PROLIFERRILE MALIGNE ALE CELULELOR LIMFOIDE Celulele implicate n rspunsul imun pot suferi procese de malignizare.

Imunoproliferrile reprezint un grup heterogen de boli maligne care se ncadreaz n categoria mai larg a hemopatiilor maligne. Proliferarea necontrolat a clonelor de celule canceroase este nsoit de tulburri ale diferenierii i de alterarea variabil a rspunsului imun. Multe din aspectele de difereniere celular din mduva hematogen, care intereseaz at t precursorii normali c t i celulele malignizate, au putut fi clarificate numai prin tehnici imunologice. !emopatiile maligne cuprind trei grupe mari de boli prezentate n tabelul ". Proliferrile celulelor stem leucemiile acute # mieloide i limfoide leucemiile cronice # granulocitar i limfatic sindroamele mielodisplazice $imfoamele maligne boala !odg%in limfoamele non&hodg%iniene 'amapatiile monoclonale gamapatiile monoclonale eseniale i secundare mielomul multiplu sau plasmocitomul malign macroglobulinemia (aldenstrom boala lanurilor grele )u se cunoate e*act mecanismul de producere al hemopatiilor maligne. +unt incriminate n principal# iradierea, unele substane chimice din mediu ,benzen, pesticide, colorani-, medicamentele citoto*ice ,clorambucil, endo*an, ciclofosfamid, melphalan-, virusurile ,!.$/& "-, proto&oncogenele activate prin mutaii sau prin integrarea 01) viral n genomul gazdei. Proliferrile celulelor stem - leucemiile Proliferrile maligne ale celulelor stem se caracterizeaz prin apariia unor progenitori patologici cu o mare capacitate de nmulire, dar cu alterarea diferenierii i maturrii. 1in punct de vedere al maturrii sunt mai multe variante # Maturarea poate s rm n n prima faz, de celul blastic nedifereniat. Maturarea minim duce la apariia unor celule intermediare din linia respectiv. Maturarea poate s parcurg c teva etape, gener nd celule intermediare cu un grad de difereniere. Maturarea se produce complet, p n la stadiul de celul adult. $eucemiile acute se caracterizeaz prin lipsa de maturare sau maturarea minim a unei clone care prolifereaz anormal. 2le apar n special la copii. $eucemiile cronice se caracterizeaz prin maturarea aproape complet a celulelor din clona neoplazic. 2le apar n special la v rstnici. .ermenii de leucemie 3acut4 i 3cronic4 se refer la evoluia natural a bolii. Pacienii cu leucemii acute evolueaz spre e*itus ntr&un interval de sptm ni 5 luni, pe c nd cei cu forme cronice au o durat de supravieuire mai lung, de c iva ani.

"

+indroamele mielodisplazice se caracterizeaz prin proliferarea necontrolat nsoit de diferenierea anormal, care genereaz celule cu caractere noi, aberante. Leucemia acut limfoblastic $eucemia acut limfoblastic sau limfocitar ,$0$- este o hemopatie malign care apare n special sub v rsta de "6 ani, prin proliferarea i acumularea unor celule limfoide aflate n primele stadii de difereniere. Proliferarea debuteaz la nivelul mduvei hematogene, iar clona leucemic prezint mar%eri de $7 sau de $.. 8n momentul diagnosticului blatii leucemici au invadat total mduva, nlocuind liniile celulare normale i au diseminat e*tramedular, fiind prezeni n s ngele periferic. 1in cauza maturaiei slabe blatii leucemici sunt nefuncionali. +imptomatologia $0$ este dominat de efectele pancitopeniei # 0nemia produce fatigabilitate, paloare, dispnee cu polipnee. )eutropenia crete riscul de infecii, mai ales pulmonare, cutanate ,cu stafilococ auriu- i sistemice ,cu germeni gram negativi provenii din flora intestinal-. .rombocitopenia produce un sindrom hemoragipar manifestat prin peteii, sindrom purpuric i s ngerri mucoase # epista*is, gingivoragii. Pacienii pot s prezinte mrirea moderat de volum a ficatului, splinei i ganglionilor limfatici. +e asociaz simptome datorate infiltraiei meningelor # cefalee, grea, vrsturi, tulburri de vedere. .urn&overul crescut al masei de celule leucemice induce creterea metabolismului bazal, cu scdere n greutate i transpiraii profuze. 2*amenul hematologic al mduvei arat hipercelularitate i infiltrare masiv cu limfoblati i limfocite. 8n s nge se observ pancitopenie cu anemie normocrom normocitar. 8n ma9oritatea cazurilor se observ pe frotiu celule nucleate atipice, care sunt limfoblati. .ratamentul $0$ urmrete rezolvarea episodului acut i inducia unei remisiuni durabile. +e asociaz glucocorticoizi, citostatice, uneori transplant medular autolog sau heterolog. Leucemia limfocitar cronic $eucemia limfocitar cronic ,$$C- este cea mai frecvent form de leucemie. $$C apare cel mai frecvent dup :6 de ani, iar incidena ei crete cu v rsta. 8n peste ;:< din cazuri clona malign provine dintr&un $7. +e consider c $$C este caracterizat prin acumularea progresiv de limfocite mature, cu durat lung de via, dar incompetente imunologic. $a pacientul cu $$C, $7 nu mai rspund stimulului antigenic i nu se transform n plasmocite. +cade numrul $7 sntoase i scade capacitatea organismului de a produce 0c. Concomitent apare un dezechilibru al celulelor imunoreglatoare # crete numrul $.+ i scade numrul $.!, ceea ce duce la afectarea imunitii mediat umoral i celular. 1e asemenea apar fenomene de tip autoimun. +imptomatologia se datoreaz infiltrrii mduvei osoase cu celule maligne i alterrii imunitii cu mediaie umoral i celular. $a debut simptomele sunt nespecifice # astenie fizic i psihic, dispnee, palpitaii. 8n timp se asociaz poliadenopatie, hepato&splenomegalie. )eutropenia sever i deficitul =I> care apar n fazele tardive favorizeaz pneumonia pneumococic, meningita bacterian i alte infecii bacteriene severe. 1eficitul =IC crete riscul de infecii cu bacterii cu dezvoltare intracelular ,7?-, cu fungi ,candida, criptococcus- i cu virusuri ,herpes simple*, varicelo&zosterian-. 1ecesul se datoreaz cel mai frecvent complicaiilor infecioase. 2*amenul s ngelui periferic arat n principal creterea important a numrului de limfocite, de la ": 666@mmc p n la A66 666@mmc. Celulele maligne au aspect de limfocite mici, mature. Pe frotiu apar numeroase 3umbre nucleare4, care sunt resturi rezultate prin distrugerea limfocitelor maligne n timpul preparrii frotiului, din cauza fragilitii lor crescute.

Cenomenele autoimune se pot manifesta prin anemie hemolitic autoimun sau prin purpur trombocitopenic autoimun. +plenomegalia poate fi nsoit de fenomene de hipersplenism. 0nemia i trombocitopenia caracterizeaz fazele avansate ale bolii, cu prognostic rezervat. Puncia medular evideniaz hipercelularitate i infiltrarea mduvei cu limfocite mici. Donele de esut hematopoietic normal sunt reduse. 0cidul uric este crescut datorit turn&overului crescut al masei de celule tumorale. .ratamentul iniial este simptomatic. +e recurge la citostatice c nd adenopatiile sunt importante i produc compresiuni, splenomegalia se nsoete de hipersplenism sau c nd apare anemia hemolitic autoimun. Masele tumorale mari, inclusiv splenomegalia gigant, pot fi reduse prin iradiere local. >neori se indic splenectomia. +e acord o atenie special prevenirii hiperuricemiei ,cu allopurinol- i tratamentului infeciilor ,antibiotice, antivirale-. Leucemia cu celule proase $eucemia cu celule 3proase4 sau !airE Cell $eu%emia este o form de leucemie cronic ce apare dup F6 de ani, predominent la brbai. Clona provine dintr&un $7. Celulele leucemice din s nge i din mduv sunt de mari dimensiuni, mai mari dec t n cazul $$C ,diametrul de ":&B6 microni, /2M G F66 microni A-, cu citoplasm abundent i cu prelungiri filamentoase care le dau numele de celule 3proase4. 2le se vizualizeaz pe frotiu, cel mai bine la microscopul cu contrast de faz. $eucemia cu celule 3proase4 se caracterizeaz prin pancitopenie, splenomegalie, rare adenopatii, mduv hematogen srac, cu fibroz reticulinic ce face dificil obinerea aspiratelor medulare. Pancitopenia se datoreaz at t invaziei medulare c t i hipersplenismului. 8n "@A din cazuri sunt prezente manifestri de vasculit 5 eritem nodos, noduli cutanai, afectri viscerale ca n panarterita nodoas. Cauza principal de mortalitate sunt infeciile datorate deficitului imun asociat cu neutropenia. Infeciile sunt produse de $egionella, 7?, mEcobacterii atipice, bacterii gram negative, germeni piogeni. .ratamentul asociaz IC) , deo*icoformicina ,un inhibitor al adenozin&deaminazei-, splenectomia n cazul splenomegaliei cu hipersplenism i antibioticele n caz de complicaii infecioase. Limfoamele malig e $imfoamele maligne sunt tumori solide ale celulelor sistemului imun. Celulele limfoide sunt prezente ubicuitar n organism, frecvent n asociere cu elemente ale sistemului monocit& macrofag i cu elementele hematopoietice, de aceea limfoamele pot s apar practic n orice teritoriu. Cel mai frecvent interesate sunt organele care conin esut limfoid 5 ganglionii limfatici, amigdalele, splina i mduva hematogen. >nele limfoame i menin structura solid, pe c nd altele i disperseaz celulele n mduv i n s nge, ca o leucemie. 1e aceea este uneori dificil s se diferenieze limfoamele i leucemiile limfocitare. $imfoamele se definesc prin absena tabloului hematologic leucemic la debutul bolii. Clasificarea limfoamelor este comple* i se modific pe msura achiziionrii datelor. H clasificare simplist mparte limfoamele n dou forme ma9ore 5 boala !odg%in i limfoamele nehodg%iniene. Prezentm comparativ cele dou forme n tabelul B. Caracterele bolii 7oala !odg%in $imfoamele nehodg%iniene $7 sau $. rar

Celula de origine necunoscut .abloul clinic frecvent forma strict localizat ,ganglionar sau e*tra& A

ganglionar forma e*traganglionar forma mediastinal forma abdominal afectarea mduvei hematogene Modul de invazie ganglionar 0nomalii cromozomiale Procent de vindecare

rar frecvent rar rar prin contiguitate, pe cale limfatic neconcludente I:<

frecvent rar frecvent frecvent la distan, pe cale hematogen frecvente B:<

Boala Hodgkin 7oala !odg%in este o proliferare neoplazic a celulelor din sistemul imun, definit prin prezena celulei =eed&+ternberg. +pre deosebire de limfoamele nehodg%iniene, boala !odg%in afecteaz bolnavii mai tineri. 2*ist dou v rfuri de inciden a bolii, ntre ":&BB de ani i ntre F6& :6 de ani. 7oala debuteaz localizat, prin afectarea ganglionilor limfatici superficiali, mediastinali sau abdominali sau printr&o afectare e*traganglionar # ficat, splin, mduv hematogen. 'anglionii superficiali sunt grupai, duri la palpare, nedureroi, de dimensiuni medii&mari, deform nd adesea regiunea. >lterior sunt afectate noi organe, n principal pe cale limfatic. +emnele generale sunt # febra ondulant Pel&2bstein, nalt ,peste AJ6 C-, cu durata de c teva sptm ni, altern nd cu perioade de afebrilitate, pierdere ponderal, transpiraii profuze n special nocturne. 8n s nge apar # 0nemie moderat normocrom $eucocitoz, uneori o reacie leucemoid 2ozinofilie, n special la pacienii cu prurit >neori monocitoz $imfopenie n formele avansate 8n boala !odg%in =I> este normal, dar apare caracteristic o deficien a =IC, evideniat prin testul la tuberculin negativ. 1iagnosticul se pune prin analiza biopsiilor din ganglionii limfatici interesai sau din alte esuturi afectate, prin recunoaterea celuleor =eed&+ternberg, patognomonice pentru aceas boal. Celulele =eed&+ternberg au dimensiune mare ,diametrul de ":&B: microni-, un nucleu bi& sau trilobat, cu nucleoli foarte vizibili, supranumii de aceea 3ochi de bufni4. Hriginea lor este neclar. Hriginea monocitar este sugerat de prezena n citoplasma unor celule =eed&+ternberg a moleculelor de imunoglobuline, probabil captate printr&un proces de fagocitoz. Prognosticul i atitudinea terapeutic sunt influenate de stadializarea bolii, prezentat n tabel. Ciecare stadiu se noteaz cu 0 sau 7, n funcie de absena sau prezena semnelor de suferin sistemic # 0 G absena semnelor generale. 7 G febr mai mare sau egal cu AJ6 C, transpiraii profuze nocturne, scdere ponderal peste "6< din greutate n ultimele K luni. +tadiul bolii !odg%in +tadiul I +tadiul II 1escriere 0fectarea unui singur ganglion limfatic sau a unei singure structuri limfoide 0fectarea a doi sau mai muli ganglioni de aceeai parte a diafragmului

+tadiul III +tadiul I/

0fectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele pri ale diafragmului 0fectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele pri ale diafragmului, cu determinare obligatorie i e*traganglionar # mduv hematogen, ficat, pulmon

Per ansamblu, prognosticul bolii !odg%in este mai bun dec t cel al limfoamelor nehodg%iniene. 8n multe cazuri se obine vindecarea. Msurile terapeutice sunt # iradierea cu megavolta9e pe c mpuri largi, polichimioterapia sau asocierea chimioterapiei cu iradierea. Limfoamele nehodgkiniene $imfoamele nehodg%iniene sunt de trei ori mai frecvente dec t boala !odg%in. Pentru ma9oritatea limfoamelor nehodg%iniene nu s&a identificat o cauz specific, dar c teva tipuri s&au asociat cu etiologia viral. 2*emplul cel mai cunoscut este asocierea limfomului 7ur%itt din rile africane cu infecia cu virus 2pstein&7arr. 0lte condiii care cresc riscul pentru apariia limfoamelor sunt # imunodeficienele congenitale sau dob ndite ,de e*emplu +I10 sau tratamentul imunosupresor posttransplant-, bolile autoimune. Clinic boala poate s debuteze la nivel ganglionar sau e*traganglionar. 'anglionii interesai pot fi unici sau multipli, situai supra sau subdiafragmatic. 0denopatia este dur, de obicei ganglionii au peste " cm n diametru i sunt nedureroi. 1ebutul e*traganglionar poate s se produc practic la orice nivel # n tractul digestiv ,n special n stomac-, ficat, splin, rinichi, os, sau la nivel pulmonar, cerebral, gonadal. +emnele generale sunt# astenie, pierdere ponderal, stare subfebril, anemie moderat. 8n limfoamele nehodg%iniene boala se e*tinde predominent pe cale hematogen, n timp ce n boala !odg%in calea de e*tensie este limfatic. $a fel ca la boala !odg%in, fiecare stadiu se mparte n 0 sau 7 n funcie de semnele generale. +pre deosebire de boala !odg%in, semnele generale apar mai rar i nu influeneaz prognosticul pacientului. Clasificarea anatomopatologic a limfoamelor nehodg%iniene este dificil i comple*. +chematic, limfoamele apar prin proliferarea limfocitelor 7 sau .. Ma9oritatea limfoamelor nehodg%iniene, n 9ur de I6<, sunt cu $7, iar restul cu $.. .ratamentul limfoamelor nehodg%iniene se face prin radioterapie i prin chimioterapie. Limfoamele cutanate $imfoamele cutanate sunt forme particulare de limfoame nehodg%iniene cu celule . mature, cel mai frecvent cu fenotip C1FL. Cele mai importante forme sunt MEcosis fungoides i sindromul +MzarE. $imfocitele maligne au nucleii de form neregulat, cu aspect cerebriform i prezint numeroase anomalii cromozomiale i aneuploidie. Mycosis fungoides se produce prin proliferarea neoplazic a $.! mature. Clinic boala se manifest iniial ca o erupie eritematoas, eczematiform, intens pruriginoas. .reptat, ntr&un interval mediu de K ani, erupia ia aspect de plci inelare indurate acoperite de cruste, cu aspect asemntor cu psoriazisul. 8n timp boala se e*tinde, plcile fuzioneaz i formeaz leziuni e*tinse i se produce infiltrarea la distan a ganglionilor limfatici, ficatului, splinei i plm nilor. Prognosticul este rezervat. 1in momentul diseminrii durata medie de supravieuire este sub A ani. Sindromul Szary este o variant de MEcosis fungoides cu tablou leucemic, cu eritrodermie i cu prognostic mai sever. 8n s nge apar numeroase $. maligne cu nucleu neregulat, cerebriform. Gama!atiile mo oclo ale

'amapatiile monoclonale se caracterizeaz prin prezena n plasm a unei imunoglobuline sau n urin a unui lan uor de imunoglobulin a cror structur sugereaz c sunt produse de o singur clon de plasmocite. 0rgumentele pentru originea monoclonal sunt # Migrarea electroforetic omogen >n singur tip de lan $ 'amapatiile monoclonale pot fi benigne sau maligne ,mielomul multiplu, macroglobulinemia (aldenstrom, boala lanurilor grele-. >n caz particular l reprezint amiloidoza, sindrom cu patogenie incomplet cunoscut. amapatiile monoclonale benigne +indroamele din aceast categorie se caracterizeaz prin sinteza n e*ces a unei imunoglobuline monoclonale ,de obicei Ig'- care nu sunt produse printr&o proliferare neoplazic a plasmocitelor. 'amapatiile monoclonale benigne apar la pacienii n v rst, de obicei peste I6 de ani. Componentele monoclonale pot s aparin oricrei clase de imunoglobuline, dar cel mai frecvent sunt Ig'. Imunoglobulinele produse n e*ces seamn structural cu cele din plasmocitoamele maligne. 'amapatiile monoclonale benigne au c teva caractere comune # )ivelul imunoglobulinelor monoclonale nu este foarte crescut, de obicei sub A g@dl i este stabil n timp. )u apar leziuni osteolitice. Proteinuria 7ence&Nones este absent sau foarte sczut. Celelalte clase de imunoglobuline sunt n concentraie normal. Plasmocitele au aspect morfologic normal i nu infiltreaz mduva hematogen. 2le reprezint de obicei sub :< din celulele medulare. 'amapatiile monoclonale benigne apar prin stimularea unei clone de $7 de ctre un agent infecios sau un antigen endogen. 'amapatiile monoclonale benigne pot fi eseniale sau secundare. Cormele secundare apar n conte*tul unor boli # 7oli autoimune # poliartrit reumatoid, lupus eritematos diseminat, boal Crohn, sclerodermie, anemie 7iermer, tiroidit !ashimoto, miastenia gravis 7oli cutanate cu component imun # psoriazis, urticarie 7oli endocrine # hiperparatiroidie 7oli hepatice # hepatit cronic, ciroz hepatic 7oli infecioase # .7C, endocardit bacterian )eoplasme care nu implic plasmocitele sau $7 # cancer de colon, plm n, prostat, mieloproliferri, limfoame cu $. Mielomul multiplu Mielomul multiplu sau plasmocitomul malign reprezint proliferarea necontrolat a unei clone de plasmocite. Celulele neoplazice sintetizeaz mari cantiti de imunoglobuline monoclonale cu structur anormal, numite paraproteine, cel mai frecvent de tip Ig', mai rar de tip Ig0, Ig1, Ig2, sau numai lanuri uoare de tip % sau . 7oala devine simptomatic i este diagnosticat mai ales la pacienii ntre :6 i K6 de ani, predominent la brbai. +e presupune c ntre debutul real i apariia simptomelor trec n medie "6& ": ani.

Proliferarea clonei plasmocitare debuteaz n mduva hematogen, sub forma unor noduli de esut tumoral sau ca o infiltraie interstiial difuz. Plasmocitele disloc esutul hematopoietic normal i induc anemie, leucopenie i trombocitopenie. 0prarea imun a organismului este sczut datorit limfopeniei, care intereseaz mai ales $.!. +cderea numrului de $.! induce scderea sintezelor de imunoglobuline normale. Plasmocitele maligne secret n e*ces factorul de activare a osteoclastelor. Hsteoclastele activate i insulele de celule maligne produc # $eziuni de osteoliz de mici dimensiuni, bine delimitate Hsteoporoz generalizat !ipercalcemie prin mobilizarea calciului osos Principalele modificri sanguine sunt # Paraproteinele de tip Ig' i Ig0 formeaz polimeri care cresc v scozitatea s ngelui. 0nemia normocrom normocitar se datoreaz iniial invaziei medulare, dar este ulterior agravat de hemoragii, insuficiena renal, radio i chimioterapie. /+! este mult crescut, peste "66 mm@h. Cosfataza alcalin este crescut datorit lizei osoase. 2lectroforeza proteinelor serice evideniaz imunoglobulinele monoclonale care migreaz ntr&o band groas, de obicei n zona a electroforezei. Imunoelectroforeza confirm aspectul de v rf monoclonal, de concentraie e*cesiv a unei clase de imunoglobuline. 1ac clona de plasmocite maligne produce numai lanuri uoare, acestea nu se regsesc n ser, ci n urina din BF h. Principalele manifestri ale mielomului multiplu sunt # 1urerea osoas, n special la nivelul coloanei lombare Cracturile patologice de vertebre i coaste, tasrile vertebrale $eziunile neurologice determinate de fracturile vertebrale, de amiloidoz i de infiltrarea nervilor cu plasmocite Insuficiena renal cronic, determinat de# amiloidoza renal, obstrucia tubilor prin depunere de cilindri proteici, depozitarea paraproteinelor n glomeruli !ipercalcemia care induce # anore*ie, vrsturi, tulburri de contien p n la com, tulburri cardiace de ritm 0stenia fizic i paloarea secundare anemiei +indromul hemoragipar produs mai ales prin trombocitopenie +usceptibilitatea la infecii, datorat scderii =I> i neutropeniei +indromul de hiperv scozitate sanguin, care induce tulburri neurologice ,cefalee, ameeli, somnolen, convulsii- , scderea c mpului vizual, sindrom hemoragipar, hipervolemie i insuficien cardiac congestiv Macroglobulinemia !aldenstrom Macroglobulinemia (aldenstrom este o proliferare malign a unei clone de $7 nt lnit mai ales la brbaii ntre K6&I6 ani. $imfocitele maligne sunt mici, cu aspect plasmocitoid i infiltreaz mduva hematogen, splina, ficatul, '0$. i 70$.. 2le produc IgM n cantitate mare, de obicei peste A g@dl. Manifestrile clinice sunt # Catigabilitate, astenie, scdere ponderal, paloare !epatosplenomegalie, poliadenopatie +indrom hemoragipar # epista*is, s ngerri digestive, purpur

Cefalee, nistagmus, verti9, accidente vasculare ischemice i vene retiniene dilatate din cauza hiperv scozitii sanguine Cenomene =aEnaud, urticarie i purpur la rece produse de crioglobuline Principalele modificri sanguine sunt # 0nemie medie sau sever de tip central, la care se asociaz uneori o anemie hemolitic autoimun cu anticorpi la rece, cu test Coombs pozitiv !ematii dispuse n fiicuri ,rulouri- pe frotiu Posibil trombocitopenie i leucopenie / scozitate seric crescut, confirmat prin semnele clinice i prin aspectul caracteristic al fundului de ochi # hemoragii, congestie venoas cu segmentare vascular