FACTOR DE CRETERE-definitie 1.orice factor, minereal, vitaminic, sau hormon, care produce creterea unui organism. 2.

o substana specifica care trebuie sa fie prezenta intr-un mediu de cultura pentru a permite multiplicarea celulelor din cultura. 3.o substanta care are proprietai asemanatoare unui hormon ca proprietati i acioneaza ca mitogen, i stimuleaza diviziunea celulara i multiplicarea. (Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology 2d ed - J. STENESH)

Factori de crestere
Facrorii de cretere peptidici ofera o fundaie pentru comunicare intercelulara in organismele pluricelulare si reprezinta elemente cheie in procesele biologice cheie. Dar in timp ce ei sustin creterea celulelor, pot avea si funtie opozita, efecte inhibitoare in proliferarea celulelor dar mai degraba ei moduleaza diferentierea celulara. Activitatile factorilor de cretere este adeseori distincta, unul fata de celalat, dar activitatea lor poate fi redundanta, singuratica, ei exceleaza in o activitate, dar in diverse combinaii efectele lor in celule pot fi diferite chiar si contrare. Pentru a-i inelege, activitatea lor trebuie devinita indivulual, si ei trebuie evaluati intrun context biologic complex pentru a le intelege urmarile. Exista un numar specific de caracteristici care definesc proprietatile factorilor de crestere cu origine proteica. Prima i prima data ei sunt proteine, neobisnuit greutatile lor moleculare se situeaza intre 5 kDa si 80 kDa. In al doilea rnd ei sunt liganti ce moduleaza functiile celulare prin un mecanism special pe suprafata celulei fiind vorba de receptori de mare afinitate. In legatura un ligant, receptorii activeaza un semnal de traducere in cascada, care, evalueaza celulele din cultura, stimuland un raspuns proliferativ care include (dar nu este marginit neaparat de) thymina incorporata in AND si diviziunea celulara.

Diferii factori de crestere peptidici aparin unei alte familii inrudite structural cu proteinele. Pornind de la aceasta putem spune ca exista numeroase proteine conin secvente omoloage: 1.factorii de crestere epidermali(epidermal growth factor EGF) 2.factorii de crestere derivati ai trombocitelor (platelet derived growth factor PDGF) 3.factorii de crestere ai nervilor (nerve growth factor NGF) 4.factori de crestere de diferentiere (trasforming growth factor-b TGF b) 5.factori de crestere ai hepatocitului (hepatocyte growth factor HGF) Toti acesti factori de mai sus apartin familiilor NGF, PDGF, TGF b, si HGF. O lista reprezentativa ale acestor familii si o parte din elemente componentelor ale famiiilor sunt reprezentate in tabelul 1.

Cand factorii de crestere peptidici au fost pentru prima data izolati si identificai, ei au fost descrii fiecare avand in vedere activitatea lor biologica de la sursa de undr ei au fost sintetizati. De atuci factorii de crestere fibroblastici (fibroblast growth factors FGFs) au fost izolati in baza abilitatii lor de a stimula proliferarea fibroblastelor, NGF in abilitatea lor de a stimula celele din sistemul nervos, TGF pentru abilitatea lor de a diferentia celulele, HGF pentru abilitatea de a stimula hepatocitele, i PDGF pentru ca au fost purificai din trombocite. Cu toate ca desoperirea originala a unor factori de crestere peptidici au reflectat rareori gradul activitatii proteinelor, ba chiar adevarata lor funcie fiziologica. Spre exemplu avem factorul de crestere epidermal care in prima instanta s-a numit urogastrone si a fost original caracterizat ca supresor al acidului gastric de secretie. Un puternic factor de crestere peptidic este EGF in 1962 a fost izolat si purificat pe baza abilitatii sale de a produce eruptia prematura a incisivilor la soarece dar nu si proliferarea in sine. Similar, dupa aparitia culturilor celulare moderne, detectarea, izolarea, si identificarea NGF in 1953, 1969, i 1971, au fost bazate pe sudii in vivo si tesutul a aratat ca a crescut randamentul dezvoltarii neuritelor din ganglioni nervoi. Dar NGF poate stimula hematopeotic dezvoltarea si diferentierea si, receptori de NGF se gasesc pe membrana celulara a fibroblastelor, limfocitelor, si a numeroase tipuri de celule mezenchimale care nu au legatura cu liniile celulare neuronale. Detectia impreuna ligantului si receprorului tesutului reproductiv indica posibila functie in reproducere. In ultima parete a anilor 70 si prin anii 80, descoperirea unor metode revolutionare in biologia celulare a oferit cercetatorilor abilitatea de a dezvolta numeroase tipuri de linii celulare, si in toata acea agitatie au fost definiti parametii de crestere pentru fiecare tip de linie celulara. Primele din cercetari au urmarit inlocuirea serumului cu extracte celulare pentru a le identifica componentele active. De atunci literatura de specialitate s-a umplut de descrieri ale activitatilor factorilor de crestere fibroblastici, endoteliali, cartilaginosi, derivati din lapte, adrenal angiogenici, corpus-luteum, cerebali, pituitari, si au fost numiti doar cativa. Aplicatii in dezvoltarea tehnicilor de clonare moleculara, in curand au devenit evidente toate aceste incompatibilitati, de fapt utilitatea moleculelor de FGF, EGF, HGF si PDGF. Cu aceaste realizari istorice factorii de crestere peptidici au devenit inexact definiti intr-o serie moleculara ce ajuta dezvoltarea celulara, au fost numeroase eforturi de a redenumi aceasta sfera de molecule, reorganizare in nomenclatura, si redefinirea proprietatilor factorilor de crestere

peptidici. Fizologii au numit aceste peptide; factori de crestere in timp ce imunologii le numesc interleukine, limfokine si citokine. Denumirile variaza de la domeniu la domeniu in functie de activitatea domeniului respectiv. Una din particularitatile interesante ale mecanismului de control a activitatii factorilor de crestere este atunci cand ei raspund la leziuni si inflamatii. Date recente sugereaza ca moleculele ca FGF1, FGF2, IL1a, si Il-b pot actiona independent fata de sistemul secretor intern al celulei reticulul endoplasmatic si aparatul Golgi. Sistemul de export al acestor proteine este diferit din punct de vedere al mecanismului care exista la proteinele secretoare, are o mare specificitate si regularitate. -FGF (Fibroblast growth factors) are o mare afinitate pentru fixa heparina, si tehnicile imunohistologice au localizat FGF1 si FGF2 in matricea extracelulara, membrana bazala, si suprafata celulara a multor tesutiri. Intr-adevar studii recente au identificat ca legatura heparan sulfate proteoglycans izoleaza (si posibil livreaza) FGF catre receptorii de mare afinitate catre celulele tinta. -TGFb a fost localizat in structuri extracelulare si pericelulare dar este considerata ca fiind o considerare latenta in forma biologic inerta .studii recente au aratat ca exista 3 tipuri de receptori pentru aceasta proteina, una cu o moleculara mare proteoglican ancorat in membrana plasmatica prin fosfoinozitol. Un alt factor de crestere cu aderenta de tip 1 (type 1 adhesion) ce include clolonii de granulocite macrofage stimulate de factorul (GM-CSF), care imbina matricea extracelulara la heparan sulfat raportat la glicoaminoglicani (GAG). Interleukine-3 (IL-3), factori de crestere ai hepatocitelor (HGF), osteogenin (OGT), si proteinele morfogenetice al oaselor(bone morphogenic proteins BMP). Aderenta de tip 2 caracterizata de factori de crestere sunt covalent asociati cu membrana plasmatica deoarece ei sunt precursori ce uncodeaza un domeniu trasmembranar care se ancoreaza de suprafata celulei. Pentru a se activa aceste molecule trebuie deasemenea sa fie generata de precursorul activat de un ligant sau trebuie sa se comporte ca un receptor adiacent de mare afinitate fara a fi proceate sau eliberate mai departe de un receptor de mare afinitate. In acord, aceste molecule au activitatea rectionata de disponibilitate. Familia protopica (The prototypic family) (care este cea mai studiata) a factorilor de crestere cu aderenta de tip 2 (factors

with type 2 adhesion) la celulel este EGF. Ea si omolologii sai structurali TGFa si EGF cu legatura heparinica ei contin un precursori proteinici care domenii transmembranare care ii blocheaza pe suprafata celulei. Majoritatea studiilor biologice efectuate cu EGF au fololosit EGF sub forma depliata, de aceea sunt mai putin clare pentru ca activitatea factorilor de crestere la suprafata celulei este incerta. Dar studii recente au demonstrat ca utilizarea tehniclor site-directed mutagenesis sustin ideea ca precursorul membranebound este un factor de crestere care intractioneaza cu receptori de mare afinitate de pe suprafata celulei. Abilitatea factorilor de crestere cu aderenta de tip 2 a de a provoca un raspuns biologic este ilustrata recentul exeriment de evidentiere a PDGF ancorata in adancitura membranei plasmatice prin mutageneza e inca capabila sa provoace un raspuns mitogenic. Alte exemple ale aderentei de tip 2 includ factorul necrozant al tumorii (tumor necrosis factor TNF ) factori hemetopoetici, CSF-1 si factorii de crestere ai celulelor stem, liantul pentru proteina ckit (ckit protein). Drept dovada fiecare este generata dintr-o membrana proteica blocata pe suprafata celulei. Putem prezuma ca factorii de crestere blocati pe suprafata celulei in domeniul transmembranar poate stimula un raspuns biologic doar daca este izolat in locusul sau este eliberat catre celula tinta. Mecanismul molecular care mediaza aceata functie reglatoare este necunoscut in prezent. Matricea extracelulara si diverse cu variati de constutuenti care imbina factorii de crestere sunt tinte evidente pentru actiunea combinata de degradare proteolitica si glicolitica. Aceste enzime includ pasmide, cathepsine, colageni, si o mare varietate de glicani cum ar fi heparinaze si heparinaze. Enzimele sunt in mod normal inactive datorita prezentei unei macroglobiline, inhibitori activatori ai plasminogenului, proteinases-like nexin, si inhibitorii de colagenaza. In cazul FGFurile este bine de precizat ca exista rezistenta la proteinaze cand se imbina cu glucozaminoglicani. In acest fel generarea complexului FGF-GAG este limitata de proteoliza care ofera un mecanism pentru a genera un ligant activ biologic din o varietate de factori de crestere deosebiti biologic dar indisponibili. Mai mult decat atat, glicosaminoglicanul legat la FGF expus ca factor ce intensifica legaturile lor la receptorii cu mare afinitate si un unele situatii e necesara pentru transmitere. Mecanismul care regleaza aderenta de tip 2 ai cresterii sunt necunoscuti, desi exista enzime proteolitice capabile sa elibereze liantul din celula.

In final, factorul de crestere peptidic care controleaza cresterea, dezvoltatrea si diferentierea celulei a fost identificat si mecanismul care regleaza activitatea sa a fost mai bine inteles, provocarea apare cand descrierea ansamblului de factori de crestere ce actioneaza pentru a controla functiile normale ale celulei. Pe masura ce utilizarea tehnologiilor moleculare moderne eu fost eliminate unele combinatii ale factorilor de crestere din genom, a devenit posibila furnizarea informatiilor incriptate in factori si modul in care acestia functioneaza pentru a controla functiile normale ale celulei si, in ultima faza, rolul lor in homeostaza intregului organism.

Bibliografie A. Baird (1993) Endocrinology 132, 487488. A. Baird and M. Klagsbrun (1991) Cancer Cells 3, 239243. B. A. Lee and D. J. Donoghue (1991) J. Cell Biol. 113, 361370 D. E. Johnson, J. Lu, H. Chen, S. Werner, and L. T. Williams (1991) Mol. Cell Biol. 11, 4627 4634. G. Lamson, L. C. Giudice, and R. C. Rosenfeld (1991) Growth Factors 5, 1928. J. J. Feige and A. Baird (1992) Prog. Growth Factor Res. 3, 103113. J. Massague (1990) Annu. Rev. Cell Biol. 6, 597640. M. Goldfarb (1996) Cytokine Growth Factor Rev. 7, 311325. S. Cohen (1962) J. Biol. Chem. 237, 15551562. T. E. Creighton The Encyclopedia Of Molecular Biology, 1879-1885 T. Wong, L. F. Winchell, B. K. McCune et al. (1989) Cell 56, 495506.