFpR) fusion in chronic
myelomonocytic leukemias a transforming protein that self-associates and
activates PDGFpR kinase-dependent signaling pathways. Proc Nail Acad
Sci USA 93:14845, 1996

17. Golub TR. Barker GF, Lovett M. Giltiland DG: Fusion of PDGF
receptor beta to a novel els-like gene, tel, in chronic myelomonocytic
leukemia with t(5,12) chromosomal translocation. Cell 77:307. 1994

18. Traweek ST. Slovak MI-, Nademanee AP, Brynes RK. Niland RK,
Forman SJ: Clona! karyotypic hcmatopoietic cell abnormalities occurring
after autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease and
non-Hodgkin's lymphoma. Blood 84:957. 1994

19. Flactif M, Lai JL, Preudhomme C. Fenaux P: Fluorescence in situ

hybridization improves the detection of monosomy 7 in myelodysplastic
syndrome. Leukemia 8:1012, 1994

20. von Ikim K. Hagemeijer A, Smit FME, Hahlen K. Groeneveld K.

Lowenherg B: Cytogenetic clonality analysis in myelodysplastie syndrome:
Monosomy 7 can he demonstrated in the myeloid and in the lymphoid
lineage. Leukemia 9:1818, 1995

21. KroefMJ, Bolk MJ. Muus P. etal: Mosaicism of the 5q deletion as

assessed by interphased FISH is a common phenomenon in MDS and
restricted to myeloid cells. Leukemia 11:519. 1997

22. Prohal JT. Guan YL: A novel clonality assay based on transcriptional
analysis of the active X chromosome. Stem Cells il:62, 1993

184
23. Liu Y, Phelan J, Go RC. Prchal JF, Prchal JT: Rapid determination of
clonality by detection of two closely linked X-chromosome exonic
polymorphisms using allele-specific PCR. J Chn Invest 99:3984, 1997

24. Luhovy M, Liu Y, Belickova M, Prchal JT: A novel clonality assay based
on transcriptional polymorphism of X chromosome gene p55. Bio Blood
Marrow Transplant 1:81, 1995

25. Bunge S. Steglich C, Zuther C, et al: Iduronate-2-sulfatase gene

mutations in 16 patients with mucopolysacchari- dosis type IT (Hunter
syndrome). Hum Mol Genet 2:1871. 1993

26. FI-Kassar N, Hetet G, Briere J, Grandchamps B: Clonality analysis

ofhematopoiesis in essential thrombocytyemia: Advantage of studying T
lymphocytes and platelets. Blood 89:128, 1997

27. Busque I., Zhu J, Dcllart D, et a!: An expression based clonality assay at
the human androgen receptor locus (HUMARA) on chromosome X. Nucleic
Acids Res 22:697, 1994

28. Asano H, Ohasi H, Ichihara M, et al: Evidence for nonclonal

hematopoietic progenitor cell populations in hone marrow of patients with
myelodysplastic syndromes. Blood 84:588. 1994

29. Busque I., Kohler S, Dehart D, et al: High incidence of polyelonal

granulocytopoiesis in myelodysplastic syndromes. Blood 82 (suppi 1):196a,
1993 (ahstr)

30. Legacy RD, Gibtea JG, Maragh M. Nermunawki Vosatka A, Nadler LM,
Gilliland DG: Prediction of therapy-related acute myelogcnous leukemia
(AML) and myelodysplastic syndrome (MDS) after autologous bone
marrow transplant ABMT for lymphoma. Am J Hematolin press.1996

31. Gale RE, Bunch C, Moir DJ, Pattcrson KG- Goldstone AH, Linch DC:
Demonstration of developing myelodysplasia/acute myeloid leukemia in
haematologically normal patients after high dose chemotherapy and
autologous bone marrow transplantation using X chromosome inactivation
pattern. BrJ Hacmatol 93:53, 1996

185
32. Provost S, Mattioli J, Guertin MJ, Vose J, Busque L: X-inactivation
patterns in ABMT patients: Evidence for clonal evolution. Blood 88 (suppi
1): 113a, 1995(abstr)

33. Mach-Pascual S, I^egare RD. Lu D, ct al: Predictive value of clonality

assays in patients with non-Hodkin's lymphoma undergoing autologous
bone marrow transplant: A single institution study. Blood 91:4496, 1998

34. Stone R: Myelodysplastic syndrome after autologous transplantation for

lymphoma: The price of progress. Blood 83:3437, 1994

35. Busque I., Gilliland DG: X-inactivation analysis in the 1990s: Promise
and potential problems. Leukemia12:128,1998

36. Gale R, Wheadon H. Boulos P, Linch D: Tissue specificity of X-

chromsome inactivation patterns. Blood 83:2899, 1994

37. Abkowitz J. Tahoada M, Shelton GI I, Catlin SN, Gutter? P, Kikievich

JV: An X chromosome gene regulates stem cell kinetics. Proc Nail Acad Sci
95:3862, 1998

38. Busque T., Mio R, Mattiolo J, et al: Non-random X-inactivation patters

in normal females: Lyem/ationratios vary with age. Blood, in press.1997

39. Gale RE, Fielding A, Harrison CN. Linch DC: Acquired skewing ofX-
chromosomc inactivaiton patterns in myeloid cells of the elderly suggest
stochastic clonal loss with age. Br J Haematol 88:512, 1997 II. Novel
Therapeutic Strategies for Myelodysplastic Syndrome

40. Bennett JM, Catovsky D. Daniel MT. Flandrin G, Gallon DAG,

Gralnick HR. Sultan C: Proposals for the classification of the
myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 51:189, 1982

41. Grecnherg I' Cox C, LeBeau MM. Fenaux I'. Morel I' San;' G. Sanz M.
Vallespi T. Hamhlin T. Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K. Aul C. Mufti G.
Bennett J: International scoring system tor evaluating prognosis in
myelodysplastic syndromes. Blood 89: 2079, 1997

186
42. Backx B. Breeders I-, Hoefsloot LIL Wognum B, Lowenberg B:
Erythropoiesis in myelodysplastic syndrome: Expression of receptors for
erythropoietin and kit ligand. Leukemia 10:466, 1996

43. Hoefsloot LH, Vanameisvoort MP. Breeders LCAM, Vanderplas DC,

Vantom K, Hoogerhrugge H, Touw rP- I^owenherg B: Erythropoietio-
induced activation of STAT5 is impaired in the myelodysplastic syndrome.
Blood 89:1690. 1997

44. Hellstrom-Lindberg R: Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic

syndromes: A meta-analysis of 205 patients from 17 studies. BrJ Haematol
89:67, 1995

45. Gersuk Gm, Lee JW, Beckham CA, Anderson J, Deeg HJ: Fas (CD95)
receptor and Fas-ligand expression in hone marrow cells from patients with
myelodysplastic syndrome. Blood 88:1122. 1996

46. Kitagawa M, Yamaguchi S, Takahashi M, Tanii'awa T, Hirokawa K.

Kamiyama R: Localisation of fas and fas ligand in hone marrow ceils
demonstrating myelodysplasia. Leukemia 12:486, 1998

47. Bouscary D, Vos JD. Guesnu M, Jondeau K. Viguier F, Meilc J, Picard

F, Dreyfus F, Fontenay-Roupie M: Fas/ Apo-1 tCD95) expression and
apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 11:839,
1997

48. Ra/a A. Mundle S. Shctty V. Alvi S. Chopra H. Span I.. Parcharidou A,

Dar S, Venugopal P, Borok R. Ge/er S, Showel J. Loew J, Robin S: Novel
insights into the hiology of myelodysplastic syndromes: Excessive apoptosis
and the role of cytokines. Int J Hematol 63:265, 1996

49. Kitagawa M, Saito L Kuwata T, Yoshida S. Yamaguchi S. Takahashi M,

Tani^awa T, Kamiyama R, Hirokawa K: Overexpression of tumor necrosis
factor (TNF) and interferon (INF)-gamma by hone marrow cells from
patients with myelodysplastic syndromes. leukemia 11:2049, 1997

50. Rala A, Geler S, Mundle S. Gao XZ. Alvi S, Borok R, Rifkin S, Shetfy
V. Parcharidou A, Loew J, Marcus B, Khan Z. Chancy C. Showei J. Gregory
S. Preisler H: Apoptosis in hone marrow hiopsy samples involving stromal
187
and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes.
Blood 86:268- 1995

51. Maciejewski J, Seller! C. Anderson S, Young NS: Fas antigen

expression on CD34+human marrow cells is induced hy interferon gamma
and tumor necrosis factor alpha and potentiates cytokine-mediated
hematopoietic suppression in vitro. Blood 85:3183, 1995

52. Dai C, Price JO, Brunner T, Krant7 S: Fas ligand is present in human
erthroid colony-forming cells and interacts with fas induced by interferon to
produce erythroid cell apoptosis. Blood 91:1235. 1998

53. Peddie CM, WolfCR. McLellan I.I. Collins AR, Bowen DT: Oxidative
DNA damage in CD34+ myelodysplastic cells is associated with
intraceilular rcdox changes and elevated plasma tumor necrosis factor-oc
concentration. Br J IIaematol 99:625, 1997

54. List AF, Glinsmann-Gibson B. Spier C. Taetle R: In vitro and in vivo

response to cyclosporin-A in myelodysplastic syndromes: Identification of a
hypocellular subset responsive to immune suppression. Blood 80 (Suppi
1):28a. 1992 (abstr)

55. List AF, Heaton R. Glinsmann-Gihson B, Capi/i'i R: Amifostine

stimulates formation of multipotent progenitors and generates macroscopic
colonies in normal and myelodysplastic bone marrow. Proc Am Soc Clin
Oncol 15:449, 1996 (abstr)

56. Klimecki W. Heaton R, Glinsmann-Gihson B, List A: Amifostme

suppresses apoptosis in myelodysplastic CD34+ cells and promotes
progenitor growth via polyamine-like effects. Blood 80 (Suppi 1):520a,
1997 (abstr)

57. List AF, Brasfield F, Heaton R, Glinsmann-Gihson B, Crook I- Taetle R,

Capi^zi R: Stimulation of hematopoiesis hy iimifostine in patients with
myelodysplastic syndrome. Blood, 90:3364, 1997

58. Brasfield FM. Heaton R. Glinsmann-Gibson B. Ohregon Y. Talley M,

Taetle R, Stugniew M, Schein P. List AF: Phase I/II trial of subcutaneous
188
amifostine in patients with myclodysplastic syndrome (MDS). Proc Amer
Soc Clin Oncol 17:4a, 1998 (abstr)

59. Rowinsky F.K. Donehower RC. Spivak JL, et al: Effects of the
differentiating agent hexamethylene bisacetainide on normal and
myelodysplastic hematopoietic progenitors. J Nati Cancer Inst 82:1926,
1990

60. Gore SD, Sam id D, Weng LP: Impact of the putative differentiating
agents sodium phenylbutyrate and sodium phenylacetate on proliferation,
differentiation and apoptosis of primary neoplastic myeloid cells. Clin
Cancer Res 3:1755, 1994

61. Takayuki Y, Wakao H, Miyajima A. Asano S: Differentiation inducers

modulate cytokine signaling pathways in a murine erythro leukemia cell
line.Cancer Res 58:556. 1998

62. Rowinsky EK, Conley BA, Jones RJ, ct al: Hexamethylene bisacetamide
in myelodysplastic syndrome: Effect of five-day exposure to maximal
therapeutic concentrations. Leuk 6:526, 1992

63. Gore SD. Miller CB. Weng LJ. Burks K. Griffin CA. Chen TL, Smith V.
Birke PJ, Grever M, Rowinsky FK: Clinical development of sodium
phenylbutyrate as a putative differentiating agent in myeloid malignancies.
Anticancer Res 17:3938a. 1997 (abstr)

64. Christman JK. Medelshon N. Herxog D. et al: Effect of 5-asacytidinc on

differentiation and DNA methylation in human promyelocytic leukemic
cells (HL-60). Cancer Res 43:763, 1983

65. Silverman LR, Holland JF. Weinherg RS, et al: Effects of treatment with
5-a7acytidine on the in vivo and in vitro hematopoiesis in patients with
myelodysplastic syndromes. Leukemia 7 (Suppi 1):2L 1993

66. Silverman LR. Holland JF. Nelson D. et al: Trilineage response of

myelodysplastic syndromes to subcutaneous azacytidine. Proc Am Soc Clin
Oncol 10:222a. 1991 (abstr)

189
67. Silverman LR, Demakos EP, Peterson B, Odchimar-Reissig R, Nelson
D, Kornblith AB, Stone R, Holland JC, Powell BL, DeCastro C. Ellerton J,
Larson RA, Schiffer CA, Holland JF: A randomized controlled trial of
subcutaneous azacitidine (aza c) in patients with the myelodysplastic
syndrome (MDS): A study of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB).
Proc Amer Soc dm Oncol 17:14a. 1998 (abstr)

68. Komhlith AB. Herndon li JE. Silverman LR, Demakos EP, Reissig R,
Holland JF, Powell BL, DeCastro C, Fllerton J, Larson RA. Schiffer C,
Holland JC: The impact of 5-azacytidine on the quality of life of patients
with the myelodysplastic syndrome (MDS) treated in a randomised phase III
trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB). Proc Amer Soc Clin
Onco! 17:49a (abstract), 1998

69. Miller KB. Kirn K. Morrison FS, Winter JN, Bennett JM, Neiman RS,
Head DR. Cassileth PA. O'Connell MJO: The evaluation of low-dose
cytarabine in the treatment ofmyelodysplastic syndromes: A phase III
intergroup study (published erratum appears in Ann Hematol 1993]. Ann
Hematol 65:162, 1992 Group Francais des Myelodysplasias and European
CMML Group.

70. Wattel E, Fuerci A, Hccquct B, Economopoulos T, Cohhlestone A, Mahe

B. Couteaux ME, Resegoiti I- Voglova V, Poussard M, Mugti G, Oscier D,
Fenaux P: A randomised trial of hydroxyurea versus VP 16 in adult chronic
myelomonocytic leukemia. Blood 88:2481, 1996

71. Doll DC, Kasper LM. Taetle R, List AF: Treatment with low-dose oral
etoposide in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 22:7. 1998

72. Beran M. Kantarjian H, O'Brien S. Koller C, AI-Bitar M, Arhuk S.

Pierce S, Moore M, Ahhrullese JL, AndreeffM, Keating M, Fstey F:
Topotecan, a topoisomerase I inhihitor, is active in the treatment of
myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood
88:2473, 1996

73. Beran M. Kantarjian H. Keating M, O'Brien S. Pierce S, Koller C,

Cortes J, Andreeff M. Kornblau S. Estey E: Results of combination
chemotherapy with topotecan and high-dose cytosine arabinoside (ara-C) in
previously untreated patients with high-risk myelodysplastic syndrome
190
(MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Blood 90 (Suppi
1):58.3a, 1997(ahstr)

74. Molldrem JJ. Caples M, Mavroudis D. Plante M. Young NS- Barrett AJ:
Antithymocyte globulin for patients with myelodysplastic syndrome. BrJ
Haematol 99:699, 1997

75. Jonasova A- Neuwirtova R, Cermak J, Vosobulova V, Siskova M,

Mocikova K. Hochova I: Promising cyclospoTin A therapy for
myelodysplastic syndrome. Leuk Res 21 (suppl):842. 1997

76. Geissler K, Ohier L. Fodinger M, Virgolini I, I-eimer M, Kabrna E.

Kollars M. Skoupy S. Bohle B. Rogy M. Lechner K: Interleukin 10 inhibits
growth and granulo-cyte/macrophage colony-stimulating factor production
in chronic myelomonocytic leukemia cells. J Exp Med 184:1377. 1996

77. Molldrem J, Jiang Y, Mavroudis D, Raptis A. Hensel N. Barrett A:

Hematololgic response of patients with myeodysplastic syndrome (MDS) to
antithymocyte globulin (ATG) treatment is associated with a loss of CD8+
T-cell mediated CFU-GM inhibition. Blood 90 (Suppi 1):85a, 1997 (abstr)

78. De Witte T, Suciu S, Peetermans M, Fenaux T, Strijckmans P. Hayat M,

Jaksic B, Selleslag D, Zittoun R, Dardenne M, Solhu G, Zwierzina H, Muus
P: Intensive chemotherapy for poor prognosis myelodysplasia (MDS) and
secondary acute myelogenous leukemia following MDS of more than 6
months duration. A pilot study by the Leukemia Cooperative Group of the
European Organisation for Research and Treatment in Cancer (EORTC-
LCG). Leukemia 9:1805, 1995

79. DC Wtttc T. Gratwohl A: Bone marrow transplantation for

myelodysplastic syndrome and secondary leukaemias. Annotation. BrJ
Haematol 84:361, 1993

80. Andersen JE. Appelhaum FR, Fisher LD, Schoch G, Shulman H,

Anasetti C, Bensingcr Wl, Bryant E. Buckner CD, Doncy K, Martin PJ.
Sanders JE. Sullivan KM, Thomas ED. Witherspoon RP, Hansen JA, Storb
R: Allogeneic hone marrow transplantation for 93 patients with
myelodysplastic syndrome. Blood 82:677, 1993

191
81. O'Donnell MR, Long C.D. Parker PM, Niland J. Nademaner A, Amylan
M- Chao N, Negrin RS, Schmidt GM. Slovak MI.. Smith RP. Snyder DS,
Stein AS. Traweek T. Blume KG- Forman SJ: Busulphan/cyclophosphamide
as conditioning regimen for hone marrow transplantation tor
myelodysplasia. J Clin Oncol 13:2973. 1995

82. DC Witfe T. Muus P. De Pauw, llaancn C: Intensive antileukemic

treatment of patients younger than 65 years with myelodysplaslic
syndromes and secondary acute myetogenous leukemia. Cancer 66:83 1,
1990

83. Me Millan AK. Goldstonc AH. 1-inch DC, Gnbben JG. Patterson KG.
Richards JDM. Franklin I. Boughton BJ, Milligan DW, Leyland M,
Hutchison RM. Ncwland AC: High dose chemotherapy and autologous bone
marrow transplantation in acute myeloid leukemia. Blood 76:480. 1990

84. Laporte JP, Isnard F. Lesage S, Fenaux P. Douay L, Lopey M, Stacowiak

J, Najman A. Gorin NC: Autologous bone marrow transplantation with
marrow purged by Mafosfamide in seven patients with myelodysplastic
syndromes in transformation (AML-MDS): A pilot study. Leukemia 7:2030.
1993

85. Estey F, Thall P, Beran M, Kantarjian H. Pierce S, Keating M: Effect of

diagnosis (refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with
excess of blasts in transformation, or acute myeloid leukemia [AML| on
outcome of AML-type chemotherapy. Blood 90:2969, 1997

86. Bernstein SI1. Brunette VI., Davey FR, Wurster-Hill D, Mayer RJ.
Stone RM, Schiffer CA. Bloomfield CD: Acute myeloid leukemia-type
chemotherapy for newly diagnosed patients without antecedent cytopenias
having myelodysplastic syndrome as defined French-American- British
criteria: A Cancer Leukemia Group B study. J dm Oncol 14:2486. 1996

87. Fenaux P, Morel P. Rose C, Lai" JL. Jouet JP. Bauters F: Prognostic
factors in adult de novo myelodysplastic syndromes treated by intensive
chemotherapy. Br J Haematol 77:497, 1991
192
88. Mertelsmann R, Thaler HT. To I., Gee TS. McKenzie S. Schauer P. Arlin
Z, Cirrincione C- Clarkson B: Morphological classification, response to
therapy, and survival in 263 adult patients with acute nonlymphohlastic
leukemia. Blood 56:773. 1990

89. De Witte T, Suciu S. Verhoef G, Lahar B, Archimhaud E, Aul C,

Selleslag D, Ferrant. Wljermans P, Mandelli F. Amadori S, Jehn I), Muus P,
DeMuynck H, Dardenne M, Zittoun R, Willem/e R, Gratwohl A. Appericy
J: Autologous stem cell transplantation for patients with poor risk MDS and
secondary AMI. (sAML). A joint study of the EORTC. EBMT, SAKK and
GIMEMA leukemia groups (#2594). Blood 90 (Suppl 1):583a, 1997 (abstr)

90. DC Witte T, Van Bicien A, Hermans J, Labopin M, Rundc V, Or R.

Meloni G. Mauri SB, Carella A. Apperley J, Gratwohl A. Laporte J-P:
Autologous hone marrow transplantation for patients with myeiodysplastic
syndrome (MDSt or acute myeloid leukemia following MDS. Blood
90:3853, 1997

91. Delforge M, Demuynck H, Vandenberghe P, Verhoef G. Zachee P, Van

Duppen V. Marijnen P, Van den Bcrghe H, Boogaerts MA: Polyclonal
primitive hematopoietic rogenitors can he detected in mobili.'ed peripheral
hiood from patients with high-risk myelodysplastie syndromes. Blood
86:3660. 1995

92. Demuynck H, Delforge G, Verhoef P. Zachee P. Vandenherghe P. Van

den Berghc H. Boogaerts MA: Feasibility of peripheral blood progenitor
cell harvest and transplantation in patients with poor-risk myelodysplastic
syndromes. BrJ Haematot 92:351. 1996

93. De Witte T, Suciu S, Boogaerts M. Lahar B, Archimbaud E, Aul C-

Selleslag D. Ferrant A. Weijermans P. Mandelli F, Amadori S, Jehn U- Muus
P, Demuynck H. Dardenne M, Willem/e R, Gratwohl A. Apperley J: The
influence ofcytogenetic abnormalities on treatment outcome after intensive
antileukemic therapy for patients with high risk MDS and AML following
MDS. A joint study of the EORTC, EBMT, SAKK. GIMEMA Leukemia
Groups (#1806). Blood 88 (suppi 1):454a. 1996 (ahstr)

193
94. Carella AM, Delana A, Lerma E. Podesta M. Benvenuto F, Chimirri F,
Parodi C, Sessarego M. Prencipe E. Frassoni P: In vivo mobilization of
karyotypically normal peripheral blood progenitor cells in high-risk MDS,
secondary or therapy-related acute myelogenous leukaemia. BrJ Haematol
95:127, 1996

95. Greenberg B, Dune B, Barnetl T, et al Phase I-II study of 13 as retinoic

acid in myelodysplastic syndrome Cancer Treat Rep 69 1369-1374. 1985

96. Greenberg PL The smoldering myeloid leukemic states clinical and

biologic features Blood 61 1035-1044, 1983

97. Hoelzcr D, Ganser A, Heimpel H "Atypical" leukemias preleukemia,

smoldering leukemia and hypoplastic leukemia Recent Results Cancer Res
93 69-101, 1984

98. Kcrkhofs H, Hogemeizer A, Laksma C, et al The 5q-chromosomc

abnormality in haematological disorders A collaborative study of 34 cases
from the Netherlands Br J aematol 52 365-381. 1982

99. Koemer HP, Rowley J Therapy-related leukemia, in Wiernik PH.

Canellos G, Kyle RA, et al (eds) Neoplastic Disease of the Blood vol 1 New
York, Churchill Livingstone, 1985, p357-381

100. McCarthy DM, San Miguel JF, Freakc HC, et al 1,25 dihydroxyvitamin
D inhibits proliferation of human promyelocytic leukemia (HL-60) cells and
induces monocyte-macrophage differentiation in HL-60 and normal human
bone marrow Leuk Res 7 51-55, 1983

101. Mufti G, Slovens JR, Oscicr D, el al Myelodysplastic syndromes A

scoring system with prognostic significance Br 3 Haematol 59 425-433,
1985

102. Nienbuis A, Bunn HF, Turner P, et al Expression of the human c-fms

proto-oncogene in hematopietic cells and its deletion in the 5q- syndrome
Cell 42 421—428. 1985

194
103. Nilsson BO Probably in vivo inductions of iifferentitiation by retinoic
acid of promyelocytes in acute promyelocytic leukemia Br J Haematol 57
365 371.1984

104. Kitagawa M. Kamiyama R. Kasuga T: Increase in number of hone

marrow macrophages in patients withmyelodysplastic syndromes. Eur J
Hematol 51:56. 1993

105. Manual de hematologie clinică, Lubomir Petrov, Andrei Cucuianu,

Anca Ghiurtz, pg.93-101, Edit. Casa Cărţii de Stiinţă

106. Textbook of Malignant Haematology, Martin Dunitz, Laurent Degos,

David Linch, Bob Lowenberg, pg. 787-815, 1999

107. Hematology – Williams, fifth edition, Beutler, Lichtman, Coller, Kipps,

pg. 257-272

108. Tratat de medicină internă, Radu Păun, Bucureşti , 1997

109. Essential Haematology, Hoffbrand, Pettit, third edition, pg 232-251,

Black Scientific Publications

110. Note de curs, Hortensia Ioniţă, pg. 45-70

Manual de hematologie clinică, ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca

Ghiurtz, pg.93-101, Edit. Casa Cărţii de Stiinţă
Textbook of Malignant Haematology, Martin Dunitz, Laurent Degos, David
Linch, Bob Lowenberg, pg. 787-815, 1999
Hematology – Williams, fifth edition, Beutler, Lichtman, Coller, Kipps, pg.
257-272
Tratade medicină internă, Radu Păun, Bucureţti , 1997
Essential Haematology, Hoffbrand, Pettit, third edition, pg 232-251, Black
Scientific Publications

 Calabretta B, Perrotti D: The biology of CML blast crisis. Blood

2004:103:4010
195
 Canistra S:Chronic Myelogenous leukemia as a model for the
genetic basis for cancer.Hematol Oncol Clin North Am 1990;4;337
 Druker BJ et Al; Activity of a specific inhibitor of the bcr-abl tyrosin
kinaze in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute
lumphoblastic leukemia with the Philadelpia chromosome. N Engl J
Med; 2001;344;1038
 Faderl S et all: The biology of chronic myeloid leukemia; N Engl J
Med 1999;341;164
 Faderl S et al; Chronic Muelogenous leukemia: biology and therapy:
Ann Intern Med; 1999.131.207
 Goldman JM, Melo J; Chronic myeloid leukemia; advances in
bioilogy and new approaches in treatment: N Engl J Med
2003.349.1451
 Hasford J et al: Prognosis and prognostic factors for patients with
chronic myeloid leukemia. Nontransplant therapy. Semin
Hematol2003;40.4
 Kantarjian HM et al; High dose imatinib mesylate therapy in newly
diagnosed Philadelphia chromosome positive chronic phase chronic
myeloid leukemia. Blood 2004; 103;2873
 Melo JV; The diversity of bcr-abl fusion proteins and their
relationship to leukemia phenotype. Blood 1996;88;2375
 Savage DG, Szydio RM , Goldman JM; Clinical features at
diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukemia seen at a
refreral centre over a 16 year period. Br J Hematol 1997;96.111
 Silver R: Chronic myeloid leukemia. A perspective of the clinical
and biologival issues of the chronic phase. Hematol Oncol CLin
North Amer 1990;4;319
 Tefferi A; Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med
2000;342;1255
 Anagrelide study group; Anagrelide, a therpy for the thrombocitemic
state: Am J Med 1992; 92;69
 Frenkel EP; The clinical spectrum of trombocitosis and
trombocytemia: Am J Med SCi 1991;301.69
 Schafer AI: Thrombocytosis; N Engl J Med 204;350.1211
 Tefferi A, Silverstein MN; Hoagland HC; Primary thrombocytemia;
Semin Oncol 1995;22;334

196
197