Factori de creștere

Gordiciuc Roxana-Elena
Biologie moleculară a ciclului celular
FACTOR DE CREȘTERE-definiție
1.orice factor, mineral, vitaminic, sau hormon, care produce creșterea unui
organism.
2.o substanța specifică care trebuie să fie prezentă într-un mediu de cultură pentru
a permite multiplicarea celulelor din cultură.
3.o substanță care are proprietăți asemanătoare unui hormon ca proprietăți și
acționează ca mitogen, și stimuleaza diviziunea celulară și multiplicarea.
Un factor de creștere este un compus chimic, cel mai adesea de natură
polipeptidică sau steroidică, capabil să inducă o creștere celulară, proliferare,
regenerare sau fenomene de diferențiere celulară.
Factorii de creștere acționează adesea ca molecule de semnalizare intercelulară,
exemple fiind citokinele și hormonii, care se leagă de receptori specifici de la
suprafața celulelor țintă. Acestea induc diferențiere și maturarea celulară, însă
procesele depind pentru fiecare factor în parte. De exemplu, factorul de creștere
epidermic (epidermal growth factor, EGF) induce diferențierea osteogenică, în
timp ce factorii de creștere pentru fibroblaști și factorii de creștere ai endoteliului
vascular (VEGF) induc angiogeneza.
Citokinele sunt molecule de natură proteică ce transmit informații între celule
diferite. Au rolul important de a transmite informații între celulele sistemului
imun-leucocitele. Citokinele intervin și în mecanismele inflamației și în apărarea
contra agenților infecțioși, în apărarea antitumorală, în șocul septic.
Printre cele mai importante se numară:
interleukinele - care se notează de la 1 la 13
factorii de stimulare a hematopoiezei
interferonii
factorii de necroză tumorală
factorii de creștere
factori supresori
Transformarea factorului de creștere beta 1 sau TGF-β1 este un membru
polipeptidic al superfamiliei beta a factorului de creștere transformant al
citokinelor.
Factorii de creștere. Factorul de creștere TGB1 provoacă în vitro, apoptoza a
numeroase tipuri de celule normale: hepatocite, celule endometriale, eozinofile,
celulele prostatei. Factorul de creștere nervoasă permite supraviețuirea neuronilor
simpatici, iar suprimarea secreției sale sau retragerea din mediul de cultură
provoacă apoptoza. Factorii de creștere hematopoietii inhibă apoptoza celulelor
hematopoietice, deoarece supresia sau retragerea sa din mediul de cultură provoacă
apoptoza acestor celule.
Citokinele. Printre citokinele inductoare ale apoptozei, factorul de necroza
tumorala a (TNF a) a fost cel mai intens studiat. El provoacă, in vitro, apoptoza
hepatocitelor, actiune potentață de interferonul y. Alte citokine au acțiune
inductoare sau inhibitoare asupra apoptozei granulocitelor, monocitelor sau
limfocitelor. Unele citokine nu induc induc direct apoptoza, dar provoaca
supraexprimarea a transglutaminazelor, enzime ce au un rol important în
modificările citoplasmatice si nucleare din celula apoptotica. Limfotoxina induce,
in oligodendrocite, o rata mai ridicata a apoptozei decat TNF a.
Hormonii. Glucocorticoizii induc apoptoza în limfocite T în vitro. În vivo, s-a
constatat ca o creștere prelungită a corticosteronului plasmatic poate provoca
apoptoza limfocitelor B din măduva osoasă. De asemenea, este cunoscut faptul ca
glucocorticoizii pot declansa apoptoza în celulele limfocitare maligne.
Hormonii sexuali. Supraviețuirea celulelor endometriale ovariane și prostatice
depinde de concentrația sangvină a hormonilor steroizi. Gonadotrofina hipofizara
poate provoca, în ovar, apoptoza celulelor din teaca granuloasă. Distrugerea
celulelor Leydig antreneaza scăderea testosteronului, ceea ce conduce la apoptoza
în linia celulara spermatica.
Implicarea factorilor de creştere în reglarea diviziunii celulare
Factorii de creştere sunt proteine implicate specific în stimularea diviziunii
celulare. Recunoaşterea lor de către celule prin intermediul receptorilor, prezenţi la
nivelul membranei plasmatice, reprezintă o primă etapă a unui mecanism complex
finalizat prin inducerea replicării ADN.
Factorul de creştere derivat din trombocite (platelet-derivated growth factor-
PDGF) este unul din cele aproximativ 30 de tipuri de factori de creştere
identificaţi. El stimulează proliferarea fibroblaştilor în culturi celulare şi a celulelor
din ţesuturile conjunctiv şi muscular neted, făcând astfel posibilă repararea
leziunilor tisulare.
Recunoaşterea şi legarea factorului de creştere de către receptorul specific
declanşează evenimente ce se derulează în cascadă, prin intermediul cărora
semnalul este transmis de la nivelul membranei plasmatice la genele implicate în
proliferarea celulară (procesul fiind denumit signal transduction).
În transmiterea semnalului un rol important îl are fosforilarea proteinelor antrenate
în acest proces. Receptorul pentru factorul de creştere este o proteină cu activitate
tirozin- kinazică. Formarea complexului receptor-factor de creştere determină
autofosforilarea la nivelul tirozinei a regiunii intracitoplasmatice a receptorului,
care devine astfel capabilă să fosforileze alte proteine asociate membranei
plasmatice.
Semnalul amplificat este preluat de proteine citoplasmatice cu activitate tirozin sau
treonin/ serin-kinazica şi ulterior transmis în nucleu proteinelor ce joac rolul de
factori de reglare ai replicării şi ai transcripţiei ADN.
Factorii de reglare operează la nivelul materialului genetic în sensul activării
genelor ce transcriu proteinele implicate în iniţierea sintezei ADN, fapt care
determină depăşirea de către celulă a punctului de restricţie.
Majoritatea proteinelor antrenate în răspunsul celular la factorii de creştere sunt
codificate de proto-oncogene, gene care prin diferite mecanisme (mutaţie
punctiformă, rearanjare cromozomială, amplificare genetică sau inserţie
mutatională) se pot activa, devenind oncogene, capabile să inducă transformarea
malignă a celulei.
FIG. Principalele proteine codificate de protooncogene ce intervin în
transmiterea semnalului de proliferare celulară de la factorul de creştere la
ADN.
Factorii de creştere Acţiunea asupra celulelor ţinta

Factorul de creştere epidermal (EGF) Stimulează proliferarea mai multor tipuri celulare

Factorul de creştere a fibroblastilor (FGF) Stimulează proliferarea: - fibroblaştilor;

- celulelor endoteliale; - mioblaştilor.

Factorul de creştere neuronal (NGF)

Induce creşterea axonală si viabilitatea neuronilor
simpatici şi senzori.

Interleukina 2 (IL2) Stimulează proliferarea limfocitelor T.

Interleukina 3 (IL3) Stimulează proliferarea celulelor stem şi a

majoritatii celulelor precursoare ale multor celule
diferenţiate.

Eritropoietina Stimulează proliferarea celulelor precur-soare ale

eritrocitelor.

Factori de stimulare a coloniilor Stimulează proliferarea:

granulocitare (G-CSF) - celulelor precursoare ale macrofagelor şi
granulocitelor; - neutrofilelor.
Factori de stimulare a coloniilor de Stimulează proliferarea:
macrofage (M-CSF) - celulelor precursoare ale macrofagelor şi
granulocitelor; - macrofagelor.

Factori de creştere de tip insulinic (IGF-I; Stimulează proliferarea adipocitelor si a celulelor

IGF-II) din tesutul conjunctiv.

Competiţia celulelor pentru factorii de creştere

Deoarece celulele conţin numeroase tipuri de receptori, proliferarea este
dependentă de coexistenţa mai multor factori de creştere. În organismele
pluricelulare, factorii de creştere prezenţi în combinaţii variate reglează selectiv
diviziunea diferitelor tipuri celulare.
Factorii de creştere constituie elemente prin care celulele sunt capabile să
controleze proliferarea altor celule (mecanisme paracrine) ce se încadrează în clase
diferite sau aparţin aceleiaşi clase (mecanisme autocrine).
În acest ultim caz, cooperarea intercelulară permite menţinerea unei anumite
densitatea a populaţiei celulare. Afirmaţia se bazează pe rezultatele studiilor
interprinse pe culturi celulare. S-a observat că într-o cultură de fibroblaşti formarea
monostratului induce inhibarea proliferării celulare, fenomen cunoscut sub numele
de inhibiţie de contact sau inhibarea diviziunii celulare dependenta de densitate.
Densitatea populaţiei celulare în monostrat, la care proliferarea este inhibată,
depinde de concentraţia factorilor de creştere din mediu.
Deoarece factorii de creştere sunt prezenţi în mediu în concentraţii foarte mici

(PDGF=10-10 M), iar celulele ţintă conţin numeroşi receptori specifici (105
receptori pentru PDGF/ fibroblast), celulele ce alcătuiesc populaţia se găsesc într-o
permanentă competiţie pentru factorii de creştere. În momentul în care densitatea
populaţiei celulare depaşeşte o valoare prag, concentraţia factorilor de creştere
scade şi în consecinţa diviziunea celulara este oprită.

Fig. 108 - Schema modificărilor ce apar la nivelul contactelor focale ca

urmare a recunoaşterii şi legării factorilor de creştere de către receptori
specifici
Activitatea proto-oncogenelor în oncogene şi implicit codificarea unor proteine ce
prezintă modificări calitative sau/şi cantitative conduce la pierderea capacităţii
celulei de a răspumde corect faţă de factorii de creştere. Celulele transformate se
comportă ca şi cum complexul receptor-factor de creştere ar avea un caracter
permanent, ramânând într- o continuă stare proliferativă.
Factori implicaţi în reglarea apoptozei
• Factori inductori
Printre factorii interni care declanşează şi controlează apoptoza se numără tiroxina,
glucocorticoizii, retinoizii (molecule lipofile). Aceştia interacţionează cu receptorii
nucleari, determinând activarea transcrierii genelor legate de inducerea apoptozei.
S-a demonstrat, de asemenea, că un antigen de suprafaţă al timocitelor (antigenul
Fas) este implicat în procesul de apoptoză. Agenţi externi nefiziologici, ca
radiaţiile ionizate, substanţele toxice (toxine), ++ drogurile (agenţi antitumorali
chemoterapeutici), şocul termic ester-forbolul, ionii de Ca , acţionează ca inductori
ai apoptozei.
• Factori inhibitori
Factorii de creştere, factorii de activare a macrofagelor, factorii serici şi citokinele
(a- TNF) inhibă apoptoza. De asemenea, la vertebrate, apoptoza este inhibată de
către toţi inhibitorii sintezei ARN-ului, ai sintezei proteice, ai proteinkinazei, ai
tirozinfosforilării, ai endonucleazelor, ai transaminazelor şi ai proteazelor.
A fost evidenţiată existenţa unui timing (intrare în funcţie la un moment precis) al
apoptozei, în special în cursul morfogenezei şi dezvoltării. Aceste aspecte sunt însă
foarte greu de urmărit şi clarificat, deoarece citoplasma celulară şi nucleul celular
sunt potenţial autonome în declanşarea procesului de apoptoză, şi anume: celulele
fără nucleu pot declanşa apoptoza, dar şi nucleii pot declanşa modificări
caracteristice de apoptoză în ADN-ul unor celule intacte.
• Glucocorticoizi – sistem imun – apoptoză
Nelson (1992) emite ipoteza conform căreia ar exista o implicare neuroendocrină
în întârzierea îmbătrânirii ca urmare a dietei hipocalorice. La şoareci s-a
demonstrat experimental că o dietă hipocalorică creşte nivelul glicocorticoizilor în
cadrul ritmului circadian, cu începere înainte de miezul nopţii, atingând vârful
chiar înainte de ora prânzului; scăderea nivelului de corticosteron are loc după
administrarea hranei; acest rezultat demonstrează importanţa ritmului cardiac
atunci când se urmăreşte măsurarea nivelelor circulatorii ale
adrenocorticosteroizilor, cât şi faptul că reducerea raportului de calorii poate afecta
semnificativ secreţia de adrenocorticoizi.
Se pare că atât indigestia totală de calorii cât şi pattern-urile de alimentare
(perioada de post cu hrănire intermitentă/acces continuu la hrană) ar putea
influenţa viteza apoptozei şi a proliferării celulare. Hrana hipocalorică cronică
creşte atât nivelul diurn al corticoizilor plasmatici, cât şi rata apoptozei. Hrănirea
după o perioadă de post apare asociată cu o scădere a ratei de apoptoză. Dieta
hipocalorică favorizează, prin creşterea nivelului corticoizilor (cu rol important în
modularea apoptozei), întârzierea îmbătrânirii celulare şi a fenomenelor de
tumorigeneză.
Sistemul imun produce un mare exces de limfocite care sunt programate să moară
dacă nu sunt recrutate pentru răspunsul imun. Se presupune că, în organele
nonlimfoide, apoptoza este foarte restrânsă şi foarte rară în comparaţie cu cea în
sistemul imun.
La un individ normal, nivelul de corticoizi şi răspunsul glucocorticoid la stres
scade cu vârsta, dar acest declin poate fi atenuat printr-o dietă hipocalorică.
Nivelul crescut de corticoizi cu capacitate de a elimina selectiv, prin apoptoză,
celulele limfoide în exces (de exemplu, celule T autoreactive ale sistemului
imunitar) caracterizează un sistem imunitar tânăr. Prelungirea acestei capacităţi în
cursul vieţii adulte ar putea fi întreţinută timp îndelungat printr-o dietă
hipocalorică.
Pentru menţinerea unei funcţii normale a timusului este necesar un anumit nivel de
bază al glucocorticoizilor circulanţi. Celulele timice intrinseci exprimă enzime
steroidogene şi produc pregnenolon şi dezoxicorticosteron. Se pare că aceşti
steroizi sintetizaţi local acţionează într-o manieră paracrină.
Faptul că glucocorticoizii pot fi sintetizaţi local de organele aparatului imunitar
(incluzând aici şi timusul) ridică posibilitatea ca o dietă hipocalorică să aibă efecte
favorabile asupra bolii autoimune, prin modularea generală local de
glucocorticoizi. S-a avansat ipoteza conform căreia glucocorticoizii ar putea
modula procesul de selecţie şi maturare, în cursul dezvoltării sistemului imun.
Din cele prezentata mai sus reiese că sistemul imun incluzând timusul ar putea fi
un focar important pentru dezvoltarea şi pentru efectele de maturare ale
glucocorticoizilor, în funcţie de modularea dietei alimentare. Corticoizii (sintetizaţi
fie sistemic, fie local) ar putea avea un efect critic asupra proceselor timice şi de
imprinting, incluzând selecţia pozitivă a celulelor CD4 şi CD8.
Bibliografie
1. Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology 2d ed - J. STENESH

2. https://ro.wikipedia.org/wiki/Factor_de_creștere

3. https://ro.wikipedia.org/wiki/Citokină
4. https://en.wikipedia.org/wiki/Transforming_growth_factor_beta

5. Carmen- Elena Cotrutz, Constantin Cotrutz, Tudor Petreus,

Laurentiu Bădescu; 2011, Biologie celulară și moleculară,
Editura Sedcom Libris Iași
6. Maria Prisecaru Tina; Oana Cristea; Cristea Roxana Voicu; 2011,
BIOLOGIE CELULARĂ ŞI MOLECULARĂ, Editura AlMA MATER,
Bacău