CITOKINE

 existenţa citokinelor a fost descoperită cu aproximativ trei decenii

în urmă
Citokinele – ansamblu de molecule ~200 (mediatori) ce formează
o reţea complexă, la nivelul căreia coexistă efecte sinergice sau
antagoniste capabile să orienteze funcţiile celulelor sau organelor
limfoide spre direcţii normale sau patologice
Unele citokine au efecte multiple (pleiotrope) asupra organismului,
altele au acţiune limitată la o singură celulă ţintă.
Grupate
- interleukine (IL)
- factori de necroză tumorală (TNF)
- factori de creştere celulară
- interferoni IFN
- chemokine
PROPERTIES of CYTOKINES
Cytokine Effects
 Cytokines can be pleiotropic, redundant,
synergistic, antagonistic, and/or inducers of
cascades.

 This array of attributes allow them to

regulate cellular activity in a coordinated and
interactive manner.
Cytokines can be Pleiotropic
Cytokines can be Synergistic
Cytokines can be Antagonistic
Cytokines can be Redundant
Cytokine Cascade Induction
INTERFERONII
(IFN)
1957 R.ISAACS ŞI J.LINDENMAN responsabilă de
INTERFERENŢA VIRALĂ e o proteină virală – INTERFERON
1962 un grup de cercetători a semnalat faptul că IFN în afară de
efecte antivirale au şi efecte antiproliferative pentru celulele
animale eukariote
1970 IFN au efecte antitumorale la animalele de laborator (teste
clinice în 1977 la pacienţii cu tumori )
 descoperirea secvenţei genelor care controlează structura
lanţului polipepetidic al moleculei de interferon a făcut posibilă
clonarea genelor la bacterii şi producerea de astfel de molecule
in vitro
Administrarea lor ca agenţi terapeutici a stat la baza unor noi
obs. care au dus la concluzia că aceste molecule nu sunt numai
blocanţi ai multiplicării celulare, ci formează un sistem
important de apărare naturală a organismului
 INTERFERONII- roluri biologice

 - în apărarea antivirală (efect antiviral)

 - blocare multiplicare celulară (apărare
antitumorală)
 - apărare antiparazitară
 - activarea unor componente ale sistemului
imun
 - implicați și în generarea unor procese
patologice
 Clasificarea IFN

IFN tip I (rezistent la 56 gr. C, pH=2 ):

 - IFN α (IFN leucocitar) produs de leucocite
stimulate viral, Lf. B, Lf.T (linii cel. tumorale)
 - IFN β (IFN fibroblastic) produs de fibroblaste,
cel.epiteliale, macrofage
 - IFNω (α2) ?
IFN tip II (sensibil la 56 gr. C, pH=2):
 - IFN γ (IFN imun)- prezintă 2 subtipuri
moleculare, produs de Lf. Th (Th1), Tc, cel NK
Mecanism antiviral indus de IFN
Mecanismul țintă este inducția sint. unei proteine
antivirale care inhibă sinteza proteinelor virale (blochează
translația ARNm, afectarea/intervenția în stadiul de
elongație dependent de ARNt, afectarea producerii de noi
molecule de polimerază)
ETAPELE MEC. ANTIVIRAL INDUS DE
IFN

 - IFN activează un set de gene celulare (ap.ribozomal)

inducând în cel. învecinate cu virusul aptitudinea de a
produce prot. antivirale- de interferență
 - proteinele de interferență blochează translația ARNm
viral prin 2 mecanisme ( protein-kinaza transferă o
gr.fosfat de la ATP la un factor necesar pentru inițierea
sint.proteice; în mod paralel oligonucleotid–polimeraza
conduce la sinteza adenin-nucleotidului care activează un
ARNm de clivare a endonucleazei
 - IFN produs este difuzat în spațiul extracelular
INTERLEUKINE
(IL)
 INTERLEUKINE

 - în nr. de aproximativ 35 (IL-14?)

 - “hormoni” ai stemului imun
 - polipeptide (molecule glicozilate)
 - acționează autocrin sau paracrin, cu efecte
pleiotrope
 - interacționează cu R de mare afinitate
 - efecte benefice/pot interveni în mențierea
unor stări patologice
 IL 1.SURSA DE SINTEZĂ
2.ROLURI
IL-1 1. produsă de monocite,macrofage, limfocite B și T,
(IL1 α și IL1 β) celule endoteliale,dendritice, fibroblaste; sursa
cea mai importantă rămâne APC
2. favorizează producere febrei, inductor al
somnului, citokină proinflamatoare, controlează
hematopoieza, stimulează sinteza Ac, acțiune
antitumorală

IL-2 1. În special Lf T CD4+(Lf Th1) și mai puțin LfT

(denumită CD8+, cel.dendritice (principala sursă din
inițial TCGF – categoria APC), cel.NK activate
T cell growth 2. 2. Factor de creștere ai LfTși unele subpopulații
factor) de Lf.B, activează funcțiile citotoxice ale Tc și NK,
stimulează producția monocitară de IL-1
Limfocitul T stimulat de Ag sau lectine eliberează la exterior
IL-2, care stimulează exprimarea R pentru ea (IL-2R)
 IL SURSA DE SINTEZĂ/ROLURI
IL-4 - produsă de Lf Th2 și Th0 (producerea este
inhibată de IFNγ și IL-2)
- IMPLICAȚII POSIBILE ÎN UNELE BOLI
ALERGICE!!!, rol imunomodulator asupre Lf.
B cel. secretoare de IgE (HSI), stimulează
răspunsurile RIU secundare (IgG),
stimulează funcția APC a LfB , stimulează
maturare intermedulară și producerea LfB

IL-5 -Lf Th2

- acționează sinergic cu IL-4,stimulează
maturarea și activarea Eo; sinteza crescută
de IL-5 produce eozinofilie
 IL SURSA DE SINTEZĂ/ROLURI
IL-6 - Limfocite T şi B, PMN,NK, macrofage
activate, mastocite, fibroblaste, celule
endoteliale, hepatocite
- cit. cu funcții pleiotrope: induce
diferențierea Lf.B (prod. de IgA, M, G),
proliferarea și diferențierea Lf T (exprimarea
IL 2R), induce sint. prot. de fază acută, stă la
originea febrei care poate fi blocată de
inhibitori ai COX, acț. antivirală , implicată în
proliferea normală sau în exces a unor
celule (Lf B, trombocite, keratinocite), efect
trofic asupra nervilor și induce secreția de
către astrocite factorului de creștere al
nervilor (NGF), sinteză crescută de IL6
implicată în producerea unor boli autoimune
FACTORII DE
CREȘTERE
CELULARĂ
- capabili să stimuleze multiplicarea unor colonii celulare și
de aceea au primit denumirea de factori de stimulare ai
coloniilor, molecule cu rol major în reglarea maturizării și
proliferării unor linii celulare
COLONY STIMULATING FACTORS(CSF)

- 4 fome moleculare:
1. IL-3 (multi-CSF)
2.GM-CSF(Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor)
3.G-CSF(Granulocyte Colony Stimulating Factor)
4.M-CSF(Macrophage Colony Stimulating Factor)
Factorul de 1.SURSA DE SINTEZĂ
creștere 2.ROLURI
IL-3 1. Lf Th activate
(multi-CSF) 2. creșterea și diferențierea celulelor
hematopoetice precursoare a liniilor
granulocitare, monocitelor,
megakariocitelor și mastocitelor

GM-CSF 1. limfocite T stimulate

2. influențează proliferarea și diferențierea
liniilor de granulocite și macrofage,
activatori ai mobilității PMN și
macrofagelor (le stimulează funcțiile
citotoxice)
Factorul de 1.SURSA DE SINTEZĂ
creștere 2.ROLURI
G-CSF 1. monocitele și macrofagele stimulate
(G-CSFa și 2. diferențierea eozinofilelor și bazofilelor,
G-CSFb) mai ales a neutrofilelor (le activează
chemotactismul și potențialul oxidativ)

M-CSF 1. multe tipuri celulare (monocite,

fibroblaste,celule endoteliale, cel.
epiteliale etc.
2. acț. asupra precusorilor macrofagelor
(induce formarea coloniilor de macrofage)
sinergic cu IL-1, acț. asupra macrofagelor
mature activându-le potențialul tumoricid,
secretor, oxidativ
FACTORUL DE
NECROZĂ
TUMORALĂ
(TNF)
 TNF

- 2 forme moleculare (TNFα și TNFβ)

- surse celulare: - TNFα (monocite,macrofage
astrocite, celule NK,fibroblaste,celule
endoteliale stimulate de TNFβ, keratinocite,limfocite B)
- TNFβ (limfocite T CD4+ activate și
limfocite T CD8+ activate)
- citokină pleiotropă
 EFECTE BIOLOGICE ALE TNF
- citokină pleiotropă
- acț. antiparazitară, antitumorală, antivirală
- acț. pirogenă, inductor al apoptozei, acț. necrozantă
- stimulează Lf T, citotoxicitatea Lf și macrofagelor
- factor de proliferare al Lf B
- activează exprimarea Ag MHC, producerea de PG, IL-1,
IL-6 și IL-8
-stimulează sinteza factorilor chemotactici pt. PMN și
macrofage
- implicat în patogenia diferitelor boli autoimune
CHEMOKINELE
 CHEMOKINE

- existența lor a fost demonstrată încă din 1977, au fost

denumite în 1992 chemokine- citokine chemotactice
- aproximativ 40 molecule care diferă structural prin nr. de
reziduuri de Cys și poziția relativă a acestora
 CXC (α) – IL8
 CC (β)
 C (γ)
 CX3C (δ)
 CHEMOKINE

După modul de formare se clasifică în:

 CHEMOKINE INDUCTIBILE ( acționează pe mai mult de
un tip de celule, implicate în reglarea traficului celular la
locul inflamației și reacțiilor imune); producerea lor este
inițiată rapid de cit. proinflamatorii
 CHEMOKINE CONSTITUTIVE (implicate în reglarea
traficului celular)
Pentru această categorie de molecule există 15 R exprimați pe
diferite subpopulații de Lf T, celule epiteliale, endoteliale și
cel. musculare netede