Principii de administrare si

toxicitatea imunoterapiei
Organele asupra cărora inhibitorii punctelor de
control imun au un impact: prezentare generală
• Prin stimularea activității sistemului
imunitar, inhibitorii punctelor de control
imun pot provoca reacții adverse de tip
inflamator, cunoscute sub abrevierea de
RAMI
• Deși poate fi afectat orice aparat, sistem și
organ, RAMI se manifestă cel mai frecvent
la nivelul tractului gastro-intestinal,
glandelor endocrine, pielii și ficatului
• Mai puțin frecvent, sunt afectate sistemul
nervos central și cel cardiovascular,
pulmonar, musculoscheletic și hematologic

RAMI, reacție adversă mediată imun.

Postow MA, et al. N Engl J Med 2018;378:158–168.
Blocada cu inhibitor al punctelor de control imun poate
provoca evenmente adverse prin potențarea activității
sistemului imunitar
• Mecanismele care provoacă RAMI nu
Potențarea activității celulelor T împotriva celulelor tumorale și a
sunt clarificate în momentul de față țesuturilor sănătoase care prezintă expresia antigenilor specifici

• Printre mecanismele potențiale se

numără: Țesut sănătos
Celulă T activată
 Potențarea activității celulelor T
Nivelul de autoanticorpi preexistenți poate
împotriva antigenilor prezenți la crește în țesuturile glandulare sănătoase
Anticorpi
nivel tumoral și la nivelul țesuturilor antitiroidă
sănătoase
Țesut tiroidian
 Creșterea nivelurilor de
autoanticorpi deja existenți Stimularea secreției de citokine inflamatorii poate
(de exemplu, la nivelul glandei favoriza răspunsurile imune

tiroide)
 Creșterea nivelului de citokine
inflamatorii (de exemplu, la nivelul Citokine Mucoasa intestinală
Tumoră
tractului GI)

Figură adaptată după Postow et al, 2018, N Engl J Med

GI, gastrointestinal; RAMI, reacție adversă mediată imun.
Postow MA, et al. N Engl J Med 2018;378:158–168.
SEMNELE ȘI SIMPTOMELE
REACȚIILOR ADVERSE
MEDIATE IMUN (RAMI)
Semnele și simptomele RAMI pe aparate,
sisteme și organe
Neurologice

Pulmonare
Cutanate

Hepatice
Endocrine

Reacții asociate administrării

în perfuzie Renale

Gastro-intestinale

Faceți cick pe secțiunea pe

care doriți să o accesați
RAMI, reacție adversă mediată imun.
Semnele și simptomele RAMI pulmonare
• Semnele și simptomele pneumonitei pot include:1–3
 Senzația de scurtare a respirației
 Durere toracică
 Tuse nou apărută
 Dispnee
 Instalarea sau agravarea hipoxiei
 Febră
 Caracteristici radiologice inclusiv opacități în sticlă mată,
aspect similar pneumoniei organizate criptogenice,
pneumonită interstițială, de hipersensibilitate și pneumonită
fără altă specificație
RAMI, reacție adversă mediată imun.
1. Naidoo J, et al. J Clin Oncol 2016;35:709–717. 2. Naidoo J, et al. Ann Oncol 2015;26:2375–2391. 3. Villadolid J, et al. Transl Lung Cancer Res
2015;4:560–575.
Semnele și simptomele RAMI gastro-intestinale
• Semnele și simptomele reacțiilor adverse gastro-
intestinale pot include:1–3
 Diaree definită drept creșterea frecvenței scaunelor
 Colită
 Enterită
 Durere abdominală
 Hematochezie
 Semne peritoneale
 Senzație de greață
 Constipație
RAMI, reacție adversă mediată imun.
1. Naidoo J, et al. Ann Oncol 2015;26:2375–2391. 2. Villadolid J, et al. Transl Lung Cancer Res 2015;4:560–575. 3. Weber JS, et al. Oncologist
2016;21:1230–1240.
Semnele și simptomele RAMI hepatice
• Semnele și simptomele hepatitei pot include:1,2
 Creșteri asimptomatice ale AST și ALT
 Creșterea nivelului bilirubinei
 Aspect radiologic de hepatomegalie, edem periportal și
limfadenopatie periportală

ALT, alanin aminotransferază; AST, aspartat aminotransferază; RAMI, reacție adversă mediată imun.
1. Naidoo J, et al. Ann Oncol 2015;26:2375–2391. 2. Villadolid J, et al. Transl Lung Cancer Res 2015;4:560–575.
Semnele și simptomele RAMI endocrine
• Semnele și simptomele endocrinopatiilor (care afectează mai ales glanda
tiroidă, pituitară, suprarenalele și pancreasul) pot include:1–3
 Hipofizită
 Hipotiroidism
 Hipertiroidism
 Tiroidită
 Insuficiență suprarenaliană
 Fatigabilitate
 Cefalee
 Deficit de câmp vizual
 Hipotensiune arterială
 Deshidratare
 Hiponatremie
 Hiperpotasemie
 Senzație de greață
 Amenoree
RAMI, reacție adversă mediată imun.
1. Naidoo J, et al. Ann Oncol 2015;26:2375–2391. 2. Villadolid J, et al. Transl Lung Cancer Res 2015;4:560–575. 3. Weber JS, et al. Oncologist
2016;21:1230–1240.
Semnele și simptomele RAMI renale
• Semnele și simptomele sugestive pentru disfuncție renală
și nefrită pot include:1–3
 Nefrită
 Creștere progresivă și asimptomatică a creatininei
 Oligurie
 Hematurie
 Edem al gambei
 Reducerea apetitului alimentar

RAMI, reacție adversă mediată imun.

1. Naidoo J, et al. Ann Oncol 2015;26:2375–2391. 2. Villadolid J, et al. Transl Lung Cancer Res 2015;4:560–575. 3. OPDIVO® (nivolumab) [prospect].
Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; noiembrie 2018.
Semnele și simptomele RAMI cutanate
• Semnele și simptomele reacțiilor adverse cutanate pot include:1–2
 Erupție cutanată tranzitorie
 Erupție cutanată maculo-papulară
 Erupție cutanată pustulo-papuloasă
 Sindrom Sweet
 Erupție cutanată foliculară
 Dermatită urticariană
 Prurit
 Vitiligo
 Dermatită cu tipar lichenoid
 Pemfigoid bulos
 Sindrom Stevens-Johnson
 Necroliză epidermică toxică

RAMI, reacție adversă mediată imun.

1. Naidoo J, et al. Ann Oncol 2015;26:2375–2391. 2. Villadolid J, et al. Transl Lung Cancer Res 2015;4:560–575.
Semnele și simptomele RAMI neurologice
• Semnele și simptomele reacțiilor adverse neurologice pot include:1,2
 Mielită transversă
 Neuropatie digestivă
 Meningită aseptică
 Sindrom Guillain–Barré
 Miastenia gravis
 Leucoencefalopatie posterioară reversibilă

RAMI, reacție adversă mediată imun.

1. Naidoo J, et al. Ann Oncol 2015;26:2375–2391. 2. Villadolid J, et al. Transl Lung Cancer Res 2015;4:560–575.
Semnele și simptomele reacțiilor adverse
asociate administrării în perfuzie
• Semnele și simptomele reacțiilor adverse asociate administrării în perfuzie pot include:
 Frisoane
 Febră
 Senzație de greață/vărsături
 Astenie
 Cefalee
 Erupție cutanată tranzitorie
 Prurit/mâncărimi
 Artralgie/mialgie
 Bronhospasm
 Tuse
 Dispnee
 Amețeli
 Fatigabilitate
 Hipotensiune arterială/hipertensiune arterială

Chung CJ, et al. The Oncologist 2008;13:725–732.

INCIDENȚA REACȚIILOR
ADVERSE MEDIATE IMUN
(RAMI)
 CARCINOMUL PULMONAR ALTUL
DECÂT CEL CU CELULE MICI
(NSCLC) METASTATIC: PACIENȚI
TRATAȚI ANTERIOR INDIFERENT
DE ASPECTUL HISTOLOGIC

NSCLC, non-small cell lung cancer

Nivolumab în NSCLC metastatic tratat anterior: Frecvența
și debutul EA selecționate asociate tratamentului în studiul CheckMate
017a și 057b (analiză cumulată)

Nivolumab (N = 418)

EA selecționate asociate De orice grad Grad 3–4 Intervalul median până la debut, luni
tratamentuluic n (%) n

Cutanate 66 (16) 4 (1) 1,43 Interval: 0,03–23,75 luni

Gastro-intestinale 36 (9) 5 (1) 1,12 Interval: 0,03–20,93 luni

Endocrine 36 (9) 0 2,81 Interval: 0,43–20,27 luni

Hepatice 23 (6) 4 (1) 2,00 Interval: 0,03–30,16 luni

Pulmonare 19 (5) 5 (1) 6,97 Interval: 0,59–24,87 luni

Renale 11 (3) 1 (<1) 2,04 Interval: 0,16–4,76 luni

Encefalităd – –

Reacții de hipersensibilitate/asociate
administrării în perfuzie 10 (2) 0 0,05 Interval: 0,03–4,60 luni

Luni 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
a
Un studiu cu medicație cunoscută, randomizat, multicentric efectuat la pacienți cu NSCLC scuamos metastatic și progresie a bolii în timpul sau după un
tratament anterior cu chimioterapie dublă pe bază de săruri de platină. bUn studiu randomizat, cu medicație cunoscută, multicentric efectuat la pacienți cu
NSCLC non-scuamos metastatic și progresie a bolii în timpul sau după tratament anterior cu chimioterapie dublă pe bază de săruri de platină.
c
Evenimentele adverse selecționate sunt cele de cauză potențial imunologică ce pot necesita gestionare prin medicație imunomodulatoare, cum ar fi
corticoterapie. dInformațiile despre RAMI sunt indisponibile. EA, eveniment advers; RAMI, reacție adversă mediată imun; NSCLC, non-small cell lung
cancer (carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici).
Horn L, et al. J Clin Oncol 2017;35:3924–3933.
Nivolumab la pacienți cu NSCLC refractar în stadiu avansat:
Frecvența EA mediate imun în studiul CheckMate 063a

Nivolumab (N = 418)
De orice grad Grad 3–4
Categoria de EA mediate imuna n (%) n (%)
Cutanate 18 (15) 2 (2)
Erupție cutanată tranzitorie 13 (11) 1 (1)
Prurit 7 (6) 1 (1)
Erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară 2 (2) 0 (0)
Gastro-intestinale 12 (10) 3 (3)
Diaree 12 (10) 3 (3)
Endocrine 7 (6) 1 (1)
Tulburări tiroidiene 6 (5) 0 (0)
Hipotiroidism 3 (3) 0 (0)
Scăderea nivelurilor serice de TSH 1 (1) 0 (0)
Creșterea nivelurilor serice de TSH 1 (1) 0 (0)
Tiroidită 1 (1) 0 (0)
Tulburări suprarenaliene 1 (1) 1 (1)
Insuficiență suprarenaliană 1 (1) 1 (1)
Hepatice 1 (1) 0 (0)
Creșterea nivelurilor ALT 1 (1) 0 (0)
Pulmonare 6 (5) 4 (3)
Pneumonită 6 (5) 4 (3)
Renale 4 (3) 0 (0)
Creșterea nivelurilor serice de creatinină 2 (2) 0 (0)
Insuficiență renală 1 (1) 0 (0)
Insuficiență renală acută 1 (1) 0 (0)
Encefalităb – –

a
Un studiu cu un singur braț de tratament efectuat în 27 de centre la pacienți cu NSCLC scuamos tratați cu ≥2 tratamente anterioare. bInformațiile despre
RAMI sunt indisponibile.
EA, eveniment advers; ALT, alanin aminotransferază; RAMI, reacție adversă mediată imun; NSCLC, non-small cell lung cancer (carcinom pulmonar altul
decât cel cu celule mici); TSH, thyroid-stimulating hormone (hormon de stimulare tiroidiană).
1. Rizvi N, et al. Lancet Oncol 2015;16:257–265. 2. Rizvi N, et al. Lancet Oncol 2015;16:257–265. Anexă.
 CARCINOM PULMONAR CU CELULE
MICI (SCLC) RECIDIVAT:
MONOTERAPIE DE LINIA A TREIA CU
NIVOLUMAB

SCLC, small cell lung cancer

Monoterapia de linia a treia cu nivolumab în SCLC recidivat:
Frecvența EA selecționate asociate tratamentului în studiul
CheckMate 032

Nivolumab (N = 109)
EA selecționate asociate tratamentului cu De orice grad Grad 3–4
monoterapia de linia a treia cu nivolumab n (%) n (%)
Cutanate 23 (21,1) 1 (0,9)a

Gastro-intestinale 7 (6,4) 0

Endocrine 10 (9,2) 0

Hepatice 5 (4,6) 1 (0,9)b

Pulmonare 2 (1,8) 2 (1,8)c

Renale 1 (0,9) 0

Encefalităd – –
Reacții de hipersensibilitate/asociate administrării
4 (3,7) 0
în perfuzie

Erupție cutanată tranzitorie. bCreșterea nivelului aspartat aminotransferazei. cAmbele cazuri de pneumonită. dInformațiile despre RAMI sunt indisponibile.
a

EA, eveniment advers; SCLC, small cell lung cancer (neoplasm pulmonar cu celule mici).
Ready N, et al. J Thorac Oncol 2018. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.10.003.
 CARCINOM RENAL (RCC) ÎN
STADIU AVANSAT: PACIENȚI
TRATAȚI ANTERIOR CU TERAPIE
ANTIANGIOGENICĂ

RCC, renal cell carcinoma

 Nivolumab la pacienți cu RCC în stadiu avansat:
Frecvența și debutul RAMI în studiul CheckMate 025

Nivolumab (N = 406)
De orice Grad
EA mediate imun în funcție de grad 3–4
grad (toți pacienții tratați) n (%) n (%) Intervalul median până la debut (săptămâni)

Pulmonare 20 (5) 6 (1) 18,9 Interval: 1.9–162.4

Gastro-intestinale 56 (14) 9 (2) 10,1 Interval: 0,1–122,1

Hepatice 46 (11) 12 (3) 7,6 Interval: 2,0–200,4

Endocrine 45 (11) 4 (1) 18,4 Interval: 2,1–187,6

Renale 28 (7) 4 (1) 10,6 Interval: 4,0–79,1

Cutanate 110 (27) 5 (1) 8,6 Interval: 0,1–195,9

Encefalităb – –

Reacții de hipersensibilitate/
reacții asociate administrării în
– –
perfuzieb

Săptămâni 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152 160 168 176 184 192 200 208 216 224 232 240

aMajoritatea evenimentelor (4) au fost de tip diabet zaharat; a existat 1 eveniment de cetoacidoză diabetică și 1 eveniment de tip diabet zaharat tip 1. bInformațiile despre RAMI sunt indisponibile.

EA, eveniment advers; RAMI, reacție adversă mediată imun; RCC, renal cell carcinoma (carcinom renal).

Sharma P, et al. Prezentat în cadrul Deutscher Krebskongress 2018 ediția 33; P764.
Nivolumab și ipilimumab la pacienți netratați anterior cu RCC avansat sau
metastatic: Evenimente adverse mediate imun în studiul CheckMate 214

Nivolumab + ipilimumab
N = 547
Categorie, % De orice grad Grad 3–4
Erupție cutanată tranzitorie 17 3
Diaree/colită 10 5
Hepatită 7 6
Nefrită și disfuncție renală 5 2
Pneumonită 4 2
Reacții de hipersensibilitate/asociate administrării în
1 0
perfuzie
Hipotiroidism 19 <1
Hipertiroidism 12 <1
Insuficiență suprarenaliană 8 3
Hipofizită 5 3
Tiroidită 3 <1
Diabet zaharat 3 1
• La 60% dintre pacienții tratați cu nivolumab + ipilimumab a fost necesară utilizarea corticoterapiei
sistemice pentru gestionarea unui eveniment advers
• S-a raportat utilizarea imunosupresiei secundare cu infliximab (3%) și acid micofenolic (1%)

Evenimentele adverse mediate imun au inclus evenimente, indiferent de cauză, care au survenit în interval <100 zile după ultima doză administrată. Aceste analize au fost limitate la pacienți care au primit medicație imunomodulatoare pentru a trata evenimentul, cu

excepția evenimentelor endocrine care au fost incluse în analiză indiferent de tratament deoarece gestionarea evenimentelor nu presupune de obicei utilizarea imunosupresiei.

Escudier B, et al. Prezentat în cadrul ESMO 2018; LBA5.

 MELANOM ÎN STADIU
AVANSAT: TRATAMENTUL DE
LINIA ÎNTÂI
Nivolumab la pacienți cu melanom în stadiu avansat:
Frecvența EA selecționate asociate tratamentului EA în studiul
CheckMate 037
Nivolumab (N = 268)
EA selecționate asociate tratamentului potențial de cauză imună raportată la
a
De orice grad Grad 3–4
≥1% dintre pacienți n (%) n (%)

Pulmonare 6 (2,2) 0
5 (1,9) 0
Pneumonită
Gastro-intestinale 31 (11,6) 3 (1,1)
Diaree 30 (11,2) 1 (0,4)
Colită 3 (1,1) 2 (0,7)

Hepatice
12 (4,5) 2 (0,7)
Creșterea nivelului AST 11 (4,1) 1 (0,4)
Creșterea nivelului ALT 7 (2,6) 2 (0,7)

Endocrine
21 (7,8) 0
Hipotiroidism
15 (5,6) 0
Hipertiroidism 5 (1,9) 0
Creșterea nivelului seric al TSH 3 (1,1) 0

Renale 4 (1,5) 1 (0,4)

Creșterea nivelului seric de creatinină 2 (0,7) 0

Cutanateb 78 (29,1) 1 (0,4)

Prurit 43 (16,0) 0
Erupție cutanată tranzitorie 25 (9,3) 1 (0,4)

Reacții de hipersensibilitate/asociate administrării în perfuzie 5 (1,9) 1 (0,4)

Reacții asociate administrării în perfuzie 3 (1,1) 1 (0,4)
Encefalităc – –

a
Evenimentele adverse selecționate au fost definite ca evenimente adverse de cauză potențial imunologică ce au necesitat monitorizare frecventă și posibil
intervenție prin imunosupresie sau terapie endocrină în grupul de tratament cu nivolumab. bSunt prezentate cele 2 cele mai frecvente evenimente adverse în
funcție de sisteme și organe. cInformațiile despre RAMI sunt indisponibile. EA, eveniment advers; ALT, alanin aminotransferază; AST, aspartat
aminotransferază; RAMI, reacție adversă mediată imun; TSH, thyroid stimulating hormone (hormon de stimulare tiroidiană).
Weber JS, et al. Lancet Oncol 2015;16:375–384. Anexă.
Nivolumab la pacienți cu melanom în stadiu avansat: Frecvența
EA selecționate corelate cu tratamentul de studiu în studiul
CheckMate 066

Nivolumab (N = 206)
Evenimente adverse selecționate corelate cu tratamentul de studiu
a
De orice grad, n (%) Grad 3–4, n (%)
Pulmonare 3 (1,5) 0
Pneumonită 3 (1,5) 0

Gastro-intestinaleb 35 (17,0) 3 (1,5)

Diaree 33 (16,0) 2 (1,0)
Colită 2 (1,0) 1 (0,5)

Hepaticeb
7 (3,4) 3 (1,5)
Creșterea nivelurilor ALT
3 (1,5) 2 (1,0)
Creșterea nivelurilor AST 2 (1,0) 1 (0,5)

Endocrineb
15 (7,3) 2 (1,0)
Hipotiroidism
9 (4,4) 0
Hipertiroidism 7 (3,4) 0

Renaleb
4 (1,9) 1 (0,5)
Insuficiență renală 2 (1,0) 0
Creșterea nivelurilor serice de creatinină 1 (0,5) 0
Cutanateb 77 (37,4) 3 (1,5)
Prurit 35 (17,0) 1 (0,5)
Erupție cutanată tranzitorie 31 (15,0) 1 (0,5)

Reacții de hipersensibilitate/asociate administrării în perfuzie – –

Encefalită c – –

a
Evenimentele adverse selecționate sunt cele cu o potențială cauză imunologică. bCei mai frecvenți 2 termeni preferați raportați sunt prezentați pentru aceste
sisteme și organe. cInformațiile despre RAMI sunt indisponibile. EA, eveniment advers; ALT, alanin aminotransferază; AST, aspartat aminotransferază; RAMI,
reacție adversă mediată imun.
Robert C, et al. New Eng J Med 2015;372:320–330. Anexă.
 MELANOM:
TRATAMENT ADJUVANT SAU
TRATAMENTUL BOLII METASTATICE
POST-REZECȚIE
Nivolumab sau ipilimumab în tratamentul adjuvant al
melanomului: Frecvența EA selecționate asociate tratamentului
în studiul CheckMate 238a

Nivolumab Ipilimumab 10 mg/kg

(n = 452) (n = 453)
Evenimente adverse selecționate asociate tratamentuluib (populația de De orice grad, Grad 3–4, De orice grad, Grad 3–4,
evaluare a siguranței) n (%) n (%) n (%) n (%)
Pulmonare 6 (1,3) 0 11 (2,4) 4 (0,9)

Gastro-intestinale 114 (25,2) 9 (2,0) 219 (48,3) 76 (16,8)

Diaree 110 (24,3) 7 (1,5) 208 (45,9) 43 (9,5)
Colită 9 (2,0) 3 (0,7) 45 (9,9) 34 (7,5)
Hepatice 41 (9,1) 8 (1,8) 96 (21,2) 49 (10,8)
Creșterea nivelului ALT 28 (6,2) 5 (1,1) 66 (14,6) 26 (5,7)
Creșterea nivelului AST 25 (5,5) 2 (0,4) 60 (13,2) 19 (4,2)
Endocrine
Tulburare suprarenaliană 6 (1,3) 2 (0,4) 13 (2,9) 4 (0,9)
Diabet zaharat 2 (0,4) 1 (0,2) 1 (0,2) 0
Tulburare pituitară 8 (1,8) 2 (0,4) 56 (12,4) 13 (2,9)
Hipofizită 7 (1,5) 2 (0,4) 48 (10,6) 13 (2,9)
Tulburare tiroidiană 92 (20,4) 3 (0,7) 57 (12,6) 4 (0,9)
Hipotiroidism 49 (10,8) 1 (0,2) 31 (6,8) 2 (0,4)
Hipertiroidism 36 (8,0) 1 (0,2) 18 (4,0) 1 (0,2)
Renale 6 (1,3) 0 7 (1,5) 0

Cutanate 201 (44,5) 5 (1,1) 271 (59,8) 27 (6,0)

Prurit 105 (23,2) 0 152 (33,6) 5 (1,1)
Erupție cutanată tranzitorie 90 (19,9) 5 (1,1) 133 (29,4) 14 (3,1)
Erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară 24 (5,3) 0 50 (11,0) 9 (2,0)
Reacții de hipersensibilitate/asociate administrării în perfuzie 11 (2,4) 1 (0,2) 9 (2,0) 0
Encefalităc – – – –

a
Severitatea evenimentelor adverse a fost apreciată în funcție de Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente adverse ale Institutului Național
pentru (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versiunea 4.0.bEvenimentele adverse selecționate au fost
definite drept cele cu o cauză potențial imunologică. cInformațiile despre RAMI sunt indisponibile. ALT, alanin aminotransferază; AST, aspartat
aminotransferază; RAMI, reacție adversă mediată imun.
Weber J, et al. N Eng J Med 2017;377:1824–1835. Anexă.
 RAMI RARE/MAI PUȚIN
FRECVENTE
(<1,0% DINTRE PACIENȚI)
INDIFERENT DE TIPUL TUMORII
RAMI rare/mai puțin frecvente
(≥1/10 000 și <1/100) indiferent de tumoră
RAMI la pacienți tratați cu nivolumab sau nivolumab + ipilimumab
Gastro-intestinale Endocrine
• Pancreatităa • Cetoacidoză diabetică
• Gastrităa • Diabet zaharat
• Duodenită • Insuficiență suprarenalianăa
• Hipopituitarisma
• Hipofizităa
• Tiroidităa
Neurologice Miotoxicități
• Sindrom Guillain-Barré • Miocardităb,c
• Neuropatie autoimună (inclusiv paralizie de nerv facial • Miozităb,c
și abducens) • Rabdomiolizăb,c
• Demielinizare
• Sindrom miastenic
• Meningită aseptică
• Encefalităb
Imune Tulburări oculare
• Sarcoidoză • Uveităa
Cutanate
• Necroliză epidermică toxicăb
• Sindrom Stevens-Johnsonb

• Ulterior punerii pe piață, s-a raportat cazuri de rejet de transplant de organ solid la pacienții tratați
cu inhibitori ai PD-1
aMai puțin frecvent în cazul monoterapiei cu nivolumab, frecvent în cazul terapiei combinate. bAu fost raportate decese în studiile clinice încheiate sau aflate în derulare. cRaportate și în studiile din afara setului de date cumulate. Frecvența se bazează pe expunerea din

cadrul întregului program. RAMI, reacție adversă mediată imun. Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
 Nurses: management
administration insights

IORO1903275-01, mai 2019

Event hosted and sponsored by
 Pregătirea soluţiei perfuzabile
• Pregatirea pentru administrare intravenoasă, fără diluare, după
transferul într-un recipient pentru perfuzare folosind o seringă
sterile adecvată; sau după diluare, conform instrucţiunilor
următoare: concentraţia soluţiei perfuzabile finale trebuie să fie
între 1 şi 10 mg/ml.

• Volumul total al soluţiei perfuzabile nu trebuie să depăşească

160 ml. În cazul pacienţilor cu greutatea corporală mai mică de
40 kg, volumul total al soluţiei perfuzabile nu trebuie să
depăşească 4 ml pe kilogram de greutate corporală a
pacientului

Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
Pregătirea soluţiei perfuzabile: Pasul 1

• Inspectaţi concentratul nivolumab pentru depistarea

particulelor sau a modificărilor de culoare.

• Nu agitaţi flaconul. Concentratul Nivolmab este un lichid

limpede până la opalescent, incolor până la galben pal.
Aruncați flaconul dacă soluția este tulbure, decolorată, sau conține alte
particule decât câteva particule alb-ranslucide.

• Extrageţi volumul necesar de concentrat OPDIVO

folosind o seringă sterilă adecvată.

Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
Pregătirea soluţiei perfuzabile: Pasul 2

• Transferaţi concentratul într-o sticlă sterilă goală sau

recipient steril pentru soluţie intravenoasă, gol

• Dacă este cazul, diluaţi cu volumul necesar de soluţie de

clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate
injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru
preparate injectabile.

• Amestecaţi încet soluţia perfuzabilă prin mişcări manuale

de rotaţie. Nu agitaţi.

Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
Mod de administrare Nivolumab
Perfuzia cu OPDIVO:

• se administrează intravenos pe durata a 30 sau 60 de

minute, în funcţie de doză.

• nu trebuie administrată în bolus intravenos sau injectabil.

• nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente

folosind aceeaşi linie intravenoasă
(Se foloseşte o altă linie perfuzabilă în vederea administrării)

Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
 Mod de administrare Nivolumab
• Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu
legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.

• Doza totală de OPDIVO necesară poate fi perfuzată direct sub forma

soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată prin utilizarea soluţiei de clorură
de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de
glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

• După administrarea dozei de nivolumab, spălaţi linia cu soluţie de clorură

de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de
glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile

Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
 Asociere Nivolumab cu Ipilimumab
• Când se administrează în asociere cu ipilimumab, nivolumab
trebuie administrat primul urmat de administrarea ipilimumab
în aceeași zi.

• Pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi şi filtre pentru

perfuzie diferite.

Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
Reacții legate de administrarea perfuziei

• Monoterapie cu Nivolumab
incidența reacțiilor de hipersensibilitate/ legate de
administrarea perfuziei a fost de 4,7% (121/2578), dintre
care 5 pacienți cu grad 3 și 2 pacienți cu grad 4.

• Nivolumab în asociere cu Ipilimumab

incidenţa reacțiilor de hipersensibilitate/legate de
administrarea perfuziei a fost de 3,8% (17/448); toate au
avut severitate de grad 1 sau 2.
• Evenimente de grad 2 au fost raportate la 2,2% (10/448)
dintre pacienți.
• Nu s-au raportat evenimente de grad 3-5.
Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
Gestionarea reacțiilor adverse
asociate administrării în perfuzie
• În cazul unei reacții asociate administrării în perfuzie
severe sau amenințătoare de viață, se oprește
administrarea perfuziei cu nivolumab sau nivolumab în
combinație cu ipilimumab și se administrează tratament
farmacologic adecvat
• La pacienții cu reacții asociate administrării în perfuzie
ușoare sau moderate se poate administra nivolumab sau
nivolumab în combinație cu ipilimumab în condițiile unei
monitorizări stricte și se poate utiliza premedicație în
conformitate cu ghidurile terapeutice locale pentru
profilaxia reacțiilor adverse asociate administrării în
perfuzie

Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
Gestionarea RAMI de tip reacții asociate administrării
în perfuzie: Raportare de caz – monoterapia cu
nivolumaba
Pacientă cu vârsta de 62 de ani cu melanom cu implicare ganglionară
tratată prin rezecție completă în context adjuvant1
• Pacienta a primit ulterior tratament cu nivolumab (240 mg la fiecare 2
săptămâni IV)1,2
• După 10 minute din intervalul de 30 de minute ale perfuziei cu nivolumab,
pacienta a prezentat simptome de reacție asociată administrării în perfuzie de
severitate ușoară, care a inclus frisoane, erupție cutanată tranzitorie și eritem
facial1
• S-a diagnosticat reacție ușoară asociată administrării în perfuzie și s-a redus
viteza perfuziei cu nivolumab1
• Pacienta a beneficiat de monitorizare atentă pe durata celor 20 de minute
rămase din perfuzia cu nivolumab2

aAceastă raportare de caz reprezintă un exemplu fictiv de prezentare, diagnostic și gestionare a unei RAMI la un pacient tratat cu nivolumab.
RAMI, reacție adversă mediată imun; IV, intravenos.
1. OPDIVO® (nivolumab) [prospect]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; noiembrie 2018. 2. Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor
produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
Gestionarea RAMI de tip reacții asociate
administrării în perfuzie: Raportare de caz -
combinație nivolumab + ipilimumaba
Pacient cu vârsta de 25 de ani cu CRCm MSI-H1
• S-a înregistrat progresia bolii după tratament cu fluoropirimidină, oxaliplatin și
irinotecan + ipilimumab1
• Pacientul a primit primul ciclu de tratament cu nivolumab (240 mg la fiecare 2
săptămâni IV)1
• După 10 minute de perfuzie cu nivolumab, pacientul a prezentat simptome de
reacții asociate administrării în perfuzie de severitate ușoară, care au inclus
erupție cutanată tranzitorie și eritem facial1
• S-a redus viteza de administrare a perfuziei cu nivolumab și s-a continuat
tratamentul timp de încă 10 minute1
• După alte 10 minute în care viteza de administrare a perfuziei a fost redusă,
pacientul a prezentat reacții asociate administrării în perfuzie severe,
amenințătoare de viață care au inclus frisoane, dificultăți respiratorii, amețeli și
febră1
• Perfuzia cu nivolumab + ipilimumab a fost întreruptă și pacientul a fost
stabilizat treptat1,2
a
Această raportare de caz reprezintă un exemplu fictiv de prezentare, diagnostic și gestionare a unei RAMI la un pacient tratat cu nivolumab și ipilimumab.
RAMI, reacție adversă mediată imun; IV, intravenos; CRCm, carcinom rectocolonic metastatic; MSI-H, microsatellite instability-high (instabilitate microsateliți –
nivel înalt).
1. OPDIVO® (nivolumab) [prospect]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; noiembrie 2018. 2. Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor
produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
Gestionarea RAMI de tip reacții asociate
administrării în perfuzie: Idei esențiale
• La pacienții cu reacții adverse asociate administrării în
perfuzie de la ușoare la moderate, se recomandă fie
întreruperea perfuziei fie reducerea vitezei de administrare
a acesteia1,2
• La pacienții cu reacții adverse asociate administrării în
perfuzie amenințătoare de viață, se oprește definitiv
tratamentul cu nivolumab1,2

RAMI, reacție adversă mediată imun.

1. OPDIVO® (nivolumab) [prospect]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; noiembrie 2018. 2. Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor
produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.
Sugestii privind monitorizarea
• Se examinează pacienții pentru a depista reacțiile adverse posibile1,2
 Țineți constant legătura cu pacienții
 Parcurgeți Lista cu repere necesare în cadrul monitorizării pentru a evalua
simptomele cele mai importante
 Se insistă asupra importanței raportării oricărei modificări sau apariției/agravării
oricăror simptome
 Confirmați că pacientul are asupra sa Cardul de Alertă la fiecare contact

• Se monitorizează pacienții cu reacții adverse în derulare3

 Se are în vedere contactul mai frecvent pentru a monitoriza remisiunea
reacțiilor adverse

1. OPDIVO® (nivolumab) [prospect]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; noiembrie 2018. 2. Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor
produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019. 3. Larkin J, et al. N Engl J Med 2015;373:23–34.
Gestionarea RAMI: Rezumat
• În cazul în care se suspectează RAMI, se exclud alte cauze și se are în vedere evaluarea prin
investigații imagistice și consultații de specialitate 1,2
• Majoritatea RAMI ușoare sau moderate pot fi gestionate prin intermediul corticoterapiei și ajustări de
doză

Recunoașterea Monitorizare Utilizarea

precoce a RAMI atentă a corticoterapiei și
posibile2 semnelor/ ajustarea
simptomelor2 dozelor1,2

Pentru informații suplimentare, consultați informațiile de prescriere Nivolumab, Rezumatul caracteristicilor

produsului Nivolumab și Ghidul de gestionare a RAMI asociate tratamentului cu nivolumab RAMI

RAMI, reacție adversă mediată imun.

1. OPDIVO® (nivolumab) [prospect]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; noiembrie 2018. 2. Opdivo (nivolumab) [rezumatul caracteristicilor
produsului]. Uxbridge, UK: Bristol-Myers Squibb Company; ianuarie 2019.