HEMATOLOGIE CLINIC

NOTE DE CURS PENTRU STUDENI

Autori :
PROF DR COTORACI CORALIA,
DR SASU ALCIONA,
DR ONEL MIRCEA

LISTA DE ABREVIERI
A
AAB
AF
AH
AHAI
AM
AR
AREB
ARSI
BH
C
CHEM
CSP
CTLF
E
EKG
EPO
FAL
FI
G6PDH
GVHD
Hb
HCL
HEM
HLG
HP
HPN
Ht
HTA
Ig
IL
IRA
L
LA
LAL

Anemie
Anemie Addison Biermer
Anemie feripriv
Anemie hemolitic
Anemie hemolitic autoimun
Anemie megaloblastic
Anemie refractar
Anemie refractar cu exces de blati
Anemie refractar cu sideroblati inelari
Boala Hodgkin
Complement
Hemoglobina eritrocitar medie/ eritrocit
Celula stem pluripotenta
Capacitatea total de legare a fierului
Eritrocite
Electrocardiograma
eritropoietina
Fosfataza alcalin
Factor intrinsec
Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
Graft vs host disease
Hemoglobina
Leucemie cu celule proase
Hemoglobina eritrocitar medie
hemoleucograma
Hematopoieza
Hemoglobinurie paroxistic nocturn
Hematocrit
Hipertensiune arterial
Imunoglobuline
Interleuchine
Insuficien renal acut
Leucocite
Leucemie acut
Leucemie acut limfoblastic
2

LAM
LB
LDH
LLC
LM
LMC
LMC
LMMC
LNH
LPC
LT
MM
MMM
MO
NK
PLE
PV
RDW
RT-PCR
SMD
SMPC
SP
TH
TH
TS
VEM
VSH
WHO

Leucemie acut mieloblastic

Limfocite B
Lacticodehidrogenaza
Leucemie limfatic cronic
Limfom malign
Leucemia granulocitara cronica
Leucemia mieloid cronic
Leucemie mielomonocitar cronic
Limfom malign nonHodgkinian
Leucemie prolimfocitar cronic
Limfocite T
Mielom multiplu
Metaplazie mieloid cu mieloscleroz
Mduva osoas hematogen
Celule natural killer
Protoporfirina liber eritrocitar
Policitemia vera
Curba de distribuie a eritrocitelor
Real time - Polimeraze chain reaction
Sindrom mielodisplazic
Sindrom mieloproliferativ cronic
Snge periferic
Limfocite T helper
Trombocitemia hemoragic
Limfocite T supresoare
Volum eritrocitar mediu
Viteza de sedimentare a hematiilor
World Health Organisation

I.

HEMATOPOIEZA (HP)

1.DEFINIIE
Hematopoieza este capacitatea organelor hematoformatoare ale
organismului de a asigura regenerarea celulelor sanguine normale, ce
formeaz coninutul compartimentului celular al sngelui periferic, ducnd
la formarea celulelor sanguine mature, funcionale. Are la baz celulele
hematopoietice, respectiv celulele stem pluripotente, care, dup multiple
diviziuni i diferenieri - prin intermediul celulelor precursoare i
progenitoare, dau natere celulelor seriilor sanguine. Pe scurt, este procesul
complex reglat prin care celula stem hematopoietic se autorennoiete i se
difereniaz cu finalitate n formarea celulelor sanguine mature.
Hematopoieza este un sistem aflat n echilibru permanent ntre
producere de elemente sanguine i distrugerea sau folosirea lor.1 Vezi
schema hematopoiezei mai jos.
2.ETAPELE HP
Hematopoieza ncepe devreme n embriogenez, ea suferind multe
schimbri pe parcursul vieii unui individ:
A. HP embrio-fetal
Unde are loc hematopoieza embrio-fetal ?
ncepnd cu ziua a 14/18-a de gestaie, mezenchimul insulelor sanguine
ale sacului vitelin2 ncepe s se diferenieze n eritroblati primitivi cu
morfologie asemntoare megaloblatilor. Eritropoieza intravascular de
la nivelul sacului vitelin persist aproximativ dou luni, dar diminu din
sptmna a asea. n momentul n care activitatea hematopoietic a
sacului vitelin ncepe s scad, celulele stem i celulele progenitoare
migreaz ctre organele care preiau aceast activitate.3
Spre sfritul primului trimestru, ficatul devine sediul major al HPhematopoieza hepatic. Dup ce elementele stromale au realizat un
1

Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009, p.9
Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing hematopoietic stem cells, Development 133,
3733-3744 (2006) doi:10.1242/dev.02568, p.3733
3
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor),
Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003, p.327
2

mediu favorabil n ficat, celulele stem migreaz aici; aa se ntmpl i

n etapele splenic i medular ale hematopoieei.
Granulopoieza i trombocitopoieza ncep pe parcursul perioadei
hepatice.
Splina devine organ hematopoietic din sptmna 9-10 de via prin
atragerea de celule stem migrate din ficat (proces de tip mielopoietic
care va fi nlocuit de limfopoieza splenic ulterior). Timusul devine
limfopoietic din sptmna 9, cnd este colonizat de celule stem din
ficat, splin i apoi din mduv. Limfopoieza din ganglionii limfatici
apare n sptmna 12.
Producia de limfocite i monocite este evident n luna a cincea, cnd sau format ganglionii limfatici i timusul.
Mduva osoas reprezint cel mai important situs de hematopoiez
ncepnd cu luna 6/7 i devine organul principal al hematopoiezei
ncepnd cu ultimul trimestru de sarcin, dei ficatul continu s
produc unele celule sanguine pn la sfritul primei sptmni de
existen.
Dezvoltarea sistemului granulocitic este ntrziat fa de dezvoltarea
eritroid, numrul de neutrofile stocate n mduv fiind mult mai sczut
dect la adult, ceea ce contribuie la sensibilitatea neobinuit a nounscuilor fa de infeciile bacteriene.
n copilarie din sptmna a 30-a, toate cavitile medulare conin esut
hemato-formator hipercelular. n viaa postnatal, activitatea
hematopoietic se retrage din oasele lungi spre scheletul trunchiului, iar
celularitatea medular diminu.

Care sunt tipurile de hemoglobin la embrion i ft?

n perioada embrionar i fetal sunt hemoglobina Gower 1, Gower 2 i
Portland, apoi HbF
Cum este reglat hematopoieza la embrion i ft ?
Mecanismele care regleaz HP la embrion i la ft nu sunt pe deplin
cunoscute.
Ficatul este cea mai important surs de reglare a eritropoiezei pe
parcursul dezoltrii fetale.
Eritropoietina poate fi detectat nc din ultimul trimestru de gestaie,
eritropoieza fetal depinznd, n parte, de acest hormon.
5

Figura nr 1. Etapele hematopoiezei4

http://www.google.ro/imgres?
imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a1/Hematopoietic_growth_factors.png/350pxhematopoietic_growth_factors.png&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/
Haematopoiesis&h=328&w=350&sz=64&tbnid=vBCrKGzuImdYsM:&tbnh=90&tbnw=96&prev=/search%3Fq
%3Dhematopoiesis%26tbm%3Disch%26tbo
%3Du&zoom=1&q=hematopoiesis&usg=__XQYYc1j2O9XMboYWaFM9Vp5Opiw=&docid=Q9amNY62v6_VM&hl=ro&sa=X&ei=LApQUc6oJ4nvsgaAg4GwAw&ved=0
CDcQ9QEwAQ&dur=392

Celula stem mieloid

Celula stem limfoid

Celula stem
pluripotent

B. HP la adult
Unde are loc hematopoieza la adult ?
Hematopoieza la adult se desfoar n ntregime n mduva osoas
hematogen, cu excepia precursorilor limfoizi
n perioada fetal sediul extramedular al hematopoiezei este normal, la
adult hematopoieza extramedular este patologic
7

Care este structura mduvei osoase hematogene?

Este un organ complex i nalt specializat
presupune existena unor populaii celulare ierarhizate, de la cele
primitive pn la cele difereniate pe o anumit linie sanguin i a
micromediului hematopoietic, format din strom (care conine
numeroase macromolecule extracelulare, precum i reeaua n care sunt
ancorate celulele hematopoietice5, fibronectina, laminina etc), celule
stromale i factori stimulatori (Kit-ligand, FSC-GM, FSC-M, FSC-G,
EPO, IL1, IL3 etc).
Structural, mduva este mprit ntr-un spaiu extravascular, care este
sediul HP, i un spaiu intravascular, format dintr-o reea de sinusuri.
Un sistem format din celulele stromale (adipocite, fibroblati, limfocite,
macrofage, celule endoteliale ale vaselor sanguine, celule reticulare,
plasmocite) i reeaua de sinusuri6 asigur proliferarea, diferenierea i
maturarea celulelor sngelui i are un rol important n producerea unor
factori care modeleaz proliferarea i diferenierea celulelor
hematopoetice primitive.
Ce este celula stem pluripotent?
n mduva osoas se gsesc celule sanguine n stadii variate de
dezvoltare, printre care i celule primitive, care joac un rol de
precursori pentru diferite linii celulare mature. Aceste celule precursoare
provin dintr-o celul comun, celula stem pluripotent CSP
CSP a putut fi demonstrat prin faptul c, dup transplantare, ea este
capabil a forma noduli de regenerare hematopoetic n splina oarecilor
iradiai letal. Nodulii de regenerare, denumii i colonii, prezint o
difereniere multiliniar sau pluripotent (eritroid, mieloid,
megacariocitar), deci conin celule care, ele nsele, sunt capabile s
constituie noi colonii multiliniare (autorennoire). S-a demonstrat c
aceste colonii au origine clonal (adic deriv de la cte o singur
celul), denumite CFU-S (uniti formatore de colonii n splin).

Idem 3, p.329

Frederic Mourcin et all, Galectin-1expressing stromal cells constitute a specific niche for pre-BII cell
development in mouse bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21, 2011,
doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011

sunt puine numeric (<1 din 10000 celule medulare)7,

cea mai mare parte a CSP se gsesc n repaus mitotic pentru a fi mai
puin vulnerabile la aciunea diverilor ageni nocivi - radiaii ionizante,
ageni alkilani, virusuri - i se activeaz secvenial pentru a susine
hematopoieza
celula stem pluripotent este definit ca o celul care are capacitatea de
proliferare, autorennoire i pluripoten = potenial de difereniere,
dnd natere la descendeni (precursori) din care rezult apoi toate
tipurile celulare mature, nalt specializate. Are de asemenea o
plasticitate deosebit.
Ca markeri distictivi prezint: HLA-DR 34(+), CD 90(+), CD 38 (-),
HLA DR (-)
Exist de asemenea i celule de rezerv, pregtite pentru a nlocui
celulele distruse prin consum, migrare sau mbtrnire.
Celula stem se afla n strns legtur cu celulele stromale
hematopoietice din micromediul hematopoietic care funcioneaz n
tandem cu o varietate de factori de cretere hematopoietici multiliniari
sau uniliniari, cu celule stromale i cu molecule extracelulare matriceale
pentru reglarea supravieuirii lor, a ciclului celular, a proliferrii i a
diferenierii8.

Care sunt funciile mduvei osoase hematogene?

O hematopoiez normal poate menine un nivel constant de celule
sanguine (eventual cu mici variaii de la o zi la alta), asigurnd o producie
constant de celule sanguine noi necesare nlocuirii celor mbtrnite sau
care mor (hematia traiete n circulaie app 120 zile, trombocitul app 10 zile
i neutrofilul app 6-12 ore). Mduva hematogen poate rspunde rapid n
condiii patologice, cu creterea produciei de celule hematopoietice de pn
la 6-8 ori (spre exemplu ntr-o pierdere de snge, hemoliz acut etc). Chiar
mduva galben poate ctiga activitate hematopoietic n anumite condiii.
Funcii:
1. proliferare mitotic
2. difereniere

Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed,
ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011, p.3
8
Idem 7, p.3

celula stem pluripotent CSP

= transformarea unei celule mai tinere, mai puin specializate, ntr-o

celul mai matur, mai specializat
Diferenierea celulei stem pluripotente se face n:
o Celulele progenitoare eritroide - o varietate de celule
progenitoare unipotente care dezvolt celule mature ale unei
singure linii celulare cum ar fi CFU-E, BFU-E
o celule progenitoare tripotente cum ar fi celulele formatoare de
colonii granulomonocitare (CFU-GM), ce produc celule
macrofage i osteoclaste;
o celule formatoare de colonii mixte (CFU-MIX), ce pot prolifera,
se pot diferenia i dezvolta spre celulele mature ale diferitelor
linii mieloide, dar nu n limfocite;
o celule primitive multipotente, formatore de colonii granulocitare,
eritroide, macrofagice i monocitare (CFU-GEMM)

precursori pentru diferite linii celulare

celule sanguine mature
3. citodiabaza
= trecerea celulelor mature n circulaia medular i apoi
descrcarea lor n sngele periferic.
eliberarea celulelor din maduv are loc prin fenestraiile din celulele
endoteliale ce tapeteaz sinusoidele. Pentru a trece prin aceste
fenestraii, celulele trebuie s posede o anume deformabilitate, ce
este specific celulelor mature, cele imature, datorit rigiditii lor,
rmnnd cantonate la nivelul spaiului extravascular.

Care sunt tipurile de hemoglobin n peioada postnatal i la adult?

n perioada postnatal HbF(alfa2gamma2) (scade cu 10% la 2 sptmni
pn n sptmna 30), HbA (alfa2beta2), HbA2(alfa2delta2)
la adult 97-98% HbA(1), 1-2% HbA2, <1% HbF
10

3.REGLAREA HEMATOPOIEZEI
Cum este reglat hematopoieza la adult?
prin factori reglatori, stimulatori sau inhibitori, denumii factori de
cretere hematopoietici
unii sunt sintetizai de ctre celulele stromale ale micromediului
hematopoietic
au efect asupra celulelor stem i a celorlali progenitori, n diferite etape
de maturare
aceste mecanisme de reglare a celulelor stem, cele mai importante celule
pentru HP, adapteaz gradul lor de rennoire n raport cu necesitile
periferice
au efect local (paracrin) cu excepia eritropoietinei9
majoritatea au efect sinergic cu ali factori
unii au fost produi prin inginerie genetic
Tabelul nr.1 : Factori de cretere hematopoietici
Factor
Elemente stimulate
CSF-1 (M-CSF)
Monocite
GM-CSF

IL-3
G-CSF
IL-4
IL-5
IL-6

IL-7

Sursa
Celule
endoteliale,
monocite, fibroblati
Toate
granulocitele, Limfocite T, cellule
megacariocitele, eritrocitele, endoteliale
celulele
stem,
blatii
leucemici
Granulocitele,
celulele Limfocite t
eritroide,
progenitori
multipoteni, blati leucemici
Granulocitele,
celulele Celule
endoteliale,
eritroide,
progenitori placent, monocite
multipoteni, blati leucemici
Limfocite B, T
Limfocite T
Limfocite B, CFU-Eo
Limfocite T
Limfocite B, T, CFU- Fibroblati, leucocite,
GEMM, CFU-GM, BFU-E, celule epiteliale
macrofage,
neutrofile,
hepatocite
Limfocite B

Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6,
2011, p.9

11

IL-8
IL-9
IL-11
EPO
Ligand
c-kit
(factor
pentru
celulele stem)

Limfocite T, neutrofile
BFU-E, CFU-GEMM
Limfocite B, T, CFU-GEMM Macrofage
CFU-E, BFU-E
Rinichi, ficat
Progenitori primitive (CFU- Neidentificat
GEMM, BFU-E)

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1.
2.

3.

4.
5.

6.

Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London

Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-96260, 2011
Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing
hematopoietic stem cells, Development 133, 3733-3744 (2006)
doi:10.1242/dev.02568, p.3733
Frederic Mourcin et all, Galectin-1expressing stromal cells
constitute a specific niche for pre-BII cell development in mouse
bone marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21,
2011, doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011

12

II.

ANEMIILE

1. DEFINIIA
Anemiile (A) sunt boli ale eritrocitului (E), care se definesc prin
scderea valorilor parametrilor eritrocitari respectiv: scderea
hemoglobinei (Hb) sub 12 g% la F, sub 13 g% la B (criteriul principal), a
hematocritului (Ht) sub 35% la femei i 42% la brbai i a numrului de
hematii (H) n sngele periferic.
Anemia nu este un diagnostic n sine, ci o manifestare a unei
afeciuni, n majoritatea cazurilor. Terminologia corect a diagnosticului
trebuie s includ aadar cauza anemiei. Motivul precizrii acesteia n
diagnostic este simplu i fundamental: tratamentul corect necesit
cunoaterea i nelegerea patogenezei acestei condiii clinice.
Homeostazia masei eritrocitare este meninut prin echilibrul ntre
producere i distrugere de hematii. Anemia apare cnd mduva nu mai
este capabil de a forma suficiente hematii pentru a acoperi pierderile /
distrugerile de mas eritrocitar.

Parametrii care evalueaz cantitativ eritrocitele din circulaie sunt:

o hemoglobina
o hematocritul
o numrul de eritrocite

n tabelul nr 2 sunt prezentate valorile normale ale parametrilor eritrocitari.

Tabelul nr.2: Parametrii eritrocitari normali10

10

Parametru

Brbai

Femei

Hemoglobina g/dl

14-17.4

12.3-15.3

Hematocrit %

41.5-50.4

36-45

Numr eritrocite mil/mm3 4.5-5.9

4.5-5.1

Numr leucocite /mm3

4400-11300

4400-11300

VEM fl

80-96

80-96

Idem 3, p.

13

HEM pg

27.5-33.2

27.5-33.2

CHEM g/dl

33.4-35.5

33.4-35.5

Numr trombocite /mm3

150000-450000

150000-450000

Reticulocite %

0.5-2

0.5-2

Reticulocite /mm3

22500-1475000

22500-1475000

RDW

12.4 (11.5-13.4)

12.4 (11.5-13.4)

Cum se determin constantele eritrocitare?

Hemoglobina se determin prin metode spectrofotometrice 11 dup liza
chimic a eritrocitelor care o elibereaz; dei metoda este de obicei
folosit cu rezultate bune, pot s apar condiii care afecteaz turbiditatea
/ culoarea plasmei i pot determina creteri artificiale ale Hb i MCHC
Numrul eritrocite fluxul de celule trece prin dreptul unor electrozi;
impedana electric determinat de acest pasaj determin numrul de
eritrocite. Fiecare aparat are protocolul propriu de difereniere ntre
eritrocit i leucocite, respectiv trombocite, bazat pe mrimea, forma
celulelor, rezistena la liza osmotic etc. Exist situaii cnd este dificil
de efectuat diferenierea (hemolize, leucocitoz marcat care poate
determina valori fals crescute ale eritrocitelor)
Hematocritul monitorizeaz componenta E; se calculeaz ca
MCVxRBC
Ce sunt indicii eritrocitari ?
Indicii eritrocitari caracterizeaz devierile aprute n mrime sau n
concentraia de Hb a eritrocitului12
VEM (volum eritrocitar mediu) valoare obinut direct prin
tehnicile de impedan electric; fr modificri semnificative
dac sunt prezente celule anormale n numr mic ; VEM
normal = normocitoz, VEM sczut = microcitoz ; VEM crescut
= macrocitoz sau megalocitoz
HEM hemoglobina eritrocitar medie
MCHC (concentraia medie de hemoglobin/eritrocit) - valori >
36 fmol caracterizeaz sferocitoza; valori sczute = hipocromie
11
12

Idem 3, p.34
Idem1, p.205

14

RDW msoar dinamica modificrilor de mrime n populaia

eritrocitelor; valori crescute n anizocitoz
formule de calcul ale indicilor eritrocitari:
VEM=Ht (%) / Nr eritr (mil/microl) x 10
HEM= Hb (g/dl) / Nr eritr (mil/microl) x 10
CHEM= Hb (g/dl) / Ht (%) x 100

Anomalii ale hematiilor pe frotiul de snge:13

variaii de mrime (ANIZOCITOZA)
Microcitoza
Macrocitoza
Megalocitoza
variaii de culoare (POLICROMATOFILIE)
Hipocromie
Anulocite
Hematii ,,n int etc
variaii de form (POIKILOCITOZA): ovalocite, schizocite,
sferocite, picturi, drepanocite, acantocite, leptocite
incluzii eritrocitare: corpi Howell-Jolly (resturi nucleare), punctaii
bazofile (precipitate de ribonucleoproteine), inele Cabot provin din
proteinele fusului mitotic, corpi Heinz (agregate intraeritrocitare de
hemoglobin denaturat oxidativ)
Care sunt cauzele posibile de artefacte n determinarea
hemoleucogramei?
RBC leucocitoza extrem; aglutinare sau aglutinine la rece;
Hb hiperlipemie; hemoglobinemie datorit hemolizei intravasculare;
leucocitoza extrem; hiperbilirubinemia;
MCV- leucocitoza; autoaglutinine; deshidratare
MCH factorii care interfer cu MCV sau RBC;
MCHC - factorii care interfer cu MCV sau RBC
Condiii asociate cu o disproporie important ntre hematocrit i masa de
globule roii :
1. Creterea relativ a volumului plasmatic (hematocrit sczut
disproporional)
Sarcina (trimestrul III)
13

Idem 9, p.16

15

Sindrom edematos sever (hiperhidratare n insuficien renal acut

oliguric sau n insuficiena cardiac congestiv)
Splenomegalia congestiv
Hiperproteinemie (mai ales IgM)
Bolile cronice i hipoalbuminemia (uneori)
Aport hidric parenteral excesiv
Clinostatismul
2. Scderea relativ a volumului plasmatic (Ht poate fi crescut, normal sau
sczut, dar are o cretere relativ comparativ cu numrul de eritrocite):
Deshidratare (n special pierderea salin)
Diaree, holera
Disfuncii intestinale (obstrucia piloric)
Paracenteza
Dializa peritoneal cu soluii hipertone
Tratamentul diuretic cronic
Arsuri grave
Acidoza diabetic
Diabet insipid cu restricia aportului de lichide
Poliglobulia de stres
3. Scderea volumului plasmatic i a masei de globule roii (Ht normal,
masa globular sczut) :
Hemoragie acut abundent
Insuficiena suprarenalian cronic
Insuficiena tiroidian
Panhipopituitarism
Neoplasme (uneori)
Caracteristici ale eritrocitului:
Morfologia eritrocitului este de disc biconcav (diametru app 8 microni,
grosime app 2 microni)
Eritrocitul are o plasticitate deosebit, care-i confer posibilitatea de a
trece prin vasele capilare
Conine hemoglobina, o protein format din Hem (fier +
protoporfirin) + globin
Funcia eritrocitului este de a transporta oxigenul la esuturi
De aceea, n cazul n care apare anemia, automat se instaleaz i hipoxia
tisular (cele mai sensibile organe la hipoxie vor fi primele care vor da
simptomele anemiei)
16

Hemoglobina eritrocitar se poate adapta spontan la nevoia tisular de

oxigen prin modificarea curbei de disociaie oxigen-hemoglobin14

Eritropoieza normoblastic15:
Proeritroblastul se difereniaz, trecnd prin etape succesive, n
eritroblast bazofil, eritroblast policromatofil, eritroblast oxifil, ajungnd
n stadiul de reticulocit, care trece din mduva osoas n sngele periferic
n 1-3 zile reticulocitele se transform n eritrocite mature
Eritrocitul matur are o durat de via de 120 de zile.
Fiziopatologia anemiei:
Procesul vital de eliberare a oxigenului ctre esuturi se desfoar cu
ajutorul:
hemoglobinei
respiraiei
circulaiei
Scade Hb scade capacitatea de a transporta O2 hipoxie tisular.
Care sunt mecanismele de compensare ale organismului n caz de
anemie?16
Hb cedeaz o cantitate mai mare de O2 esuturilor dect n condiii
normale. Acest fapt se datoreaz creterii concentraiei de 2,3
difosfoglicerat care, legat de Hb, scade afinitatea acesteia fa de oxigen
(modificarea curbei de disociaie a hemoglobinei)
Accelerarea circulaiei (sindrom hiperkinetic), creterea volumului pe
minut (crete volumul sistolic i frecvena cardiac)
Creterea volumului plasmatic n vederea compensrii volumului
sanguin
Redistribuirea sngelui n organism o cantitate mai crescut de snge
va fi dirijat spre organele cu necesiti crescute de oxigen (creier,
miocard, musculatura scheletic).
Tabelul nr.3: Evaluare frotiu periferic
Testul hematologic

Valori normale

14

Observaii-comentarii

Hematology in Clinical Practice, Hillman R.S. et all, Fifth Ed. McGraw-Hill Companies, ISBN 987-0-07174276-4, 2011, p.3
15
16

Idem 3, p.358
Idem 1, p.207

17

Hb

B: 13-15 g/dl
F: 12-14 g/dl

Ht

B: 42-52%
F: 36-46%

VEM = Ht(%)x10
nr E (mil/mm3)

85-94

CHEM
= Hb(g/dl)x10
Ht(%)

31-35 g/dl

>35 g/dl: hipercromie

< 31 g/dl: hipocromie

HEM
= Hb (g/dl)x10
Nr E (mil/mm3)
Reticulocite

27-33 pg/E

Scade n -anemia feripriv

-aplazia medular

0.5-1.5%

Frotiul periferic
(morfologia
eritrocitar)

Forma E

Nr crescut an. hiperegenerativ

Nr sczut an. hiporegenerativ
Modificri: anizocite, megalocite,
celule int, schizocite, sferocite,
eliptocite, stomatocite, echinocite,
E n pictur, incluzii E,
policromazie etc.
Modificri: macrocitoz,
microcitoz
Modificri: sferocitoz, platicitoz

Diametru (6,87,5 )
Grosime (1,72,5 )
Test Coombs
Haptoglobina

Negativ
60-140 mg/dl

Anemie (< 12 g la B, < 11 g la F):

- uoar: 10-11.9 g/dl
- medie: 7-10 g/dl
- sever: < 7g/dl
Anemie (< 40% la B, < 35% la F):
- uoar : 30-40%
- medie: 22-30%
- sever <22%
> 100 :macrocitoz
< 80 : microcitoz

pozitiv: an. hemolitic autoimun

scade n AH
Crete n boli inflamatorii

CLASIFICAREA ANEMIILOR
Pentru a face o clasificare iniial a anemiei, 3 tehnici principale sunt la
dispoziia clinicianului, pe baza lor putndu-se aprecia mrimea, forma i
gradul de ncrcare cu hemoglobin a eritrocitelor:
indicii eritrocitari
examinarea frotiului de snge periferic
indicele distribuiei eritrocitare
18

Clasificarea kinetic a anemiiilor:

I. Producie sczut de eritrocite (indice de producie reticulocitar < 2):
1. anemii hipoproliferative
eritropoieza ineficient
deficit de fier
anemie din boli cronice
deficiena de eritropoietin
boli renale
afeciuni endocrine
anemia hipoplastic
anemia aplastic
infiltraie medular
leucemie
metastaze
mielofibroza
2. producie ineficient
deficiena de Vitamina B12
deficiena de folai
talasemia
anemie sideroblastic etc
II. Producie crescut de eritrocite (indice de producie reticulocitar > 3),
dar distrucie n periferie
anemia hemolitic
ereditar
dobndit
Clasificarea patogenic a anemiilor:17
Anemii prin scderea produciei de eritrocite (anemii de natur central)
o anemii prin insuficien medular asociat cu hipoproliferare
(anemie aplastic/hipoplastic)
o anemii prin insuficien medular asociat cu eritropoiez
ineficient:
afectarea sintezei de Hb: anemii hipocrome
afectarea sintezei ADN: anemii megaloblastice
Anemii prin pierdere crescut de eritrocite (anemii de natur periferic)
o anemii posthemoragice acute i cronice
17

Idem 1, p.200

19

o anemii hemolitice
intraeritrocitare
extraeritrocitare
Cum abordm practic un pacient cu anemie?
Clinic = simptome i semne ale anemiei
Paraclinic = un protocol complex care determin felul i etiologia
anemiei
Cum se examineaz mduva hematogen?
Aspirat medular sternal: este tehnica prin care se introduce un ac
special n cavitatea sternal (care conine mduva hematogen) prin
spaiul II intercostal (dup prealabil anestezie local) i, cu ajutorul
unei seringi, se aspir civa ml de mduv hematogen. Imediat se
ntind frotiurile de mduv pe lame (minim 5), ulterior acestea se
coloreaz (May-Grumwald-Giemsa sau coloraii speciale) i se
examineaz la microscop.
Biopsie osteo medular metoda prin care cu ajutorul unor ace
speciale pentru biopsie (n osul coxal) se preleveaz un fragment de
os (care conine arhitectura nealterat a mduvei hematogene)

ANEMIA FERIPRIV
Este cea mai frecvent form de anemie hipocrom, dar i cea mai des
ntlnit anemie n practica medical.
20

DEFINIIE
Anemia feripriv apare prin tulburarea hemoglobinsintezei consecutiv
scderii accentuate a rezervelor de fier din organism.
Fierul este un element indispensabil pentru activitatea celular intrnd n
compoziia enzimelor i proteinelor care asigur transportul oxigenului
ctre esuturi.
Care este metabolismul fiziologic al fierului n organism?18
Cantitatea total de fier din organism difer n funcie de vrst i sex.
Absorbia se realizeaz la nivelul duodenului i jejunului, i este
favorizat de un mediu acid datorit necesitii de meninere a Fe2+.
Alimentaia obinuit conine aprox 15 mg de fier din care se absorb 510% i mai puin de 1 mg de fier este excretat zilnic, ceea ce nseamn c
echilibrarea balanei fierului nu se poate face doar din diet, atunci cnd
exist un deficit de fier la nivel tisular.
Cea mai mare parte a fierului funcional este astfel obinut nu din
absorbia zilnic ci din recircularea fierului deja prezent n organism.
Fierul nu se excret activ prin ficat sau rinichi.
Fierul se pierde din organism n special prin celulele epiteliale, fie prin
descuamarea celor epidermale, prin cele ale tractului gastrointestinal, sau
prin menstre la femeie.
Hemoglobina conine aproximativ 2/3 din Fe uman
n snge, fierul este transportat de transferin, care este o protein
sintetizat de ficat
Este stocat la nivelul macrofagelor(! blocaj de Fe) din sistemul reticuloendotelial, unde la sfritul vieii lor eritrocitele distruse elibereaz Fe;
din macrofage trece n eritroblatii medulari din insulele de
eritropoiez.
excesul de fier este stocat sub form de feritin19
ETIOLOGIE
n cazul anemiei cronice, deficitul de fier se manifest dup o relativ
lung perioad de balan negativ a fierului n organism.
Dup ce depozitele de fier sunt epuizate, apar manifestrile biologice i
cele clinice ale anemiei.
18
19

Idem 9, p.54
Idem 3, p.57

21

Care sunt cauzele care duc la un deficit de fier?

Pierderi crescute de fier (snge) - cronice sau repetate
Cauze digestive (esofagogastrointestinale): varice esofagiene, ulcer
gastric sau duodenal, cancer, hernii hiatale, hemoroizi, colit ulcerohemoragic, diverticuloza colonic, polipoza colonic, teleangiectazia
ereditar, parazitoze, diverticul Meckel (la copil) etc
Cauze ginecologice: menoragii, metroragii, hipermenoree n inflamaii,
fibroame, cancer, tulburri hormonale
Cauze urinare: tumori, litiaz, polipi cu hematurie secundar
Cauze pulmonare: hemoptizii n tuberculoz, broniectazie, neoplasme
Epistaxis (abundent sau frecvent) repetitiv

Sindroame hemoragice: trombocitare, vasculopatii, tulburri ale

coagulrii i fibrinolizei
Donatorii de snge, n caz de donri repetate, cu rezerve reduse, fr
profilaxie cu preparate de fier

Hemoliza intravascular: n hemoglobinuria paroxistic nocturn, n

hemoliza microangiopatic etc
Consum exagerat sau/i aport insuficient de fier.
Perioadele de cretere din copilrie i adolescen
Gravide, femei care alpteaz
DIAGNOSTIC CLINIC
Debutul
insidios
evoluie secvenial de la un stadiu de deficit latent de fier pn la unul
al anemiei feriprive manifeste. Indiferent de cauz, compartimentele
metabolismului fierului de depozit sau de utilizare, resimt pierderile.
Apariia sindromului anemic se face n luni, chiar ani pn la observarea
semnelor manifeste de boal
Perioada de stare
deficit de fier
depleia rezervelor medulare/tisulare de fier
sindromul anemic se instaleaz treptat
intervin mecanismele
homeostatice ale organismului
depirea acestora cu apariia
primelor simptome din partea organelor care sufer cel mai repede prin
lipsa oxigenrii:
22

sistemul nervos central (SNC): cefalee matinal, astenie, fatigabilitate,

scdere a capacitii intelectuale, iritabilitate etc. Dac sideropenia este
foarte grav i se prelungete n timp pot aprea fenomene semnificative
de tipul migrenelor i a tulburrilor psihice diverse.
organele de sim: tulburri de vedere (fosfene), tulburri de auz (acufene)
cordul: palpitaii, tahicardie, hipotensiune arterial, iar uneori, dureri de
tip anginos (sau agravarea unei angine preexistente), insuficien
cardiac

Semnele anemiei - paloarea tegumentelor i mucoaselor cu tent alb

Semnele secundare suferinei tisulare generate de carena fierului:
la nivelul epiteliilor: ragade comisurale, glosita hipertrofic - limb
roie, cu hipertrofia papilelor linguale ce induc modificri ale gustului,
parestezii, faringit sideropriv cu atrofia epiteliului esofagian (sindrom
Plummer-Vinson), gastrit atrofic cu hipoclorhidrie, tulburri intestinale
de tipul unei enterocolopatii cronice
modificri ale pielii i fanerelor: pr friabil, uscat, cu tendin de albire
precoce, piele uscat i cu descuamri, unghii friabile, striate, cu aspect
de koilonichie sau platonichie
alte manifestri: ozen prin atrofia mucoasei nazale, sindrom de
deficien imunitar favoriznd infeciile, tulburri neurologice etc
Semnele bolii de baz - trebuie cutate ntotdeauna!
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Hemoleucograma din sngele periferic: stabilete anemia
o anemie (scderea Hb);
o eritrocite cu caracter microcitar (VEM sczut)
o hipocromie accentuat pn la anulocitoz (HEM, CHEM sczute),
aspectul se vede pe frotiul periferic
o reticulocite normale sau uor sczute.

20

Investigarea metabolismulului fierului20: demonstreaz deficitul de fier

o sideremie sczut
o CTLF crescut peste 360g/dl (N 300-350)
Idem 1, p.222

23

o coeficientul de saturaie al transferinei sczut sub 16% - CST = Fe

seric x 100 / CTLF
o feritina seric sczut sub 12 ng/ml - arat depozitele de fier din
organism
o protoporfirina liber eritrocitar (PLE) crescut

Examenul mduvei osoase: frotiu celular bogat cu predominena

eritroblatilor bazofili i policromatofili; eritroblati cu margini
zdrenuite, sideroblati sub 10% (N 40-60%); hemosiderina medular
(pus n eviden prin coloraia PERLS)21 absent sau sczut din
macrofage n formele severe de anemie feripriv. Studiul fierului
medular este testul cu cea mai mare valoare diagnostic n anemia
feripriv, arat clar deficitul de fier de la nivel medular.
Diagnosticul cauzei anemiei este de maxim importan n anemia
feripriv. Se efectueaz dup un protocol complex: bariu pasaj /
endoscopie digestiv superioar, rectoscopie / colonoscopie, ecografie
abdominal, computer tomografie, radiografie torace, examen
ginecologic, endocrinologic, infecii de focar: examen ORL,
stomatologic etc

DIAGNOSTICUL POZITIV
ANEMIE
FORMA ANEMIEI (UOAR Hb>10g%; MODERAT
Hb=10-7g%; SEVER Hb<7g%)
ASPECT INDICI ERITROCITARI
Suspiciunea clinic: anamnez, examen fizic
Confirmarea anemiei: Hb (< 12 g% la F, < 13 g% la B)
Evidenierea caracterului anemiei
microcitar VEM i hipocrom CHEM + aspect frotiu de snge periferic
Precizarea caracterului feripriv sideremie, feritin, CTLF, SaT, sideroblati
medulari abseni (coloraie Perls)
Stabilirea cauzei prin investigaii specifice
21

Idem 9, p.57

24

Figura nr. 2: Etapele diagnosticului AF

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL
AF ca anemie hipocrom i microcitar trebuie difereniat de alte A de
acest tip (tabelul 3)
Tabelul nr 4: Diferenierea anemiilor microcitare / hipocrome22
Criterii
Sideremia
CTLF
Hb A2

AF
sczut
crescut
sczut

Inflamaii
cronice
sczut
sczut
normal

Talasemie
normal
normal
crescut

A sideroblastic
crescut
normal
sczut

TRATAMENTUL
Profilactic:
o se adreseaz persoanelor care necesit, n anumite perioade, un
aport de fier mai crescut: femei gravide, copii, bolnavi cu rezecie
gastric sau alte boli digestive, donatori universali (intervalul
dintre dou donri trebuie s fie mai mare de 2 luni).
Curativ:
o regim igieno-dietetic
repausul - const mai ales n limitarea activitii fizice,
impus de astenie i fatigabilitate; rareori este necesar
repausul la pat, ce se datoreaz n special bolilor de baz
sau agravrii afeciunilor cardiace
regim alimentar echilibrat, bogat n proteine i n alimente
ce conin fier (carne, ficat). Dieta este insuficient pentru
refacerea depozitelor de fier.
o medicamentos = refacerea capitalului de fier prin administrarea
unor medicamente ce l conin, fie pe cale oral, fie parenteral.
Calea oral
Preparatele orale ce conin fier sunt foarte
numeroase i se administreaz de preferin cu
aproximativ o or naintea meselor (dac nu sunt
tolerate a jeun i apar dureri epigastrice, pirozis,
22

Idem 9, p.61

25

greuri, vrsturi, ele pot fi luate i n timpul

meselor sau dup ele)
Difer ntre ele n ceea ce privete concentraia de
fier/preparat i forma chimic (ex sulfat feros etc)
Ex de preparat: Sorbifer Durules dg 2/24 ore.
Calea parenteral
are urmtoarele indicaii:
o AF sever (ex hemoragii severe recente);
o rezecie gastric;
o ulcere gastro-duodenale;
o intoleran digestiv;
o carene severe necompensate oral;
o bolnav necooperant.
Doza de fier ce se administreaz parenteral se
calculeaz dup diverse formule, una dintre ele
fiind: necesar Fe (mg) = (15-Hb real)xGx3+1000
mg (pentru completarea rezervelor) unde G=
greutatea pacientului23
Preparate
injectabile
intramuscular:
Fier
polimaltozat, Fier Hausmann
Preparate perfuzabile: Venofer (complex de
Fe(OH)3-sucroz, f a 5 ml echivalentul a 100 mg
Fe elemental, 1 f/zi n perfuzie endovenoas cu ser
fiziologic 100 ml, 5-10f; Ferinject 500-1500 mg /
doz

Cum se apreciaz efectul terapiei mariale?

Prin monitorizarea Hb
prin determinarea reticulocitelor, care n caz de rspuns favorabil vor
avea o cretere brusc, aa-zisa criz reticulocitar, ctre ziua a 6-a, cu
maxim n ziua a 10-a24. Absena crizei reticulocitare poate avea
semnificaii multiple: diagnostic greit, necooperarea pacientului sau
mpiedicarea absorbiei fierului.

23
24

Idem 3, p.1987
Idem 3, p.1988

26

monitorizarea pacientului se efectueaz ncepnd cu sptmna 3 de

tratament; pacienii sunt evaluai apoi lunar sau la 2-3 luni, funcie de
starea iniial

Ct timp se administreaz terapia cu fier?

Dei Hb se normalizeaz n 4-6 sptmni dup stoparea cauzei AF,
durata tratamentului este n medie dubl fa de refacerea Hb, 6-12 luni
sau chiar mai mult, timp necesar pentru refacerea depozitelor de fier.

transfuzia de concentrat eritrocitar, ca mijloc suportiv, este necesar

atunci cnd se asociaz manifestri grave de tipul hipoxiei cerebrale i
cardiace.
tratamentul cauzei A, efectuat n colaborare cu diferii ali specialiti
(gastroenterolog, ginecolog, chirurg etc)

SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AF
Iniial la 3-4 sptmni, apoi mai rar, funcie de starea pacientului
Se face clinico-biologic, pentru a urmri rspunsul la tratament

ANEMIILE MEGALOBLASTICE (AM)

27

DEFINIIE
Anemiile megaloblastice (AM) sunt afeciuni celulare sistemice
determinate de sinteza deficitar a ADN-ului i caracterizate din punct
de vedere hematologic prin prezena celulelor precursoare
megaloblastice, ca marker morfologic.25
Cauza acestei perturbri este deficitul de ciancobalamin (vitamina
B12) sau de acid folic, factori de maturare, care determin eritropoiez
ineficient cu distrugerea intramedular a precursorilor eritroizi i
asocierea ineficienei hematopoiezei pe celelate dou linii celulare.
ETIOPATOGENIE
Elemente de metabolism fiziologic ale vitaminei B12 i acidului folic26
Vitamina B12 (ciancobalamina)
o este sintetizat de microorganisme i este prezent numai n
alimente de origine animal. Aportul zilnic variaz ntre 1 i 5
g.
o n stomac, vitamina B12 se combin cu factorul intrinsec (FI),
absorbia sa avnd loc n ileon, n prezena ionilor de calciu, la un
pH de 6. Ea apare n plasm la 3-4 ore dup prnz, ataat de o globulin (transcobalamina II).
o rezervele hepatice normale sunt cuprinse ntre 1 i 5 mg, fiind
suficiente pentru cel puin 3 ani, n absena oricrui aport. Strile
de caren apar dup 3-5 ani de la instalarea unei cauze de
deficien.
Folaii:
o prezeni n aproape toate alimentele, aportul zilnic fiind de 5001000 g.
o forma lor absorbabil n jejun este monoglutamatul27
o rezervele hepatice variaz ntre 5 i 10 mg, cantitate suficient
pentru necesitile organismului uman pe o perioad de 3 luni n
absena aportului.
Cauze i mecanisme ale deficitului de vitamina B1228
25

Idem 3, p.2754
Idem 9, p.95
27
Idem 3, p.2747
28
Idem 1, p.246
26

28

aport sczut (la vegetarieni)

malabsorbie
producie redus de factor intrinsec: anemie Addison-Biermer (AAB),
gastrectomie;
boli ale ileonului terminal: boal celiac, sprue tropical, boal Crohn,
rezecie intestinal, neoplasme i boli granulomatoase (tuberculoz,
limfoame)
competiie ileal pentru cobalamin: infestaie cu dipyllobothtrium
latum, sindrom de ans oarb
medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicin, neomicin

Cauze i mecanisme ale deficitului de acid folic29 :

Aport sczut: diet, alcoolism, prematuritate, vrst naintat, ciroz
hepatic;
Cretere a necesarului: sarcin, copilrie, boli maligne, hematopoiez
accelerat (anemii hemolitice), boli cutanate exfoliative cronice
(psoriasis), dializ cronic;
Malabsorbie: boal celiac, sprue tropical, medicamente (fenitoin,
barbiturice);
Afectare a metabolismului: inhibitori ai dihidrofolatreductazei
(metotrexat,
triamteren,
pentamidina
etc),
deficit
de
dihidrofolatreductaz, alcool;
Alte cauze ce pot induce AM:
medicamente care afecteaz metabolismul ADN: antagoniti purinici (6mercaptopurin,
azatioprin),
pirimidinici
(5
fluorouracil,
citozinarabinozid), procarbazin, hidroxiuree, acyclovir, zidovudina
ntr-un numr de cazuri mecanismul rmne necunoscut: anemie
megaloblastic refractar, eritroleucemie (sindrom Di Guglielmo),
anemie diseritropoetic congenital, aciduria orotic ereditar, anemie
megaloblastic ca rspuns la tiamin
Care este mecanismul patogenic?

29

Idem 9, p.105

29

maturarea citoplasmei precursorilor megaloblastici este mai rapid dect

cea a nucleului, fenomen numit asincronism de maturaie nucleocitoplasmatic30.
TABLOUL CLINIC
toate formele de AM prezint, n mare parte, semne clinice comune.
anemia se dezvolt lent, simptomatologia este discret pn la valori
foarte sczute ale hemoglobinei, boala fiind, deci, bine tolerat.
Debut
simptome legate n special de anemie (oboseal, dispnee de efort,
cefalee, palpitaii)
adesea parestezii la nivelul extremitilor
arsuri linguale.
Obiectiv : paloarea glbui-citrin a tegumentelor i mucoaselor, uneori
subicter, posibile edeme. n anemii severe cu hipoxie apare alterarea
metabolismului miocardic, cu sufluri anemice, modificri EKG.
Perioada de stare:
tulburri digestive: inapeten, diaree, balonri, dureri abdominale
difuze, vrsturi, glosit Hunter (limba roie, lucioas, depapilat);
manifestri nervoase (numai la AM prin deficit de vitamina B12):
subiective i funcionale (ameeli, mers nesigur, parestezii la nivelul
extremitilor, apatie, somnolen, tulburri vizuale i auditive, impoten
sexual i chiar psihoz franc - nebunia megaloblastic) i obiective
(dispariia sensibilitii profunde vibratorii, diminuarea reflexelor
osteotendinoase, ataxie, semnele Romberg i Babinski pozitive, chiar
paraparez). n anemiile megaloblastice cu deficit de folai sindromul
neurologic apare foarte rar.
semnele anemiei, n special cardiace: palpitaii, dispnee de efort,
insuficien cardiac
obiectiv: paloarea glbui-citrin, uneori vitiligo i, n formele severe,
peteii i hemoragii retiniene (prin trombocitopenie); glosita,
splenomegalia moderat asociat cu discret hepatomegalie, semnele
neurologice
manifestri ale aparatului reproductiv: infertilitate, avorturi spontane
EXPLORRILE PARACLINICE
Sngele periferic
30

Idem 3, p.2755

30

anemie
o macrocitar (VEM>100fl) sau megalocitar (VEM>110fl), n
formele severe
o morfologie eritrocitar: anizocitoz, poikilocitoz, E cu incluzii
(corpi Jolly i inele Cabot).
o reticulocitele sunt sczute (anemie hiporegenerativ)
leucopenie
o cu neutrofile hipersegmentate (cu 5-10 lobi nucleari) ca semn
precoce de megaloblastoz
trombocitopenie moderat, cu macro sau megalotrombocitoz

Mduva hematogen31
celularitate crescut, cu raport granulo-eritrocitar de 1/1 sau
subunitar (normal 3-4/1),
asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic
seria roie transformat macromegaloblastic, cu sideroblati n
numr crescut, iar n cazurile severe, cu frecveni promegaloblati n
diviziune;
precursori granulocitari cu caracter megaloblastic, predominnd
mielocitele i metamielocitele gigante;
seria megacariocitar prezint alterri discrete n fazele iniiale ale
AM, megacariocitele fiind uor reduse numeric i cu nucleu polilobat
(n exlozie)
Modificri biochimice:
markerii hemolizei (precursorii sanguini sunt distrui intramedular):
bilirubina total i indirect crescute; cretere a urobilinogenului,
coproporfirinei I i sideremiei (CTLF normal sau sczut), LDH1 i
LDH2 serice n concentraii moderat mrite (proporional cu severitatea
anemiei)
markerii deficitului specific de vitamina B12 / folai
o deficit vitamina B12
concentraia seric de vitamina B12 sczut
concentraie seric crescut de acid metilmalonic si
homocistein32
31
32

Idem 1, p.248
Idem 9, p.98

31

excreie urinar crescut de metil-malonat

Testul Schilling este pozitiv doar n AAB33. Acesta
msoar absorbia de ciancobalamin prin determinarea
radioactivitii urinare. Pacientului i se administreaz oral
0,5 Ci de vitamina B12 radioactiv, iar dup 2 ore nc o
cantitate de 1 mg, de aceast dat neradioactiv,
intramuscular. Se colecteaz concomitent urina. Subiecii
normali excret 7-28% din substana radioactiv n
urmtoarele 24 de ore; dac excreia nu depete 7% se
efectueaz partea a doua a testului, cnd se administreaz
oral, mpreun cu cinacobalamina redioactiv, 60 mg FI,
ceea ce confirm diagnosticul AAB. Actual se folosete
doar n centre specializate de medicin nuclear.
Aclorhidria histamino-refractar - numai n AAB
Nivelul de transcobalamin II sczut34
o Deficit de folai :
concentraia seric de folai sczut
concentraie seric crescut de homocistein

FORME SPECIALE DE AM:

ANEMIA ADDISON-BIERMER (AAB)
DEFINIIE AAB
A fost denumit i anemie pernicioas nainte de era terapiei cu
cincobalamin
Este o boal autoimun, determinat de defectul de absorbie al
vitaminei B12, produs la rndul lui de reducerea (prin mecanism
imunologic), a factorului intrinsec gastric, o glicoprotein secretat de
ctre celulele parietale gastrice35, necesar n absorbia vitaminei B12.
Deficitul de FI pare s aib o component genetic (boal asociindu-se
frecvent cu HLA tip A2, A3, B7, B12 i cu grupa sanguin A), iar
autoimunitatea este sprijinit de apariia anticorpilor specifici anticelule
parietale (la 60% din pacienii cu atrofie gastric i la 90% din cei cu
anemie), anti-FI (tip I) i anti complex FIciancobalamin (tipII) i
pe asocierea cu boli autoimune: tireotoxicoz, tiroidit Hashimoto,
33

Idem 3, p.2777
Idem 9, p.98
35
Idem 3, p.2778
34

32

diabet zaharat insulinodependent, hipoparatiroidism, boala Addison,

rectocolit hemoragic, vitiligo, agammaglobulinemie dobndit etc.
AAB este o boal n care unele esuturi, organe i sisteme sufer mai
mult: seria roie, stomacul (atrofie a mucoasei gastrice cu aclorhidrie
histaminorezistent) i sistemul nervos.

INCIDEN AAB
apare la vrste naintate (n special vrsta a III-a), fiind foarte rar sub 40
de ani, mai ales la femei
DIAGNOSTIC CLINIC AAB:
Boala se instaleaz lent, manifestndu-se prin asocierea a trei sindroame:
1. Sindromul anemic
anemia este progresiv i sever, bine tolerat mult timp
simptomele i semnele anemiei megaloblastice
apar edeme declive
2. Sindromul digestiv
mucoas bucal uscat, dureroas, limba lucioas, roie, depapilat
(glosita Hunter); atrofia mucoasei faringoesofagiene; atrofia mucoasei
gastrice i intestinale, manifestat prin anorexie, dispepsie, grea,
vrsturi, diaree
hepatosplenomegalie moderat
3. Sindromul neurologic
este produs prin demielinizarea fibrelor albe i efectul toxic al
acumulrii de acid propionic i al sintezei deficitare de metionin asupra
nervilor periferici i a cordoanelor medulare36
se manifest prin sindrom de cordon posterior, cu tulburri de
sensibilitate (parestezii ale extremitilor, simetric i aspect
pseudotabetic), degenerescena cordoanelor laterale (cu tulburri n
coordonarea micrilor) i apoi a fasciculelor piramidale (cu tulburri
motorii, Babinski pozitiv)
apar tulburri psihice: agitaie, stari depresive, tulburri afective,
amnezie, somnolen, halucinaii
refacerea terapeutic, dei posibil, poate fi incomplet sau absent din
cauza capacitii reduse de regenerare a esutului nervos.

36

Idem 3, p.2756

33

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AAB

Sngele periferic
anemie sever cu Hb adesea sub 6 g% i eritrocite sub 1 mil/mmc
macrocitoz (VEM peste 100 i CHEM normal), megalocitoz
reticulocitopenie
anomalii eritrocitare: policromatofilie, poikilocitoz, schizocite
leucopenie cu granulocitopenie; hipersegmentarea granulocitelor
trombocite cu valoare normal sau sczut
Mduva hematogen (efectuat nainte de administrarea vitaminei B12 sau a
acidului folic)
mduv bogat, cu aspect albastru, seria normoblastic fiind
nlocuit de seria megaloblastic
modificri pe celelate linii: metamielocite gigante, polinucleare
hipersegmentate, megacariocite gigante
anticorpi anticelul parietal gastric, anticorpi anti factor intrinsec,
anticorpi anti complex cobalamin-factor intrinsec pozitivi37
DIAGNOSTIC POZITIV AAB:
Se desfoar pe etape:
Suspiciunea clinic (vrst, anamnez, semne clinice)
Confirmarea anemiei (Hb sczut)
Evidenierea caracterului macromegalocitar
Megaloblastoza medular prezent
Atrofia gastric ( gastroscopie+biopsie)
Aclorhidria histaminorezistent
Evidenierea scderii concentraiei serice a vitaminei B12(sub 100 pg/ml) i
a creterii excreiei urinare de metil-malonat
Testul terapeutic cu vitamina B12
DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AM
37

Idem 9, p.100

34

Paloarea cu tent glbuie este prezent i n hipotiroidism, cancere,

insuficien renal, sindroame icterice hepatice etc
Macromegalocitoza este evideniat n sindroame mielodisplazice,
leucemii,38 erori nnscute ale metabolismului (aciduria orotic ereditar)
etc

EVOLUIA I PROGNOSTICUL AM
Netratat, AAB duce la deces n 1-3 ani.
AAB se asociaz frecvent cu cancerul gastric.
La bolnavii tratai corect, supravieuirea este comparabil cu cea a
persoanelor normale de aceeai vrst.
Evoluia i prognosticul sunt mai severe atunci cnd terapia cu vitamina
B12 a fost tardiv instituit, deoarece semnele neurologice pot s nu
retrocedeze (chiar la doze mari).
Evoluia i prognosticul anemiei prin deficit de acid folic depind de
boala de baz. Tratamentul substitutive adecvat corecteaz tulburrile n
cele mai multe cazuri.
TRATAMENTUL AM
Este specific i const din administrarea de vitamina B12 i / sau acid folic.
Atenie, vitamina B12 se iniiaz cu mare precauie, doar n indicaii clare i
dac a fost exclus o neoplazie.
Vitamina B12: injectabil intramuscular
o cura de atac: diferite scheme39
Ex: ncepe cu o doz de 100 g/24 ore intramuscular,
timp de 7 zile, apoi 100 g de 3 ori/ sptmn pn la
normalizarea valorilor hematologice. Alteori se
administreaz 100 g la 2 sptmni timp de 6 luni sau
vitamina B12 100g 1 dat/zi, i.m. 2 sptmni, apoi 1
dat/sptmn pn la normalizare Ht etc
n cazul unor tulburri neurologice importante,
tratamentul este mai susinut
o terapia de ntreinere / profilactic
38

Idem 3, p.2777

39

Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood, 2008 112: 2214-2221, Prepublished
online July 7, 2008, doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+html?sid=1462d1df-4348-4308-af64d7498804e546

35

n deficitul de vitamina B12 din AAB se adiminstreaz

vitamina B12 toat viaa, n general 100 g/lun
Vitamina B12 per os, n doze zilnice de 50-1000 g/zi, este indicat
numai n cazuri excepionale, ex din cauza prezenei unui sindrom
hemoragic sever, ce contraindic n mod absolut injecia.
Cum se verific rspunsul la terapie?
Biologic :
reticulocitele ncep s creasc n primele 48 de ore, ating un maxim ntre
a 5-a i a 9-a zi (criza reticulocitar),
hemoleucograma : n 5-8 sptmni de tratament corect efectuat tabloul
sanguin se normalizeaz.40
Valorile bilirubinei, sideremiei, LDH se normalizeaz ca rspuns prompt
la terapie

Acidul folic:
o n deficitul de folai, 5-10 mg acid folic/zi
o Pentru a preveni recderea, durata terapiei trebuie s fie de
minimum 2 ani.
o administrarea concomitent de acid folic n AAB se face n
cazurile cu deficit concomitent de folai deoarece acesta
administrat singur poate precipita instalarea sindromului
neurologic prin scderea B12.
Alte mijloace de tratament:
o Administrarea de glucocorticoizi poate determina creterea
tranzitorie de B12.
o Transfuziile de mas eritrocitar sunt necesare n cazurile cu
hipoxie anemic sever concomitent cu tratamentul specific
o tratarea afeciunilor concomitente

SUPRAVEGHEREA PACIENTULUI CU AM:

este important pentru aprecierea rspunsului prompt sau tardiv,
incomplet la terapie
pacientul este monitorizat periodic clinico-biologic, iniial la 3-4
sptmni, apoi mai rar, funcie de pacient

40

Idem 3, p.2779

36

ANEMIILE HEMOLITICE (AH)

DEFINIIE
AH sunt boli determinate de distrugerea (liza exagerat) a E n
organism (intravascular, respectiv prin deversarea coninutului lor n
plasm sau extravascular), ce depete capacitatea maxim de
compensare a mduvei.
Hemoliza zilnic fiziologic de 25-30 ml E/zi este compensat fr
probleme
dac aceasta este mai mare (patologic), se instaleaz o
hiperactivitate compensatorie a mduvei ce nu permite apariia anemiei
(stare denumit boal hemolitic)
dac i aceasta este depit
(eritropoiez de peste 8-10 ori mai mare fa de normal i durata medie
de via a eritrocitelor mai mic de 20 de zile)
apare anemia
hemolitic.
MECANISME PATOGENICE
Liza intravascular, mai rar i mai grav, poate fi determinat de
o factori mecanici sau toxine exogene care acioneaz asupra
eritrocitelor41 sau
o de fixarea i activarea complementului la nivelul membranei
eritrocitare.
Liza extravascular se produce
o cnd eritrocitele sunt nvelite de anticorpi - pentru a cror regiune
Fc monocitele au receptori de fagocitoz42 sau
o cnd membrana celular prezint anumite caracteristici fizice
care altereaz deformabilitatea eritrocitelor alternd abilitatea lor
de a traversa sistemul filtrant al splinei.43
ETIOPATOGENIE
foarte variat, recunoscnd att cauze congenitale ct i dobndite, cu
sediu extracorpuscular (extraeritrocitar) i intracorpuscular
(intraeritrocitar).
Tipurile de hemoliz sunt urmtoarele, conform tabelului nr.5:
41

Idem 3, p.3378
Idem 3, p.494
43
Idem 9, .p137
42

37

Dup sediul hemolizei

Dup fact cauzal

Intravascular/extravascular

Prin defecte corpusculare: prin

anomalii de membran, deficiene
enzimatice, defecte ale globinei
Prin defecte extracorpusculare
(hipersplenism, AHAI, AH
microangiopatice etc)

Extravascular/intravascular

Dup
provenien
ereditare
ctigate

CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE

AH intracorpusculare
o Defecte de membran
sferocitoza ereditar
eliptocitoza ereditar
poikilocitoz ereditar
stomatocitoza ereditar
acantocitoza ereditara
xerocitoza ereditar
deficiena de lecitin-colesterol aciltransferaz
hemoglobinuria paroxistic nocturn
o Defecte enzimatice (enzimopatii)
enzime ale glicolizei anaerobe: pivat kinaz, aldolaz,
hexokinaz etc
enzime ale untului pentozelor: glucozo-6-fosfat
dehidrogenaz
enzime ale metabolismului glutationului: glutationreductaza, glutation-peroxidaza, glutation-sintetaza
altele: adenilat-kinaza, adenozintrifosfataza
o Defecte ale globinei
Anomalii structurale:
hemoglobinopatiile44 S, C, D, E, O etc; AH cu
hemoglobine instabile (Koln, Zurich)
sindroame talasemice
stri dublu heterozigote: S/Tal, S/C, S/D, C/Tal
AH extracorpusculare
Prin anticorpi - prin agresiune imunologic (AHAI imun)
44

Idem 3, p.1919

38

Alloanticorpi (posttransfuzional, boala hemolitic a

nounscutului)
Autoanticorpi: AH autoimun cu anticorpi la cald i la
rece
AHAI idiopatice
AHAI secundare: infecii (Mycoplasma, virus
Epstein-Barr, cytomegalovirus), colagenoze, boli
limfoproliferative,
alte
neoplasme
(ovar),
medicamente (alfa-metildopa, cu producere de
anticorpi antieritrocitari), ciroz hepatic, boli
virale
Prin ageni infecioi: parazii - malarie, toxoplasmoz; virusuri mononucleoz, pneumonie; bacterii - stafilococi hemolitici,
streptococci, leishmania, bartnella, clostridium Welchii;
Prin medicamente - AH imunoalergic
mecanism
prin
complexe
imune
(mecanismul
spectatorului inocent): chinidin, fenacetin, tiazide,
clorpromazin, izoniazid, sulfonamide45
mecanism haptenic: peniciline, cefalosporine
Prin ageni fizici: arsuri ntinse, radiaii ionizante
Prin ageni chimici: Pb, Cu, Zn, arsenic, ap solveni organici cu aciune de membran i efect dependent de doz: pesticide,
antimalarice, sulfonamide, fenacetin, penicilin
Prin ageni vegetali i animali: ciuperci otrvitoare, venin
Prin factori traumatici:
proteze valvulare,
HTA malign,
coagulare intravscular diseminat,
sindrom hemolitic uremic,
purpura trombotic trombocitopenic,
hemoglobinuria de mar
Hipersplenism

o
o

o
o
o
o

MANIFESTRI CLINICE I DE LABORATOR ALE HEMOLIZEI

Hemoliza compensat
o Clinic: uneori lipsete anemia
45

Idem 9, p.146

39

o Paraclinic:
durata de via scurt a hematiilor
hiperregenerare medular echilibrnd hemoliza
reticulocite crescute
Anemie hemolitic
o Forme acute: Hb plasmatic sczut pn la stare de oc, dureri
lombare, febr, frison, hemoglobinurie, oligurie, IRA
o Forme cronice: anemie moderat, hiperregenerarea medular nu
poate echilibra hemoliza crescut, bilirubina format este conjugat
n ficat, neaprnd ntotdeauna icterul, cretere moderat a BI
neconjugate n snge i a UBG urinar
Icterul hemolitic
o Clinic : modificri ale craniului i scheletului datorit debutului n
copilrie
o Paraclinic :
hemoliz important cu imposibilitatea conjugrii cantitii
totale de bilirubin cu creterea BI n ser
lipsa bilirubinei n urin
urini hipercrome i scaune hipercolorate

DIAGNOSTICUL AH clinic i paraclinic.

n funcie de forma ereditar sau dobndit, decelm n anamnez
anumite aspecte specifice. Spre exemplu, agregarea familial a cazurilor de
anemie i apariia n copilrie pledeaz nspre formele ereditare, pe cnd
apariia la adult, n context infecios, pledeaz pentru forma dobandit.
Diagnosticul parcurge mai multe etape:
1. Suspiciunea clinic (anamnez, paloare glbuie, febr, splenomegalie,
tulburri de cretere)
2. Confirmarea anemiei (scderea valorilor Hb, Ht, numrului de eritrocite)
3. Evidenierea caracterului regenerativ i a unor eventuale modificri
morfologice ale E. 46
4. Confirmarea hemolizei
5.Cercetarea cauzei, inclusiv a naturii imunologice, prin investigaii
intite specifice
Cum se stabilete sindromul de hemoliz?
46

Idem 1, p.260

40

Direct: durata de via eritrocitar sczut (doar n laboratoare

specializate, n cercetare)
Indirect: markeri morfologici i markeri biochimici
Markeri morfologici = ncercarea mduvei de a compensa pierderile din
periferie
regenerare medular crescut cu
o reticulocitoz;
o eritroblati n sngele periferic,
o hiperplazie eritroblastic medular
o creterea turnoverului plasmatic i n eritrocite al fierului47
Markeri biochimici = distrucie eritrocitar excesiv
creterea
o BT i BI serice,
o UBG fecal i urinar,
o LDH,
o sideremiei;
scderea
o haptoglobinei,48 protein de faz acut care transport
hemoglobina ctre sistemul monocito-macrofagic i
o hemopexinei plasmatice care leag specific hem-ul dup care
este rapid absorbit tisular;
Hb-emie, Hb-urie i hemosiderinurie
Concentraie crescut de methemalbumin n ser49
Ce investigaii se folosesc pentru stabilirea cauzei?
Frotiu periferic pentru morfologia eritrocitar : modificri de form
eritrocitar - sferocite, ovalocite, drepanocite, hematii n int, incluzii
eritrocitare (corpi Heinz)
rezistena osmotic a hematiilor50
testul de autohemoliz
teste de siclizare
electroforeza Hb
47

Idem 3, p.1925
Idem 9, p.140
49
Idem 9, p.140
50
Idem 9, p.141
48

41

testul HAM
testul cu sucroz
determinarea enzimelor eritrocitare (G6-PDH)
testul Coombs (direct i indirect, cu ser antiglobulinic i ser
anticomplement) pentru evidenierea substratului autoimun al
anemiei
testul aglutininelor la rece
determinarea de anticorpi bifazici (testul Donath-Landsteiner)51

EVOLUIA
Acut:
o frison, temperatur, dureri abdominale difuze, lombalgii,
artralgii, chiar oc, oligurie;
o biologic: anemie sever, hemoglobinemie, hemoglobinurie
Cronic:
o Pusee de deglobulizare la intervale diverse
o Clinic: paloare, icter, scaune hipercolorate, urini hipercrome,
hepatosplenomegalie
o Biologic: anemie moderat-sever; reticulocite crescute

ANEMIA HEMOLITIC AUTOIMUN (AHAI)

DEFINIIE
AHAI sunt boli induse de ruperea toleranei imunologice, ce determin
apariia autoanticorpilor contra antigenelor (Ag) eritrocitare i hemoliz
consecutiv, produs prin aglutinarea i sechestrarea E.
CONSIDERAII GENERALE
Peste 90% din AH sunt reprezentate de AHAI
Dup temperatura la care acioneaz autoanticorpii cu eritrocitele, AHAI
se mpart n AHAI cu anticorpi la cald i AHAI cu anticorpi la rece.
Dup evoluie se cunosc forme acute i forme cronice ale AHAI.
51

Idem 3, p.2279

42

PATOGENEZ
Auto-Ac complei, la rece sau la cald, reacioneaz cu Ag de pe
suprafaa eritrocitelor, cu sau fr fixarea complementului (C'),
determinnd un efect citotoxic, cu liz intravascular acut sau cu
aglutinare i distrugere a eritrocitelor n splin (hemoliz
extravascular)52
Mecanismele intime ale distruciei premature eritrocitare sunt:
o scderea raportului suprafa-volum eritrocitar: forma sferic cu
plasticitate sczut mpiedic trecerea prin lumenul capilar i
eritrocitele vor fi reinute de sistemul monocito-macrofagic
splenic
o modificri structurale ale membranei eritrocitare: alterarea
permeabilitii prin scderea fluiditii lipidelor dim membran, a
elasticitii proteinelor, prin fixarea de imunoglobuline (Ig) i
complement pe receptorii specifici de membran
o Creterea vscozitii interne prin agregate hemoglobinice,
precipitri de Hb, deshidratare celular i distrucie mecanic a
eritrocitelor
Aspecte rezultate n funcie de sediul hemolizei:
Hemoliza extravascular:
o are loc n splin sau ficat
o este similar celei n care este interesat eritrocitul senescent
o sunt eliberate din hematie: fierul, bilirubina, aminoacizii
o caracterizeaz hemoliza cronic
Hemoliza intravascular
o are loc in circulaia sistemic n cazul compromiterii severe a
viabilitii eritrocitare
o Hb este eliberat n plasm i va fi legat de haptoglobin,
albumin sau hemopexin (nivelul lor scade)
o apare hemoglobinuria i hemosiderinuria
o caracterizeaz hemoliza acut
CLASIFICAREA DUP TIPUL DE ANTICORPI
AHAI cu autoanticorpi reactivi la cald
AHAI cu autoanticorpi reactivi la rece
52

Idem 3, p.2280

43

AHAI mixte

CLASIFICAREA DUP FELUL APARIIEI

Primare (majoritatea)
Secundare (asociate mai frecvent cu afeciuni limfoproliferative,
colagenoze, neoplazii, inflamaii cronice, unele medicamente)
TABLOUL CLINIC
AHAI cu AC la cald (la temperatura corpului),
o afecteaz mai frecvent femeile
o boala are tablou polimorf, de la forme asimptomatice la altele cu
crize hemolitice fulminante i anemie sever, icter, febr, dureri
osoase, urini hipercrome, splenomegalie
AHAI cu Ac la rece
o n boala aglutininelor la rece pot aprea fenomene Raynaud,
necroze ale degetelor cnd episoadele hemolitice sunt severe
o n hemoglobinuria paroxistic la rece, episoadele de hemoliz
masiv cu hemoglobinurie apar dup expunerea la frig (de pild,
n luesul teriar)
AHAI medicamentoase
o induse de penicilin, care se fixeaz pe membrana E, acionnd
ca o hapten; hemoliza se remite la ntreruperea tratamentului
o provocat de chinidin, ce are ca mecanism formarea unor
complexe circulante Ac-medicament
o declanat de alfa-metildopa, cu tablou asemntor cu acela al
AHAI cu anticorpi la cald
EXPLORRILE PARACLINICE
Sngele periferic:
anemie normocrom
morfologia eritrocitar uneori cu sferocitoz
reticulocitoz mult crescut
uoar leucocitoz
trombocite normale
Mduva osoas
hipercelularitate cu reducerea raportului granulo-eritrocitar la 1-2/1;
macro-megaloblastoz
44

Alte teste:
testele hemolizei
testul Coombs
o este esenial pentru diagnostic
o se efectueaz att cu ser antiglobulinic total (global), ct i cu
seruri specifice anti IgG, M, C' ndreptate mpotriva diverselor
componente ale E, la 37 grade i, dac este negativ, la 25C,
20C pn la 4C53
o cel direct evideniaz Ac fixai de pe suprafaa E - E splate se
pun n contact cu serul anti Ig (global, G, M, C'). Dac se produce
aglutinarea, testul este pozitiv
o cel indirect evideniaz Ac din ser - E grup OI normale se
incubeaz cu ser de bolnav, apoi se pun n contact cu seruri
imune. Apariia aglutinrii semnific test indirect pozitiv.
TRATAMENTUL
Obiectivele :
ameliorarea anemiei,
scderea distrugerii eritrocitare,
nlturarea cauzei
anularea producerii de Ac.
Mijloace:
transfuzia cu mas eritrocitar / eritrocite splate, n ocul hemolitic /
anemia sever
glucocorticoizii
o prednison 40-200 mg/zi; efectul este favorabil n 80% din cazuri,
iar dup obinerea acestuia doza de atac se reduce lent
(sptmnal)
o hemisuccinat de hidrocortizon, 300-600 mg/zi iniial
o dexametazon (40mg/zi, 4-5 zile)
o metilprednisolon
splenectomia se indic:
o la cei care nu suport sau nu rspund la corticoizi
o la cei care necesit o doz mare ca medicaie de ntreinere (sub
300 mg/zi),
53

Idem 3, p. 2313

45

o n leucopenie (sub 2000/mmc) i trombocitopenie (sub

50000/mmc).
o are rezultate favorabile la 40% din cazuri, cele mai bune fiind la
pacienii cu sechestrare splenic mare a E i care au Ac tip IgG;
dac Ac sunt de tip IgM (ce induc sechestrare hepatic), efectele
sunt nesatisfctoare;
o este grefat de riscul recidivelor cu necesitatea relurii
corticoterapiei i de cel al infeciilor post-operatorii severe
imunosupresoarele (imunomodulatoare):
o exemplu azathioprina, 50-200 mg/zi
o danazol
o ciclosporina
o ciclofosfamida
o pentru cazurile care nu rspund la corticoterapie i splenectomie
anticorpi monoclonali, de tip rituximab (anti CD20)54
imunoglobuline administrate i.v. n doze mari, pe perioade scurte
plasmafereza, n ocul hemolitic

EVOLUIE, PROGNOSTIC
AHAI sunt foarte dificil de tratat i n general prognosticul lor este
rezervat
cele primare au evoluie cronic alternant
la cele secundare evoluia depinde de cea a bolii de baz
prognostiul este imprevizibil, cu risc de hemolize severe, accidente
trombotice sau complicaii ale corticoterapiei.
Cteva tipuri de anemii hemolitice dobndite i ereditare:
HEMOGLOBINURIA PAROXISTIC NOCTURN (HPN)
DEFINIIE
Este cunoscut i sub denumirea de boala Marchiafava-Micheli

54

Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic
anemia in adults, Blood, 2011 118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011;
doi:10.1182/blood-2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342ce22a5bd3b72

46

este o AH ctigat, determinat de o anomalie la nivelul celulei stem

pluripotente
este o afeciune clonal dobndit

PATOGENEZ
creterea sensibilitii membranei eritrocitare fa de fraciunea C'3 a
complementului; responsabil de aceast sensibilitate este deficitul de
acetilcolinesteraz55
lipsite de protecie, elementele sanguine circulante vor prezenta o
rezisten sczut fa de aciunea complementului activat din plasm i
se vor liza rapid n circulaie;
constant este i scderea acetilcolinesterazei eritrocitare fr stabilirea
exact a legturii dintre scderea acesteia pe suprafaa eritrocitar i
interaciunea eritrocite-complement.

CLINICA

Simptomatologia se instaleaz de obicei dup vrsta de 30-40 de ani

apare hemoliz nocturn, paloare glbuie, splenomegalie, alteori cu
tablou de abdomen acut i urini hipercrome, cefalee, vrsturi, mialgii,
lombalgii, febr, frison
clasic, hemoglobinuria se asociaz somnului de noapte cu urina de
diminea de culoare nchis
sindromul trombotic poate constitui manifestarea major a bolii
pot apare manifestri hemoragice
se poate asocia cu anemie aplastic56

PARACLINIC
Sngele periferic
o anemie hemolitic cronic, macrocitar,
o prezena de eritroblati,
o reticulocitoz,
o leucopenie,
o trombocitopenie
55

idem 3, p.2279

56

Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1
DECEMBER 2005, VOLUME 106, NUMBER 12, 2005 106: 3699-3709,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e7d83b6928ed6

47

Mduva osoas: hiperplazia seriei roii, uneori hipocelularitate global

Biologic: hemoliz cu Hb-emie crescut, Hb-urie, hemosiderinurie (pn la
10 mg/zi) i n cele din urm sideropenie i anemie feripriv
Imunofenotiparea: este testul cu cea mai mare valoare, deceleaz celulele
sanguine care au deficitul genetic (deficit al unor proteine care regleaz
activitatea complementului)
Teste specifice pentru diagnostic pozitiv:
o testul la sucroz
o testul HAM (liz acid la pH 6,4 i 37 grade);
EVOLUIA
este sever, supravieuirea fiind n general mai mic de 10 ani;
trombozele venoase, mezenterice, portale, cerebrale i infeciile sunt
cauze frecvente de deces.
TRATAMENTUL
este simptomatic: transfuzii cu eritrocite splate, fier administrat cu
pruden, deoarece prin stimularea formrii reticulocitelor se pot
declana accese hemolitice, corticoizi n pancitopenia sever,
anabolizante - androgeni, anticoagulante n complicaii trombotice, acid
folic. Splenectomia este controversat. Exista terapii noi cu molecule
care inhib complementul.57
ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE
1.Defecte membranare
MICROSFEROCITOZA
EREDITAR
(BOALA
MINKOVSKI
CHAUFFARD)
DEFINIIE
Este o AH a copilului, cu transmitere autosomal-dominant, caracterizat
printr-un defect intrinsec al eritrocitelor (anomalia interesnd proteine
ale citoscheletului stromal, spectrina, n special i mai rar ankirina), cu
sferocitoz, sechestrare splenic consecutiv i liz.
57

Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional treated by eculizumab
mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113: 4094-4100,
doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online January 29, 2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e8bda8ebc9e0a

48

CLINIC
Tabloul clinic este variabil, unii pacieni fiind asimptomatici, alii
prezentnd o form cronic, cu crize acute de deglobulizare.
Semnele cele mai frecvent ntlnite sunt: paloare cu tent glbuie, uneori
icter, subfebriliti, splenomegalie moderat, deformri osoase, craniu
n turn, ntrziere n cretere, exoftalmie, poli sau bradidactilie, litiaz
biliar, icter.
PARACLINIC:
anemie, microsferocitoz, reticulocitoz crescut
rezistena osmotic sczut (normal ntre 0,40-0,32% soluie NaCl),
exacerbarea autohemolizei in vitro (sub 20% din eritrocite sufer liz
dup o incubaie de 48 de ore, fenomen corectat de adaosul de glucoz 5
mg/ml);
sechestrare splenic crescut (detectat cu E marcate cu Cr51),
bilirubina seric uor crescut
testul Coombs negativ58
TRATAMENT
transfuzii n crizele acute severe de deglobulizare
splenectomia se recomand ca metod important, amelioreaz
sindromul anemic (chiar splenectomia subtotal la copil59).
se administreaz acid folic
colecistectomie n cazul litiazei biliare
Restul anomaliilor de membran eritrocitar se caracterizeaz prin
diverse alte modificri de form ale acestora i de regul sunt asimptomatice
(90%) sau prezint tabloul asemntor cu acela al microsferocitozei
ereditare. Tratamentul lor este acelai.
2.Anomalii enzimatice
DEFICITUL DE GLUCOZO-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZ (G-6PDH)
58

idem 3, p.3828

59

Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal splenectomy
for management of hereditary spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+html?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8af42a8b68380

49

PATOGENEZ
Aceast anomalie crete vulnerabilitatea E fa de agenii oxidani
Ca urmare, glutationul oxidat, aprut sub aciunea unor factori diveri
(antimalarice, sulfonamide, nitrofurantoin, fava, cloramfenicol, virusuri),
nu poate fi redus i formeaz o legtur disulfuric cu o grupare SH din
poziia 93 a lanului al Hb. n absena glutationului redus se produc
oxidarea i precipitarea Hb cu acumularea de peroxizi intraeritrocitari.
Aceste precipitate poart numele de corpi Heinz.
CLINIC
acela al unei AH cronice cu episoade periodice de acutizare.
scderea sub 25% a activitii enzimatice a G-6PDH determin o
hemoliz sever.
DIAGNOSTICUL
confirmat prin teste speciale de dozare a enzimei deficiente
Testul Brewer pozitiv (test de reducere a Hb) este destul de orientativ
pentru acest deficit enzimatic.
TRATAMENTUL
este simptomatic, impunndu-se uneori transfuzia i splenectomia.
n general trebuie evitai factorii declanatori.
DEFICITUL DE PIRUVAT-KINAZ
Produce o AH cu mare variabilitate a tabloului clinic
modificarea morfologiei eritrocitare n sensul prezenei anizo i
poikilocitozei, prezena punctaiilor bazofile i a eritrocitelor n int.
diagnosticul se bazeaz pe efectuarea testelor enzimatice
tratamentul este de obicei simptomatic, uneori impunndu-se
splenectomia.
TALASEMIA
DEFINIIE

50

Talasemiile sunt un grup de anemii congenitale care au n comun sinteza

deficitar a uneia sau mai multor subuniti ale globinei din
hemoglobinele umane normale
Talasemia este considerat cea mai frecvent afeciune genetic la nivel
mondial
CLASIFICAREA CLINIC
Denumirile utilizate n mod obinuit pentru a descrie talasemia se
bazeaz pe severitatea clinic.
o beta-talasemie major: este forma cea mai sever,
este caracterizat prin anemie dependent de transfuzii.
Beta0talasemia major
Boala cu hemoglobin E
o talasemia intermediar: este termenul folosit pentru a
desemna o form de anemie, care, independent de genotip, nu
necesit transfuzie.
Beta+talasemia60
Alfa+beta0talasemia dublu heterozigot etc
o talasemie minor indic starea de heterozigot, care este, de
obicei, asimptomatic
beta talasemia trait
alfa0 talasemia trait etc
o hemoglobinopatia H
Beta talasemia major:
Anemie hemolitic cu semnele acesteia
Modificri osoase
Osteoporoz
Litiaz biliar vezicular
Complicaii trombotice
PARACLINIC
Hemoleucograma
o Anemie sever (n forma major)
o MCV este de obicei 60 - 70 fl (microcitoz), i MCH este de 12 18 pg / celul.
60

Idem 9, p.76

51

n frotiul de snge periferic, o variaie mare n dimensiune i

form a eritrocitelor este ntotdeauna evident (poikilocitoza).
Astfel apar pe acelai frotiu: celule n int mari i palide,
microcite, celule n lacrim, hematii nucleate
o Numrul de reticulocite este redus, de obicei, sub 1%.
Electroforeza hemoglobinei:
o Concentraia de HbF: variind de la 10 la 100%
o Concentraia de HbA2 : normal sau crescut de la 5 la 7%, cu
HbA ce constituie restul.
o HbF este heterogen distribuit ntre celulele roii.
o

COMPLICAII
Infecii
Hemosideroza (hemocromatoza) (afecteaza inima, ficatul, glandele
endocrine, glandele exocrine pancreas etc). Tratamentul este cu
chelatori de fier (injectabil - deferoxamina, deferiprone sau po deferasiroxum)
DIAGNOSTIC PRENATAL
Permite evidenierea tarei la ft
TRATAMENT
Transfuzii de snge
Splenectomie
Transplant MO
Terapie genic
Terapii care cresc HbF (scad necesarul de transfuzii)61

ANEMIA APLASTIC
DEFINIIE
stare patologic produs prin afectarea celulei stem pluripotente (CSP)
caracterizat prin:

61

Idem 9, p.77

52

o hipocelularitate sub 25% din normal i nlocuirea mduvei

hematogene prin esut grsos
o pancitopenie cu numr de trombocite sub 20.000/mmc i numr
absolut de neutrofile sub 500 elemente/mmc
o clearence ntrziat al fierului plasmatic cu hipersideremie
INCIDEN
afeciune rar cu o inciden de 3-5 cazuri la un milion de locuitori/an
exist o predispoziie genetic
are o inciden mai mare la tineri.
CLASIFICARE
Anemii aplastice globale (pancitopenice)
o dobndite: secundare i idiopatice
o congenitale: anemia Fanconi
Anemii aplastice pariale
o eritrocitare: dobndite; congenitale (anemia Diamond-Blackfan)
o granulocitare:
dobndite
(agranulocitoza);
congenitale
(disgenezia reticular)
o megacariocitar: dobndite; congenitale
ETIOPATOGENIE
Ageni chimici (medicamentoi sau nemedicamentoi) fa de care exist
o susceptibilitate individul condiionat imunologic:
o benzen, toluen, trinitrotoluen, DDT
o cloramfenicol
o sulfonamide
o antireumatice
o anticonvulsivante
o citostatice
o antitiroidiene
o sruri de aur
o solveni organici
Ageni fizici
o radiaiile cu penetrabilitate tisular crescut (razele X, razele
gamma, neutronii)
o uraniu (minele de uraniu)
53

o Efectul este n relaie direct cu doza de iradiere, iar aplazia

medular este, de regul, ireversibil.
Ageni infecioi
o virali: hepatit B, C (aplazie ireversibil)
o virusuri gripale, HIV, citomegalvirusuri;
o bacterieni: tbc miliar, micobacteriile, bruceloza
Factori imunologici: efectul inhibitor al limfocitului T supresor asupra
CSP i a factorilor hematopoetici de cretere (CFU-GM); anticorpi
anticelule stem sau antifactori reglatori
Hemoglobinuria paroxistic nocturn
Reacia gref contra gazdei (GVHD)

PATOGENIE
Pe un fond genetic predispus, factorii etiologici afecteaz proliferarea
celulei stem pluripotente (CSP)62
apar anomalii ale micromediului medular (infiltrate limfoide, exudate
fibrinoase, hemoragii)
Iniierea i meninerea procesului de aplazie medular se produce prin
mecanisme de supresie imunologic. Deoarece, de obicei, limfocitele
rmn numeric i funcional normale, este posibil ca leziunea s fie
cantonat la nivelul celulelor progenitoare mieloide, lsndu-le intacte pe
cele limfoide, cel puin la nceputul bolii.
Apar fenomene de distrugere medular prin mecanisme imune mediate
de LTcitotoxice63
CLINIC
semne secundare anemiei: paloare, astenie, fatigabilitate, dispnee etc
semne secundare trombocitopeniei: purpur - peteii, echimoze,
epistaxis, gingivoragii, hemoragii retiniene, menoragii, sngerri
digestive, hemoragii cerebrale etc
semne secundare neutropeniei: infecii recurente, ulceraii bucale,
sindrom febril prelungit
NU apare splenomegalia
62

Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b2d23f14c9274
63
Idem 40, Neal et all

54

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Sngele periferic
Pancitopenie :
o anemie normocrom, normocitar, rar macrocitar
o leucopenie pe seama neutropeniei (sub 2000/mmc)
o trombopenie sub 100000/mmc, adesea sub 30000
o reticulocitele sczute
Mduva osoas: biopsia osteo medular obligatorie!
aspect macroscopic gras n floare de soc
hipocelularitate sub 20-30%
arhitectonica medular afectat
NU apar celule patologice
Biologic:
sideremie crescut
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
leucemii acute - apar cele 3 sindroame dar cu prezena de celule blastice,
imunofenotip de leucemie acut
sindroame mielodisplazice - pancitopenie periferic dar cu MO bogat,
cu aspect de dismielopoez, anomalii citogenetice
hipersplenismul - apare splenomegalia i MO este hiperactiv
MMM - splenomegalie gigant, hepatomegalie, pancitopenia este
nsoit de apariia pe frotiu de modificri importante ale eritrocitelor (E
n pictur); MO cu fibroz fr esut gras
Alte cauze de pancitopenie :
o prin infiltrarea MO cu elemente maligne
o infecii majore: tuberculoz miliar, micoz sistemic, septicemie
fulminant
o HPN - testul cu sucroz, testul Ham
o infiltrarea MO din tezaurismoze
FORME CLINICE
acute - instalate n scurt timp, uneori letale
cronice - n care pe prim plan este anemia, ulterior aprnd i celelalte
sindroame
Dup gradul severitii:
55

forme severe
forme medii
forme uoare

TRATAMENT
Msuri generale
o izolarea bolnavului n camere curate
o evitarea infeciilor cutanate i respiratorii
o evitarea traumelor fizice (injecii intramusculare)
Tratament simptomatic:
o transfuzii mas eritrocitar; la nevoie mas trombocitar sau
concentrate leucocitare
o antibioterapie precoce, n asociere, intensiv ca dozaj i durat de
administrare, adecvat antibiogramei
o sindromul hemoragipar va fi influenat prin tratamentul
substitutiv (mas trombocitar) i corticoterapie parenteral
Tratament imunosupresor
o globulin antitimocitar i ser antilimfocitar, care sunt mijloace
eficiente cu remisiuni n peste 50% din cazuri64
o ciclosporin A (Sandimun) n doza de 300-400 mg/zi, 10-12 zile
si combinarea ei cu globulina antitimocitara
o ciclofosfamid n doz de 100-200 mg/zi timp de 1-2 luni
Transplant medular65
o n formele severe, la nceputul tratamentului substitutiv, pentru
evitarea imunizrii se poate face allotransplant medular mai ales
la copil i adultul tnr.
o eficiena este limitat de condiiile deosebite de aplicare, de
complicaiile infecioase frecvente, de apariia reaciei gref
contra gazd i mai ales de lipsa donatorilor de mduv
compatibil n sistemul HLA.
o n cazul donatorului compatibil, vindecarea se produce la
aproximativ 80% din pacienii care nu au primit anterior
transfuzii.
64

Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006
108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b2d23f14c9274
65

Idem 9, p.38

56

Tratament mielostimulator
o corticosteroizi (prednison sau echivalent 1-2 mg/kg/zi) timp de 46 sptmni, n formele imunologice cu hemoliz asociat sau cu
sindrom hemoragipar sever
o androgeni de sintez: oximetolon(anapolon) n doz de 150
mg/zi, 3-6 luni sau metiltestosteron n doz de 500-1000 mg/zi
(mai ales la vrstnici)eficien controversat
Splenectomia
o Se practic doar n cazul de aplazie medular asociat cu
hemoliz sau dup obinerea unei remisiuni pentru nlturarea
limfocitelor T supresoare splenice.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood,
2008 112: 2214-2221, Prepublished online July 7, 2008,
doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+h
tml?sid=1462d1df-4348-4308-af64-d7498804e546
6. Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment
of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults, Blood, 2011
118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011, doi:10.1182/blood2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+
html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342-ce22a5bd3b72
7. Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1 DECEMBER 2005, VOLUME
106,
NUMBER
12,
2005
106:
3699-3709,
57

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+
html?sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e-7d83b6928ed6
8. Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on
erythrocytes as additional treated by eculizumab mechanism of disease
in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113:
4094-4100, doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished online
January
29,
2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+
html?sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-8bda8ebc9e0a
9. Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial
effect of subtotal splenectomy for management of hereditary
spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+htm
l?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8-af42a8b68380
10. Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and
treatment of aplastic anemia, Blood, 2006 108: 2509-2519, Prepublished
online
June
15,
2006;
doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+h
tml?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274

58

SINDROAMELE MIELODISPLAZICE
DEFINIIE
Sindroamele mielodisplazice reprezint un grup de afeciuni datorate
proliferrii clonale a unei celule stem pluripotente anormale, clona
malign determinnd nlocuirea treptat a hematopoiezei normale,
rezultnd anomalii hematopoetice calitative i cantitative, cu citopenie pe
una sau mai multe linii celulare la nivelul sngelui periferic, n condiiile
n care mduva osoas rmne normo sau chiar hipercelular
Este o stare prelucemic
INCIDEN
Sindroamele mielodisplazice (SMD) apar n jurul vrstei de 50 de ani i au
cunoscut n ultimii ani o inciden crescut.
ETIOLOGIE
forme primare, n care rolul mutaiilor genetice este tot mai mult studiat
forme secundare, n care se recunoate rolul agenilor alchilani i al
radiaiilor.
Tratamentele anticanceroase
o Probabil cea mai sigur cauz a sindroamelor mielodisplazice
este tratamentul cu anumite medicamente anticanceroase
59

(chimioterapie). Aceste medicamente sunt toxice pentru mduva

osoas i sunt uneori asociate cu radioterapia.
o Majoritatea cazurilor de mielodisplazie secundar survin n urma
tratamentelor pentru limfomul nonHodgkin, boala Hodgkin i
leucemia acut limfoid (LAL), dar pot surveni i n urma
chimioterapiei pentru alte cancere (mamar, pulmonar, intestinal,
genital).
o sindroamele mielodisplazice pot apare la pacienii cu transplant
de celule stem, datorit dozelor ridicate de medicamente
citostatice administrate naintea efecturii transplantului.
Toxinele din mediu
o Expunerea la o cantitate mare de radiaii ionizante i la unele
substane chimice (benzen)
o Benzenul, o substan cu larg utilizare n industria chimic, se
gsete n benzin, produsele pentru ngrijirea mobilei,
detergeni, fumul de igar i uneori n apele contaminate.
o expunerea pe termen lung la metale grele, pesticide, ierbicide i
ngrmintele chimice.
Factori de risc :
o Vrsta: majoritatea sindroamelor mielodisplazice survin dup 60
ani, deseori n al 7-lea sau al 8-lea deceniu al vieii. n schimb,
SMD este rar la copii i la adulii tineri, dei incidena bolii este
n cretere, pe msur ce tot mai muli tineri urmeaz tratamente
cu medicamente citostatice.
o Sexul: incidena mielodisplaziei este uor mai crescut n rndul
brbailor dect al femeilor
o Tabagismul: ntruct benzenul i alte substane cancerigene din
igri sunt absorbite n sange, ele pot afecta mduva osoas i
celulele sangvine. Oamenii de tiin nu au stabilit nc dac
fumatul pasiv are un efect similar
o Unele boli congenitale - Anemia Fanconi, o afeciune genetic
rar, crete riscul survenirii sindroamelor mielodisplazice. Copiii
cu alte anomalii congenitale, printre care sindromul Down,
prezint de asemenea un risc crescut de apariie a afeciunilor
mduvei osoase.

PATOGENEZ
60

este vorba despre selecia unei clone anormale, supresnd hematopoieza

normal i blocnd maturarea celular.
evoluia indolent a acestei afeciuni este dat de coexistena
hematopoezei normale cu cea anormal; cnd blocarea n maturaie este
complet, evoluia se face definitoriu spre leucemia acut

DIAGNOSTICUL POZITIV
se bazeraz pe prezena displaziei la nivelul sngelui periferic i
mduvei osoase.
CLASIFICAREA SMD
Prima claficare - FAB, a fost revizuit i se nnoiete aproape n fiecare an,
datorit recunoaterii unor noi subtipuri de SMD, apariiei SMD la copii i
la adulii tineri.66
CLASIFICAREA WHO A SMD67
Clasificarea WHO a SMD
Subtip SMD

Blati
periferie

Anemie
refractar

< 1%

nBlati n MO

Sideroblati
inelari n MO

Displazia

<5%

<15%

diseritropoieza

Anemie
< 1%
refractar cu
sideroblati
inelari

<5%

>=15%

diseritropoieza

Citopenie
< 1%
refractar cu
displazie
multilinear

<5%

<15%

>10%
celule
displazice pe >=2
linii

66

Robert B. Howe, Anna Porwit-MacDonald, Robert Wanat, Ramin Tehranchi, and Eva Hellstrom-Lindberg,
TheWHO classification of MDS does make a difference, Blood, 2004 103: 3265-3270, Prepublished online
December 18, 2003; doi:10.1182/blood-2003-06-2124,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/9/3265.full.pdf+html?sid=aa7176c2-4887-412e-a5e91a05b400bebb
67

WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001.

61

Citopenie
< 1%
refractar cu
displazie
multilinear
i sideroblati
inelari

<5%

>=15%

>10%
celule
displazice pe >=2
linii

Anemie refractar cu exces de blati

AREB 1

1-4%

5-9%

>10%
celule
displazice
pe
orice linie, fr
corpi Auer

AREB 2

5-19%

10-19%

>10%
celule
displazice
pe
orice linie, cu/fr
corpi Auer

Sindromul
5q-

<5%

<5%

Displazie pe orice
linie

SMD
<1%
neclasificabil

<5%

O singur linie
(nu eritroid)

Clasificarea FAB (Grupul de Studiu Franco-Americano-Britanic)

prima clasificare, veche:
Anemie refractar (AR)
o cu <1% blati la nivelul sngelui periferic (SP), sub 5% blati la
nivelul mduvei osoase (MO) i sub 15% sideroblati inelari;
o asociate de multe ori cu neutropenie i/sau trombocitopenie
(citopenie refractar);
o la nivelul MO: diseritropoiez, dismegakariopoiez, nsoite sau nu
de disgranulopoiez.
Anemie refractar cu sideroblati inelari (ARSI)
o prezena sub 1% blati la nivelul SP, sub 5% blati la nivelul MO i
peste 15% sideroblati inelari (caracteristica acestui grup subtip).
o Poate fi mprit n:

62

anemia
sideroblastic
purcaracterizat
prin
diseritropoiez la nivelul MO, procent sczut de evoluie spre
LA
ARSI - caracterizat prin diseritropoiez, disgranulopoiez
i/sau dismegacariopoiez, procent crescut de transformare
leucemic
Anemie refractar cu exces de blati (AREB)
o Prezena sub 5% blati la nivelul SP i ntre 5-20% blati la nivelul
MO i poate prezenta un procent variabil de sideroblati inelari
o Caracteristica dominant este disgranulopoieza
o Procentaj crescut de transformare leucemic
Anemie refractar cu exces de blati n transformare (AREBt)
o Forma de tranziie ntre AREB i LA
o Procent sub 5% blati la nivelul SP i ntre 20-30% blati la nivelul
MO
o Pot fi prezeni corpii Auer
Leucemia mielomonocita cronic (LMMC)
o Procent sub 5 % blati la nivelul SP i peste 1000/mmc monocite
(monocitoz absolut asociat cu numr crescut de leucocite,
definitorie acestei entiti)
o Prezeni precursori imaturi mieloizi i eritroizi
o Prin caracteristici (hepato-splenomegalie, leucocitoz, ocazional
mielofibroz) pare s aparin n mai mare msur bolilor
mieloproliferative, apartenea sa la SMD fiind discutabil.

PARACLINIC
Morfologie saguin
Diseritropoieza este caracterizat prin:
snge periferic: aniozocitoz, macrocitoz, poikilocitoz,
acantocitoz, ovalocitoz, eliptocitoz
MO: asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic; prezena
sideroblatilor inelari, anomalii nucleare; anomalii citoplasmatice
Disgranulopoieza caracterizat prin:
snge periferic: hipogranulaie, hiposegmentaie68 (anomalie PelgerHuet-like)

68

Idem 1, p.299

63

MO: hiperplazie granulocitar, bazofilie, granulaii azurofile, fr

mieloblati, celule hibride ntre linia mieloid i monocitar, mai
ales dac exist monocitoz absolut
Dismegacariopoieza caracterizat prin
micro-megacariocite, megacariocite cu nuclei mici, multipli

Caracteristicile biopsiei osteo-medulare

Biopsia osteo-medular este necesar pentru
aprecierea celularitii medulare, n special n subtipurile mai
deosebite de SMD (SMD hipocelular); n general celularitatea
medular e crescut69
aprecierea prognosticului (celularitate crescut nseamn prognostic
sever).
o Prognosticul nefavorabil e dat de:
prezena precursorilor ALIP, imaturi, localizai central
n esutul medular indic risc crescut de transformare
leucemic;
mielofibroza, produs prin ngroarea reelei de
reticulin, evoluie rapid spre LA.
Examenul citogenetic
Citogenetica SMD are vaste implicaii patogenetice, diagnostice i
prognostice. Anomaliile cromozomiale sunt markeri de evoluie i
prognostic.70
Metode:
tehnica uzual (G-BANDING) este limitat calitativ (la nivelul
metafazelor) i cantitativ (ca numr de celule); nu identific originea
markerilor cromozomiali
tehnica hibridizrii fluorescente in situ (FISH), folosete probe ADN
specifice, detecteaz anomaliile cromozomiale la nivel de interfaz
nuclear, determin numrul de celule cu anomalii cromozomiale
specifice, originea markerilor cromozomiali, boala rezidual
69

Idem 9, p.111

70

Lukasz P. Gondek et all, Chromosomal lesions and uniparental disomy detected by SNP arrays in MDS,
MDS/MPD, and MDS-derived AML, BLOOD, 1 FEBRUARY 2008, VOLUME 111, NUMBER 3,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/3/1534.full.pdf+html?sid=94b4facb-ddc2-4f4f-820b942e59e7fefd

64

tehnica combinat (FISH+ imunofenotipare) determin natura celulelor

care prezint anomalii cromozomiale i numrul de linii celulare cu
anomalii cromozomiale.
Anomalii cromozomiale n SMD primare:
Cele mai frecvente anomalii sunt depistate la subtipurile AREB i
AREBt.
Sindromul 5q este reprezentat de deleia braului lung al cromozomului 5;
se asociaz frecvent cu anemie macrocitar, numr normal sau crescut
de trombocite
evoluie clinic bun, progresia spre LA mai puin frecvent.
Monosomia 7 i deleia 7q frecven mai mare la vrste tinere, asociat obinuit bolilor congenitale
expresie a liniei mieloide
asociat frecvent cu expunerea la radiaii toxice, chimice etc
Trisomia 8
cea mai ntlnit anomalie cromozomial singular
prognostic sever, rat crescut de transformare n LA
Alte modificri: deleia 12p- (LMMC), translocaia 1 1q23 (prognostic
sever), translocaia t (8;21) - asociat liniei mieloide, sindromul 17p
reprezentativ pentru o form tipic de disgranulopoiez
Biologia molecular
Demonstreaz rolul crucial deinut de diferite gene care, prin rolul lor
(activator sau supresor), controleaz hematopoieza clonal prin:
desemnarea naturii i a clonalitii celulelor progenitoare afectate n
SMD
desemnarea anomaliilor moleculare care cauzeaz invariabil evoluia
SMD spre LA(M)
desemnarea anomaliilor care determin creterea selectiv (n SMD) a
unei clone n leucemogenez
Studiile de clonalitate, efectuate folosind izoenzima G 6-PD ca marker
celular, susin tot mai puternic ipoteza conform creia originea
hematopoiezei clonale este ntr-o celul stem comun, mieloid i
limfoid.
Protooncogenele din familia RAS (H-ras, N-ras):
o contribuie la controlul proliferrii i diferenierii celulare
65

o frecvente n special n AREB i AREBt

o mutaiile N-ras se asociaz frecvent trecerii spre LA
Genele Fms stimuleaz activitatea tirozin-kinazei, determinnd creterea
i proliferarea celular.
Gena p53-mutaiile ei sunt frecvent decelate la pacienii cu SMD

Funcie de anumite aspecte morfologice, citogenetice, pacienii cu SMD

sunt mprii n grupe de risc: risc sczut, mediu i nalt.
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Alte anemii macrocitare
Hemogloginuria paroxistic nocturn
MMM
Sindrom deGuglielmo71
Anemii congenitale displazice sau sideroblastice
PROGNOSTIC
Exist un scor prognostic care ine cont de procentul de blati din mduv,
cariotip72 i citopeniile periferice (IPSS International Prognostic Scoring
System)73
TRATAMENT
Varietatea msurilor terapeutice cunoscute pentru SMD arat largul
interes de care se bucur aceste afeciuni dar i lipsa unui tratament eficient
i standardizat.
Tratamentul suportiv:
o transfuzii de mas eritrocitar, mas trombocitar antibioterapie tratarea infeciilor, chelatori de fier
Cteva aspecte privind tratamentul transfuzional

71

Idem 9, p.117
William M. Todd, Dr. Robert V. Pierre, : Preleukemia: A long term prospective study of
326 patients, Scandinavian Journal of Haematology, Volume 36, Issue S45, pages 114
120, April 1986
72

73

Idem 7 , p.158

66

Transfuziile de mas eritrocitar pentru pacienii anemici au efecte

temporare, doar pe durata de via a globulelor roii transfuzate (2- 4
sptmni)
n timp, organismul produce anticorpi ndreptai mpotriva celulelor
sangvine transfuzate, acestea devenind mai puin eficiente n reducerea
simptomelor
n plus, globulele roii ale donatorului conin fier ce poate fi stocat n
organism (hemocromatoz), producnd modificri ale ficatului sau
inimii, n special la pacienii cu numeroase transfuzii pe o perioad lung
de timp. Pentru a reduce riscul acumulrii excesive (i toxice) de fier, se
recurge la administrarea de vitamina C alturi de un agent chelator care
leag fierul, reducnd efectele sale toxice
Reaciile adverse cauzate de transfuziile de snge pot fi reduse prin
utilizarea de produse sanguine srace n leucocite. n acest mod se reduc
reaciile febrile non-hemolitice, se previne aloimunizarea i transmiterea
citomegalovirusului.
Transfuzia de trombocite este benefic pentru oprirea hemoragiilor la
pacienii cu trombocitopenie. Durata de via a plachetelor transfuzate
este doar de 3 7 zile, iar pacienii dezvolt rapid anticorpi mpotriva
plachetelor donatorului.
Modulatorii imuni/imunosupresoare
o Corticosteroizii - nu sunt recomandai n terapia SMD
o ciclosporina- rezultate favorabile n SMD cu MO hipocelular
o Danazolul: un adrogen semisintetic cu activitate cunoscut n
trombocitopenia imun, poate determina o uoar cretere a
numrului de trombocite
o Lenalidomida
Agenii difereniatori
o acidul 13-cis-retinoic, 20-100 mg/mp/zi nu influeneaz semnificativ
evoluia
o acidul all-trans-retinoic (ATRA) 20-100 mg/mp/zi; preparatul
comercial se numete Vesanoid substana activ este tretinoinul,
preparat po.
o hexametilen-bisacetamida (HMBA) induce in vitro diferenierea
celulelor leucemice, dar i neurotoxicitate
o Hem-arginatul - induce difereniere eritroid
67

Factorii de cretere - stimuleaz celulele reziduale normal progenitoare

o Factorii de cretere hematopoietici stimuleaz producerea de
celule sangvine. Unii factori de cretere contribuie la prevenirea
infeciilor prin creterea numrului de globule albe; alii reduc
necesitatea efecturii transfuziilor de snge prin creterea
numrului de globule roii.
o eritropoetina (EPO) mbuntete maturarea eritroid
o factorul de cretere al coloniilor granulo-monocitare (GM-CSF) crete numrul de neutrofile, scade infeciozitatea
o factorul de cretere granulocitar (G-CSF) - acioneaz similar
o Efectele adverse ale factorilor de cretere sunt de obicei minore i
includ dureri osoase i febr.
Chimioterapia citotoxic
Ageni unici:
citarabina (ARA-C): 6-20 mg/mp/zi; agent difereniator cu minim de
citoreducie i mielotoxicitate, eficient n doze mici, reversoare, n
special la subtipul AREB
idarubicina - doze mici
5 azacytidina - antimetabolit, produce in vitro difereniere celular prin
hipometilarea ADN
5aza2deoxicitidina74
Homoharringtonina - activ mai ales n LA
Trioxidul de arsen
etoposid- doze mici, efect redus
Chimioterapia combinat:
efecte limitate n SMD, terapie standard n LA
Transplantul medular
o transplantul allogenic are potenial curativ n SMD
o evoluia posttransplant este influentat de subtipul FAB, vrst,
cariotip, durata bolii nainte de transplant
o rata de recdere: aproximativ 3 ani

74

Idem 9, p.121

68

EVOLUIA
de obicei variabil, n funcie de subtipul SMD, anomaliile
cromozomiale, modificrile oncogenetice, imunofenotip, vrst,
complicaii
pentru aprecierea evoluiei, s-au descris mai multe sisteme de scor cu
diferite principii de baz; valoarea lor este absolut predictiv.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Robert B. Howe, Anna Porwit-MacDonald, Robert Wanat, Ramin
Tehranchi, and Eva Hellstrom-Lindberg, TheWHO classification of
MDS does make a difference, Blood, 2004 103: 3265-3270,
Prepublished online December 18, 2003; doi:10.1182/blood-2003-062124,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/9/3265.full.pdf+h
tml?sid=aa7176c2-4887-412e-a5e9-1a05b400bebb
6. WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon, France: IARC Press; 2001
7. Lukasz P. Gondek et all, Chromosomal lesions and uniparental disomy
detected by SNP arrays in MDS, MDS/MPD, and MDS-derived AML,
BLOOD, 1 FEBRUARY 2008, VOLUME 111, NUMBER 3,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/3/1534.full.pdf+ht
ml?sid=94b4facb-ddc2-4f4f-820b-942e59e7fefd
8. William M. Todd, Dr. Robert V. Pierre, : Preleukemia: A long term
prospective study of 326 patients, Scandinavian Journal of Haematology,
Volume 36, Issue S45, pages 114120, April 1986
69

PATOLOGIA ONCO-HEMATOLOGIC
CONSIDERAII GENERALE
DEFINIIE
Leucemiile sunt afeciuni maligne ale sistemului hematopoietic produse
prin proliferarea cu caracter anarhic (generalizat, continu i
ireversibil) a celulelor acestui sistem.
Ele se caracterizeaz prin alterarea principalelor funcii ale
hematopoiezei, n sensul proliferrii excesive, a deficitului de
difereniere i de maturare i a alterrii citodiabazei.
70

INCIDENA
este de 8-10/100.000 locuitori, fiind n cretere n ultimii ani i furniznd
10% din mortalitatea prin boli canceroase.
Vrsta poate fi oricare, tipul bolii fiind dependent de aceasta: sub 20 de
ani predomin leucemia acut limfoblastic (LAL), ntre 20-45 de ani
leucemia mieloid cronic (LMC), iar dup aceast vrst leucemia
limfatic cronic (LLC).
CLASIFICAREA
CRITERII DE CLASIFICARE
1. Clinic i evolutiv
2. Criteriul descrcrii leucemice
3. Tipul celulei proliferante
1. Criteriul clinic i evolutiv
Leucemii acute, n care prolifereaz celula stem pluripotent sau cea
orientat unipotent, cu blocarea maturaiei, numrul leucocitelor fiind
crescut, normal sau sczut.
Leucemii cronice, cu proliferarea celulelor mature sau pe cale de
maturare, acest din urm proces fiind rnai puin afectat. Descrcarea
leucemic (numrul de leucocite) n aceste forme este important.
2.Criteriul descrcrii leucemice
Forme leucemice (caracterizate printr-un numr crescut de leucocite, cu
descrcare blastic n sngele periferic.
Forme subleucemice cu numr normal sau puin crescut (2030.000/mm3) de leucocite i cu prezena de blati n periferie.
Forme aleucemice, n care numrul de leucocite este normal sau sczut,
fr blati n sngele periferic
3.Criteriul celulei proliferante
Leucemia limfocitar
o acut (20% din totalul leucemiilor)
o cronic
71

Leucemia mielocitar
o acut (15% din totalul leucemiilor)
o cronic (20% dintre leucemiilor)
Leucemia monocitar
o Acut
o cronic
Leucemiile cronice limfatice i mieloide reprezint 50%.
ETIOPATOGENIA
Este necunoscut, printre factorii favorizai fiind citai predispoziia
genetic (frecven crescut n familiile de neoplazici, concordan a
gemenilor, apariie n asociere cu boli congenitale ca sindromul Bloom,
sindromul Down, Fanconi etc.).
Ca stri preleucemice pot fi considerate anemia aplastic i sindroamele
mielodisplazice.
Studiile epidemiologice concord n a considera ca factori leucemogeni
unele substane chimice i medicamente (benzen, ageni alkilani,
cloramfenicol), radiaiile ionizante (explozia de la Hiroshima a
determinat creterea de 50 de ori a frecvenei LA), virusurile (HTLV 1
i virusul Epstein Barr).

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

LEUCEMIA LIMFATIC CRONIC (LLC)
CONSIDERAII GENERALE
Leucemiile limfatice cronice cuprind:
1. Leucemia limfocitar cronic (LLC) - limfoproliferare cronic,
aprut prin proliferarea malign i acumularea unei clone de limfocite mici,
aparent mature, incompetente imunologic; prolifereaz limfocitul B (LB)

72

2. Leucemia prolimfocitar cronic (LPC) - n care prolifereaz

limfocite (cel mai adesea B) aflate ntr-un stadiu intermediar de maturaie,
limfoproliferarea avnd un caracter mai agresiv.
3. Leucemia cu celule proase (hairy cell leukemia, HCL) - n care
prolifereaz un subset limfocitar B, preplasmocitar, de origine splenic,
celulele avnd prelungiri citoplasmatice caracteristice.
Tabelul nr.6: Aspecte de diagnostic limfoproliferri cronice
LLC

LPC

HCL

MORFOLOGIE
Limfocite mici, aparent mature, cu
citoplasm redus i nuclei rotunzi, cu
cromatin
condensat;
numr
prolimfocite sub 15%
Prolimfocitele prezint citoplasma mai
abundent, cu nuclei rotunzi, cu
nucleoli centrali abundeni
Celulele au citoplasma moderat sau
abundent, cu prelungiri ca firele de
pr (hairy); nuclei ovalari sau incizai
cu cromatina condensat i nucleoli
slab evideni

OBSERVAII
Predomin la vrsta adult i
naintat; boal generalizat dar
cu simptomatologie blnd,
poate progresa n LPC sau ntrun limfom NH cu celule mari
Evolueaz cu numr leucocitar
foarte crescut i splenomegalie
pronunat
MO
fibrozat
adesea
cu
imposibilitatea aspirrii de esut
medular la puncie

INCIDEN
LLC este cea mai frecvent form de leucemie, cu maxim de frecven
ntre 50-70 ani, excepional sub 40 de ani (cnd limfoproliferrile apar,
de regul, ca limfoame maligne).
Raportul ntre sexe este de 2/1 n favoarea sexului masculin
Exist tendina ca i LLC s fie ncadrat n grupul limfoamelor maligne
nehodgkiniene (LNH) cu grad redus de malignitate.
PATOGENEZ
Proliferarea clonei limfocitare va produce creterea masei limfocitare
totale cu
o infiltrarea progresiv a esuturilor i organelor (ndeosebi a
ganglionilor i a splinei) i
o creterea numrului limfocitar prin limfocitoz absolut.
Populaia de celule care prolifereaz, aparent mature, este incompetent
imunologic, nu se mai transform n plasmocite cu producere de
anticorpi (Ig) i ca atare apar:
73

alterarea imunitii umorale (prin scderea producerii de

anticorpi)
o alterarea imunitii celulare (reducerea LT helper, creterea LT
supresoare)
o modificri ale celulelor NK (natural killer) ce pot contribui la
disfuncia populaiei de LB reziduale
o numeroase fenomene de tip autoimun
Etiologia LLC este necunoscut. Se suspecteaz rolul unui retrovirus, dar
acesta nu a fost pus n eviden, dup cum nu s-a confirmat nici influena
expunerii pacienilor la unii factori toxici, fizico-chimici, precum iradierile,
benzenul, toluenul etc. Factorii genetici au importan
o

FIZIOPATOLOGIA
Expansiunea clonal este n 95% din cazuri de tip B, iar n 5% de tip T.
Acumularea limfocitelor ncepe probabil n ganglioni i, treptat, prinde
alte esuturi limfoide, invadnd splina, ficatul, i ulterior mduva osoas
(cu instalarea unei insuficiene medulare cu anemie, trombocitopenie i
agranulocitoz)75
Persistena unui numr de limfocite B funcionale, precum i inversarea
n timp a raportului TH/TS duc la apariia unor afeciuni autoimune de
tipul: AHAI, trombocitopenie autoimun, asocieri ale acestora, vasculite
i chiar la dezvoltarea celei de a doua neoplazii.
CLINICA
Debut insidios, evoluie mult timp asimptomatic.
Circumstanele de depistare a bolii:
depistarea unei hiperleucocitoze cu ocazia unor investigaii de rutin sau
pentru infecii intercurente repetate
constatarea unei poliadenopatii generalizate
constatarea unei splenomegalii (n general asociat adenopatiilor,
excepional izolat)
prezena unor simptome generale nespecifice (astenie, pierdere n
greutate, inapeten, transpiraii profuze nocturne)
Perioada de stare

75

Idem 7, p.213

74

Simptomatologia se accentueaz progresiv, n forma comun boala

evolund 10-20 de ani;
sunt descrise forme cu evoluie benign (evoluie foarte lent) precum
i forme foarte agresive (cu evoluie mult mai rapid, asemntoare LNH
de malignitate crescut).
Examenul obiectiv evideniaz:
poliadenopatie generalizat, simetric, ganglioni cu consisten de
organ, mobili, neadereni, nedureroi
hipertrofie amigdalian i a pachetelor ganglionare interne (mediastinale,
abdominale) cu posibile sindroame de compresiune
splenomegalie moderat sau voluminoas, cu tendin la progresiune i
la producerea unor fenomene compresive
hepatomegalie moderat n 50% din cazuri
uneori leziuni leucemice cutanate (placarde roii, tuberoziti, papule
diseminate)
infiltraii ale glandelor salivare i lacrimale (sindrom Mikulitz)
localizri extraganglionare (meningiene i, mai ales, cutanate), n LLC
cu limfocite T, cu evoluie mai sever (ca un limfom de nalt
malignitate)
PARACLINIC
Hemoleucograma din sngele periferic:
o hiperleucocitoz (20000-300000/mmc), cu hiperlimfocitoz
absolut (peste 5000/mmc; 60-98%)
o frecvente umbre celulare Gumprecht (fragilitate limfocitar
crescut)
o mai pot fi prezente anemia (insuficien medular sau cu caracter
hemolitic) i trombocitopenia
Examenul mduvei osoase:
o hipercelular, infiltrat, cu procent al limfocitelor proliferante
peste 40%
o infiltrarea poate fi (histologic): interstiial, nodular, mixt
(nodular+infiltrarea interstiial) sau difuz.
Imunofenotipul
o Markerii celulari determinai prin flowcitometrie, stabilesc corect
diagnosticul de LLC
Examenul citogenetic
75

o Exist markeri de prognostic negativ, care duc la lipsa de rspuns

la terapiile clasice ex deletie 17p
Examen molecular : pentru anumii markeri de prognostic nefavorabil
Modificri imunologice:
o hipogammaglobulinemie cu deficit selectiv al unor subclase de Ig
ca rezultat al producerii unor citokine anormale de ctre LT
alterate
o scderea raportului T helper/supresor
o modificri autoimune: anemia hemolitic autoimun (AHAI),
trombocitopenia imun (PTI), diveri autoanticorpi, crioglobuline
Alte analize modificate:
o Teste inflamatorii: VSH crescut, proteina C reactiv pozitiv,
LDH
o Teste renale: acid uric, uree, creatinina crescute (inconstant).
o bilirubina total crescut moderat pe seama celei indirecte (n
LLC cu AHAI)
o Electroforeza: scderea gammaglobulinelor, test Coombs pozitiv
n hemoliza imun
o Teste de coagulare modificate (mai ales n LLC stadiul C)
Investigaii imagistice
Radiografie toracic, CT torace: posibil adenopatie hilar,
Echografie abdominal, CT abomino-pelvin: hepatosplenomegalie,
adenopatii abdominale i pelvine

DIAGNOSTIC POZITIV76
Tabel nr.7: Diagnostic pozitiv LLC
CLINICE SUSPICIUNE DE LLC

BIOLOGICE CONFIRM
DIAGNOSTICUL
1.Poliadenopatie
generalizat 1.Snge periferic peste 5000
(superficial i/sau profund)
Limfocite/mmc; umbre celulare
2.Splenomegalie
2. Imunofenotip de LLC
76

John G. Gribben, How I treat CLL up front, BLOOD, 14 JANUARY 2010, VOLUME 115, NUMBER 2,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/115/2/187.full.pdf+html?sid=ac6af458-7f3e-487e-9aa0563fef2d9687

76

3.Subiect peste 50-60 de ani, cu 3.Sub 55% limfocite cu atipii /

infecii repetate
imature
4.Mduva osoas: peste 40%
infiltrat limfocitar
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Limfocitoze benigne sau reactive77, mai ales la tineri, n context
infecios, viral, de obicei tranzitorii
LNH tip limfocitar difuz, limfoplasmocitar
boala Hodgkin - lipsete infiltraia limfocitar medular,
hiperleucocitoza i limfocitoza absolut; examenul histopatologic
ganglionar traneaz diagnosticul
Boala Waldenstrm: leucocitoza mai puin pronunat, proliferare
celular limfo-plasmocitar, prezena hipergammaglobulinemiei cu
valori crescute ale IgM monoclonale
Leucemia cu celule proase (HCL): asociaz splenomegalia cu
pancitopenie; aspect caracteristic cu prelungiri hairy ale citoplasmei
celulelor proliferante;
STADIALIZAREA LLC
Tabelul nr.8: Clasificarea BINET78
CLASIFICAREA GR
INTERNAIONAL
Stadiu A: limfocitoz+ < 3 grupe
ggl+fr anemie i trombopenie
Stadiu B > 3 grupe ggl+fr anemie
i trombocitopenie
Stadiul C > indiferent de numrul
ggl+anemie (Hb<10g%) +
trombocitopenie (<100000/mm3)

SUPRAVIEUIREA
(ani)
>12
7
2-4

Clasificarea RAI presupune cinci stadii (modificat ulterior n trei) care in

cont de limfocitoz, prezena sau absena adenopatiilor, a splinei, anemiei i
trombocitopeniei.
EVOLUIE I COMPLICAII
77
78

Idem 1, p.330
Idem 9, p.272

77

LLC are evoluia cea mai lung dintre toate leucemiile.

Principalele complicaii (cauze de deces) sunt:
infeciile: virale (zona zoster, varicela), bacteriene (pneumococii,
septicemii cu enterobacterii, dar uneori i TBC) sau micotice; apar pe
fondul deficitului imunitar i al insuficienei medulare postchimioterapie
citostatic
insuficiena medular, responsabil de apariia infeciilor, anemiei i
hemoragiilor
AHAI (10% din cazuri), cel mai adesea cu anticorpi la cald de tip IgG +
complement sau numai complement, alteori cu prezena aglutininelor la
rece (de tip IgM)
trombocitopenie imun cu durata de via plachetar redus. Asocierea
cu AHAI constituie sindromul Evans
Sindromul Richter: apariia unui limfom imunoblastic (de malignitate
crescut), cu adenoaptii izolate, dezvoltate rapid, alterarea strii
generale; excepional poate apare un tablou similar unei LA
apariia unei a doua neoplazii, n urma evoluiei prelungite i a
tratamentului citostatic (mai ales tumori cutanate, cancer pulmonar etc)
fenomene compresive abdominale
leziuni cutanate
PROGNOSTIC
Difer de la pacient la pacient, funcie de mai muli factori.
Dintre factorii considerai a imprima un prognostic negativ sunt:
Stadiul BINET sau RAI avansat la diagnostic
Vrsta naintat (risc mai mare de dezvoltare a sindromului Richter)
Sexul masculin
Morfologie atipic a celulelor leucemice
Dublarea numrului de leucocite n mai puin de 6 luni
Rata supravieuirii invers proporional cu numrul de leucocite la
diagnostic
Imunofenotipul, anumii markeri ex CD38+, expresie pronunat a
Ki67, p2779
Beta 2 microglobulina crescut
Histopatologie cu patern difuz
79

Idem 53, Gribben et all

78

LDH crescut
Rspuns slab la chimioterapie
Ali markeri genetici, moleculari ex del 17p

TRATAMENT
Tratamentul LLC trebuie adaptat stadiului bolii:
n stadiul A, n formele benigne, cu evoluie clinic i a numrului de
leucocite lente, cu leucocitoz sub 50000/mmc, nu se recurge la
tratament activ ci se supravegheaz bolnavul watch and wait
Indicaiile de ncepere a tratamentului sunt:
prezena simptomatologiei generale (febr, transpiraii nocturne, pierdere
n greutate)
insuficiena medular progresiv (anemie, trombocitopenie)
trombocitopenie, granulocitopenie sau anemie hemolitic
splenomegalie tumoral
mas tumoral mare sau forme agresive
frecvena crescut a infeciilor bacteriene, virale i micotice
Remisiune complet este considerat atunci cnd dispar semnele clinice
(generale), dipar organomegalia i adenopatiile iar hemoleucograma se
normalizeaz, pentru cel puin 2 luni. n plus, nu se mai deceleaz
limfocitoz clonal
Remisiune parial este atunci cnd aceste valori se reduc cu cel puin
50%.
Boala progresiv este considerat atunci cnd aceste valori cresc cu cel
puin 50%.
Chimioterapia:
Poate fi monoterapie (un singur agent antitumoral) sau polichimioterapie
(asociere de 2 sau mai muli ageni antitumorali)
AGENTI ALKILANI (efectul anti-tumoral este prin legarea covalent de
ADN, ARN i proteinele celulare)
o Leukeran (Clorambucil), agent alkilant clasic, mai ales pentru
pacienii vrstnici, n monochimioterapie n doze de atac de 4-6
mg/zi, care se reduc treptat la fiecare njumtire a numrului de
leucocite, oprindu-se administrarea la o valoare de 15000
leuc/mmc
79

o Ciclofosfamida n doze de 100-150 mg/zi, asociat sau nu cu

Prednison
o CVP ciclofosfamida, vincristin, prednison (polichimioterapie)
ANALOGI NUCLEOZIDICI
o Fludarabina, analog nucleozidic de adenin, cu administrare de
25-30 mg/mp/zi 5 zile la interval de 3-4 sptmni, minim 6 luni
i ameliorare evident a supravieuirii globale. Se poate
administra n monoterapie, dar mai eficient este n
polichimioterapie, asociat cu ciclofosfamida (cura tip FC) sau cu
ciclofosfamida i rituximabul (cura FCR, cea mai folosit la ora
actual)
ANTICORPI MONOCLONALI
o Rituximab, anticorp monoclonal anti CD20, n asociere cu
schema FC (cura tip FCR cea mai folosit)
ALTI AGENI ANTITUMORALI
o Vincristin asociat cu Prednison
o Corticoizii - mai ales pentru anemie i trombocitopenie
autoimun.

Alte mijloace terapeutice:

o radioterapie - pe spline gigante, compresive sau pe mase ganglionare
voluminoase
o splenectomie - n forme de LLC asociate cu crize repetate de AHAI sau
PTI
o allotransplant medular la pacieni sub 50 de ani, procedur limitat de
gsirea donatorului compatibil, riscul bolii gref contra gazd;
transplantul de celule stem poate constitui o opiune terapeutic
Tratament adjuvant:
eritropoietina n anemia asociat LLC
combaterea hiperuricemiei cu Allopurinol
hidratare i alcalinizarea urinii
antibiotice n infecii
gammaglobuline i.v n formele cu hipogammaglobulinemie i infecii
repetate
tratarea afeciunilor imune concomitente
80

LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC

Leucemia prolimfocitar cronic cu celul B
Este o form mai agresiv de LLC
CLINIC
Adenopatii masive
Splenomegalie masiv
PARACLINIC
Hemoleucograma
o Leucocitoz extrem
o Morfologie limfocitar distinct: mai mari, cu nuclei
proemineni
Imunofenotip distinct de LLC
Modificri citogenetice distincte del11q2380 etc
TRATAMENT
Chimioterapie: combinaii, analogi purinici, anticorpi monoclonali
cu rezultate nesatisfctoare
Transplant de celule stem hematopoietice
Leucemia prolimfocitar cu celul T
CLINIC
Limfadenopatii bulky, generalizate
Hepatosplenomegalie
Infiltrate cutanate
PARACLINIC
Hemoleucograma
o Leucocitoz extrem
o Morfologie limfocitar: limfocite medii cu nuclei convuli
Imunofenotip specific
EVOLUIE
Foarte agresiv
Mediana de supravieuire10 luni
80

Idem 9, p.274

81

TRATAMENT
Pentostatin
Anticorpi monoclonali
Transplant medular

LEUCEMIA CU CELULE PROASE

HAIRY CELL LEUKEMIA - HCL
DEFINIIE
Este o boal limfoproliferativ rar, caracterizat prin splenomegalie,
pancitopenie i prezena n snge, MO i alte organe a unor celule
mononucleare cu prelungiri citoplasmatice.
Este o boal primar a celulei stem pluripotente.
INCIDENA
Frecvena mai mare la brbai (B/F=4/1), ntre 30-50 ani
PATOGENEZA
Prolifereaz o celul limfocitar preplasmocitar, de origine splenic;
celula hairy este de fapt un limfocit B activat (activated B-CLL
lymfocyte). n cursul bolii se produce o infiltrare masiv a MO (care st
la baza producerii pancitopeniei) i a zonelor interfoliculare ganglionare.
Funcia celulelor NK (natural killer) este deficitar, funciile
granulocitelor i monocitelor sunt sczute, exist frecvente tulburri
imunologice care explic susceptibilitatea crescut a bolnavilor cu HCL
la infecii
Pe lng infiltrarea MO, la producerea pancitopeniei particip factori
inhibitori secretai de celulele hairy, cum ar fi factorul de necroz
tumoral alfa, producia sczut de factori de cretere hematopoietici,
nivelul crescut de factori inhibitori ai mielopoezei - prin aciunea
sinergic a celulelor hairy i a limfocitelor T.
CLINICA
Simptome:
Debut cu fatigabilitate, astenie, transpiraii nocturne, cu evoluie cronic
82

 Discomfort abdominal (datorit organomegaliei)

Manifestri infecioase repetate (ndeosebi bronho-pulmonare)
Manifestri autoimune
Examenul obiectiv:
Splenomegalie marcat
Limfadenopatii inconstante (mai ales intraabdominale)
Hepatomegalie la 1/3 din pacieni
Paloare sclero-tegumentar (n funcie de gradul anemiei)
Manifestri hemoragice cutaneo-mucoase (datorit trombocitopeniei)
PARACLINIC
Sngele periferic:
Pancitopenie - rezultatul sechestrrii splenice (n splenomegalie) i a
insuficienei medulare; anemie normocitar, normocrom; leucopenie
prin neutropenie i limfocitoz relativ, monocitopenie sever;
trombocitopenie moderat
examenul n contrast de faz evideniaz celule hairy din concentratul
leucocitar
Studiul MO se face prin biopsie osteomedular (aspiratul medular este
foarte greu de obinut datorit fibrozei medulare):
celule hairy
insuficiena medular (care n periferie se manifest prin
pancitopenie) se datoreaz:
o proliferrii difuze de celule mononucleare celule proase,
care nlocuiesc celularitatea normal,
o densificrii reelei de reticulin cu constituirea mielofibrozei
o inhibrii mielopoiezei prin citochine
Examenul citochimic: reacie pozitiv pentru fosfataza acid tartratrezistent (TRAP) (izoenzima 5 a fosfatazei acide).
Scor FAL crescut.
Imunofenotiparea81 este foarte util n HCL.
DIAGNOSTIC POZITIV
Clinic: splenomegalie+infecii (n antecedente, la debut)
Hematologic: pancitopenie+prezena de celule mononucleare atipice
hairy n frotiul periferic, n concentratul leucocitar, la examenul
81

Idem 7, p.255

83

microscopic n contrast de faz, examen citochimic pozitiv i prin

imunofenotipare
Histologic: celule atipice+mielofibroz n MO i splin.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Afeciuni evolund cu splenomegalie i pancitopenie: limfoame maligne,
splenomegalii de alt etiologie
Pe diverse criterii hematologice trebuie excluse:
o leucemiile acute (ndeosebi cele mielo-monocitare)
o LLC
o Leucemia prolimfocitar cronic
o Mielofibroza cu metaplazie mieloid
o Histiocitoza maligna
o Mastocitoza sistemica
o Aplaziile medulare
o Sindromul Sezary
o Boala Waldenstrom.
TRATAMENT
Interferon alfa
Analogi nucleozidici: cladribine, pentostatin
Anticorpi monoclonali: rituximab anti CD2082
splenectomie83
analogi purinici
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1.
Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2.
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
82

Farhad Ravandi et all, Phase 2 study of cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell leukemia,
BLOOD, 6 OCTOBER 2011, VOLUME 118, NUMBER 14,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/14/3818.full.pdf+html?sid=8525581e-052b-452e-917b6b4a2cde0dd4
83

Idem 7, p.258

84

3.

4.
5.

6.

Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and

Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
John G. Gribben, How I treat CLL up front, BLOOD, 14 JANUARY
2010,
VOLUME
115,
NUMBER
2,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/115/2/187.full.pdf+ht
ml?sid=ac6af458-7f3e-487e-9aa0-563fef2d9687
Farhad Ravandi et all, Phase 2 study of cladribine followed by rituximab
in patients with hairy cell leukemia, BLOOD, 6 OCTOBER 2011,
VOLUME 118, NUMBER 14,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/14/3818.full.pdf+
html?sid=8525581e-052b-452e-917b-6b4a2cde0dd4

LEUCEMIILE ACUTE
DEFINIIE
Leucemiile acute (LA) sunt boli neoplazice ale celulelor stem
nedifereniate sau parial difereniate, caracterizate prin oprirea
85

diferenierii i maturaiei acestor celule, asociat sau nu cu trecerea lor n

sngele periferic.
Caracteristici:
o caracter clonal
o pierderea capacitii de difereniere i maturare
o independena fa de factorii de mediu extern prin dobndirea
proprietii de autosintetizare a factorilor de cretere (stimulare
autocrin)
o sensibilitatea specific pentru factorii de cretere endogeni
(stimulare paracrin)
o n absena diferenierii, acumularea acestor celule duce treptat la
ocuparea MO i invadarea ficatului, splinei, ganglionilor limfatici,
SNC, organe reproductoare etc i constituie substratul tabloului
clinic al bolii
o imortalitatea culturii in vitro

PATOGENEZ
LA apar asadar ca urmare a proliferrii maligne, monoclonale a celulelor
mieloide sau limfoide tinere, cu blocarea total a maturaiei i
diferenierii, avnd ca urmare
invadarea cu blati a mduvei osoase i ducnd la insuficien medular
infiltrarea diferitelor organe i esuturi
CLASIFICARE
LA se mpart n:
LA non-limfoblastice (mieloide) (LAM), forme ale sindromului
mieloproliferativ acut; pot apare la orice vrst, fiind mai frecvente la
persoanele n vrst. LA mieloide : LAM M0 M7
LA limfoblastice (LAL), forme ale sindromului limfoproliferativ
acut; sunt mai frecvente la copii (80-85%). LA limfoblastice : LAL1,
LAL2, LAL3
Cele dou tipuri au anumite aspecte clinice specifice i, cel mai
important, au tratament diferit. Mai mult, n cadrul aceleiai mari grupe
(mieloid sau limfoid) exist subtipuri de leucemie (spre ex LAM M3
promielocitar acut) care au un tratament complet diferit de celelalte. De
86

aceea este vital a se stabili cu precizie care este tipul i subtipul de leucemie
acut, pentru a se putea aadar aplica un tratament corect.
Aceste forme i subforme se difereniaz prin aspectul morfologic
(blati tip I, II sau III), n sngele periferic i mduva osoas, prin aspectul
imunofenotipic, prin aspectul citogenetic i molecular, prin aspectul clinic.
LAM

LAM 0
LAM 1
LAM 2
LAM 3 leucemie acut promielocitar
LAM 4 leucemie acut mielomonocitar
LAM 5 leucemie acut mielocitar
LAM 6 eritroleucemie acut
LAM 7

Clasificarea modern a LAM (AML):84

LAM cu anomalii genetice recurente (9 entiti, inclusiv LAM
promielocitar din vechea clasificare)
LAM cu modificri mielodisplazice
LAM legat de diferite terapii (therapy related)
LAM neinclus n alte categorii
LAM minim difereniat
LAM fr maturaie
Leucemia mielomonocitar acut
Leucemia acut monoblastic i monocitic
Leucemia acut eritroblastic (2 entiti)
Leucemia acut megacarioblastic
Leucemia acut bazofilic
Panmieloza acut cu mielofibroz
Sarcomul mieloid
Proliferarea mieloid acut legat de sindromul Down (2 entiti)
Neoplazie a celulei dendritice plasmocitoide blastice (7 entiti)
84

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid
neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba434b-9f2d-14e543e78c42

87

Leucemia/limfom limfoblastic B (9 entiti)

Leucemia/limfom limfoblastic T

n Romnia se folosete clasificarea mai veche deoarece pacienii nu au

acces permanent la examenul citogenetic, molecular, necesare ncadrrii n
clasificarea modern.
ETIOLOGIA
Viral
Ereditatea implicat mai ales n LA la copil. Este dovedit de
tendina la aglomerare familial a unor cazuri de LA, de asocierea
LA cu diverse boli genetice (sd Down, sd Bloom, neurofibromatoza,
anemia Fanconi etc), factori etnici (populaia alb)
Factori leucemogeni:
o radiaii ionizante:
o bombardamentele atomice (cu debut dupa app 7-8 ani de
la expunerea la radiaii)
o expunere medical (radioterapie pentru spondilita
ankilopoetic sau pentru tumori pelvine)
o expunere la radiologi
o substanele chimice
o solveni organici benzen85
o fumatul
o medicamente
fenilbutazona
cloramfenicolul
citostaticele (mai ales agenii alkilani, terapia
pentru boala Hodgkin)
CLINICA
Tabloul clinic este asemntor n cele dou grupe de LA, cu
particulariti i diferenieri clinice ndeosebi n ceea ce privete semnele de
localizare.
Debutul este adesea insidios, dar rapid progresiv, cu agravarea
simptomatologiei. De regul diagnosticul este clarificat la 3-4 sptmni de
85

Rinsky RA, Young RJ, Smith AB: Leukemia in benzene workers. Am J Ind Med 2:217245, 1981

88

la apariia primelor manifestri clinice. Simptomatologia este complet cnd

numrul blatilor leucemici depete 1012; sub un numr de 106 blati,
procesul leucemic este latent clinic i hematologic.
Semne sau complicaii date de insuficiena medular (prin infiltrarea
mduvei hematogene cu blati leucemici i suprimarea liniilor celulare
normale)
1. Sindromul infecios (granulocite sub 500/mmc)
angine, adesea cu caracter ulceronecrotic, amigdalite acute
supurate, gingivite necrotice, ulceraii faringiene i pe vlul
palatin
suprainfecii recidivante: renale, urinare, pulmonare, cutanate
febr de infecie, uneori fr focar infecios evident (febra
leucemic de natur metabolic)
2. Sindromul anemic:
paloare
dispnee de efort sau de reapus
palpitaii, tahicardie, lipotimie
ameeli, acufene
sufluri sistolice pluriorificiale
3. Sindromul hemoragic
hemoragii cutanate: purpur, peteii, echimoze, hematoame
hemoragii mucoase: epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive,
metroragii, hematurie, hemoragii cerebrale, meningiene,
retroorbitale etc
Manifestri prin proliferare tumoral infiltrativ (blatii leucemici
migreaz n periferie i infiltreaz diferite organe)
dureri osoase (stern, metafize) sau pseudoarticulare, adesea
migratoare, prin infiltrarea cavitii osoase i a periostului; mai
frecvente la copil, n formele de LAL
adenopatii nedureroase periferice (cervicale, axilare) mai rar
determinri mediastinale, apar aproape exclusiv n formele LAL
i forte rar n LAM; uneori pot apare adenopatii reactive
secundare infeciilor n ambele forme de LA
splenomegalia moderat poate apare n LAL i rar n LAM
89

manifestri cutanate i mucoase apar mai ales n formele de

LAM: mucoase - hipertrofie gingival dureroas, sngernd,
leziuni ulceronecrotice bucale; cutanate - leucemide (infiltraii
deroepidermice, violacee)
manifestri meningo-cerebrale: sindrom meningian, semne de
HIC, pareze de tip central. Aceste manifestri apar aproape
ntotdeauna n formele limfoblastice i mai rar n LAM 4 i n
LAM5. Uneori pot reprezenta o modalitate de debut n LAL, fiind
determinate de infiltraia leucemic sau de hemoragia meningocerebral.
Determinrile n SNC, testicule i rinichi reprezint sanctuarele
n care se pot refugia limfoblatii i pot scpa de efectul
tratamentului, ducnd la recderea bolii
Alte determinri: tumefacia glandelor salivare i lacrimale,
determinri mamare, ovariene, pulmonare, orbitale etc

PARACLINIC
sngele periferic
o numr crescut de leucocite (in cele mai multe cazuri, frecvent
peste 40000/mmc); uneori poate apare numr normal de
leucocite sau chiar leucopenie; 86
o formula leucocitar: confirm prezena de celule blastice atipice;
hiatusul leucemic, este aproape ntotdeauna prezent.
o prezena de corpi Auer n interiorul blatilor (la microscopie) n
leucemia acut mieloid
o anemie secundar progresiv, n urma infiltrrii mduvei
hematogene cu celule tumorale (insuficiena medular). Anemia
este normocrom i normocitar.
o trombocitopenie progresiv sever (insuficiena medular)
Ce este hiatusul leucemic?
Prezena de precursori ai leucocitelor (promielocite, mielocite,
metamielocite sau blati) n sngele periferic (n formula leucocitar) este
ntotdeauna patologic. Atunci cnd n formula leucocitar sunt prezente
aceste forme tinere spunem c este deviere la stnga a formulei leucocitare.
Dac formele tinere leucocitare sunt reprezentate doar de blati (fr
celelalte forme intermediare) avem aspect de hiatus leucemic.
86

Idem 1, p.337

90

mduva hematogen : examinarea mduvei este indispensabil pentru

diagnostic, mai ales n formele aleucemice
o mduva este bogat dar compus ndeosebi din blati leucemici
(cel puin 30%), cu aspecte morfologice specifice
Imunofenotiparea : precizeaz exact tipul de blast care prolifereaz
(mieloblast sau limfoblast, subtipul de mieloblast sau de limfoblast). Se
poate face din sngele periferic. Este foarte important pentru
caracterizarea blatilor, i ncadrarea corect n tipul i subtipul LA.87
Examenul citochimic : cu mieloperoxidaza, negru de Sudan i esteraza
nespecific, difereniaz ntre tipurile i subtipurile de leucemie acut
Examenul citogenetic i examenul de biologie molecular 88: deceleaz
diferitele anomalii citogenetice (la app 60% dintre pacieni 89) i
moleculare n LA, care sunt utile pentru ncadrare, dar i pentru aplicarea
de terapii intite (exemplu prezena genei de fuziune bcr-abl,
PML/RARA - n leucemia acut promielocitar)
Modificri ale coagulrii (coagulare intravascular diseminat etc)90

Deci cum se poate stabili tipul de blast care prolifereaz?

Microscopie optic
Citochimie
Imunofenotipare
DIAGNOSTICUL POZITIV DE LA
Sugerat de
1. semnele hematopoezei ineficiente (anemie, infecii, sindrom
hemoragipar)
2. semnele proliferrii i infiltraiei blastice n organele limfatice sau
nelimfatice
Confirmat de:
o examenul sngelui periferic, prezena blatilor atipici, cu caractere
morfologice (examenul microscopic), citochimice, citogenetice i
imunofenotipice specifice (prezenta CD specifice).
o examenul MO (n mduv prezena blatilor peste 30%)
87
88

Idem 9,p.221
Idem 1, p.321

89

Anke C. Spoo et all, CXCR4 is a prognostic marker in acute myelogenous leukemia, BLOOD, 15 JANUARY
2007, VOLUME 109, NUMBER 2, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/109/2/786.full.pdf+html?
sid=0ec22714-d684-4f71-bded-1d434515d4f9
90

Idem 7, p.111

91

Hemoleucograma (leucocitoz, formula leucocitar cu blati, hiatus

leucemic)
Aspirat medular (procent blati peste 30%)
Diagnostic de leucemie acut

Examen morfologic + imunofenotip + citochimie +examen citogenetic +

examen molecular
LAM

LAL

Subtipuri LAM i LAL (tratament specific)

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Reaciile leucemoide din stri infecioase septice sau paraneoplazice;
dei exist devierea la stnga, niciodat nu apar blati, lipsete hiatusul
leucemic i afectarea hematopoezei generale (anemia, trombocitopenia).
Anemia aplastic: lipsa blatilor din snge i MO, aspectul deertic al
MO
Sindroamele mielodisplazice: MO bogat, cu semne de dismielopoez,
blatii sunt ntotdeauna sub 30%
Mononucleoza infecioas i limfocitozele virale: dei angina,
splenomegalia, micropoliadenopatia pot preta la o confuzie cu LAL,
absena anemiei, neutropeniei i trombocitopeniei, aspectul normal al
MO i testul Paul-Bunnel-Hngnuiu traneaz diagnosticul.
Metastazele medulare (simpatoblastom, cancer bronic anaplazic) cu
celule asemntoare limfoblatilor; biopsia medular cu aprecierea
corect a celulelor tumorale poate face diferenierea.
EVOLUIE. PROGNOSTIC
92

Fr tratament adecvat i rapid nceput, evoluia este ntotdeauna nspre

deces
rata de remisiuni n LAM la adult este raportat n literatura de
specialitate ca fiind ntre 10 i 50%, depinznd de un anumit numr de
factori, incluznd vrsta, SMD precedent, rapiditatea cu care se obine
remisiune complet, citogenetica.
prognosticul n LA se coreleaz cu anumii factori clinici (vrsta,
statusul de performan, forma LA de novo sau dup un SMD, infecii,
boala extramedular, dac este sau nu post chimioterapie, afectare SNC,
numr leucocite, LDH etc), factori morfologici, imunofenotipici,
citogenetici91, moleculari
o Ex. prin examen citogenetic se identific diferite grupe de risc,
care pot stabili cel mai bine un prognostic fa de celelalte
variabile:
Prognostic favorabil: t(15;17), t(8;21), inv(16)
Prognostic nefavorabil: -7, del(7q), -5del(5q), 3q21 si
anomalii 3q26, cariotip complex

TRATAMENTUL:
susinere hematologic i hemodinamic
Tratamentul sindromului infecios, hemoragic, anemic, al CID
Tratament chimioterapic
o Inducie
o Consolidare
o ntreinerea remisiunii
o Tratamentul i profilaxia SNC
Exemplu:
n LAL cure complexe, polichimioterapie
LAM cure tip 3+7, DAT, inhibitori tirozin kinaz asociai dac
gena de fuziune bcl-abl este prezent
LAP (LAM 3) derivai de acid retinoic + chimioterapie
Transplantul allogenic de celule stem
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
91

Idem 65, Spoo et all

93

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,

ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health
Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009,
VOLUME
114,
NUMBER
5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+ht
ml?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42
6. Anke C. Spoo et all, CXCR4 is a prognostic marker in acute
myelogenous leukemia, BLOOD, 15 JANUARY 2007, VOLUME 109,
NUMBER
2,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/109/2/786.full.pdf+ht
ml?sid=0ec22714-d684-4f71-bded-1d434515d4f9
7. Rinsky RA, Young RJ, Smith AB: Leukemia in benzene workers. Am J
Ind Med 2:217-245, 1981

94

LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE (LNH)

DEFINIIE
neoplasme ale componentelor celulare ale sistemului imun i ale
precursorilor acestora, componente aflate n structura organelor limfoide
(ganglioni, splin, inel Waldeyer) sau n formaiuni limfoide din structura
altor organe i esuturi (tub digestiv, piele etc)
cunosc o heterogenitate pronunat sub aspect imunofenotipic,
histologic, clinic i prognostic.
INCIDEN
Reprezint 60-70% din totalul limfoamelor maligne;
incidena lor crete odat cu vrsta;
ETIOPATOGENIE
n producerea LNH sunt incriminai:

frecvente aberaii ale sistemului imunitar (imunodeficiene dobndite

sau congenitale) pe fondul crora acioneaz posibilii ageni patogeni
oncogeni

virusuri: Epstein-Barr, HTLV-1 i 2 (virusul leucemiei/limfomului

uman cu celule T), HIV (virusul imunodeficienei umane), virusul
hepatitei C

radiaiile

diverse substane chimice (benzen i derivaii lui, ierbicide, lacuri,

adezivi, diluani) sau medicamentoase (polichimioterapia citostatic
pentru alte neoplasme; fenitoina)

stimulrile antigenice cronice (n bolile inflamatorii cronice,

colagenoze)

Helycobacter pylori (n cazul limfoamelor cu debut gastric)

Expunere la soare
Proliferarea monoclonal din LNH este nsoit de anomalii
cromozomiale nentmpltoare, de regul translocaii: t(8,14), t(11,14),
t(14,18), avnd n prim-plan cromozomul 14 pe care se afl fragmentul de
95

gen pentru receptorul antigenic; oncogena format (bc12, bc11, c) prin

produse proteice (oncoproteine, cicline) determin cancerizarea celulei.
CLASIFICAREA LNH
De-a lungul anilor au fost ncercate variate clasificri ale LNH
(Rappaport, Lukes, Collins, Kiel), fiecare cu neajunsurile ei. Schema de
lucru Working Formulation a permis n ultimii ani o mai facil
sistematizare cu utilitate practic (diagnostic i terapeutic):
1. LNH cu malignitate sczut (prognostic favorabil):
limfom malign (LM) cu limfocite mici
LM folicular, predominant cu celule mici clivate (difereniate)
LM folicular mixt, cu celule mici clivate i celule mari
2. LNH cu malignitate medie (prognostic intermediar)
LM folicular, predominent cu celule mari
LM difuz, cu celule mici clivate (difereniate)
LM difuz mixt, cu celule mici i mari
LM difuz cu celule mari
3. LNH cu malignitate nalt (prognostic rezervat)
LM cu celule mari, imunoblastic
LM limfoblastic
LM cu celule mici neclivate (nedifereniate)- tip Burkitt i
non-Burkitt
4. Diverse:
limfomul compus
mycosis fungoides
limfomul histiocitic
plasmocitomul extramedular
alte forme neclasificabile
Clasificarea WHO a limfoamelor maligne, 200892

92

http://nhlcyberfamily.org/classification.htm

96

Neoplasme cu celul B matur

leucemia limfatic cronic/limfom limfocitic cu celul mic

leucemia prolimfocitar cu celul B

leucemia cu celule proase

limfom splenic de zon marginal (cu 3 entiti)

limfom limfoplasmocitic macroglobulinemia Waldenstrm

Boala lanurilor grele

Boala lanurilor grele alfa

Boala lanurilor grele gamma

Boala lanurilor grele mu Plasma cell myeloma

Plasmocitom solitar al osului

Plasmocitom extraosos

Limfom cu celul B extranodal de zon marginal al esutului

limfoid asociat mucoaselor (limfom MALT)

Limfom cu celul B nodal de zon marginal (cu subtip)

Limfom folicular (cu subtip)

Limfom al centrului follicular primar cutanat

Limfom de manta

Limfom difuz cu celula mare B (cu 3 entiti)

Granulomatoza limfomatoid

Limfom primar al mediastinului (timic) cu celula mare B

Limfom intravascular cu celul mare B

Limfom difuz cu celula mare B primar cutanat

Limfom cu celula mare B ALK+

Limfom plasmablastic

Primary effusion lymphoma

Limfom cu celul mare B asociat cu boala Castleman (HHV8)

Limfom Burkitt

Limfom cu celul B, neclasificabil, cu caracteristici intermediare

ntre limfom difuz cu celul mare B i limfom Burkitt

Limfom cu celul B, neclasificabil, cu caracteristici intermediare

ntre limfom difuz cu celul mare B i limfom Hodgkin classic

Limfom Hodgkin cu subclasificri

Neoplasme cu celul T matur

Leucemia prolimfocitar cu celul T

Leucemia limfocitar cu celul T cu granulaii mari

Limfoproliferare cronic a celulei NK

97

Leucemia agresiv cu celule NK (EBV+)

Limfoma Hydroa vacciniforme-like
Limfom / leucemie cu celul T al adultului
Limfom extranodal cu celul NK/T, tipul nazal
Limfom cu celul T enteropathy-associated
Limfom cu celul T hepatosplenic
Limfom cu celul T subcutaneous panniculitis-like
Sindrom Szary Mycosis fungoides
Limfoproliferare primar cutanat cu celul T CD30+ (2 entiti)
Limfom primar cutanat agresiv epidermotropic cu celul T
citotoxic CD8+
Limfom primar cutanat cu celul T gamma-delta
Limfom primar cutanat cu celul T mica/medie CD4+
Limfom cu celul T periferic, neclasificat n alt parte
Limfom cu celul T angioimunoblastic
Limfom cu celul mare anaplazic
Limfom cu celul mare anaplazic ALK+, ALK

CLINIC
Debutul este insidios
apare o adenopatie sau poliadenopatie superficial sau profund
(mediastinal, subdiafragmatic);
debutul poate avea loc n splin, cu generalizarea ulterioar a bolii.
Starea general, iniial nealterat, se agraveaz treptat cu apariia
simptomelor generale (febr, scdere ponderal, transpiraii nocturne).
Perioada de stare:
Adenopatii superficiale i produnde
Organomegalie (splnomegalie, hepatomegalie etc)
Semnele specifice afectarii extraganglionare
PARACLINIC
Sngele periferic:
o Poate fi descrcare leucemoid, cu leucocitoz i limfocitoz93
o Poate fi anemie
Mduva hematogen:
93

Idem 1, p.442

98

94

o Poate exista infiltrat medular cu celule limfocitare maligne

examenul histopatologic din biopsia ganglionara sau a organului afectat
examenul imunohistochimic al piesei de biopsie este foarte important
pentru diagnostic i pentru decelarea unor markeri celulari (ex CD 20)
care permit aplicarea de terapii moleculare intite (ex anticorpi
monoclonali anti CD 20 = rituximab).
Imunofenotiparea: exist cazuri la care este imposibil biopsia
ganglionar i la care diagnosticul se poate stabili prin imunofenotipare
(mai rar, standardul este examenul histopatologic)
LDH crescut
Profilul de expresie genic cu implicaii prognostice94
Exist anumite manifestri clinice, care difereniaz LNMH de boala
Hodgkin:
o n momentul diagnosticrii, frecvent LNH sunt ntr-un stadiu
generalizat (III-IV); prezena n circulaie a limfocitelor proliferante
nc de la debutul bolii determin debutul multicentric al LNH
o prezena sindromului anemic i a semnelor generale trdeaz
existena unei boli generalizate mai severe dect BH
o interesarea frecvent a ganglionilor profunzi (mezenterici,
retroperitoneali) sau coafectarea amigdalian (adesea asociat cu
determinri gastrice)
o afectarea intratoracic (mediastinal, hilar, pulmonar) este mai
puin frecvent dect n BH; localizarea se face ntotdeauna n
mediastinul anterior sau mijlociu
o debut extraganglionar n 1/3 a cazurilor; cel mai adesea este vorba
despre debut digestiv (gastric sau intestinal), cutanat (n limfoame cu
celule T, frecvent T helper ca n mycosis fungoides), n SNC
(ndeosebi n SIDA) sau n orice alt organ (plmn, sistem osos,
pancreas, tiroid, testicul)
o interesarea mai frecvent a mduvei hematogene (infiltrarea
limfocitar peste 10%) cu ncadrarea bolii n stadiul IV
o descrcarea subleucemic sau leucemic, cu leucocitoz prin
limfocitoz absolut i prezena de celule atipice (uneori sugestive
pentru orientarea diagnostic); n cazurile cu splenomegalie
voluminoas i hipersplenism poate apare leucopenia
Idem 9, p.283

99

hemograma este mult mai frecvent modificat (anemie prin

hemoliza autoimun, prin insuficien medular sau prin sngerri
oculte n cazul determinrilor digestive; trombocitopenie)
o frecvena
crescut
a
tulburrilor
imunologice
(hipogammaglobulinemie, afectarea subseturilor Ts i Th, apariia de
proteine anormale: crioglobuline, creteri monoclonale de IgG; factor
lupic, factor reumatoid) cu manifestri clinice de sindrom Raynaud
sau purpur vascular paraproteinemic.
o

DIAGNOSTIC POZITIV
Diagnosticul de LNH se pune prin examenul histopatologic din biopsia
ganglionar sau de organ!
Examenul imunohistochimic completeaz examenul histopatologic
Dup momentul diagnosticului este obligatoriu s se precizeze stadiul
limfomului.
Tabelul nr.9: STADIALIZAREA COTSWOLDS (conceput iniial pentru
BH)
STADIUL
I
II

III
III 1
III 2
IV

CARACTERISTICI
Afectarea unui singur ganglion sau a unei singure structuri
limfoide
Afectarea a doi sau mai muli ganglioni de aceeai parte a
diafragmului (mediastinul este considerat o singur
localizare, ganglionii hilari bilaterali sunt considerai dou
localizri. Numrul de localizri anatomice poate fi indicat
printr-o subscripie numeric (ex II3)
Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele
pri ale diafragmului
Cu sau fr afectare splenic, hilar, celiac sau a
ganglionilor portali
Cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci, mezenterici
Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele
pri ale diafragmului cu determinare obligatorie i
extraganglionar (MO, ficat, multiple metastaze
pulmonare). Afectarea unuia sau a dou organe nelimfoide:
ficat, MO, pleur, pericard.
100

Fiecare stadiu poate fi mprit ntr-un substadiu A (absena semnelor

generale de boal) sau substadiu B (prezena febrei, a transpiraiilor profuze,
a scderii ponderale peste 10% n ultimele 6 luni).
Localizarea extraganglionar a bolii, prin contiguitate, se
desemneaz cu litera E.
Alte desemnri:
X = mas tumoral (bulky disease): lrgirea meliastinului cu peste 1/3
din diametrul toracelui i/sau diametrul maxim de peste 10cm al masei
ganglionare din alte regiuni
E= afectarea unei singure regiuni extralimfatice, contigu unei regiuni
limfatice afectate
CS = stadiu clinic
PS = stadiu patologic, confirmat prin examen histopatologic al
materialului biologic prelevat (biopsie splenic, hepatic, medular,
ganglioni abdominali)
FORME PARTICULARE DE LNH
101

1. MYCOSIS FUNGOIDES
DEFINIIE
limfom primar cutanat produs de proliferarea celulelor T helper cu
epidermotropism foarte pronunat
PATOGENEZ
factori de risc incriminai: stimulare antigenic cronic, expunerea la
substane chimice sau la soare, infecii fungice i virale ale pielii
CLINIC evolueaz n trei etape:
1.localizri cutanate (pete eritematoase, placarde, papule, noduli fermi, zone
infiltrate cu caracter ulcerat)
2.afectare sistemic (eritrodermie generalizat)
3.sindrom Sezary (eritrodermie generalizat cu invadare leucemic: peste
15% celule atipice n sngele periferic)
DIAGNOSTICUL POZITIV se pune prin biopsie cutanat: infiltrat
limfocitar epidermic; microabcese Poitrier epidermice; limfocite infiltrante
cu nucleu incizat, cerebriform.
STADIALIZAREA bolii se face similar cu cea a tumorilor solide (sistemul
TNM).
TRATAMENT:
aplicarea local de corticoizi n pomezi;
iradierea superficial cu flux de electroni;
aplicarea de Psoralen (tehnica PUVA);
badijonarea tegumentelor cu azot-iperit sau Carmustin;
doze mici, sptmnale de Metotrexat;
polichimioterapie n caz de boal generalizat sau sindrom Sezary.
2. LIMFOAME MALT (prin proliferarea celulelor din sistemul limfoid al
mucoaselor):
DEFINIIE
proliferarea de celule B, cu localizri prefereniale n mucoasa i
submucoasa tubului digestiv, arborelui bronic, glandele salivare sau
lacrimale; diseminare redus i limitat de regul la teritoriile MALT.
CLINICA
simptomatologie identic cu cea a tumorilor nelimfoide cu punct de
plecare similar
TRATAMENT: exerez chirurgical+radioterapie sau chimioterapie
citostatice i anticorpi momoclonali
102

3. LIMFOMUL ANAPLAZIC (CD30+)

proliferarea de celule T (CD30+) la nivelul tegumentelor (peste 75% la
biopsia cutanat), cu caracter agresiv; forma CD 30 este mult mai sever
mai frecvent la adolesceni i vrstnici (B/F-3/2)
poliadenopatie+manifestri extranodale (ndeosebi cutanate)
prognostic nefavorabil, recderi frecvente
4. LIMFOMUL CU CELULE NK (CD56+, CD 3)
predomin la brbai tineri: evolueaz
hepatosplenomegalie i afectarea MO

cu

limfadenopatie,

5. LIMFOMUL SPLENIC CU CELULE VILOASE

splenomegalie pronunat, limfadenopatie absent sau nesemnificativ
prezena de limfocite circulante cu viloziti, imunofenotip specific
(sIg+, pan B+, CD5-) i citochimic reacie pozitiv pentru fosfataza acid;
limfocitoz fr leucopenie
afectare medular n peste 50% din cazuri
evoluie blnd (low-grade)
trebuie difereniat de leucemie cu celule hairy (pancitopenie n sngele
periferic)
6. LIMFOAMELE ASOCIATE CU SIDA
evolueaz cu poliadenopatie i frecvente determinri extraganglionare
(ndeosebi n SNC, MO, tub digestiv)
evoluie sever, cu prezena semnelor generale
tip histologic de nalt malignitate (celule imunoblastice sau cu celule
mici neclivate).
EVOLUIE I PROGNOSTIC LNH
Evoluia este progresiv cu remisiuni i recderi, cu visceralizarea bolii.
Prognosticul depinde de tipul histologic i stadiul bolii; n formele cu
malignitate sczut evoluia este lent, 60-80% din cazuri supravieuind
5 ani de zile; n formele de malignitate nalt, evoluia este agresiv i
supravieuirea 1-3 ani; diseminarea n SNC comport un prognostic grav
(supravieuirea 2-3 luni)
103

Introducere terapiei cu anticorpi monoclonali a crescut semnificativ rata

remisiunilor complete i supravieuirea acestor pacieni
Exist 2 scale de prognostic pentru limfoamele cu celul mare (IPI) i
pentru cele foliculare (FLIPI).
n evaluarea pacientului se ine cont i de scorul ECOG Eastern
Cooperative Oncology Group95
TRATAMENT LNH
Tratamentul LNH trebuie s in cont de tipul histologic i de stadiul
evolutiv al bolii:

95
96

n cazurile localizate, radioterapia i exereza chirugical pot duce la o

remisiune complet prelungit a bolii
n stadiile III-IV (n care sunt diagnosticai de fapt cei mai muli bolnavi)
se recurge la polichimioterapie citostatic
terapia de prima linie in LNH este asocierea de anticorp monoclonal i
chimioterapie citostatic.96 Cel mai eficient tratament actual combin
anticorpii monoclonali tip rituximab anticorp monoclonal anti CD20
(unde examenul IHC deceleaz CD 20 pozitiv) cu citostaticele clasice
(cura CHOP ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison). Tipul
de cur aplicat se numete R-CHOP.
Rituximabul se administreaz n doz de 375 mg/m2 i.v./zi i se poate
cupla cu citokine sau cu izotopi radioactivi ca factori toxici pentru
celulele tumorale.
n LNH cu risc sczut (folicular) se poate utiliza schema FCR (ca n
LLC) sau schema R-CVP (rituximab asociat cu cura tip CVP
ciclofosfamid, vincristin, prednison)
Alte scheme utilizate:
o la persoanele n vrst, n formele cu risc sczut, se poate recurge
doar la monochimioterapie cu Leukeran;
o n formele de malignitate crescut se utilizeaz schema R-CHOP
+ Bleo; este necesar frecvent profilaxia determinrilor n SNC.

Idem 9, p.305
Idem 7, p.282

104

n formele agresive sau rezistente la tratament pot fi ncercate

scheme mai agresive (BACOP, COMLA, m-BACOD, CHOEP
etc), iar n formele limfoblastice se recomand tratament similar
celui din LA limfoblastic

transplant de celule stem hematopoietice

utilizarea factorilor stimulatori de cretere pentru seria granulocitar
(G-CSF: Filgastrin, Neupogen) sau granulo-monocitar (GM-CSF) cu
efect de limitare a mielosupresiei i de permitere a aplicrii schemelor
agresive de polichimioterapie. Ghidurile moderne de tratament sugereaz
administrarea profilactic a acestor factori de cretere, pentru a se putea
respecta timingul de aplicare a curelor citostatice
utilizarea factori de cretere eritrocitari - a eritropoietinei la pacienii cu
anemie secundar bolii
limfoamele extraganglionare se trateaz prin metode chirurgicale,
chimioterapie sau alte mijloace specifice funcie de localizare
Tabelul nr.10: Exemplu de scheme de citostatice folosite n
tratamentul LNH
Schema
CVP
Ciclofosfamid
Vincristin
Prednison
CHOP+Bleo
Ciclofosfamid
Adriamicin
(doxorubicin)
Oncovin
(vincristin)
Prednison
Bleomicin
R-CHOP

Doza i calea
de administrare

Zilele de
administrare

400 mg/mp iv
1,4 mg/mp iv
100 mg/mp po

1-5
1
1-5

750 mg/mp iv
50 mg/mp iv

1
1

1,4 mg/mp iv

100 mg/mp po
15 mg/zi iv

1-5
1 i 5

105

Perioada de
repetare a
curei
28 zile
21 zile

Ciclofosfamid
Adriamicin
(doxorubicin)
Oncovin
(vincristin)
Prednison
Rituximab

750 mg/mp iv
50 mg/mp iv

1
1

1,4 mg/mp iv

100 mg/mp po
375mg/m2

1-5
1

21 zile sau la
14 zile

BOALA HODGKIN (LIMFOMUL HODGKIN)

DEFINIIE
BH este o boala neoplazic cu origine la nivelul esutului limfoid, a crei
caracteristic morfologic este celula Sternberg-Reed (S-R.).
Este o afeciune caracterizat prin proliferarea malign a celulelor
sistemului limfo-histiocitar (imun) la care se adaug o reacie
inflamatorie granulomatoas (limfogranulomatoz malign).
INCIDEN
reprezint 30-40% din limfoamele maligne
BH este rar, reprezentnd mai puin de 1% din totalul cazurilor de
cancer
Apare mai frecvent la vrstele tinere (vrfuri de inciden: 18-25 i 40-50
de ani)
inciden mai crescut la sexul masculin (4,0), faa de cel feminin (2,6).
ETIOPATOGENIE
Dei etiopatogenia sa nu este suficient cunoscut, se pare c unii factori
de mediu, cum sunt virusul Epstein-Barr (VEB) joac un rol important
ntr-o serie de cazuri. Tehnici de genetic molecular au detectat material
ADN provenit de la VEB la 20% dintre pacienii cu BH. 97
Susceptibilitatea genetic este susinut de asocierea BH cu antigenele
HLA A1, B5 i n mod particular, B18
s-a observat o inciden crescut a BH la pacienii cu imunodeficiene i
boli autoimune, cum ar fi infecia cu HIV i poliartrita reumatoid.

97

Idem 7, p.296

106

n boala Hodgkin exist pronunate modificri imunologice, cu rol n

patogeneza bolii:
afectarea celulelor NK cu rol n supravegherea anticanceroas
afectarea imunitii celulare (LT) printr-un factor glicoproteic-seric, cu
creterea numrului de celule supresoare, afectarea funciilor LT helper i
inversarea raportului Th/Ts; testul la tuberculin este negativ i rspunsul
la fitohemaglutinin absent;
perturbarea funciilor LB i afectarea imunitii umorale (secundar
colaborrii deficitare cu LT)
afectarea factorilor de cretere celular
HISTOPATOLOGIE
Caracteristica histologic a BH este reprezentat de combinaia dintre
celulele neoplazice (S-R), i cele reactive, benigne.
Celula malign proliferant este reprezentat de celula Reed-Sternberg a
crei origine pare a fi n seria limfocitar (B sau T) sau monocitar,
nefiind exclus apariia ei ca urmare a fuziunii ntre limfocitul B i
monocit, sub aciunea unui virus (Epstein-Barr) sau a unor factori de
mediu (toxice, substane chimice) sau a altor ageni microbieni.
Celula Reed-Sternberg este de talie mare (25-45 ) cu citoplasma
abundent, polipoid, nucleul este multilobat, cu cromatin lax, cu mai
muli nucleoli bazofili, bine vizibili; aspectul este conferit n urma
fenomenului de endomitoz, cu creterea masei cromozomiale, fr
diviziune
Prezena anomaliilor cromozomiale nentmpltoare (peste 50% din
cazuri) pledeaz pentru natura neoplazic a celulei Reed-Sternberg (RS).
TIPURILE HISTOLOGICE DE BH
Clasificarea histologic stabilit la Rye (1966), cu importan
prognostic i n strategia terapeutic, valabil i astzi, recunoate 4 tipuri
(stadii) histologice ale BH, n funcie de raportul dintre celulele neoplazice
i cele benigne, reactive.
1. Tipul cu predominan limfocitar (PL)
raport celule neoplazice/celule benigne foarte sczut,
predomin limfocite cu aspect morfologic normal,
proliferarea este nodular sau difuz,
107

celulele RS sunt rare;

prezint prognosticul cel mai favorabil,
este o form sensibil la tratament.

2. Tipul cu scleroz nodular (SN)

Form cu scleroz nodular: nodulii limfoizi sunt separai prin benzi de
colagen,
numrul celulelor RS este variabil, apar celule Hodgkin (intermediare n
procesul de formare a celulelor RS) ,,vacuolate;
prognostic bun;
ntlnite mai ales la femei tinere cu adenopatie mediastinal.
3. Tipul cu celularitate mixt
Conine un raport celule neoplazice/celule reactive intermediar,
polimorfism celular (limfocite, eozinofile, plasmocite), numeroase celule
RS care sunt depistate cu uurin;
mpreun cu tipul cu SN reprezint majoritatea cazurilor de BH;
prognostic rezervat.
4. Tipul cu depleie limfocitar (DL)
Se caracterizeaz printr-un raport celule neoplazice /celule reactive
crescut, cu limfocite puine i structura ganglionar aproape complet
nlocuit de celule RS, reea ngroat de reticulin;
ntlnit frecvent la vrstnici;
are prognosticul cel mai nefavorabil, fiind n majoritatea cazurilor,
diseminat extralimfatic, n momentul diagnosticului.
n cursul evoluiei, variantele histologice cu prognostic mai favorabil pot
trece n formele mai grave. Tipul histologic este acelai n toate organele
interesate. Afectarea splenic precede ntotdeauna afectarea hepatic.
Studii mai recente au ncercat stabilirea unor posibile corelaii dintre
fenotipul celulei RS i subtipul histopatologic.
CLINICA
Adenopatia, superficial i profund
o este simptomul cardinal al BH
108

o Iniial, sunt interesai unul sau mai muli ganglioni din aceeai
regiune, apoi, treptat, se observ extinderea la tot mai multe
grupuri ganglionare, existnd tendina de generalizare.
Diseminarea bolii se face n mod ordonat, de la o arie
ganglionar la alta (pe cale limfatic); ulterior boala se extinde n
afara sistemului limfatic (pe cale hematogen sau prin
contiguitate)
o n ordinea descrescnd a frecvenei, sunt interesai ganglionii
cervicali, apoi cei axilari, supraclaviculari, mediastinali,
paraaortici, iliaci, inghinali, femurali, hilari (putnd produce
fenomene compresive)
o Adenopatia supraclavicular stng este asociat cu cea
abdominal (metastaze prin canalul toracic), iar afectarea
ganglionilor inghinali este corelat cu cea a ganglionilor limfatici
iliaci i lomboaortici.
o Adenopatia mediastinal este localizat n mediastinul anterior i
mijlociu, este unilateral i radiologic prezint aspect policiclic
o Adenopatiile au dimensiuni variate (mm-cm), sunt indolore,
ferme, neaderente de planurile profunde sau de tegumente, nu
supureaz, nu produc fistule
o In cursul evoluiei, adenopatia are tendina la formarea de mase
tumorale cu consisten mult crescut neaderente de piele sau de
planurile subiacente i la creterea frecvenei localizrilor
profunde
Splenomegalia este prezent la puini bolnavi. Este constant ntr-un
stadiu mai avansat al bolii i precede afectarea hepatic
Hepatomegalia este i mai rar; n stadiile avansate este sever, cu
hepatomegalie ferm, durere, icter
Alte deterninri viscerale: orice organ poate fi afectat de BH, dar mai
ales plamnul, osul, pleura i dermul
o manifestri respiratorii: tuse, durere toracic, pleurezie;
o semne osoase: dureri vertebrale, la nivelul bazinului, sternului,
coastelor
o afectarea mduvei osoase, cel mai adesea asimptomatic, este
caracteristic stadiilor avansate de boal
o manifestrile nervoase, cea mai importanta fiind compresiunea
cordonului spinal, ca rezultat al diseminrii epidurale a unei
tumori de la nivelul ganglionilor paravertebrali, i manifestndu109

se prin dureri vertebrale, pierderea sensibilitii, tulburri

sfincteriene etc.
o determinri ale tubului digestiv ce pot interesa orice segment al
acestuia, dar mai ales stomacul i intestinul, ale cror localizri,
diagnosticate i tratate precoce, au un prognostic bun
o afectare renal, rar, dar obstrucia ureteral prin mase
ganglionare retroperitoneale necesit tratament prompt
Foarte rar, BH poate chiar debuta extraganglionar (splin, ficat, pleur,
pericard etc)
Simptomele generale, neobligatorii, sunt febra/subfebrilitatea,
transpiraiile i scderea ponderal, ce permit ncadrarea n subtipul B de
boal):
o febra sau subfebrilitatea, cu durat de 1-2 sptmni, alternnd cu
perioade de afebrilitate de durat similar;
o transpiraiile nocturne, profuze, predominant n jumtatea
superioar a corpului
o scderea ponderal cu peste 10% din greutatea bolnavului ntr-o
perioad de maxim 6 luni
Uneori debutul se face prin simptome generale de evoluie a bolii
(fatigabilitate, inapeten, scdere ponderal, febr uneori ondulant PelEbstein), n general aceste manifestri apar ns la un interval de timp dup
constituirea limfadenopatiei.
pacienii mai pot prezenta prurit asociat adesea cu leziuni de grataj, este
mai frecvent n acutizrile BH.
PARACLINIC
Biopsia ganglionar este cea mai important explorare, cea care
stabilete diagnosticul de BH; n lipsa ei, aceasta nu poate fi dect
suspectat. Examenul histopatologic al piesei de biopsie se completeaz
i cu examenul imunohistochimic
Aspiratul / biopsia medular pentru obiectivarea infiltratului medular
(ce ncadreaz n stadiul IV de boal); deviaia la stnga a seriei
granulocitare cu eozinofilie moderat; apariia de celule RS n stadiul IV
Examenele radiologice sunt de o deosebit utilitate pentru ncadrarea
stadial a bolnavilor. Ele constau n radiografii i tomografie toracice i
osoase, examene baritate al tubului digestiv, limfografie bipedal

110

pentru evaluarea determinrilor abdominale, ecografia sau tomografia

pot pune n eviden ganglionii din hilul splenic, peripancreatici, portali,
paraaotrici i mezenterici
Explorrile scintigrafice sunt utilizate pentru punerea n eviden a
determinrilor hepatice, splenice i osoase
Biopsia hepatic se impune atunci cnd este suspectat interesarea
ficatului (hepatomegalie i/sau icter)
Hemograma poate fi normal; n fazele avansate apare anemie normo
sau hipocrom prin invazia mduvei sau postterapeutic. Numrul
leucocitelor este normal sau uor crescut, cu eozinofilie i limfopenie
absolut. Numrul trombocitelor este normal sau sczut n fazele
avansate.
Alte investigai: creterea VSH-ului (n stadii avansate, semn de
activitate), a fibrinogenemiei, a PCR, a LDH (si criteriu de urmrire a
evoluiei bolii), a cuprului seric i a ceruloplasminei (de asemenea semne
de activitate), a fosfatazei alcaline serice (semn de afectare hepatic), a
fosfatazei acide i calcemiei (n localizrile osoase), teste renale,
hepatice, valori serice crescute (peste limita superioar de 2,4 mg/l) ale
2 microglobulinei; se coreleaz pozitiv cu stadiile avansate de BH, cu
substadiul clinic B i cu masa tumoral crescut, sideremie sczut

DIAGNOSTIC POZITIV
Diagnosticul de pune pe baza examenului histopatologic din biopsia
ganglionar sau de organ afectat
Parcurge trei etape:
Suspiciune clinic, bazat pe anamnez i examenul fizic
(adenopatia n special).
Confirmare histologic, prin biopsie ganglionar, iar dac
adenopatia nu este eviden, prin splenectomie, toracotomie cu
biopsie a ganglionilor mediastinali, laparatomie etc., cu precizarea
tipului histologic
Stadializare, adic aprecierea extinderii bolii n momentul
diagnosticului.
STADIALIZAREA idem LNH
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
111

Limfoame non-hodgkiniene, pe baza criteriilor histologice, afectarea mai

frecvent a strii generale nc din stadiile incipiente; poliadenopatie
adesea generalizat, nc din momentul diagnosticului.
Adenopatii benigne:
o tireotoxicoza, afeciuni autoimune, toxoplasmoz, mononucleoza
infecioas
limfadenopatie
laterocervical,
hepatosplenomegalie, febr, leucocitoz (cu prezena celulelor
mononucleare tipice n frotiul periferic), reacia Paul-BunnelHngnuiu pozitiv; limfadenite acute regionale: evidenierea
porii de intrare, adenopatie dureroas, prezena limfangitei,
dispare odat cu stingerea procesului piogen primar; adenopatia
tuberculoas: ganglioni sensibili, formeaz conglomerate, sunt
adereni de piele, consisten iniial ferm, dar ulterior cazeificare
i fistulizare (las cicatrici stelate); prezena i a altor semne de
impregnare bacilar
Adenopatii metastatice ale carcinoamelor: gastrice (mai ales ganglionul
supraclavicular stng, semnul Virchow-Troisier), pulmonare (cu
adenopatii supraclaviculare sau mediastinale), din sfera ORL etc; de
obicei consisten dur, cartilaginoas, nedureroas, aderente de
planurile profunde
Sarcoidoz: limfoganglioni mici, mobili, fermi, preauricular, occipital,
submandibular, laterocervical, epitrohlear; limfadenopatie mediastinohilar bilateral, simetric i policiclic; alte modificri specifice bolii

COMPLICAII
Complicaiile posibile sunt:
infeciile (bacteriene, virale, fungice), ce apar pe fondul
imunodeficienei induse att de boal, ct i de tratament,
insuficiena medular prin invazie i terapie,
compresiunile produse de masele ganglionare (mediastinale,
abdominale), icter mecanic, ocluzie intestinal, edeme limfatice
manifestrile neurologice prin compresiune de ctre formaiuni
tumorale ganglionare i prin tasri osoase,
a doua neoplazie (dup 5-10 ani de tratament): mai ales leucemii
acute mieloblastice n urma terapiei citostatice specifice, limfom non
Hodgkin (2-4%), alt cancer visceral (pulmonar. mamar, gastric,
laringian, melanoame, cancer glande salivare)
112

EVOLUIA natural a BH este spre diseminare, mai nti pe cale limfatic

apoi i hematogen.
Durata de supravieuire (factori de prognostic) depinde de:
stadiul clinic al bolii: cu ct boala este mai puin extins, cu att
prognosticul este mai bun;
tipul histologic, cele mai favorabile fiind tipurile cu PL i SN;
concentraia de celule neoplazice i mrimea masei tumorale;
simptomele generale: prezena lor semnific un prognostic mai rezervat;
vrsta: pacienii peste 40 de ani au un prognostic mai nefavorabil dect
cei mai tineri
localizarile viscerale
localizarea mediastinal
sex (masculin)
Ca urmare a tratamentului n stadiile I-II se obin remisiuni complete la
90-10%% din cazuri cu supravieuire de peste 80% la 5 ani, iar n stadiile
III-IV totalul remisiunilor complete i a remisiunilor pariale este de 70%.
TRATAMENT
Obiectivul obligatoriu pentru toi pacientii cu BH este
curativitatea, tratamentul paleativ fiind o opinie acceptabil doar atunci
cnd tentative repetate de vindecare an euat i nici un protocol terapeutic
nu pare a fi rezonabil.
Mijioace: tratamentul chirurgical, radioterapia i chimioterapia.
Tratamentul chirurgical:
o are indicaii limitate n BH i va fi urmat ntotdeauna de radio
sau chimioterapie
o urgenele chirurgicale sunt reprezentate de derivaiile digestive i
de laminectomie, atunci cnd situaia le impune.
Radioterapia: utilitate impus de stadiul clinic98, ca i chimioterapia,
astfel:
o n stadiile I (A,B), II (A, B) i IIIA: radioterapie curativ
o n stadiile IX i II X (A,B): chimioterapie +/- radioterapie de
consolidare
o n stadiile III B i IV (A,B): chimioterapie + radioterapie pe
masele restante
98

Idem 9, p.306

113

Prin urmare, radioterapia curativ se adreseaz stadiilor limitate

de boal, n care se poate aplica asupra tuturor regiunilor afectate
o doz total de 35-40Gy, fr efecte adverse
o Tehnicile folosite sunt : iradiere ,,n manta (pentru localizrile
supradiafragmatice), n ,,Y inversat (pentru teritoriul
subdiafragmatic) , ,,n manta i paraaortic, ,,iradiere ganglionar
total.
o

Polichimioterapia utilizeaz combinaii de citostatice la doze ce produc

efecte secundare acceptabile.
Exemple de scheme de polichimioterapie utilizate n tratamentul BH
ABVD
Adriamicin 25 mg/mp iv zilele 1 i 15
Bleomicina 10 mg/mp iv
1 i 15
Vinblastin 6 mg/mp iv
1 i 15
Dacarbazin 375 mg/mp iv
1 i 15

Transplant de celule stem hematopoietice (sau autotransplant)

Tratamentul complicaiilor: al anemiei secundare etc

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
RESURSE INTERNET http://nhlcyberfamily.org/classification.htm

SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONIC

(SMPC)
114

CONSIDERAII GENERALE
SMPC reprezint un grup de afeciuni caracterizate prin proliferarea
patologic a unor clone neoplazice derivate dintr-o celul stem
pluripotent, tulburare care poate s intereseze simultan sau succesiv
diverse serii celulare;
rezult o proliferare a esutului mieloid din teritoriile intra i
extramedulare (metaplazie mieloid cu hematopoiez extramedular n
splin, ficat)
SMPC sunt boli clonale care se pot transforma una n alta, n evoluie
putnd aprea mielofibroza extensiv; dei iniial maturaia i funciile
celulare sunt relativ normale, aceste suferine sunt progresive i adesea
evoluia se face spre o LAM sau spre o insuficien medular.
n SMPC sunt incluse urmtoarele afeciuni99:
o leucemia mieloid cronic, BCR-ABL1 pozitiv
o leucemia cronic cu neutrofile
o policitemia vera
o mielofibroza primar
(metaplazia mieloid agnogenic,
metaplazia mieloid cu mieloscleroz - MMM)
o trombocitemia esenial
o leucemia cronic cu eozinofile, neclasificat altundeva
o mastocitoza sistemic
o boli mieloproliferative cronice, neclasificabile
o neoplazii mieloide asociate cu eozinofilie i anomalii ale
PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1
o mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative
leucemia mielomonocitar cronic
leucemia mieloid cronic atipic, BCR-ABL1negativ
leucemia mielomonocitar juvenil
mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative neclasificabile
entitate provizorie: anemia refractar cu sideroblati
inelari i trombocitoz
Tabelul nr.11 : Caracteristici SMPC
99

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid
neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba434b-9f2d-14e543e78c42

115

Boala

Caracteristici morfologice

LMC

Cretere accentuat de mielocite n sngele periferic i mduva

osoas
Bazofilie absolut
Nr trombocite normal sau crescut
Cretere a megacariocitelor
Anemie normocitar moderat/sever cu hematii nucleate i
hematii ,,n pictur
Fibroz medular (cretere a fibrelor de reticulin i colagen)
Cretere a megacariocitelor
Cretere moderat sau scdere a granulocitelor mature
Cretere a formelor tinere ,,blastice n sngele periferic i mduv
Hiperplazia mduvei cu cretere a precursorilor mielomonocitari

Mielofibroza
idiopatic

Mielodisplazia

TE

Nr hematii i nr granulocite normale

Cretere accentuat a trombocitelor sanguine, a megacariocitelor
medulare

Cel mai important element n managementul pacientului cu SMPC este un

diagnostic corect i o decizie corect asupra momentului nceperii terapiei!
LEUCEMIA MIELOID CRONIC LMC
(LEUCEMIA GRANULOCITAR CRONIC)
DEFINIIE
reprezint o proliferare mieloid clonal caracterizat printr-o cretere
autonom foarte pronunat a produciei de granulocite (adesea peste
100000/mm3), prin splenomegalie tumoral nedureroas i o evoluie n
dou faze succesive: una cronic, n care mieloproliferarea este bine
controlat terapeutic i alta de transformare ntr-o LA
PATOGENEZA
este o afeciune a CSP n care se produc mutaii sub aciunea unor factori
virali, ageni fizici sau chimici, iradiere, dezvoltndu-se o clon
anormal de celule stem caracterizat prin: translocaia reciproc i
inegal ntre cromozomii 9 i 22-t (9;22) care duce la apariia
cromozomului Philadelphia (Ph1) prezent n toate celulele mieloide
precum i n eritroblati, megacriocite i chiar limfocitele B;
116

la nivel genetic se produce o gen de fuziune bcr-abl

derepresia oncogenic produs duce la sinteza unui ARNm modificat,
rspunztor de producerea unei proteine anormale (p.210) cu activitate
tirozinkinazic i care va determina proliferarea necontrolat a seriei
granulocitare cu creterea masei granulocitare totale, hiperleucocitoza i
infiltrarea esuturilor, mai ales a splinei i ficatului.100

CLINICA
Forme de debut:
insidios, pe un fond de fatigabilitate, astenie, scdere ponderal sau jen
n hipocondrul stng
precoce, pacientul prezint creterea dramatic a mielocitelor imature i
mature, n circulaie i esuturi splenomegalie discomfort i durere
abdominal
aparent brusc, dar de fapt cu o complicaie: infarct splenic, colic renal,
priapism, hemoragii retiniene, tulburri neurologice prin leucostaz
rar diagnosticul se pune n momentul transformrii blastice
n perioada de stare apar:
transpiraii, manifestri hemoragice, dureri osoase
Clinic:
o paloare
o splenomegalie voluminoas, nedureroas n absena infarctelor,
regulat, mobil cu respiraia, cu fenomene de compresiune
o hepatomegalie moderat care se accentueaz n timp
PARACLINIC
sngele periferic101 - hemoleucograma
hiperleucocitoz (peste 100000/mmc)
formula deviat la stnga pn la mieloblast (mieloblati sub 5%)
predomin mielocite i metamielocite, eozinofilie uneori
bazofilie (>50/microl)
Hb normal sau uor sczut
trombocite moderat crescute
mduva hematogen:
100
101

Idem 7, p.65
Idem 1, p.339

117

hipercelular cu raport G/E mult crescut, n care mieloblatii i

promielocitele nu depesc 10% (raport E/G:1/41/10 hiperplazie
mielocitar)

examenul citogenetic
prezena cromozomului Philadelphia (Ph.1) n peste 90% din cazuri n
toate seriile hematopoietice;
examen de biologie molecular (real time PCR) evideniaz gena de
fuziune bcr-abl
OBS: pentru a se putea administra tratament specific cu inhibitori de
tirozinkinaza, examenul citogenetic/cel de biologie molecular sunt
obligatorii
alte investigaii:
fosfataza alcalin leucocitar FAL sczut sau 0
acid uric, uree, creatinin crescute moderat
LDH crescut
histaminemie crescut asociat cu diferite manifestri; frecvent apare
hiperaciditatea gastric cu semne directe de ulcer, teste de coagulare
modificate
DIAGNOSTIC POZITIV
Tabelul nr.12: Criterii de diagnostic pozitiv n LMC
Criterii clasice
Criterii actuale
1. splenomegalie+/- hepatomegalie
Leucocitoz cu formul tipic
2. hiperleucocitoz
Bazofilie absolut
3. FL deviat pn la mbl
Monocitopenie
4. bazofilie crecut (5-15%)
Trombocite normale sau peste
400000/mmc
5. FAL sczut
Displazii ale granulelor minime
6. prezena cromozomului Ph.1
Cromozom Ph.1 (90-95%)
8. MO hipercelular i absena Gena de fuziune BCR/ABL (peste
mielofibrozei
99%)
8. Vrsta 25-45 ani

118

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Reaciile leucemoide din infeciile severe102 (TBC, abcese subfrenice,
sfera ORL) secundare unor tumori maligne, intoxicaii; n aceste cazuri,
leucocitoza este moderat, cu scor FAL normal sau crescut, reacia
disprnd odat cu cauza
alte boli mieloproliferative cronice:
o MMM splenomegalie gigant, dur; FAL este normal; n
sngele periferic apar semne de hematopoiez extramedular
(eritrocite n pictur, eritroblati etc)
o PV i TH leucocitoza este mai puin pronunat i predomin
creterea masei eritrocitare, respectiv plachetare
Leucemia mielo-monocitar cronic, form de SMD, apare cu
splenomegalie moderat, leucocitot moderat cu predominana
monocitozei, cu neutropenie i chiar trombopenie
Leucemia acut n care apare hiatusul leucemic; mai dificil este cnd
pacientul vine n puseu blastic
EVOLUIE
LMC evolueaz progresiv n 3 faze:
1. faza cronic, n care evoluia clinic este paralel cu modificrile
hematologice (cretere lent, progresiv a leucocitelor, cu
accentuarea anemiei i apariia de blati n periferie; sub tratament
evoluia este favorabil
2. faza accelerat (nu este obligatorie) apare o rezisten la tratament,
splina crete progresiv, procentul de blati se menine n jur de 30%
3. faza de metamorfoz blastic, n care LMC se poate transforma n
LA, de obicei LAM1, LAM4, sau chiar LAL
Fenomenele care anun acutizarea LMC:
apariia semnelor de insuficien medular (anemie, trombocitopenie)
creterea procentual a mieloblatilor i a promielocitelor cu
asincronism de maturare nucleocitoplasmatic (peste 30%
blati+promielo n MO i/sau sngele periferic)
apariia de anomalii cromozomiale suplimentare (cr Ph. Dublu, deleii,
trisomia 8)
creterea bazofiliei
creterea FAL
102

Idem 1, p.324

119

accentuarea splenomegaliei
apariia de complicaii infecioase i hemoragice
instalarea rezistenei la mijloacele de tratament specifice fazei cronice
criterii de diagnostic ale fazei accelerate103

Tabelul nr.13: Criterii diagnostic LMC faza accelerat

Simptome
Semne i modificri paraclinice
febr
bazofilie periferic >20%
transpiraii nocturne
blati periferici >10%
scdere ponderal

splenomegalie refractar
blati medulari >10%
dureri osoase
evoluie citogenetic clonal
dificultatea de a controla numrul de leucocite
cu terapia antiproliferativ
fibroz medular (reticulin/colagen)
trombocitopenie(<100,000/l) nelegat de
terapie
Criterii de diagnostic ale fazei blastice104
Tabelul nr.14: Criterii diagnostic LMC faza blastic
Simptome
Semne i modificri paraclinice
Similare fazei accelerate+adenopatii Blati periferici>20%
Cloroame blastice extramedulare
Blati medulari>20%
Blati n cuiburi la examinarea
mduvei
FACTORII DE PROGNOSTIC
La diagnostic
Vrsta (peste 60 prognostic 120lective)
Splenomegalia (masiv 120lective)
Numr trombocite (<150000 sau peste 700000- negativ )
Numr de blati circulani sau medulari (peste 5%), numr metafaze
n mduv
Bazofilia sau eozinoflia peste 15% (negativ)
Alte anomalii cromozomiale n afara cr Phi
103
104

Idem 3, p.
Idem 3, p.

120

Tumori leucemice extramedulare

Valori crescute ale LDH

TRATAMENTUL LMC
Obiective:
scderea masei granulocitare i absena semnelor de boal
meninerea strii de remisiune
ntrzierea metamorfozei bolii
dorina de curabilitate a bolii
n faza de evoluie cronic:
inhibitori de tirozinkinaz
o cel mai modern i eficient tratament
o tirozin-kinazele funcioneaz ca oncogene n carcinogenez.
Inhibitorii de tirozin-kinaze sunt molecule mici sintetizate n
scopul blocrii cilor de semnalizare intracelular, cu consecina
dereglrii unor funcii ale celulelor, cum sunt proliferarea i
diferenierea.
o vizeaz boala la nivelul molecular, inducnd remisiuni
moleculare de boal. Rata de remisiuni hematologice,
citogenetice i moleculare este de peste 90% - la 5 ani.
o rspunsul la terapie se verific prin examen citogenetic n primul
an, apoi periodic prin examen molecular.105
o exist inhibitori de tirozinkinaza de generatia I: imatinib (Glivec)
i inhibitori de tirozinkinaz de generaia aII-a (dasatinib,
nilotinib) etc
o sub acest tratament calitatea vieii pacienilor este deosebit de
bun

105

alte terapii medicamentoase:

o Hidroxiuree 1500-3000 mg/zi
este un inhibitor al sintezei ADN i acioneaz prin
blocarea diviziunii celulare i a maturrii precursorilor
medulari.
reduce rapid numrul de leucocite
impune monitorizarea frecvent a HLG
Idem 9, p234

121

o alfa-interferon utilizat n doze de 3-9 milioane ui/zi timp de 612 luni, singur sau asociat cu hidroxiuree
transplantul medular cu mduv alogenic sau autolog
splenectomia de necesitate este indicat n splenomegalii gigante cu
fenomene mecanice, hipersplenism accentuat,
tratament adjuvant:
o prevenirea efectelor hiperuricemiei (Allopurinol+alcalinizarea
urinii+hiperhidratare)
o leucafereze repetate la cazurile cu leucocitoz peste 300000/mm3
pentru prevenirea leucostazei i n prezena semnelor neurologice
n faza accelerat se recurge la creterea dozelor de inhibitori de
tirozinkinaz sau schimbarea preparatului
n faza blastic se aplic tratamentul din LA. Rezultatele tratamentului sunt
minore, cu supravieuire de 2-3 luni.

POLICITEMIA VERA
DEFINIIE
PV apare n urma proliferrii predominante i necontrolate (independent
de nivelul eritropoietinei) a eritrocitelor, avnd drept urmare creterea
masei eritrocitare totale, poliglobulie, hipervscozitate i hipervolemie,
cu repercusiuni hemodinamice importante
Se asociaz, n grade variate, proliferarea seriilor granulocitare i
megacariocitar (pancitoz) precum i un proces variabil de
mieloscleroz cu metaplazie mieloid ectopic.
INCIDEN
Apare mai frecvent la brbai, n vrst de peste 40 de ani.
CLINICA
Debut:
insidios: cefalee, vertij ameeli, astenie, tulburri vizuale, prurit dup
baie cald
brusc (mai rar): episod trombotic acut (infarct miocardic, embolie
pulmonar, tromboflebita membrelor)
Simptome:
122

neurologice (datorate hipervscozitii): cefalee, vertij, insomnii,

parestezii, astenie, tulburri vizuale
cardiovasculare: dispnee, palpitaii, crize de angin pectoral, dureri de
tip claudicaie intermitent
hemoragice: epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, priapism
abdominale: epigastralgii cauzate de coexistena unui ulcer gastroduodenal
altele: manifestri psihice (depresie, confuzie, halucinaii), artralgii
(cauzate de hiperuricemie), dureri osoase, mialgii
Examen clinic

cianoz roie a tegumentelor i mucoaselor, cu tent variabil n funcie

de anotimp: roie (vara), indigo (iarna), mai pregnant la extremiti,

facies pletoric, semne de grataj
splenomegalie moderat prin hematopoiez extramedular i proliferarea
sistemului reticular106
hepatomegalie moderat
HTA secundar hipervolemiei

PARACLINIC
creterea volumului sanguin (pn la 8-10 litri) cu valori ale Ht de peste
50%
creterea masei eritrocitare totale
hemoleucograma:
o poliglobulie
o leucocitoz moderat n jur de 30 000/mmc, cu bazofilie i
o trombocitoz pn la 1 milion
mduva hematogen: hipercelular cu absena hemosiderinei medulare
datorit necesarului de fier pentru producerea unei mase eritrocitare
crescute
examenul molecular care poate decela mutaia JAK2V617F pozitiv.
alte investigaii:
o VSH foarte sczut, pn la 1 mm/or
o FAL crescut
o Saturaia cu oxigen a sngelui arterial normal (peste 92%)
106

Idem 1, p.356

123

o Vscozitate sanguin crescut

o Dozarea eritropoietinei din ser i urin arat valori sczute n PV
i crescute n poliglobuliile secundare
o Hiperuricemie (peste 8 mg%)
o Nivel seric crescut al vit B12 (peste 900 pg/ml) ca urmare a
creterii transcobalaminei I i III107
CRITERIILE DE DIAGNOSTIC ALE PV
Criterii 2001108
Criterii majore
1.Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la brbai , 16.5 g/Dl la femei sau alt
dovad de cretere a masei eritrocitare totale
2.saturaia normal n oxigen a sngelui arterial ( 92%)
3.splenomegalie
4.fr alt cauz decelabil de poliglobulie (renal, hipoxie, tumor etc)
Criterii minore
1. trombocitoz (peste 400 000/mmc)
2.leucocitoz (peste 12 000/mmc )(n absena febrei sau infeciei)
3.cariotip anormal medular
4.epo sub 4 Mu7ml
5.colonii eritroide sensibile la epo
6.FAL crescut
7.creterea vit B12 n ser (peste 900 pg/ml) sau a capacitii serului de
legare a vit B12 (peste 2200 pg/ml)
Diagnostic pozitiv; toate majore, parte din minore
Criterii WHO, 2007
Diagnosticul pozitiv necesit prezena ambelor 124lective majore i a unuia
minor sau a unui criteriu major i dou minore109
Criterii majore
1. Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la brbai , 16.5 g/Dl la femei sau alt
dovad de cretere a masei eritrocitare totale (hemoglobina sau
hematocritul)
107
108

Idem 9, p.167
Idem 9, p.169

109

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of
myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba434b-9f2d-14e543e78c42

124

2. Prezena mutaiei JAK2V617F sau a altei mutaii funcionale similar

JAK2 (JAK2 exon 12)
Criterii minore
1. biopsia osteo-medular arat hipercelularitate cu cretere trilinear
(panmieloz) cu proliferare marcat eritroid, granulocitar i
megacariocitar
2. concentraia seric a eritropoietinei scazut sub valorile normale(sub
4Mu/ml)
3. formarea de colonii eritroide endogene in vitro sensibile la epo
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
De maxim importan este excluderea cauzelor de poliglobulie secundar.
Poliglobulia fals (relativ) cu Ht crescut i mas eritrocitar noraml
apare n:
o pierderi excesive de: plasm: arsuri, oc traumatic; de ap i
electrolii: vrsturi, diaree, acidoz diabetic
o prin distribuie particular a sngelui n marile vase (poliglobulia
de stress)
Poliglobulii secundare
o Prin supraproducie de eritropoetin apar n:
hipoxie tisular generalizat: hipoxia de altitudine,
cardioaptii congenitale cu unt dreapta-stnga, unt
arterio-venos, afeciuni pulmonare cronice, efect
mielotoxic al unor substane chimice (benzen, Hg, anilin,
Pb) urmat de eritrocitoz compensatorie
hipoxie renal localizat: rinichi polichistic, hidronefroz,
hipernefron, stenoza arterei renale
o Prin producia autonom de eritropoetin: feocromocitom, boala
Cushing, fibrom uterin, afeciuni ale SNC (tumori hipofizare)
Forme cu debut poliglobulic al celorlalte boli mieloproliferative (LLC,
MMM, TH)
Tabelul nr 15: Criterii de diagnostic diferenial in PV
Criteriul

PV

Splenomegalie
Leucocitoz
Trombocitoz

+
+
+

Policitemie
secundar
-

125

Poliglobulie fals
-

Mas eritrocitar
Saturaie O2
Vitamina B12
FAL
Mduva
hematogen
Eritropoietina

Crescut
Normal
Crescut
Crescut
Panmieloz
Crescut

Crescut
N/Crescut
N
N
Hiperplazie
eritroid
Crescut

N
N
N
N
N
N

EVOLUIE
PV are o evoluie lent (15-20 de ani), cu mai multe faze succesive:
Faza de eritrocitoz (5-20 ani): predomin creterea produciei de
eritrocite i a masei eritrocitare
Faza de epuizare compensat: valorile eritrocitare se stabilizeaz n
limiote normale (luni-ani de zile)
Faza de epuizare: apare MMM, cu pancitopenie i tablou de
hematopiez extramedular
Faza de metamorfozare blastic: instalarea unei LA terminale (10-15%
din cazuri)
COMPLICAII
Vasculare:
o manifestri hemoragice: epistaxis, hemoragii conjunctivale,
gastrointestinale, uro-genitale, cerebrale
o fenomene trombotice: accidente vasculare cerebrale, infarct
miocardic, tromboz mezenteric
ulcer gastric sau duodenal
hiperuricemia: artrit gutoas, litiaz renal, nefropatie uric
anemia hipocrom feripriv prin epuizare rezerve de fier
aplazia medular iatrogen
TRATAMENT
n faza de eritrocitoz: are ca scop scderea masei eritrocitare totale i
inhibiia proliferrii medulare.
flebotomia: 300-500 ml snge la interval de 2-3 zile, pn la scderea Ht
sub 45%, ritmul sngerrilor de ntreinere fiind dictat de ritmul de
refacere al poliglobuliei. La bolnavii n vrst i la cei cu suferine
cardiace se scot cel mult 200 ml i se recurge la flebotomia
126

izovolumetric (administrarea concomitent de Dextran sau Ser

fiziologic)
Flebotomia i ageni antiplachetari: aspirina, 300mg de 3x/ zi,
Dipiridamol de 75 mg 3x/ zi; obiectivul este meninerea Ht n valorile
normale (0.42-0.46 la brbai , 0.39-0.42 la femei)
chimioterapia: Hidroxiuree (15-20 mg/kg; 2-3 capsule a 500 mg/zi);
interferon alfa
anagrelide agent folosit n controlul trombocitozei refractare la HYU
sau la interferon in SMPC
splenectomia este folosit doar ca msur paleativ n fazele avansate
ale bolii
tratamentul simptomatic al pruritului (antihistaminice, doxepin etc), al
eritromelelgiei, al artritei gutoase110
inhibitori ai JAK2111
n faza de MMM sau de metamorfozare n LA se recurge la:
tratament substitutiv (mas eritrocitar etc)
androgeni, corticoterapie
tratamentul LA

TROMBOCITEMIA HEMORAGIC
(TROMBOCITEMIA ESENIAL)
TH
DEFINIIE
TH este o boal mieloproliferativ n care mduva are tendina de a
produce i elibera un numr anormal de trombocite; este o boal
clonal, stimulul acionnd pe CSP cu orientare spre seria
megacariocitar: anomalie a celulei stem pluripotente caracterizat
prin proliferarea predominant a liniei megacariocitar-trombocitare
Pe plan clinic predomin sindromul hemoragic.
Este un diagnostic de excludere (anemia feripriv, boli inflamatorii,
infecii cronice, neoplazii, alte entiti ale SMPC)
110
111

Idem 9, p.173
Idem 7, p.56

127

CLINICA
Dac trombocitele sunt mult crescute atunci apar:
Sngerri ( disfuncie plachetar) hemoragii spontane cutanate i
mucoase
Stri de hipercoagulabilitate tromboze arteriale i venoase, ischemie
microvascular, manifestate prin atacuri ischemice cerebrale tranzitorii,
AVC, infarct miocardic, tromboze distale, embolii pulmonare, sindrom
Budd- Chiari, infarct splenic etc
Simptome vasomotorii : cefalee, ameteli, sincope, tulburari de vedere,
parestezii, acrocianoza, eritromelelgia (raspund la terapia cu
antiagreganti plachetari)
splenomegalie (niciodat ca n LMC sau MMM)
PARACLINIC
hemoleucograma
o trombocitoz important peste 1000000 trombocite /mmc
o anemie moderat
o leucocitoz moderat n fazele iniiale
MO:
mduva hipercelular cu prezen de numr crescut de
megacariocite hiperploide, agregate de trombocite n frotiul medular
Teste de coagulare modificate n sensul creterii hipocoagulrii datorit
trombocitelor nefuncionale
Alte investigaii:
o Hiperuricemie
o Studiul fierului (pentru excluderea unui deficit de fier sau a
unei infecii)
o Analiza cromozomial pentru excluderea LMC sau SMD
o BOM pentru exluderea MMM
o Excluderea trombofiliei (teste de coagulare, teste specifice)
DIAGNOSTIC POZITIV
Splenomegalie +sindrom hemoragic sau trombotic+trombocitoz important
+EXCLUDEREA CAUZELOR DE TROMBOCITOZ SECUNDAR
Criterii de diagnostic pozitiv:112
112

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of
myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-

128

Diagnosticul cere ndeplinirea tuturor celor 4 criterii

1. numr crescut susinut de trombocite peste 450000/microl
2. biopsie osteomedular cu proliferare a liniei megacariocitare cu
megacariocite mari, mature, n numr crescut. Nu se observ creteri
semnificative ale seriei granulocitare (nici deviere la stnga) sau a liniei
eritroide
3. nu sunt ndeplinite criteriile WHO pentru PV, MMM, LMC sau SMD sau
alt neoplazie mieloproliferativ
4. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal, sau n absena JAK2,
fr eviden de trombocitoz reactiv
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Cu celelalte boli ale SMC: PV, LMC, MMM
trombocitoze reactive, frecvent posthemoragice, care nu depesc 1
milion/mmc113
leucemii acute n care apare frecvent trombocitopenia
COMPLICAII
hemoragii:
o mucoase: epistaxis, gingivoragii, metroragii, hematurie, HDS
o cutanate: purpur, peteii, echimoze, sufuziuni hemoragice
trombotice: infarct miocardic, embolie pulmonar, accidente trombotice
cerebrale, tromboflebite
posibil evoluie spre MMM sau LA
EVOLUIA
TH are o evoluie cronic, legat de complicaiile trombotice sau
hemoragice care pot fi fatale
Prognostic favorabil, aproape ca la un individ normal
Risc crescut la cei cu istoric de tromboze, trombocite peste
1500000/microl
Transformarea n LA este rar
TRATAMENT
Cnd se ncepe terapia?
434b-9f2d-14e543e78c42
113

Idem 1, p.310

129

 Vrsta >60 ani

Istoric de cel putin 1 eveniment trombotic
Trombocite > 1-1,5 mil/microl
Care sunt mijloacele terapeutice?
simptomatic: ageni antiplachetari (Aspirin, Ticlid)
patogenic: cu ageni alkilani gen Clorambucil sau Hidroxiuree n cure
prelungite care pot ntrzia proliferarea trombocitelor dar n acelai timp
pot determina transformarea leucemic a bolii
Interferon alfa: 3-5MUI de 3-5 ori pe sptmn.
Anagrelidele interfer cu diferenerea terminal a megacariocitelor,
afectnd producia plachetar

METAPLAZIA MIELOID CU MIELOSCLEROZ

(METAPLAZIA MIELOID AGNOGENIC, MIELOFIBROZA
PRIMARA)
(MMM)
DEFINIIE
MMM este o boal mieloproliferativ cronic, caracterizat prin
coexistena a dou procese: proliferare clonal crescut a celulelor
hematopoetice provenite din CSP i proliferarea elementelor stromale
(fibroblati, osteoblati) neparinnd clonei maligne, sub aciunea unor
factori stimulatori eliberai de megacariocitele anormale, cu constituirea
fibrozei medulare
Mieloproliferarea (rspunztoare de apariia panmielozei) se desfoar
paralel cu metaplazia mieloid (n splin, ficat, ganglioni), CSP
cantonndu-se de la nceput n splin (apar splenomegalie i
hematopoiez extramedular caracteristice bolii)
Fibroza medular (cauzatoare a insuficienei medulare, cu pancitopenie
n stadiile avansate de boal) apare preponderent n MO nc de la
debutul afeciunii i este datorat unei displazii megacariocitare; este
semnul distinctiv al bolii
Este o boal de novo sau este o manifestare secundar a LMC sau PV

130

CLINICA
debut insidios: oboseal, inapeten, pierdere ponderal, disconfort
abdominal, ocazional dureri osoase
perioada de stare:
o semne de anemie sau pancitopenie (anemie, leucopenie,
trombocitopenie)
o splenomegalie moderat sau gigant (uneori cu aspect tumoral,
pn la creasta iliac), dur, neted, nedureroas114
poate apare infarctul spenic (durere, frectur splenic)
o hepatomegalie
o paloare muco-tegumentar ca expresie a anemiei produse prin
dislocarea hematopoiezei, hematopoiez splenic insuficient i
ineficient, hemoragie i deficit de folai
PARACLINIC
hemoleucograma:
o anemie de grade variate, mai sever n stadii avansate
o numr de leucocite crescut prin granulocitoz absolut, dar
niciodat peste 50 000/mmc; n fazele avansate limfocitele pot fi
chiar sczute
o trombocitele pot fi crescute iniial, pentru ca n fazele terminale
s evolueze cu trombopenie
o frotiul de snge periferic este caracteristic prin prezena
hematopoiezei extramedulare, care biologic se manifest prin:
poikilocitoz marcat, hematii n lacrim sau n pictur,
eritroblati;
forme
tinere
din
seria
granulocitar;
macrotrombocite, fragmente de megacariocite
MO: puncie medular alb sau cu aspirat medular foarte redus; de
aceea este obligatorie PBO; aceasta arat creterea esutului fibros
(fibroza medular), benzi scleroase ntre care sunt prezente insule de
hematopiez activ; se folosesc coloraii speciale, respectiv impregnarea
argentic pentru fibrele de reticulina i coloraia tricrom pentru fibrele
de colagen
prezena Jak2 pozitiv n examenul molecular (PCR)115
Alte investigaii
114
115

Idem 9, p.235
Idem 1, p.340

131

o Hiperuricemie
o FAL crescut
DIAGNOSTIC POZITIV
splenomegalie gigant, discordant fa de leucocitoza moderat
tablou de hematopoiez extramedular
fibroz medular la biopsia MO
scor FAL normal sau crescut
Criterii de diagnostic pozitiv116
Diagnosticul cere ndeplinirea a toate cele 3 criterii majore i 2 criterii
minore
Criterii majore
1. prezena de proliferare megacariocitar i atipii, de obicei cu fibroz
(reticulin sau colagen) sau n absena fibrozei reticulinice importante,
modificrile megacariocitare trebuie s fie nsoite de o cretere a
celularitii medulare caracterizat prin proliferare granulocitic i deseori
eritropoiez sczut (faza prefibroz)
2. nu sunt ntrunite criteriile WHO pentru PV, LMC, SMD sau alte
mieloproliferri
3. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal (ex MPLW515K/L), sau
n absena acestor markeri clonali, trebuie s nu existe dovad c fibroza
medular este secundar infeciei, bolilor autoimmune sau altei boli
inflamatorii cronice, HCL sau altui neoplasm limfoid, metastaze maligne
sau mielopatii toxice
Criterii minore
1. leucoeritroblastoz
2. LHD crescut
3. Anemie
4. Splenomegalie
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
mielofibroza ca etap final n evoluia altei boli mieloproliferative
cronice (LMC, PV, TH)
mielofibroza secundar:
116

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of
myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba434b-9f2d-14e543e78c42

132

o neoplazii (carcinom de prostat, sn, plmn, stomac)

o mielom multiplu, boala Hodgkin, limfoame maligne
nehodgkiniene, leucemia cu celule hairy
o infecii: tbc, lues
o ageni chimici i fizici: benzen, arsenic, estrogeni, iradiere
o alte boli: Gaucher, osteopetroz
n mielofibrozele secundare exist hidroxiprlinurie crescut.
EVOLUIE, COMPLICAII
forma cronic, cea mai frecvent, evolueaz lent (5-15 ani); se ajunge la
insuficien medular sau la transformarea ntr-o LA mieloblastic (1520% din cazuri)
forma acut, rar poate avea o evoluie de cteva luni
Complicaiile sunt relativ frecvente i ntunec prognosticul:
o complicaiile legate de splenomegalie:
compresii de vecintate
infarcte splenice
HT portal
Anemie prin sechestrare eritrocitar
o complicaii legate de insuficiena medular: anemie sever,
infecii repetate, hemoragii
o complicaii legate de apariia focarelor de metaplazie
retroperitoneal
mezenteric
ileocecal
o complicaii legate de tulburri de metabolism: hiperuricemie,
artrit gutoas, litiaz renal, IRA
TRATAMENT
Este n general simptomatic i adaptat fazei evolutive a bolii. Pn la ora
actual, terapia medicamentoas nu i-a dovedit curabilitatea sau ca ar
prelungi supravieuirea n MMM
faza de mieloproliferare
Watchful Waiting
Optiunile terapeutice sunt:
factori de cretere eritrocitari eritropoietina (Epo),
Preparate de androgeni, corticosteroizi, danazol
133

Talidomida i lenalidomida
pentru splenomegalia simptomatic inhibitori ai Jak2 (ruxolitinib),
hidroxiureea
Interferon alfa, 5 MUI, 3-5 ori/sptmn
Tratament simptomatic:

o corectarea anemiei severe, a trombocitopeniei severe (transfuzii)

o splenectomie (splenomegalii dureroase i/sau hipersplenism,
trombocitopenii severe, hipertensiune portal, splenomegalie
gigant refractar la terapie, dureroas sau asociat cu caexie
sever, transfuzii frecvente

o radioterapie splenic n doze mici (1Gy) n scop antalgic.

Faza de insuficien medular
transfuzii
androgeni de sintez (pentru stimularea focarelor de hematopoiez)
corticosteroizi n prezena hemolizei sau a manifestrilor hemoragice.
La pacienii cu pronostic rezervat se impune transplant precoce
transplantul allogenic sau autotransplant de celule stem

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health
Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009,
134

VOLUME
114,
NUMBER
5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+ht
ml?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

MIELOMUL MULTIPLU
DEFINIIE
Mielomul multiplu (MM) face perte din gamapatiile monoclonale, grup
de afeciuni caracterizate prin proliferarea necontrolat a unei singure
clone celulare ce sintetizeaz o singur clas de Ig detectabil n ser
i/sau urin.
Este o afeciune malign, caracterizat printr-o proliferare monoclonal
de plasmocite mielomatoase: celule tinere, cu diametrul de 15-30
microni, rotunde sau ovale, cu nucleu excentric cu structur fin; pot fi
evideniai unul sau mai muli nucleoili, anormali, hipertrofiai;
citoplasma este intens bazofil (albastr) sau roie-violacee (aspect de
celul n flacr) i poate conine vacuole cu material hialin (corpi
Russel), uneori numeroase, cu aspect de mur (celule Mott) sau cristale
azurofile.
Ig sintetizat este identic (imunochimic) n toate celulele mielomatoase
i este format dintr-un singur tip de lan greu (H) i un singur tip de lan
uor (L), kappa sau lambda, ca o substan omogen format din
molecule identice (monoclonal).
ETIOPATOGENEZ
Proliferarea monoclonal de plasmocite mielomatoase (produs de
regul n MO, mai rar extramedular) va avea consecine locale i
consecine la distan care explic manifestrile clinice ale bolii
135

n producerea MM sunt incriminate stimulri antigenice cronice pe

fondul unei predispoziii genetice; ca factori declanatori ai bolii sunt
incriminai; virusurile, iradierea, expunerea la azbest, benzen sau alte
substane chimice toxice.
n apariia clonei maligne din MM au un rol important:
o interleukinele (IL-1, IL-6): IL-6 ca factor de cretere pentru celulele
mielomatoase, iar IL-1 ca factor activator osteoclastic i de cretere a
exprimrii moleculelor adezive; IL-1 este responsabil de prrogresia
GMSN n MM.
o oncogenele: c-myc (stimuleaz sinteza Ig monoclonale), bcl-2
(inhib apoptosisul), ras (stimuleaz proliferarea plasmoblastic),
genele supresoare p-53 i RB
o precursorii plasmocitari

CLASIFICAREA GAMAPATIILOR
Gamapatii policlonale117
Gamapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat
Benign (IgG, IgA, IgD, IgM, i mai rar lanuri uoare)
Asociat cu neoplasme ale cror tipuri celulare nu sunt
cunoscute c produc proteine M
Gamapatia biclonal
Proteinuria Bence Jones idiopatic
Gamapatii monoclonale maligne
Mielomul multiplu (IgG, IgA, IgD, IgE, si lanuri uoare
kappa sau lambda)
MM classic Overt multiple myeloma
MM smoldering
Leucemia cu plasmocite
MM nesecretor
MM IgD
POEMS:
polineuropatie,
organomegalie,
endocrinopatie, protein monoclonal, modificri
cutanate (skin)
Plasmocitomul
plasmocitomul solitar al osului
117

Idem 3, p.

136

plasmocitomul extramedular
boala lanurilor grele
Amiloidoza
Primar
Cu MM (secundar, localizat, i cea familial fr
protein M)
bolile limfoproliferative:
macroglobulinemia Waldenstrm
limfoamele
LLC

DIAGNOSTIC CLINIC
Modaliti de debut:
dureri osoase sau fracturi spontane (bolnavi tratai pentru manifestri
reumatismale)
febr, scdere ponderal, infecii recurente
simptomatologie neurologic: dureri de tip nevralgic sau nevritic,
paraparez sau manifestri ale sindromului de hipervscozitate
depistarea ntmpltoare prin descoperirea unei VSH accelerate, prin
efectuarea unei electroforeze, prin evidenierea unei proteinurii
neexplicabile sau a unei insuficiene renale nensoite de HTA
Simptomatologia cuprinde ca principale manifestri:
durerile osoase cu caracter surd, uneori reumatoid, cu exacerbri i
remisiuni spontane, accentuate de micare, localizate mai frecvent la
coloana vertebral, bazin, centura scapular, coaste; pot fi prezente
tumefacii, deformri osoase, uneori fracturi spontane; sunt consecina
osteolizei i osteoporozei pronunate.
manifestrile neurologice sunt consecina:
o prbuirii vertebrelor lezate (sciatalgii, pareze, paraplegii)
o infiltraiei amiloidice a rdcinilor nervilor periferici (radiculite,
nevralgii intercostale)
o infiltrrii nervilor cranieni (modificri de vedere, diplopie)
o hipervscozitii (somnolen, obnubilare, dezorientare temporospaial, cefalee, ameeli, vertij, hipoacuzie, nistagmus, tulburri de
vedere)
manifestri renale: colici nefretice, litiaz renal, insuficien renal
(produs sub aciunea mai multor factori: proteinuria Bence-Jones,
137

hipervscozitatea, hiperuricemia, hipercalcemia, infecia urinar,

amiloidoza, deshidratarea, utilizarea de substane de contrast)
amiloidoza (complicnd 10-15% din cazuri) este responsabil de
apariia neuropatiilor periferice senzitivo-motorii, a sindromului de canal
carpian, a modificrilor articulare inflamatorii simulnd o poliartrit
reumatoid
manifestri generale:
o astenie, alterarea strii de nutriie, fatigabilitate
o manifestrile sindromului anemic, manifestri hemoragipare
(echimoze, peteii, epistaxis, gingivoragii) prin trombocitopenie,
afectarea funciilor plachetare i interferarea Ig anormale cu factori ai
coagulrii118; infecii recurente (prin leucopenie, diminuarea
capacitii de migrare i fagocitoz a granulocitelor, afectarea
rspunsului imun).

Mieloamele localizate (plasmocitom solitar) sunt oligosimptomatice; ele pot

avea localizare osoas sau extramedular (ci respiratorii superioare,
bronhii, plmn, piele, ganglion, splin, esut subcutanat, tract gastrointestinal, tiroid, testicul).
Mieloamele indolente sunt asimptomatice, fiind prezente doar modificrile
paraclinice.
Mielomul nesecretor prezint modificrile osoase, dar nu are component
monoclonal sanguin
n leucemia cu plasmocite (extrem de rar, fie ca variant a MM cu
plasmocite mielomatoase n circulaie, fie ca stadiu terminal al MM),
simptomatologia este mai zgomotoas, cu manifestri generale pronunate.
PARACLINIC
Perturbarea metabolismului proteic
accelerarea VSH
hiperproteinemia
(8-13
g/dl),
hipergamaglobulinemie
cu
hipoalbuminemie i aspect de peak monoclonal (electroforeza
proteinelor serice)
imunofixare (sau imunelectroforeza) n care migreaz electroforetic
monoclonal una dintre Ig i un tip de lanuri uoare
gradient M cu creterea monoclonal a unei Ig (cel mai frecvent IgG,
mai rar IgA, foarte rar IgD sau IgE) prin imunograma
118

Idem 1, p.443

138

proteinurie Bence-Jones (PBJ) prin eliminarea unui singur tip de lan

kappa sau lambda identic cu cel al Ig mielomatoase; se evideniaz prin
precipitarea la nclzirea urinii la 50-600 C i redizolvare la temperaturi
mai joase sau mai nalte; poate fi evideniat (i dozat) electroforetic
n mielomul micromolecular exist numai modificri urinare, n snge
constatndu-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie i VSH normal
n mielomul nesecretor testele sanguine i urinare sunt negative; numai
imunofluorescena poate demonstra prezena Ig monoclonale n
plasmocitele medulare.

Hemoleucograma
anemie (cu tendina erirocitelor de dispunere n fiicuri de bani),
granulocitopenia, trombocitopenie. Pe lng infiltrarea MO, n
producerea anemiei intervine supresia eritropoiezei prin medierea
citokinelor.
Medulograma: proliferarea tumoral (peste 30% din celulele medulare) de
plasmocite atipice, cu dislocarea n timp a celorlalte serii celulare.
Examinri radiologice osoase:
se fac obligatoriu radiografie de calot, de grilaj costal, de coloan, de
bazin
ce se poate decela?
o focare osteolitice de diferite mrimi, rotunde sau ovalare, cu margini
bine delimitate, fr semne de condensare n jur; apar pe calot,
grilajul sterno-costal, vertebre, bazin, oasele lungi
o osteoporoz difuz (demineralizare scheletic)
o modificri de form ale vertebrelor (tasri, fracturi, prbuiri) sau ale
coastelor (fusiforme, fracturi patologice)
o uneori pot apare tumori osoase care erodnd periostul s invadeze
esuturile moi.
Alte examinri:
hiperuricemie i hiperuricurie; hipercalcemie
azotemie, creterea creatininei serice
cilindri n sedimentul urinar
alterri ale testelor de coagulare
139

valori peste 3 mg/l ale beta-2-microglobulinei serice

Proteina C reactiv crescut
uneori prezena crioglobulinelor

DIAGNOSTIC POZITIV
electroforeza cu peak monoclonal, imunoelectroforeza cu migrare
monoclonal,
fraciune de imunoglobuline crescut n imunogram,
aspirat medular sau biopsie osteomedular cu plasmocite patologice
peste valorile normale.
Criteriile de diagnostic ale MM119
Majore:
Plasmocitoz n biopsia tisular
Plasmocitoz n frotiul de MO peste 10%
Prezena de Ig monoclonal: IgG peste 3,5g%; IgA peste 2 g%.
Excreie de lanuri uoare peste 1g/zi la electroforeza urinii n
absena amiloidozei.
Minore:
plasmocitoz pe frotiurile de MO (sub 10%) dar cu expresie de Ig
monoclonal
prezena Ig monoclonale IgG sub 3,5 g%, IgA sub 2 g%
leziuni litice osoase
scderea Ig normale: IgM sub 50 mg%,IgA sub 100 mg%, IgG sub
600 mg%
anemia fr alt explicaie
beta 2 microglobulina peste 3,5mg/l
disfuncie renal neexplicat
hipercalcemie neexplicat
Confirmarea diagnosticului: 1 major+1 minor; 3 minore (inclusiv primele 2)
CLASIFICAREA STADIAL A MM Durie Salmon120
Stadiul I: toate criteriile de mai jos:
1. Hb peste 10 g/dl
119

Idem 9, p.322

120

Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass
with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975

140

2. calcemie sub 12 mg/dl sau normal

3. leziuni osoase absente sau leziune unic
4. producie mic de component M: IgG sub 5 g/dl; IgA sub 3 g/dl; PBJ
sub 4 g/24 h
Stadiul II: valori ntre I i III
Stadiul III:
1. Hb sub 8,5 g/dl
2. calcemie peste 12 mg/dl
3. leziuni osoase multiple, avansate
4. producie ridicat de component M: IgG peste 7 g/dl; IgA peste 5 g/dl;
PBJ peste 12g/24 ore
Substadii: A=creatininemie sub 2 mg/dl; B=creatininemie peste 2 mg/dl
n plus fa de aceast clasificare, Clasificarea Internaional a adugat i
valorile beta 2 microglobulinei i ale albuminemiei, astfel:121
Stadiul I: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l i albuminemie >=3,5g/dl
Stadiul II: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l i albuminemie < 3,5g/dl
sau beta 2 microglobulina ntre 3,5 i 5,5 mg/l, indiferent de valoarea
albuminemiei
Stadiul III: beta 2 microglobulina > 5,5mg/l
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Afeciuni evolund cu leziuni osoase:
o osteoporoza senil: lipsesc plasmocitoza medular i modificrile
proteice n snge i urin
o metastazele osoase carcinomatoase (prostat, tiroid); (n
metastaze focarele de osteoliz sunt nconjurate de condensare
osoas)
Afeciuni nsoite de disproteinemie:
o boala Waldenstrom:
adenopatii periferice i splenomegalie
IgM monoclonal
proliferare limfoplasmocitar n MO i organele limfoide
sd. hemoragipar frecvent
precipitare intravascular de crioglobuline (acrocianoz,
fenomene Raynaud, accidente vasculare)
o gamapatia monoclonal cu semnificaie nedeterminat:
121

Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

141

plasmocitoz medular disret

lipsa leziunilor osoase i a PBJ
titrul componentului M rmne constant pe perioade lungi
de timp
15-20% din cazuri evolueaz spre MM, BW sau un
o Boala lanurilor grele (gama, alfa, miu)
proliferri plasmocitare cu sintez incomplet de lanuri H
i lipsa de sintez a lanurilor L
evolueaz cu adenopatii, febr, edem uveal (gama);
malnutriie, caexie i dezvoltarea unui limfom abdominal
(alfa); leucocitoza i limfocitoz (similar LLC) cu
limfocite i plasmocite vacuolizate (miu)
o gamapatiile policlonale din infecii cronice (TBC, osteomielit,
hepatopatii cronice, colagenoze):
aspectul policlonal al gamapatiei
manifestri ale bolii de baz
Afeciuni cu prezena plasmocitozei medulare reactive: cancere, boli ale
esutului conjunctiv, infecii, stri de hipersensibilitate:
o absena anomaliilor morfologice pklasmocitare
o grupare perivascular (i nu nodular ca n MM) a plasmocitelor
o caracterul policlonal al plasmocitelor (la examinarea prin
imunofluorescen).

EVOLUIE, PROGNOSTIC, COMPLICAII

Evoluie subclinic prelungit:
faza cronic evolueaz cu perioade de recrudescen i remisiuni, cu
laterarea progresiv a strii generale i apariia n timp a complicaiilor
(infecioase, renale, neurologice, hemoragice, fracturi osoase, caexie)
faza acut, terminal: infiltraia plasmocitar masiv a MO duce la o
pancitopenie sever, refractar la orice tratament.
Factori de prognostic nefavorabil:
statusul de performan
vrsta
modificri genetice
insuficiena renal
anemia
hipercalcemia
142

PBJ (ndeosebi ca lanuri lambda)

titrul Ig serice
hipervscozitatea
volumul masei tumorale, celule plasmocitare circulante
morfologie plasmablastic122
extinderea leziunilor osoase
creatinemia peste 2 mg/dl
valori peste 5 mg/l ale beta-2-microglobulinemiei
LDH crescut

MONITORIZAREA
Se face prin:
mielogram
imunelectroforez
proteina C reactiv (crete n boala evolutiv)
beta 2 microglobulina (crete n boala evolutiv)
radiografii osoase
TRATAMENT
Cel mai modern tratament este cu inhibitori de proteozomi, cu
bortezomibum (Velcade). Acest medicament se asociaz cu citostaticele
standard, adic cu cura tip MP (formnd cura VMP), cu doxorubicina
liposomal, cu dexametazona123 etc.
Cum acioneaz bortezomibul?
Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput s
inhibe activitatea asemntoare chemotripsinei a proteazomului 26S n
celulele de mamifer. Inhibarea proteazomului 26S mpiedic aceast
proteoliz intit i afecteaz multiplele cascade de semnale din interiorul
celulei, avnd ca rezultat final moartea celulei canceroase.
Inhibarea proteazomal mediat prin bortezomib afecteaz celulele
canceroase n cteva feluri, incluznd, dar fr a se limita la, alterarea
proteinelor de reglare, care controleaz progresia ciclului celular i
activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului
are ca rezultat oprirea ciclului celular i apoptoza. NF-kB este un factor
122
123

Idem 7, p.327
Idem 7, p.328

143

de transcripie a crui activare este necesar pentru multe aspecte ale

genezei tumorale, inclusiv creterea i supravieuirea celular,
angiogeneza, interaciunile celul-celul i metastazarea.
n mielom, bortezomibul afecteaz capacitarea celulelor mielomatoase
de a interaciona cu micromediul din mduva osoas.

Chimioterapia:
o Melphalan+PDN - Melphalan 10 mg/mp/zi 4 zile la fiecare 4-6
sptmni, PDN 40-60 mg/zi 4 zile
o Doxorubicina, doxorubicina pegilat
o Talidomida, lenalidomida
o cura VAD
o alte scheme de chimioterapie combinat (VBMCP,
VMCP/VBAP, ABCM)
exemplu : schema VAD, la 28 zile
Vincristin
0,4 mg/mp/zi iv continuu 1-4
Adriamicin
9 mg/mp/zi iv continuu 1-4
Dexametazon
40 mg/zi po
1-4, 9-12, 17-20

Glucocorticoizi: prednison, dexametazon

Transplant de MO alogenic sau de MO autolog: administrarea de GMCSF i G-CSF poate mri numrul de celule stem din sngele periferic;
pentru a reduce recderile, ulterior se poate recurge la administrarea de
inteferon alfa, ca tratament de ntreinere
terapie adjuvant:
o terapie cu inhibitori de osteoclaste (pentru pacienii cu leziuni
litice osoase), ex de preparat: acidul zolendronic
o terapia sindromului de hipervscozitate: plasmaferez
o terapia insuficienei renale acute: hemodializ, diuretice etc
o terapia infeciilor
o terapia hipercalcemiei: corticoterapie, hemodializ etc
o terapia anemiei: factori de cretere eritrocitari eritropoietina
alfa, beta, darbepoetina
o terapia complicaiilor neurologice: tasri vertebrale etc, prin
mijloace medico-chirurgicale

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
144

1.
2.
3.
4.
5.

6.

Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London

Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba
and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-14051-9626-0, 2011
Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma.
Correlation of measured myeloma cell mass with presenting
clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36;
842-54, 1975
Greipp PR et all, International staging system for multiple
myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

HEMOSTAZA FIZIOLOGIC I PATOLOGIC

1.

FIZIOLOGIA I BIOCHIMIA HEMOSTAZEI

Coagularea sngelui este procesul care menine integritatea

structural i funcional a sistemului circulator.
Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice, trombocite i
celule endoteliale ce iniiaz reacii complexe ce duc la formarea unei
reele tridimensionale de polimeri de fibrin.
La realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice: sistemul
coagulant i cel fibrinolitic cu aciune antagonist, aflate n echilibru
dinamic.
SISTEMUL COAGULANT
Teoretic i fiziopatologic hemostaza decurge n 2 faze consecutive:
o primar;
o secundar.
145

Hemostaza primar
contribuie la formarea dopului plachetar.
Survine n decurs de secunde de la momentul agresiunii i stopeaz
pierderea de snge din vasele mici (capilare, arteriole, venule).
Hemostaza secundar
conduce la consolidarea dopului primar prin formarea cheagului de fibrin,
prevenind recurena sngerrii n zilele consecutive lezrii vasculare.
Sngerrile prin:
tulburrile hemostazei primare au tabloul clinic dominat de leziuni
cutaneo-mucoase (purpur, peteii, echimoze etc), iar cauza cea mai
frecvent este afectarea cantitativ i calitativ a trombocitelor, mai rar
cea vascular
tulburrile hemostazei secundare, tabloul clinic cuprinde hemoragii
profunde (hematoame, sufuziuni, hemartroze) prin deficite ale cascadei
coagulrii.
Principalele deosebiri ale defectelor n hemostaza primar i
secundar pot fi sistematizate astfel:
Hemostaza primar
(defect vascular,
trombocitar)
Debutul sngerrii imediat
dup traumatism
Sediul sngerrii
superficial:
piele,
mucoase
(tract
respirator,
digestiv, urinar)
Semne fizice
purpur,
peteii,
echimoze
Rspuns la terapie
imediat: msuri locale
eficiente

Hemostaza secundar
(defect al proteinelor
plasmatice)
ntrziat (ore, zile)
profund:
muchi,
articulaii,
retroperitoneu
hematoame,
hemartroze
necesit
terapie
sistemic susinut

HEMOSTAZA PRIMAR
Rolul peretelui vascular
o Intervenia peretelui vascular se traduce prin vasoconstricie
local, controlat de sistemul nervos simpatic i amine vasoactive
146

o Reducerea calibrului vascular

faciliteaz contactul trombocitelor cu structurile
subendoteliale,
permite acumularea factorilor de coagulare activai la
locul injuriei vasculare i
reduce rata de inactivare hepatic a acestora
o Peretele vascular particip la hemostaz prin eliberare de
tromboplastin tisular ce activeaz calea extrinsec a coagulrii,
ADP care mediaz agregarea plachetar i bradikinin
o Celulele endoteliale sintetizeaz factorul von Willebrand,
activatori ai plasminogenului, prostaciclina, trombomodulina.
Rolul trombocitelor
Care este structura i funcia fiziologic a trombocitului?
Trombocitul are normal aspectul unui disc cu diametru de 3-4 m, volum
mediu de 8 m3, iar numrul mediu de elemente care asigur o
hemostaz normal este de 150.000 400.000/l.
Principalele componente structurale ale trombocitului sunt membrana
celular, sistemul microtubular, sistemul tubular dens, granule variate i
un sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul exterior
o Membrana celular conine numeroase glicoproteine ce
functioneaz ca receptori de suprafa
Glicoproteina Ib (GPIb) se leag de factorul von
Willebrand (vWF) i mediaz aderarea la structurile
subendoteliale ale vasului lezat. Glicoproteina IIb(GP IIbIIIa) leag fibrinogenul i mediaz interaciunea
trombocit-trombocit
Factorul Va membranar leag factorul Xa. Receptorii
trombinici i ADP-azici prezint importan pentru
stimularea de ctre ADP i asigur legtura cu calea
acidului arahidonic (AA) cu eliberarea de tromboxan A2
(TXA2) care stimuleaz ulterior agregarea plachetar
o Microtubulii i microfilamentele
Microtubulii sunt compui din tubulin, particip la
formarea citoscheletului n asociere cu microfilamentele
ce conin actin i contribuie la formarea pseudopodelor
plachetare
147

o Sistemul tubular dens leag selectiv cationi divaleni i servete

ca rezervor plachetar de calciu. Reprezint i sediul
ciclooxigenazei trombocitare i sintezei prostaglandinelor
o Granulele depoziteaz diverse substane ce se secret n timpul
agregrii plachetare
Granulele electron dense conin concentraii mari de
ADP, calciu, serotonin ce poteneaz agregarea
alfa granulele depoziteaz proteine secretate de
trombocitele stimulate, inclusiv factor 4 plachetar, beta
tromboglobulina, factorul de cretere derivat din
trombocite, fibrinogen, factor V, factor von Willebrand i
glicoproteine cu rol n adeziune: trombospondina i
fibronectina
o Canaliculii formeaz o reea
de invaginaii cu aspect
pseudovacuolar ce cresc suprafaa intern a trombocitului.
Coninutul granulelor este expulzat prin intermediul acestui
sistem
Funciile trombocitelor n hemostaza primar
o Aderarea trombocitului la fibrele din subendoteliul vascular se
face prin intermediul unui receptor specific pentru colagen
reprezentat de GP Ia i IIa, reprezentnd prima intervenie a
celulei n procesul coagulrii.
interaciunea trombocit perete este stabilizat de
factorul von Willebrand ce realizeaz legtura ntre un
receptor plachetar situat pe GP I b i fibrele de colagen
subendotelial.
n urma eliberrii coninutului granulelor se modific
suprafaa plachetei astfel nct fibrinogenul s se poat
ataa
la un complex format din GP II b i III a
membranare
o Agregarea plachetar este reglat prin modificarea nivelului
nucleotidelor ciclice, influxului de Ca, hidrolizei fosfolipidelor
membranare i fosforilrii proteinelor intracelulare
Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de
receptorii de suprafa activeaz fosfolipaza A i C care
catalizeaz
eliberarea
acidului
arahidonic
din
fosfatidilinozitol i fosfatidilcolin. O parte din acidul
arahidonic este convertit n tromboxan A2 (TXA2) care
148

activeaz la rndul sau fosfolipaza C. Formarea TXA2

este catalizat de enzima ciclooxigenaz
Din precursorii endoperoxidici se sintetizeaz i
prostaciclina (PGI2) ce inhib fosfolipaza C prin creterea
AMPc intracelular (PGI2)

Generarea TXA2 n trombocit i postaciclinei n celulele endoteliale are loc

astfel:
ACID ARAHIDONIC
Ciclooxigenaza
ENDOPEROXIZI (PGG2 , PGH2)
Tromboxansintetaza

Prostaciclin sintetaza

TXA2

PGI2

TXB2
(trombocit)

6KETO-PGF1alfa
(celule endoteliale)

Procesul de agregare este iniial reversibil, dar pe msur

ce au loc modificri structurale i funcionale ale
trombocitelor, procesul devine ireversibil. O mic parte
din trombocitele agregate rmn nedistruse i au rol n
orientarea filamentelor de fibrin pentru care reprezint
puncte de ancorare, determinnd retracia cheagului.

HEMOSTAZA SECUNDAR (sistemul plasmatic al coagularii)

Factorii plasmatici ai coagulrii (n general enzime de tip serin proteaz)
circul n plasm sub form inactiv (de zimogen). In urma activrii, acetia
sunt transformai prin proteoliz limitat n cursul procesului de coagulare.
Ei pot fi grupai n 3 tipuri:
a) factori ai fazei de contact (XI, XII);
b) factori dependeni de vitamina K (II, VII, IX, X);
149

c) factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII).

Factorii plasmatici ai coagulrii

Factor

Denumire

Cale

I
II*
III
V
VII*
VIII
IX*
X*
XI
XII
XIII
KMM
Prekalicreina

Fibrinogen
C
Protrombina
C
Factor tisular
I
Proaccelerina
C
Proconvertina
E
Factorul antihemofilic A
I
Factor Christmas
I
Factor Stuart-Prower
I,E,C
Plasma tromboplastin-antecedent I
Factor Hageman
I
Factor stabilizator al fibrinei
I
Factor Fitzgerald
I
Factor Fletcher
I

T 1/2 (ore)
90-120
48-120
12-24
2-6
10-12
18-20
24-60
45-80
40-70
72-200
150
48-52

C = calea comun, I=calea intrinsec, E = calea extrinsec, *=

factori dependeni de vitamina K, KMM = kininogen cu mas molecular
mare.
Dup formarea agregatului trombocitar, proteinele plasmatice ale coagulrii
sunt activate i iniiaz hemostaza secundar.
Procesul de coagulare poate fi submprit teoretic n 3 faze:
generarea protrombinazei (Xa, V, Ca2+, fosfolipide) pe cale intrinsec
generarea protrombinazei pe cale extrinsec
transformarea fibrinogenului n fibrin.
Figura 2 sintetizeaz succesiunea reaciilor de coagulare.
Calea intrinsec
Calea extrinsec
150

KMM
VII
XII

XIIa
Kalicreina
XI

XIa
IX

IXa + VIII
Ca

Factor tisular

2+

Ca2+
FL
X

Ca2+
Xa + V
Ca2+
FL

Protrombina

Trombina
Fibrinogen

XIII

XIIIa

Fibrina
Cheag
Ca2
insolubil
fibrin

de

CONTROLUL COAGULRII
Necesitatea autocontrolului reaciilor de coagulare este dictat de faptul c
formarea cheagului este un proces limitat n spaiu i timp n condiiile n
care factorii de coagulare sunt ubicuitar prezeni n organism.
Acceleratori fiziologici ai coagulrii
o formarea trombinei accelereaz agregarea trombocitelor,
activeaz factorii V i VIII i autocatalizeaz transformarea
protrombinei n trombin
o eliberarea de fosfolipide trombocitare crete concentraia local a
reactanilor din sistem;
151

o inhibitorii heparinei i antiplasminelor aflai n trombocit.

Inhibitori fiziologici ai coagulrii
o Antitrombina III (cofactorul heparinic 1) formeaz complexe cu
toate serin proteazele factorilor coagularii cu excepia F VII.
Rata formrii complexelor e accelerat de heparin i de
molecule heparin-like pe suprafaa celulelor endoteliale. Aceast
proprietate a heparinei de a accelera activitatea antitrombinei st
la baza aciunii anticoagulante a heparinei
o Cofactorul II al heparinei e o protein plasmatic ce inhib
numai trombina n prezena heparinei
Proteinele C i S
o Proteina C este vitamina K-dependent, se activeaz sub
aciunea trombinei ce o transform n serin-proteaz. Activarea
proteinei C este accelerat prin legarea de o protein prezent pe
celulele endoteliale-trombomodulina. Funcia inhibitorie a
proteinei C necesit prezena proteinei S, fosfolipidelor
trombocitare i calciului. Proteina C activat are aciune
proteolitic selectiv asupra F V i F VIII
o Scderea nivelului de antitrombin sau protein C i S (sau
existena unor forme moleculare disfuncionale) este responsabil
de aa-numitele stri pretrombotice sau de hipercoagulare.

SISTEMUL FIBRINOLITIC
Sistemul fibrinolitic cuprinde n primul rnd enzima cu aciune
proteolitic asupra fibrinei insolubile: plasmina care se formeaz prin
modificarea structural a unei proenzime inactive plasminogenul. Ali
constituieni ai sistemului fibrinolitic sunt activatorii fiziologici ai
plasminogenului care iniiaz fibrinoliza prin transformarea
plasminogenului n plasmin i inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rol
de autocontrol al acestui proces.
o Plasminogenul este o glicoprotein cu structur monocatenar, cu
concentraie seric n jur de 10-12 mg%.
o Plasmina este o endopeptidaz cu aciune hidrolitic la nivelul
legturii peptidice arginin-lizin. In condiii normale degradeaz
numai fibrina. Prin pierderea patologic a specificitii de aciune
poate degrada i alte proteine plasmatice (F V, F VIII,
fibrinogen).
Activarea plasminogenului
152

Activatori tisulari
o In numeroase esuturi exist o protein ce poate induce
transformarea plasminogenului n plasmin, denumit activator
tisular al plasminogenului (t-PA).
o Plmnul, uterul i prostata au coninut crescut de t-PA explicnd
hemoragiile masive dup interveniile pe aceste organe ca urmare
a declanrii fibrinolizei.
o t-PA este prezent n cantitate mare i la nivelul celulelor
endoteliale de unde este eliberat.
Activatori plasmatici
o Factorul XIIa activeaz F XI i prekalicreina cu formarea F XIa
i kalicreinei care au capacitatea de a activa direct plasminogenul,
putnd fi considerai activatori intrinseci.
o Urokinaza activeaz numai plasminogenul liber circulant i nu i
pe cel legat de reeaua de fibrin
o Streptokinaza e o protein izolat din culturi de streptococi beta
hemolitici

Inhibitorii plasminei
Prezeni n snge i urin, sunt proteine ce scad activitatea sistemului
fibrinolitic in vivo.
Mai importante sunt alfa-2-antiplasmina cu aciune rapid i alfa-2macroglobulina care acioneaz lent dup ce ntreaga cantitate de alfa-2antiplasmin este cuplat cu plasmina
Alfa-2-antiplasmina (alfa 2-PI) inhib rapid plasmina, intervine n
formarea fibrinei stabile n prezena XIIIa i n procesul de absorbie a
plasminogenului pe reeaua de fibrin
Alfa-2-macroglobulina (alfa 2 M) are aciune nespecific inhibnd n
afara plasminei i trombina sau kalicreina.
Succesiunea reaciilor de fibrinoliz cuprinde cele 3 etape consecutive:
activarea plasminogenului;
degradarea fibrinei;
inactivarea plasminei
1.Activarea plasminogenului.
153

Obinuit acest proces are loc aproape exclusiv sub aciunea

activatorului tisular (t-PA) eliberat n condiii de staz venoas din
endoteliul vascular
t-PA se fixeaz pe cheagul de fibrin n paralel cu fixarea
plasminogenului, ambele suferind modificri ce duc la formarea
plasminei active
Dup degradarea fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele
proteice rezultate din proteoliz i este inactivat de inhibitorii
plasmatici
Sistemul intrinsec de activare este iniiat de activarea factorului XII
prin contact cu suprafee strine.
F XII
Suprafee

strine
PLASMINOGEN
F XIIa

PREKALICREIN

KALICREIN
PLASMIN

2.Degradarea fibrinei
Sub aciunea proteolitic a plasminei asupra fibrinei sau fibrinogenului,
se scindeaz iniial unele polipeptide din lanurile alfa i beta rezultnd
fragmentul X. Acesta este degradat n fragmentul Y i n continuare n
produi finali D i E cu mas molecular mic:
FIBRINOGEN sau FIBRIN
FRAGMENT X + PEPTIDE
FRAGMENT Y + FRAGMENT D
FRAGMENT E + FRAGMENT D
3.Inactivarea plasminei
154

Limitarea procesului de fibrinoliz este realizat prin intervenia alfa-2antiplasminei i alfa-2-macroglobulinei.

Antiplasmina inactiveaz aproape instantaneu plasmina desprins de pe
fibrin (circulant), intervine n cuplarea plasminogen-fibrin i n
reacia de transformare a fibrinei solubile n fibrin insolubil.
Cuplarea plasminei cu antiplasmina este inhibat de acidul aminocaproic
i acidul tranexamic
Dup ce toat antiplasmina circulant se cupleaz cu plasmina intervine
alfa-2-macroglobulina care inhib lent enzima.

2.

HEMOFILIA

DEFINIIE
Hemofiliile (A i B) sunt dou boli hemoragice constituionale avnd
la baz un defect de coagulare plasmatic asemntor, respectiv
deficiena sever sau funcionarea defectuoas a fraciunii coagulante
a unei globuline antihemofilice (factorul VIII C n hemofilia A
respectiv factorul IX n hemofilia B).
Aspectul ereditii a fost ndelung studiat. Transmiterea bolii este
ereditar demonstrat, recesiv legat de sex (X linkat).
Transmiterea genetic a hemofiliei este nu numai tipologic (A sau
B) ci i cantitativ (gradul de inhibiie al genei se coreleaz cu gradul
de severitate).
CLINICA
155

 n cadrul aceleiai familii exprimarea clinic este variabil datorit

variaiei individuale (factori care in de rezistena vascular, numrul
de trombocite, nivelul celorlali factori de coagulare).
simptomatologia clinic este asemntoare, n funcie de gradul de
severitate i cu o tendin hemoragic care se manifest pe tot
parcursul vieii.
Episoadele hemoragice pot fi declanate de un traumatism minor,
sngerrile pot mbrca diferite aspecte clinice i pot avea diferite
localizri.
Tabel nr 16 : Caracteristicile hemofiliei
Nivel
de
factor VIII
sau IX (U/dl)

Clinica

Hemofilia
Incidena (%)

A-Hemofilia
Incidena (%)

<1

Sngerare
spontan

sever,

70

50

1-5

Sngerare moderat la
traumatism minim sau n
intervenii chirurgicale

15

30

6-40

Sngerare
uoar
la
traumatisme mari sau n
intervenii chirurgicale

15

20

B-

PARACLINIC
n cazul unui pacient care prezint semnele i simptomele descrise
anterior, mai ales n contextul unui istoric familial pozitiv, urmtoarele teste
screening se pot efectua:
hemoleucograma cu numrarea trombocitelor
timpul de sngerare
timpul de protrombin
APTT-ul (timp de tromboplastin parial activat)
Factorii de coagulare (factor VIII sau IX) se determin i se msoar n
urmtoarele cazuri:
o Test diagnostic pentru stabilirea tipului de hemofilie i gradului de
severitate
o Identificarea pacientelor purttoare
156

Monitorizarea tratamentului

Alte investigaii: teste imagistice de tip tomografie computerizat sau

rezonan magnetic pentru aprecierea extinderii unei sngerri
Radiografii osoase pentru afectarea articular
Diagnosticul prenatal
n cazul unei paciente purttoare sau al unui pacient hemofilic care
doresc s aib copii, planningul familial este foarte important. Pentru a
afla dac un copil va fi afectat sau nu de boal, n cazul unui istoric
familial pozitiv, n timpul sarcinii se pot efectua o serie de teste (biopsie
din corionul vitelin i amniocenteza) prin care se analizeaz ADN-ul
copilului, aflnd astfel sexul i dac prezint gena afeciunii sau nu.
TRATAMENT
n tratarea i urmrirea acestor bolnavi se ine cont de:
Profilaxia / precocitatea introducerii tratamentului
Msuri suportive / antalgice, antiinflamatoare nesteroidiene
Consult ortopedic periodic
Radiografii periodice
Biologic hemoleucograma, testele de coagulare, transaminazele,
antigenul Hbs, anticorpi anti VHC (pentru decelarea unei infecii cu
virus VHB sau VHC, n urma terapiei), determinarea inhibitorilor anti
factor VIII sau IX.

Tratamentul de baz const n administrarea de concentrat de factor

VIII i IX.
Terapia profilactic
o Foarte important pentru prevenirea epidoadelor de sngerare i
astfel i a leziunilor articulare
Terapia n epidoadele de sngerare
o ajustarea dozei (hemoragii minore, severe)
o Doza poate fi crescut n situaiile acute / grave pn la 100 de
ori, dup vindecare aceasta trebuie meninut la 20-40% din
concentraie.
transfuzii de snge, de plasm, de crioprecipitat (conin factori de
coagulare)
157

terapia cu factor VII recombinat, de obicei la pacienii care prezint

inhibitori pentru factorul VIII

COMPLICAIILE BOLII I ALE TRATAMENTULUI

Dintre complicaiile hemoragice, cele mai invalidante sunt cele
intraarticulare, care duc la artropatii invalidante (prin hemartroze
repetate)
Datorit produilor de snge care se administreaz, pacienii prezint
risc crescut pentru infecia cu virus VHC, VHB, HIV.
Una dintre complicaiile care ngreuneaz tratamentul acestor pacieni
este apariia n serul acestora de anticorpi anti factor VIII sau anti
factor IX (se numesc inhibitori)124
infectarea hematoamelor etc
Toate aceste complicatii scad simitor calitatea vieii acestor pacieni

3.

TROMBOCITOPENIA IMUN

DEFINIIE
trombocitopenia imun este cea mai frecvent din maladiile
hematologice nonmaligne i se caracterizeaz prin:
manifestri hemoragice cutaneo-mucoase i viscerale
trombocitopenie (frecvent secundar unei hiperdistrucii
periferice cu scurtarea duratei de via trombocitare i depirea
capacitii de trombocitoz compensatorie normal)
mduv hematogen cu numr normal sau crescut de
megacariocite.
Se prezint sub 2 forme:

124

Idem 9, p.405

158

forma clinic asimptomatic ( dei trombocitele sunt sub

30000/mm3)
o forma sever (cu sindrom hemoragic important, trombocitopenie
sever);
o

PATOGENEZ
I. ANTICORPI: 2 mecanisme imunologice principale sunt responsabile de
producerea trombocitopeniei imune125
1.
Mecanisme prin autoanticorpi (autoAc)
Este mecanismul cel mai bine documentat astzi.

Imunoglobulinele de tip autoAc, n momentul fixrii lor pe membrane,

induc opsonizarea plachetelor i distrugerea lor de ctre fagocitele
mononucleate, n special splenice.

Mult mai rar, aceti autoanticorpi activeaz sistemul complement

antrennd o liz plachetar intravascular.
inta antigenic este un epitop aparinnd clasei de glicoproteine
membranare
Ipoteza cea mai probabil pentru explicarea apariiei de auto-anticorpi
implic disregularea reelei idiotipice.
2.
Mecanisme prin complexe imune
Imunoglobulinele implicate se leag de un antigen sau alt
imunoglobulin, formnd astfel complexe imune. Acestea se fixeaz pe
membrana plachetar de manier nospecific prin intermediul
fragmentului Fc al anticorpilor.
CLINICA
Debutul bolii
este acut, manifestat prin sngerri cutaneo-mucoase purpura, aprut
fie spontan, fie dup traumatisme minime.
Un istoric corect al debutului bolii poate releva o infecie viral prezent
cu cteva sptmani naintea apariiei semnelor clinice tipice.
Leziunile cutanate pot fi minore (peteii, echimoze) pan la sufuziuni
hemoragice de diferite mrimi. Distribuia leziunilor este ubicvitar, dar
mai frecvent apar la nivelul punctelor de presiune (cum ar fi n zona
decolteului, a feei, a zonelor de presiune a pantalonilor, elastic etc.).
125

Idem 9, p.368

159

Sngerrile mucoase sunt relativ frecvente i pot produce scderea

hemoglobinei prin repetitivitate; sngerrile viscerale pot fi grave
(hemoragiile intracraniene, retiniene etc). Hemoragia intracranian apare
n 0,5% cazuri i poate constitui cauz de deces sau de sechele
neurologice n aceast boal. Aceast complicaie poate apare in orice
moment al bolii i se asociaz de obicei cu o trombocitopenie sub 10.000
/ mm3.
Examenul fizic este normal cu excepia semnelor de hemoragie

PARACLINIC
Hemoleucograma:
o trombocitopenie, frecvent sub 50.000/mm3. n general,
sngerrile importante se pot instala la valori de sub 20.000
/mm3
o rareori poate aprea anemie i leucocitoz, n cazul cnd
sngerarea a fost important
o Frotiul periferic cu morfologia normal a acestora, doar prezena
unei populaii de plachete mai mari decat normalul.
anticorpi antitrombocitari n snge
MO
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Trombocitopenia imun este un diagnostic de excludere
Trebuie astfel investigate boli imunologice sistemice, neoplazii
(limfoame, leucemie etc), medicamente, alte boli autoimune (tiroidita
etc), boli infecioase etc126
EVOLUIE
evoluia bolii este peste 6 luni de la diagnosticul iniial, cu perioade de
remisiune temporar obinute cu sau fr tratament.
Mortalitatea poate atinge 5 % din cazuri.
TRATAMENT
Corticoterapie: prednison 1mg/kg corp, dexametazon 40mg/zi, 4-5
zile; metilprednisolon etc
Imunosupresoare (ciclofosfamid, ciclosporin)
126

Idem 9, p.371

160

splenectomie
romiplostin (NPlate) = agonist de receptor de trombopoietina127,
eltrombopag128(Revolade), la pacienii postsplenectomie cu recdere
de boal, stimuleaz trombopoieza129
Imunoglobuline iv
rituximab
Transfuzii mas trombocitar

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London
Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-96260, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

NOIUNI DE TRANSFUZIOLOGIE
ISTORIC TRANSFUZII
prima transfuzie de snge la om a avut loc n anul 1667
Abia la scurt timp dup primul rzboi mondial, progresul tehnic a
permis extinderea rapid a centrelor de snge (blood banking) i
cunotinele medicale au permis abordarea transfuziei ca o modalitate
terapeutic mai sigur

127

http://pi.amgen.com/united_states/nplate/nplate_pi_hcp_english.pdf
http://www.nice.org.uk/guidance/ta293
129
Idem 9, p.380
128

161

Cine poate deveni donator?130

ceteni romni;
ceteni din alte ri (care locuiesc n Romnia de cel puin un an i care
pot prezenta acte doveditoare n acest sens);
cu o stare bun de sntate;
cu vrsta cuprins ntre 18 i 50 de ani; peste 50 de ani pot dona doar
donatorii fidelizai, cu acordul medicului de familie i sub
responsabilitatea medicului care efectueaz selecia.
O persoan poate dona snge, n condiii de deplin siguran, o dat la
72 de zile.
Condiii minime
greutatea peste 58 Kg la femei i 60 kg la brbai; pentru persoanele
subponderale, se calculeaz IMC (indicele de mas corporal) care
trebuie s fie peste 18,5;
tensiunea arterial sistolic (maxim) cuprins ntre 100 mm Hg i 180
mm Hg;
puls regulat, 50 -100 bti/minut.
Criterii de excludere permanent131
afeciuni cardiovasculare (inclusiv hipertensiunea arterial cronic n
tratament, angina pectoral); traumatisme craniene cu sechele; etilism
cronic; schizofrenie; epilepsie; hepatit cronic, ciroz hepatic; sifilis;
pancreatit; cancer, leucemii; diabet zaharat; tuberculoz;
hiperlipidemie; astm bronic; alergia sever; boli endocrine; lupus
eritematos diseminat i alte colagenoze; psoriazis generalizat;
persoanele pensionate medical, indiferent de diagnosticul de pensionare
Criterii de excludere temporar
boli infecioase (osteomielit, toxoplasmoz, grip, malarie);
anemie; examinare endoscopic, transfuzii, intervenii chirurgicale,
tatuaje, contact apropiat cu persoane cu hepatit , HIV;
vaccinri; sarcin, alptare; tratamente dentare;
consum de alcool n ultimele 48 de ore;
consum de medicamente.
Criterii suplimentare de excludere pentru donatorii de componente
130

http://cnts.md

131

Norma din 07.07.2007 privind admisibilitatea donatorilor de snge i de componente

sanguine umane, Publicat n Monitorul Oficial, Partea I nr. 540 din 08.08.2007

162

sanguine prin aferez

trombocite < 200000/mmc;
pat vascular necorespunztor;
hipocalcemie;
tratament cu antiagregante plachetare n ultimele 7 zile, corticosteroizi,
anticoagulante
CADRU LEGISLATIV
Legea nr. 282/2005 privind /organizarea activitii de transfuzie
sanguin, donarea de snge i componente sanguine de origine uman,
precum i asigurarea calitii i securitii sanitare, n vederea utilizrii
lor terapeutice - MO 915/13.10.2005, modificat de Legea 44/2006 din
27/11/2006
Norma din 7 iulie 2007 (Norma din 2007) privind admisibilitatea
donatorilor de snge i de componente sanguine umane. Publicat in
Monitorul Oficial 540 din 8 august 2007 (M. Of. 540/2007)
Hotararea 1364/2006: Art. 11
Donatorul trebuie s semneze consimmntul informat care atest faptul
c a neles informaiile referitoare la donare i c este de acord cu donarea.
ELEMENTE DE FIZIOLOGIE TRANSFUZIONAL
Ce tipuri de antigene exista pe hematii?
ABO, Rhesus, Kell, Kidd, Duffy, MN, SsU, Lewis, P, Ii
Procesul de testare a compatibilitatii
Determinarea grup ABO i Rh la donor i receptor
Serul receptorului se testeaz pentru prezena de anticorpi antieritrocitari
(test Coombs)
Deoarece se testeaza de rutina doar ABO i Rh, n practic exist multe
diferene antigenice ntre donator i receptor, n ceea ce privete
hematia, leucocitele, trombocitele, plasma.
Prelucrarea sngelui132
Dupa ce a fost prelevat, sngele ateapt 24-48 ore (dac este nevoie
urgent de snge cu o grup mai rar care nu exist n stoc, dup 2 ore se
132

http://transfuzii.ro/cele-mai-frecvente-intrebari-despre-donare/

163

ncepe testarea), n depozitul frigorific de carantinare

Efectuarea testrilor obligatorii (Testul Ag-Ab HIV1,2, testul anti HTLV
1,2, testul anti HCV, testul Ag HBs, testarea pentru lues, ALAT,
hemoleucograma, grupajul sanguin, Rh-ul, anticorpii iregulari)
dac rezultatele acestor teste sunt conforme, sngele sau produsele
derivate din snge sunt validate i pot fi expediate n spitale pacienilor.
Rezultatele dubioase impun repetarea testrii n a doua i a treia zi de la
prelevare aa nct rezultatele finale sunt puse la dispoziia donatorului
la 72 ore de la donare.
n unele cazuri cnd rezultatele indic o seroconversie, donatorului i se
mai recolteaz o proba de control i la 75 sau 120 zile cnd revine
conform cu procedura de acceptare n donare.
Sngele care nu are rezultate conforme cu normele naionale, impuse
prin legislaie, se rebuteaz i se incinereaz.
Donatorul cu analize neconforme este respins de la donare

Cte tipuri de donri se efectueaz?

Exista dou modaliti de a dona:
o donare de snge total din care apoi se obin produse sanguine
labile, sau
o donare de aferez trombocitar care presupune a dona direct
aceste produse sanguine labile.
Diferena ntre cele dou tipuri de donare o constituie:
timpul de donare : sngele total se doneaz n 8-10 minute iar afereza n
40-50 minute.
la donarea de snge total se preleveaz o cantitate de 450 ml, iar la
afereza se preleveaza o cantitate de 250-300 ml.
Pentru a dona afereza trombocitar trebuie ca donatorul s fie obinuit
cu donarea de snge, sa mai fi donat anterior snge total de mai multe
ori, s aib un numr de peste 250000 trombocite / mmc.
Tipuri de produse de snge
Prin prelucrare, din sngele total prelevat la o donare se pot obine
diferite produse sanguine labile:
o Snge integral : doar n hemoragie acut
o Concentrat eritrocitar resuspendat
o Concentrat eritrocitar deleucocitat
164

o Concentrat eritrocitar srcit n leucocite

o Concentrat trombocitar standard
o Concentrat trombocitar de aferez: mai concentrat, corespunde
cu app 4 uniti de CT
o Concentrat granulocitar
o Plasma proaspat congelat
o Plasma congelat de 24 ore
o Plasma decrioprecipitat
o Crioprecipitat de factor antihemofilic VIII
Derivai plasmatici comerciali: albumina, concentratii de factori de
coagulare, factor VIII, factor IX, antitrombina, proteina C si S,
imunoglobuline
Modificarea componentelor sanguine
Reducerea numrului de leucocite: actualmente se face prin filtre
speciale
Produse splate: se folosesc soluii saline pentru splare pentru a
ndeprta proteinele plasmatice din produs
Iradierea produselor de snge: iradierea gama a produselor de snge se
folosete pentru a preveni recia gref contra gazd legata de transfuzie
prin interferarea cu capacitatea de proliferare a limfocitelor n produsul
de snge
Alternative la donarea allogeneic
Transfuzia de snge autolog: se recolteaz pre sau postoperator; se
poate folosi chiar sngele pierdut intraoperator
Eritropoietina
Hemodiluie acut normovolemic
Substitute sanguine: hemoglobin-based oxygen carriers (HBOCs) sau
perfluorocarbons (PFCs)
Ce se ntmpl cu rezultatele analizelor efectuate asupra sngelui donat?
Donarea de snge n Romnia este voluntar i anonim.
Identitatea donatorului i rezultatele testelor sale efectuate cu prilejul
donarii sunt strict secrete. Ele nu pot fi scoase din centrul de transfuzii
fr autorizarea scris a donatorului. Nu se fac anchete epidemiologice
fr acordul donatorului.
165

 Donatorii sunt obligai s se informeze asupra rezultatelor proprii, i s

le ia personal dup ce au donat
EFECTE ADVERSE TRANSFUZII133
Imunologice
o Alloimunizare
Antigene ale hematiilor
Antigene HLA
Antigene plachetare
Antigene granulocitare (ale neutrofilelor)
Proteine plasmatice
o Reacii hemolitice transfuzionale
Imediate
Tardive
o Reacii febrile transfuzionale
o Pneumopatia acut posttransfuzional
o Reacii alergice transfuzionale
o Purpura posttransfuzional
o Efecte imunosupresive
o Boala grefa contra gazd (Graft-versus-host disease)

133

Nonimunologice
o ncrcare de volum
o Transfuzie masiv (Massive transfusion)
Metabolice
Hipotermia
Diluionale
Microembolizare pulmonar
o Altele
Plastifiani
Hemosideroza transfuzional
Infecioase
o Hepatita: A, B, C, delta, altele
o Human immunodeficiency virus-1/-2
o Human T-lymphotropic virus-I/-II
o Cytomegalovirus
Idem 3, p.245

166

o
o
o
o
o

Virus Epstein-Barr
Contaminare bacterian
Sifilis
Parazii: malaria, Babesia, trypanosomes
alte organisme (inclusiv prioni)

Reacii ateptate134
Grupul sanguin
0
A
B
AB

Hematiile pacientului cu
Anti A
Anti B
+
+
+
+

Serul pacientului cu
Hematii A Hematii B
+
+
+
+
-

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
Legea nr. 282/2005 privind /organizarea activitii de transfuzie
sanguin, donarea de snge i componente sanguine de origine uman,
precum i asigurarea calitii i securitii sanitare, n vederea utilizrii
lor terapeutice - MO 915/13.10.2005, modificat de Legea 44/2006 din
27/11/2006
Norma din 7 iulie 2007 (Norma din 2007) privind admisibilitatea
donatorilor de snge i de componente sanguine umane. Publicat in
Monitorul Oficial 540 din 8 august 2007 (M. Of. 540/2007)
Hotararea 1364/2006: Art. 11
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
http://transfuzii.ro/cele-mai-frecvente-intrebari-despre-donare/
http://cnts.md
Hematology in Clinical Practice; Robert S. Hillman, Kenneth A. Ault,
Michel Leporrier, Henry M. Rinder; fifth edition; The McGraw-Hill
Companies, 2011, ISBN 978-0-07-162699-6; MHID 0-07-162699-9, 2011

134

Idem 3, p.

167

Diagnostic hematology, Norman Beck; Springer-Verlag London, 2009;

ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
Advances in Manignant Hematology; Edited by Hussain I. Saba, Ghulam J.
Mufti; Wiley-Blackwell; first edition, 2011
Internet resources

168