Familia Retroviridae Subfamilia Lentivirinae

HIV/SIDA
= sindromul de imunodeficit dobandit = suferinta cronica datorata infectiei cu virusul imunodeficientei umane (HIV). Principalele caracteristici: Replicare virala masiva in tesutul limfoid Depletia limfocitelor T CD4+ infectate Hiperreactivitate imuna generalizata 4 stadii: 1. Infectia primara 2. Stadiul asimptomatic 3. ARC AIDS related complex 4. SIDA Majoritatea infectiilor = HIV 1!!! HIV 1 = mai virulet si mai indepartat de ancestorul simian SIV (virusul imnuodeficientei simiene) HIV 2 = mai atenuat si mai apropiat filogenetic de SIV. HIV = zoonoza in care agentul viral s-a adaptat treptat la om. HIV 1 : 11 subtipuri (A..J) grupul principal ,,main,, - M 13 forme circulante recombinante (CRF) rezultate din suprainfectii ale unui subiect cu mai multe subtipuri, succesiv. Romania subtip F, C, H, B (principalul tip vest european) Identificarea subtipurilor au rol in: o Lamurirea caii de transmitere o Evolutia rezistentei la medicamente o Perspectiva pregatirii unui medicament

Morfologia virionului:
Virion icosaedric (7 nm lungime, 110-130 nm diametru) Populatia virala contine o varietate de quasispecii. Virus ARN ss, sens pozitiv, cu anvelopa pe care sunt prezente numeroase copii ale glicoproteinei superficiale gp120 care cupleaza principalul receptor CD4 situat pe: Limfocitele T helper Macrofage fixe (Kupffer, cel endoteliale, cel gliale) Celule foliculare dendritice (CFD) monocite Genomul - 2 copii identice ARN ( incluse in capsida de aspect conic) pe care sunt dispuse 3 categorii de gene virale: 1. Gene structurale gag (antigen de grup) care codifica: p 17 proteina matrice (MA) p 24 proteina capsidara (CA) util in dg in fereastra serologica (antigen capsidar) p 6, 9 nucleocapsida (NC) pol (polimeraza) care codifica: p 32 proteaza (PR) p 55 reverstranscriptaza (RT) p 11 integraza (IN) env (anvelopa) care codifica: gp 160 glicoproteina precursor se cliveaza in gp 120 si gp 41 gp 120 glicoproteina de suprafata leaga CD 4 gp 41 glicoproteina transmb participa la fuziune si cuplarea receptorilor 2. Gene reglatorii Rev activatoare a productiei de virusi Nef reglatoare negativa a productiei de virus Tat transactivatoare, implicata in relatia cu factori de transcriere celulari 3. Gene de maturare (neesentiale pt maturarea in vitro, in culturi de cel, dar importante pt patogenitate in vivo): Vif promoveaza infectivitatea virionilor Vpu creste proportia particulelor virale extracel Vpr/vpx gena accesorie.

Virionii se ataseaza prin gp 120 la cel cu receptori CD4. Internalizarea se face prin fuziunea anvelopei cu mb cel (determinat de gp 41) Efectul citopatic = sincitizant. Proteinele codificate de genele structurale pot fi identificate de benzile Western blot.

Coreceptorii virali si rezistenta la infectie:

Coreceptorii = structuri la suprafata mb cel care functioneaza pt adsorbtia si internalizarea virionilor. Pt HIV = 10 coreceptori (proteine, glicolipide) Receptorul principal pt HIV 1 = CD 4 Coreceptorii (cand sunt blocati) sunt structuri care nu afecteaza atat de brutal si ireversibil functia cel (precum CD4) Virusul simian SIV (ancestorul HIV) se poate internaliza in limfocite CD4 negative utilizand numai coreceptori (CCR5). Descoperirea coreceptorilor = arheologie virala si poate aduce info indispensabile pt intelegerea evolutiei virusurilor. Densitatea coreceptorilor conditioneaza: tropismul unor tulpini virale rapiditatea procesului infectios. Tropismul celular al izolatelor HIV variaza dupa cum ne raportam la : izolatele din infectia primara predomina izolate macrofagotrope (M-trope) si nonsincitizante (NSI). Utilizeaza coreceptorul pt beta-chemokine (CCR5) izolatele din fazele tardive ale bolii. Tropism pt limfocite (T-trope) si sincitizante (SI) Nu sunt influentate de beta-chemokine Utilizeaza drept coreceptor fusina (CXCR4) receptor ce semnaleaza prin proteinele G Fusina leaga glicoproteina transmb a anvelopei HIV (gp 41).

Ciclu replicativ:
Conversia ARN ss (polaritate pozitiva) prin reverstranscriere in ADN proviral = etapa caracteristica pt ciclul replicativ al retrovirusurilor. Genomul diploid formeaza o structura incolacita care poate folosi ca matrita alternativ cele 2 copii identice ale genomului => sursa de variabilitate a HIV. RT-aza sintetizeaza initial o singura spira ADN pe matrita ARN viral iar apoi si spira ADN complementara. ADN ds este translocat in nucleul cel infectate, unde se insera in genomul gazdei prin actiunea integrazei (p11). Integrarea = dezvoltarea unei infectii lente in timpul careia secventele ADN provirale nu pot fi deosebite de ADN cel, urmand aceleasi reguli de traducere a info genetice. Principalele medicamente antiretrovirale actioneaza asupra: RT-azei Proteazelor Inhibarii fuziunii. Activarea ADN latent este actiunea unor cofactori ( mitogeni, alte infectii virale simultane, interleukine) care isi exercita efectul prin proteine din familia NF kappa/B. Analiza secventelor genomice de la capetele genomului viral LTR (long terminal repeats) a relevat: prezenta a numeroase secvente capabile sa lege cofactori cel activatori ai transcrierii rolul reglator al LTR asupra replicarii virale. Virusuri care activeaza HIV latent in coinfectie: Sunt: Virus citomegalic Virusuri herpes 6, 7, 8 Virusuri HTLV Induc expresia unor neoreceptori cel care: Faciliteaza infectia productiva a HIV Aparitia unor noi cai de internalizare a virusului: o Receptori Fc o Receptori pt complement o Receptori pt interleukina 2 Etape ale ciclului replicativ HIV: 1. Atasarea/adsorbtia la receptori, internalizarea prin fuziune si decapsidarea. 2. Reverstranscrierea genomului ARN in ADNc proviral si sinteza dublului helix ADN/ADN. 3. Tranzitarea catre nucleul celulei si integrarea in genomul gazdei.

4. 5. 6.

Integrarea sse face mai mult sau mai putin la intamplare si este mediata de existenta secventelor terminale repetate LTR. Sinteza virionilor progeni debuteaza cu sinteza ARN viral de catre polimeraza celulara II utilizand ca matrita provirusul integrat. Acest ARN progen serveste si pt traducerea proteinelor structurale virale si pt sinteza enzimelor lor de procesare (proteaze), asigurand semnalele indispensabile asamblarii virionilor maturi si eliberarii prin inmugurire. Odata integrat virusul este stabil si se comporta identic cu genomul cel.

Clinica:
Stadii clinice: 1. Infectia primara - sindrom pasager aemanator mononucleozei infectioase. 2. Infectia asimptomatica 3. ARC = AIDS related complex : limfadenopatie genealizata persistenta infectii oportuniste (IO) care nu implica risc vital leucoplakia orala paroasa, candidiaze 4. SIDA etapa marcata de : evolutia unor IO cu risc vital neoplasme oportuniste manifestari directe ale citopatogenitatii HIV -> encefalopatia HIV. Dupa infectia acuta se stabileste