FARMACOVIGILENŢA

2011
Tema 1. Aspecte generale asupra Fvig. şi reacţiilor adverse
1.1. Definiţie, obiective, apariţia Fvig.
1.2. Etapele dezvoltării unei noi molecule
1.3. Tipuri de reacţii adverse

Tema 2. Locul Fvig. în cercetarea medicamentului

2.1. Factori care justifică activitatea de Fvig. după APP
2.2. Organizarea activităţii de Fvig.
Sistemul OMS
Organizarea Fvig. în UE
Atribuţiunile ANM-urilor în activitatea de FV
Atribuţiile Centrelor Naţionale de Farmacovigilenţă
Obligaţiile DAPP în activitatea de Fvig.
PSUR- (periodic safety update report)
2.3. Studii şi metode de farmacovigilenţă
Tema 3. Aspecte de Fvig. în condiţii de sarcină şi alăptare

3.1.Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive

3.2 Modificări în farmacocinetica medicamentelor la gravide
3.3.Riscuri şi reguli generale de utilizare a medicamentelor în perioada
gravidităţii
3.4. Estimarea riscului terapeutic (după FDA)
3.5. Tipuri de RA asupra fătului
3.6. Fumatul, alcoolul şi sarcina
3.7. Medicamentele şi alăptarea

Tema 4. Aspecte de Fvig. la utilizarea anticoncepţionalelor hormonale

Tema 5. Aspecte de Fvig. la utilizarea medicamentelor în pediatrie
5.1. Particularităţi fiziologice ale copiilor mici implicate în RA
5.2. Particularităţi farmacocinetice ale medicamentelor la copii
5.3. Medicamente de ales

Tema 6. Aspecte de Fvig. la utilizarea medicamentelor la vârstnici

6.1. Variaţii în farmacocinetica medicamentelor la vârstnici
6.2. Reacţii adverse medicamentoase la vârstnici
Tema 7. Ghid de determinare a rolului unui medicament în apariţia unei RA
1. Consideraţii generale asupra Fvig. şi asupra
Reacţiilor adverse
 Drama talidomidei

Anii 1960 > 10000 copii cu malformaţii (amelie

şi focomelie)
 Definiţia Fvig.

 Totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare şi prevenire a

reacţiilor adverse la produsele medicamentoase

 informaţii asupra siguranţei medicamentelor prin identificarea şi

monitorizarea RA care apar după autorizarea de punere pe piaţă
 RA vs EA

• Reacţie nocivă care apare în urma

administrării unui medicament în
Reacţia adversă doze utilizate în mod obişnuit în
scop profilactic, curativ sau de
diagnostic

• Reacţie nocivă determinată de boala

Eveniment pentru care s-a administrat
advers medicamentul, o boală intercurentă
(inclusiv infecţie) sau o interacţiune
medicamentoasă

(Volume 9 of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union)

 Obiectivele activităţii de Fvig.

 detectarea precoce a R.A. şi a IM neidentificate în studiile clinice

 stabilirea relaţiilor de cauzalitate între administrarea M şi apariţia
R.A.
 monitorizarea frecvenţei R.A cunoscute (din prospect)
 identificarea factorilor de risc (comorbidităţi)
 analiza datelor
 difuzarea informaţiilor între autorităţile competente şi specialişti
 Apariţia Fvig.

~ Sec. XIX - primele studii metodice asupra RA

~ Anii 1960 - începuturile activ. Fvig. (teratogenitatea talidomidei)

~ Anii 1970- anticoncepţionalele orale şi tromboembolismul venos

(controverse epidemiologice)

Ultimile decenii:

1982 → benoxaprofen (necroză hepatică, fotosensibilizare)

2001 → cerivastatina (rabdomioliza)
2003 → troglitazona (toxicitate hepatică)
2010 → sibutramina (efecte adverse cardiovasculare)
 R.A. grave

 Se finalizează cu deces sau pun în pericol viaţa

 Conduc la spitalizare prelungită

 Conduc la infirmitate sau malformaţii congenitale

6-7%- RA grave, 0,3%-fatale

Cauze ale morbidităţii ridicate în relaţie cu consumul de
medicamente

Numărul enorm de medicamente prescris

Creşterea continuă a numărului de noi molecule autorizate
Lipsa experienţei clinice pentru noile medicamente
Promovarea ,,agresivă” a noilor produse medicamentoase
Creşterea numărului de raportări
 Reacţii adverse grave/fatale. Date statistice

 Studiul Juntti (2002): 75 de decese din 1511 au fost cauzate de reacţii

adverse (cel mai frecvent la citotoxice şi anticoagulante)- 4,96 % mortalitate

 Studiul Ebbesen (2001): 733 decese/13992 administrări- 5,23% mortalitate

 Studiu Australian (2003): 4% dintre spitalizări - datorate reacţiilor adverse

(cel mai frecvent la anticoagulante şi opioide)

 Canada: 7% din spitalizări sunt datorate RA., 1,6% fatale

 Se estimează ca 2/3 din RA pot fi evitate

 Cercetarea unei noi molecule

 Studii preclinice (Faza 0, durata 2-3 ani)

Studii

farmacologice toxicologice farmacocinetice

Beneficiu / risc
Negativ
Pozitiv

Renunţarea la dezvoltarea
Studii clinice moleculei
Studii preclinice pentru determinarea siguranţei

Toxicitatea directă
(organe)

Afectarea sistemică Reversibilitatea efectului

Doza de iniţiere Relaţia doză-efect

studiu clinic (farmacologic, toxic)
 Tipuri de studii pre-clinice
 Toxicitatea acută pe 2 specii de mamifere
 toxicitatea acută pentru doze repetate
 efectele asupra sistemului cardiovascular, nervos central şi respirator
 evaluarea genotoxicităţii (in vitro)
 studii de farmacocinetică (ADME)
 studii asupra reproducerii
Studiile de carcinogenitate nu sunt cerute în mod normal

• Observaţii:
• > 30% din efectele nedorite nu pot fi prezise preclinic
• Cele mai bune concordanţe (animal-om) : reacţiile adverse
cardiovasculare, hematologice, gastro-intestinale
• Cele mai reduse concordanţe: R.A. cutanate, toxicitatea hepatică
• Dificil de anticipat: reacţiile adverse idiosincrazice
 Cercetarea unei noi molecule
Studii clinice
Fază 1 (30-60 voluntari )
siguranţa la om
doza maximă tolerată
proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice

Fază 2 (100-200 pacienţi)

definitivarea profilului farmacodinamic
raportul doză-efect

Fază 3 (1000-3000 pacienţi)

verificarea pe scară largă a datelor obţinute în faza 2
compararea eficacităţii (cu placebo şi alte terapeutice)
schema de administrare
IM
Reacţii adverse
 Reacţiile adverse în studii clinice

 dificil de identificat RA cu incidenţă redusă (1-2 cazuri/1000

voluntari/pacienţi)
 atent monitorizate: RA observate în cursul studiilor preclinice
(ex. creşterea transaminazelor la animale de experienţă, hematologie
modificată)

Observaţii
• se monitorizează semnele vitale, formula sanguină şi funcţia hepatică
• cele mai frecvente R.adverse: dureri de cap, rash, greaţă
 Consecinţe directe şi indirecte ale RA severe

• deces
• cresc durata spitalizării- cresc costurile cu îngrijirea pacientului
• pierderi mari pentru companiile farmaceutice
• afectează calitatea vieţii pacientului (tb.gi., hepatită toxică, colită
pseudomembranosă..)
• pierderea încrederii pacientului în medic
 Factori de risc

- polipragmazie
- copii, vârstnici, sarcina
- sexul feminin
- comorbidităţi (boli neoplazice, imunosupresie, ciroză, diabet)
- disfuncţii de organ (IC, IR, IH)
- malnutriţie
- excesiv de alcool, tutun
- enzimopatii (reacţii idiosincrazice)
- subiecţi atopici (alergii)
- medicamente expirate sau degradate
 Clasele de medicamente cele mai implicate în RA

Clasa Exemple de RA
Antimicrobiene Diaree, rash, prurit
Antineoplazice Supresie medulară, alopecie, greaţă, vomă
Anticoagulante Hemoragie, vânătăi
Cardiovasculare Aritmii, edeme, stop cardiac
Hipoglicemiante Hipoglicemie, diaree, discomfort gastro-intestinal
AINS Ulceraţii şi sângerare gastro-intestinală, IR
Analgezice opioide Constipaţie, sedare, ameţeală
Diuretice Hipokaliemie, hiperuricemie, hiperglicemie
Agenţi de diagnostic Hipotensiune, nefrotoxicitate, reacţii alergice
Psihotrope Ameţeli, tulburări de echilibru, halucinaţii, sindrom
neuroleptic malign, sindrom serotoninic
 Sistemele cele mai afectate de RA
Sistem Exemple de RA
SNC Anxietate, depresii, reacţii extrapiramidale, ataxie,
hiperactivitate, insomnie, oboseală, vertij, distonie
Cardiovascular Angină, aritmii, sincopă, hemoragie, tromboză, embolism
Endocrin Ginecomastie, hipotiroidism, supresie suprarenală
Gastrointestinal şi Gastrită, dispepsie, disfagie, colită, anorexie, hematemeză,
hepatic pancreatite, ascite, icter, hepatite toxice
Renal şi Retenţie urinară, nefrită interstiţială, hematurie, dismenoree,
genitourinar vaginite
Hematologic Discrazie sanguină, anemie, trombocitopenie
Dermatologic Prurit, urticarie, alopecie, purpură, rash, peteşie
Metabolic Osteoporoză, acidoză, alcaloză
Musculo-scheletal Artralgii, mialgii, neuropatie, rabdomioliză
Respirator Bronhospasm, rinite alergice, dispnee, depresie respiratorie,
fibroză pulmonară, epistaxis, hemoptizie
Senzorial Ototoxicitate, tinitus, tulburări de vedere
 Consideraţii asupra reacţiilor adverse

Criterii de clasificare

predictibilitate mecanism

localizare caracteristici clinice şi experimentale

 Criteriul predictibilităţii

a. Reacţii adverse aşteptate

rezultatul unui efect farmacodinamic diferit de efectul farmacologic
principal al medicamentului
Se manifestă la majoritatea subiecţilor trataţi (sunt previzibile)
Exemple: uscăciunea gurii (antidepresive), sedare (antihist. H1).
= efecte secundare = colaterale = reacţii nedorite farmacologic (side
effects of drugs)

Alte exemple: greaţa (citostatice), somnolenţa (anxiolitice, hipoglicemia

(antidiabetice), constipaţia (opioide), hipertensiune (IMAO), tulburări
de motilitate (macrolide), bradicardie exagerată (betablocante).
 Criteriul predictibilităţii

b. Reacţii adverse neaşteptate

nu sunt consecinţa unui efect farmacodinamic cunoscut al
moleculei
apariţie imprevizibilă
apar la un număr restrâns de subiecţi
Exemple: (tahicardia după glicozide cardiotonice, reacţia alergică
la peniciline, anemiile hemolitice imune…)

Nu sunt incluse în prospectul medicamentului. Sunt cele urmărite în

mod particular prin activitatea de FV
 Diferenţe între reacţiile adverse neaşteptate, reacţiile
secundare şi intoxicaţiile acute
Reacţii adverse Reacţii adverse Intoxicaţii acute
neaşteptate aşteptate (reacţii
secundare)

la doze uzuale la doze uzuale la doze > doza

terapeutică sau pot
rezulta şi din IM
imprevizibile previzibile
la un număr restrâns la majoritatea
de pacienţi subiecţilor
nocive neplăcute foarte grave
 Criteriul unor caracteristici clinice şi experimentale
(Rawlins şi Thompson)

Reacţii adverse de tip A Reacţii adverse de tip B

(farmacologice)
incidenţă >1%
cauze: exacerbarea ef. farmacologic
principal sau efect farmacologic
secundar
legătură directă doză-efect
reproductibile experimental
mortalitate redusă
Conduită: reducerea dozelor
(idiosincrazice, alergice)
incidenţă <1%o
cauze genetice, imunologice
fără legătură directă doză-efect
nereproductibile experimental
mortalitate crescută
Conduită: oprirea medicaţiei
Reacţii adverse de tip A
 Fialuridina şi toxicitatea hepatică severă
(R.adversă tip A rezultată din exacerbarea unui efect
farmacologic secundar)

 atenţie în creştere: farmacologia secundară a noilor medicamente

experienţa cu fialuridina (medicament experimental pentru hepatita B) 
perfecţionarea testelor pentru predicţia R. adverse derivate din farmacologia
secundară a produsului

Inhibarea
ADN-polimerazei
5 decese,
2 transplanturi hepatice
din 15 pacienţi
Depleţie de ADNmt
Defecte mitocondriale
 Factori predispozanţi la R.a. de tip A
Tip de factor Exemple Toxicitate Mecanism
Farmaceutic Fenitoina Toxicitate fenitoinică Creşterea
(ataxie, nistagmus..) biodisponibilităţii ca
urmare a modificării
formulării
Farmaco- Digoxin Toxicitate digoxinică Scăderea eliminării în IR
cinetic (aritmie..)
Farmaco- Indometacin Tulburare Retenţie de sodiu şi apă
dinamic ventriculară stângă
Genetic nortriptilina confuzie Reducerea eliminării
hepatice ca urmare a
deficienţei CYP2D6
IM Litiu şi AINS creşte toxicitatea Inhibiţia excreţiei litiului
litiului
 Exemple de polimorfisme genetice implicate în apariţia
în R.adverse de tip A
Polimorfism Aria afectată Medicament Reacţia
afectat adversă
CYP2D6 Enzimă de fază I metoprolol bradicardie

CYP2C9 Enzimă fază I S-warfarina hemoragie

Tiopurin Enzimă de fază II 6-mercaptopurina supresie
metiltransferaza medulară
Pgp Transportul digoxina toxicitate
medicamentului digoxinică
Receptor Receptorul clorpromazina diskinezie
dopaminergic D3 tardivă
 Rolul I.M. în generarea
R. adverse de tip A
• 4,4% din reacţiile adverse severe: consecinţa unor interacţiuni
medicamentoase

Mecanism Exemple Consecinţe

Inhibiţie Ketoconazol, eritromicină, Reducerea metabolizării

enzimatică suc grapefruit + terfenadinei cu apariţia de
terfenadină sau cisaprid aritmii şi moarte subită

Inhibarea Pgp Verapamil, amiodaronă, Reducerea efluxului de digoxină

chinidină din intestin şi rinichi, toxicitate
digoxinică
Rolul metabolizării în hepatotoxicitatea asociată paracetamolului
(R. adversă de tip A la alcoolici)
NHCOCH3

DETOXIFIERE
Paracetamol Glucuronid-derivat
Glucuroniltransferaze Derivat sulfatat
Sulfotransferaze
OH
CYPA2 5-10%
Inducţie CYP2E1 bioactivare
CYP3A4

NCOCH3 NHCOCH3
N-acetil-
p-benzochinon-imina bioinactivare
Glutation-S-transferaza SR
O OH
peroxidare lipidica depleţie Glutation
legare de proteinele
celulare
N-acetilcisteina
depletie de glutation
Necroza
hepatocelulara
 Reacţii adverse de tip B.
Exemple de organe afectate
Organ, sistem Tip de reacţie Exemple
Reacţie generalizată anafilaxie peniciline
Reacţie generalizată hipersensibilitate temafloxacină
Piele Necroliză toxică epidermală AINS
Ficat Hepatită Halotan
Sistem hematologic Anemie aplastică Remoxiprid, clozapina
SNC Sindrom Guillain-Barre Zimeldina
Rinichi Nefrită intestiţială Peniciline
Plamâni Pneumopatie Dapsona
Inimă Cardiomiopatie Tacrolimus
Anormalităţi fetale Toxicitate reproductivă Etretinat
 Rolul metabolizării în apariţia reacţiilor adverse de tip B
- reacţii idiosincrazice: cauzate de detoxifierea inadecvată a metaboliţilor chimici
reactivi (MCR) distrucţii tisulare
- reacţii mediate imunologic  cauzate de legarea MCR de macromolecule
endogene

Medicament

FazaI/II Bioactivare (<1%)

Bioinactivare TERATOGENITATE
Acizi
nucleici
CARCINOGENITATE
Metabolit sisteme
inactiv de aparare Metaboliti
chimic reactivi Enzime NECROZA
Detoxifiere APOPTOZA
absenta Proteine
Eliminare renala sistemelor de aparare HIPERSENSIBILIZARE
(enzimopatii)
 Rolul virusurilor în apariţia reacţiilor adverse de tip B

Infecţie virală Medicament utilizat Consecinţa

Epstein Barr ampicilină Rash la 95% din pacienţi
HHV6 sulfasalazină hipersensibilitate
HIV cotrimoxazol, sulfadiazină, hipersensibilitate
dapsonă, clindamicină,
primachină, tioacetazonă
HIV/ cotrimoxazol Rash cutanat (50% din
Pneumocystis carini pacienţi)
HIV abacavir, nevirapina, efavirenz, Rash 8-40% din pacienţi
delavirdina

Inhibitori protează Afectare hepatică

 Reacţii adverse de tip C

• greu de identificat şi validat

• inducerea de maladii după utilizarea îndelungată a unui medicament
• Ex : creşterea incidenţei cancerului hepatic după utilizarea
îndelungată a contraceptivelor orale
 Criteriul mecanismului de producere

RA de tip toxic RA idiosincrazice RA alergice

Tulburări funcţionale sau cauzate de enzimopatii mecanisme

morfologice nedorite, care Independente de doză imunologice.
apar la o parte din indivizii Independente de
trataţi, în condiţii similare doză
de administrare şi la doze
uzuale. Dependente de
doză
 Reacţii adverse de tip toxic

Factori determinanţi

Reactivitatea individuală 
Interacţiuni medicamentoase  sinergism, potenţare
Starea sistemelor enzimatice implicate în biotransformare
Starea patologică a organismului
I.T. mic

Unele pot să apară tardiv!!

Exemplul Fialuridinei- medicament experimental în hepatita B.
Ex. DES
 Exemple de reacţii adverse grave de tip toxic
Efectele dismorfogene/teratogene - defecte congenitale ca urmare a
acţiunii M asupra embrionului

Efectele mutagene - alterarea mesajului genetic transmis la descendenţi →

configuraţie genotipică şi fenotipică anormală (în noua generaţie)

Efectele cancerigene- după expunere îndelungată (20-30 de ani) la unele

medicamente sau substanţe chimice
Uneori sunt consecutive unor terapii cu citotoxice (ex: leucemiile secundare
după administrare de agenţi alchilanţi)
 Exemple de RA de tip idiosincrazic
Deficienţa în G-6PD (glucozo-6 fosfat dehidrogenază)
Rolul G-6PD : menţinerea unor concentraţii normale de glutation redus intra-
eritrocitar

Scăderea concentraţiei glutationului redus  scăderea rezistenţei

eritrocitelor faţă de substanţe oxidante  hemoliză  anemie gravă
Ex: 8-hidroxichinolinele (primachina, pamachina), sulfamidele, sulfonele,
nitrofuranii, cloramfenicolul, chinina

Orice bolnav cu anemie hemolitică acută poate fi suspectat de deficit în G-

6PD.
 Exemple de RA de tip idiosincrazic
Deficienţa în UDP- glucuroniltransferază
Rolul glucuroniltransferazei = glucurono-conjugarea unor compuşi
endogeni (ex. bilirubina) şi a unor medicamente
 deficitul în UDP-GT, în cazul administrării unor medicamente  scăderea
metabolizării bilirubinei  icter
 bilirubina > 20 mg/dl (340 mmoli/l)  risc major de icter nuclear, leziuni
ireversibile ale SNC şi deces
 Alte RA de tip idiosincrazic
Tulburări de acetilare
Rolul N-acetiltransferazei (NAT) : metabolizarea SM cu grupă amino sau
hidrazino (sulfamide antibacteriene, izoniazida, dapsona)
-acetilatori rapizi → efecte terapeutice minime
-acetilatorii lenţi → risc toxic
Deficienţa în alcool dehidrogenază- intoleranţă la alcool
Methemoglobinemia ereditară  deficit demethemoglobin-reductază
  met-Hb (30-40x): benzocaina în ecocardiografia transesofagiană
Hemoglobinopatii (instabilitatea hemoglobinei)
Porfiriile  exces de porfirine
Hipertermia malignă  creşterea niv. calciu în muşchi:
 R.A. alergice

antigenii compleţi = macromolecule (proteice sau polizaharidice)

medicamentele (antigeni incompleţi, haptene) - devin antigeni compleţi

numai după legare de structuri proteice  induc formare de anticorpi

la un nou contact  reacţia Ag-Ac  R. alergică

 Tipuri de reacţii adverse alergice

După mecanismul imunologic

anafilactice (tip I)

citotoxice(tip II)

prin complexe imune

(tip III)

mediate celular
(tip IV)
 Reacţii alergice de tip anafilactic (tip I)
• consecinţa cuplării Ag cu anticorpii IgE de pe mastocite sau bazofile
 Reacţii alergice de tip citotoxic (tip II)
• consecinţa acţiunii medicamentelor asupra eritrocitelor
• anticorpii IgG interacţionează cu Ag, activează şi aglutinează
complementul (proteine şi glicoproteine plasmatice) liza celulelor
 Reacţii alergice prin complexe imune
(tip III)
• complexe imune între antigeni şi anticorpii circulanţi (IgG, IgM)
• se fixează în vasele mici şi în membranele bazale, activează
complementul  fenomene inflamatorii

Fenomene inflamatorii
-artralgii
-edem Quinque
-alveolita alergicã
 Reacţii alergice mediate celular (tip IV)

• reacţii alergice întârziate

• intervin limfocitele T sensibilizate,
care eliberează limfokine (citokine)
 Profilaxia şi tratamentul alergiei medicamentoase

Profilaxie
semnalarea în antecedentele personale a manifestărilor alergice la un
medicament
evitarea aplicării locale a medicamentelor cu antigenitate ridicată
desensibilizarea specifică
Tratament
Şoc anafilactic -iv, lent, adrenalină (0,1-0,5 mg) iar dacă persistă colapsul, se
adaugă 250-500 mg hemisuccinat de hidrocortizon, iv (lent sau în perfuzie)
Edem glotic - intubaţie sau traheotomie
Astm alergic- bronhodilatatoare, aminofilină, glucocorticoizi
Reacţii cutanate (urticarie, dermatite alergice) - antihistaminice H1,
glucocorticoizi (local sau sistemic)
2. Locul Farmacovigilenţei în cercetarea
medicamentului
 Faza 4 (după autorizare =post-marketing)

Obiectiv -semnalarea eventualelelor RA identificate prin prescrierea

medicamentului la un număr mare de pacienţi (farmacovigilenţa)

Este posibilă şi identificarea unor noi indicaţii terapeutice

potenţiale
 Exemple de noi indicaţii terapeutice identificate prin
studii clinice de fază 4

DCI sau clasa Prima indicaţie Altă indicaţie

terapeutică
Lidocaina anestezic antiaritmic
Diazepam tranchilizant anticonvulsivant
Acid acetil-salicilic analgezic prevenirea
antipiretic cancerului de colon
antiinflamator
antiagregant
Anti-H1 antialergic sedativ, hipnoinductor
 Exemple selective de S.m. retrase din terapie în
urma activităţii de Fvig.
SM Acţiune Motivul retragerii

Talidomida hipnoinductor, Teratogenitate(focomelie)

antilepros Continuă să fie utilizată ca antilepros
Cisaprid prokinetic ,,torsade ale vârfurilor”

Dietilstilbestrol estrogen de sinteză Carcinogenitate vaginală tardivă

Interzis la gravide !
Terfenadina anti-H1 Hepatotoxicitate
Troglitazona antidiabetic Hepatotoxicitate
Cerivastatina Hipocolesterole- Rabdomioliză
miant
 Exemple selective de SM retrase din terapie în urma
activităţii de Fvig.

SM Acţiune Motivul retragerii

Rofecoxib (Vioxx) AINS Creşterea riscului cardiovascular
Valdecoxib AINS Sindrom Stevens-Johnson
Lumiracoxib AINS Toxicitate hepatică
Rimonabant anorexigen Tendinţe suicid
Efalizumab anti-psoriazică Leucoencefalopatie
 Factori care justifică activitatea de Fvig. după APP

Limite ale studiilor experimentale (preclinice)

numărul restrâns de animale utilizate

durata limitată de observaţie

specio-dependenţa biotransformării

imposibilitatea de a observa la animale efectele fără exprimare

anatomică
 Factori care justifică activitatea de Fvig. după APP
Limite ale studiilor clinice

 Cantitative
• număr limitat de pacienţi în studiu
• timp limitat de expunere
• doze în general fixe care pot varia după autorizare

 Calitative
• nedetectarea R. adverse determinate de IM, cu alimente, alcool
• segmente de populaţie excluse din studii (gravide, copii, vârstnici,
pacienţi sub politerapie)
 Organizarea activităţii de Fvig.

 Sistemul OMS
- 1962: primul program pilot - 10 ţări (Centre naţionale de farmacovigilenţă)
- 1971 :Centrul Mondial de Farmacovigilenţă (Geneva)
- 1978 :WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (Uppsala
Monitoring Centre, Suedia )- 12 centre naţionale
- după 1978: alte centre naţionale
- astăzi: peste 80 state membre/ 200.000 raportări anuale de reacţii adverse

Upsalla Monitoring Centre (UMC)

 Rolul UMC şi a Centrelor Naţionale de farmacovigilenţă
 Funcţiile UMC
culege şi analizează notificările transmise de centrele naţionale
informează centrele naţionale asupra deciziilor luate
materiale informative (WHO Pharmaceutical Newsletter, Bulletin Uppsala Reports, grupul de
discuţii vigimed)
asigură training pentru 25 de cursanţi din 2 în 2 ani
Modul 1. Monitorizarea Raportărilor spontane şi managementul
unui centru de monitorizare
Modul 2. Practici utilizate în farmacoepidemiologie
Modul 3. Comunicarea în farmacovigilenţă

 Funcţiile centrelor naţionale

Tehnic – detectarea RA
Informativ- transmiterea informaţiilor către centrul internaţional
 Colaborarea UMC-Centre Naţionale de
Farmacovigilenţă
Raport de RA
neobişnuită Centrul Naţional UMC
(semnal iniţial) -Colectare
-Procesare
Detecţia tuturor -Evaluare
pacienţilor
la care s-a mai Bayesian logic system Includere în WHO
regăsit RA International database
asociată (Vigibase)
medicamentului în
cauză

Consolidarea semnalului Analiza ştiinţifică Raport UMC

(sau infirmare) (Panel specialişti)

Centre Naţionale Companie

producătoare
 Farmacovigilenţa: De la semnal la decizie

• Inputs Procesare Outputs

raportări spontane procesare semnal Decizia
studii epidemiologice evaluare semnal Comunicare
trialuri clinice risc/beneficiu Modificare informaţii produs
date preclinice avizare experţi Publicare
Decizia
 CIOMS Working Groups
The Council for International Organisation of Medical
Sciences
• Organism non-guvernamental înfiinţat în 1949
• 6 grupuri de lucru CIOM I-CIOM VI
• Responsabilităţi
- colectează şi diseminează opinii ale experţilor în domeniul noilor
descoperiri din biologie şi medicină
- facilitează comunicarea între Agenţiile de reglementare şi companiile
farmaceutice
- armonizează şi propune noi proceduri în activitatea de
farmacovigilenţă
 Organizarea FV în UE

Organisme implicate

EMEA = Agenţia Europeană a Medicamentului

Agenţiile Naţionale ale Medicamentului şi Centrele Naţionale de

farmacovigilenţă

DAPP = Deţinătorii de Punere pe Piaţă

Personalul medical şi farmaceutic

 EMEA

• Rol principal: promovarea şi protejarea sănătăţii în UE

• Activităţi:
- evaluează ştiinţific calitatea produselor medicamentoase
- autorizează punerea pe piaţă
- coordonează siguranţa post-autorizare
- asigură expertiză ştiinţifică
- introduce atenţionări, contraindicaţii, informaţii asupr R.a.
- introduce modificări de posologii, indicaţii
- retrage produse
 Reglementări de APP în UE

• Industria farmaceutică-sector înalt reglementat

• APP se realizează:
- Procedură naţională (produs comercializat doar într-o ţară membră)
- Procedură recunoscută mutual (autorizare dată de o Autoritate
naţională şi acceptată de un alt stat membru)
- Procedură centralizată (autorizare dată de Comisia Europeană)
 Reglementarea activităţii de Fvig. în UE
• Directiva 2001/83EC

• EMEA (,,Agenţia,,) şi Comisia Europeană de Fv elaborează colectarea,

verificarea şi schimbul de informaţii asupra Fv în cadrul EU (articolul
105)

• EMEA este consiliată de un comitet ştiinţific: Committee for Medicinal

Products for Human Use (CHMP) în cadrul căruia funcţionează
Pharmacovigilance Working Party

• Standardizarea terminologiei în raportarea, înregistrarea şi

monitorizarea R. adverse Medical Dictionary for Regulatory
Activities (MedDRA)
 Medical Dictionary for Regulatory Activities
(MedDRA)
• Vocabular de termeni medicali şi de alţi termeni relevanţi în
dezvoltarea şi utilizarea medicamentelor de uz uman
• Diferă de WHO-ART, HARTS; COSTART- includ termeni care se
referă doar la RA

• sindroame patologice
• reacţii adverse
• clasificarea internaţională a bolilor
• diagnostic, semne şi simptome
• investigaţii clinice şi de laborator

MEDRA> 60000 termeni

Rezultate recente ale activităţii de Fvig. coordonată de
EMEA

Medicament R.adversă Rezultat

Tramadol Reacţii psihiatrice Atenţionare
Chinolone Tendinite, rupturi ale tendoanelor Atenţionare
Tacrolimus Cardiomiopatie hipertrofică Atenţionare, reducerea
dozei
Cispaprid Reacţii cardiovasculare retragere
Olanzapina Hiperglicemie, diabet Atenţionare, monitorizare
Aspirină Syndrom Reye sub 16 ani Etichetă cu atenţionare
Linezolida Neuropatie optică Atenţionare şi
recomandarea
monitorizării
 Rezultate recente ale activităţii de FV coordonată de
EMEA
Medicament R. adversă Rezultat
Nimesulid toxicitate - restricţionarea dozelor la 2x100mg/zi
hepatică - utilizare max. 15 zile
- contraindicată asocierea cu alte toxice hepatice
Celecoxib cardiotoxicitate Contraindicat la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică sau boală cerebrovasculară

Piroxicam gastrointestinale -limitarea indicaţiilor la osteoartrită, artrită

şi cutanate reumatoidă, spondilită anchilopoetică
-abandonarea utilizării ca analgezic în dureri
acute şi inflamatorii acute sau în gută
-restricţionare la o doză max: 20 mg/zi, max. 2
săpt.
 Rezultate ale activităţii de Fvig a EMEA

Medicament R. adversă Rezultat

Telitromicina - leziuni hepatice severe - utilizarea doar în infecţii
- agravarea misteniei respiratorii cu bacterii rezistente
gravis - schimbarea atenţionărilor în
- tulburări de vedere contraindicaţii: miastenia gravis,
conducerea de vehicule
-respectarea ghidurilor terapeutice
Garenoxacina - scăderea TA, -retragerea produsului
hipoglicemii
- lipsa dovezilor privind
superioriatea faţă de alte
FQ
Rimonabant depresie, tendinţă de -contraindicat la depresivi
suicid
 Rezultate recente ale activităţii de Fvig. coord. de
EMEA
Medic. R. adversă Rezultat
Salbutamol Afectare Obstetrică
cardiacă - c.i. ca tocolitic la pacientele cu boală cardiacă
ischemică
-utilizarea la gravidele aflate în travaliu prematur,
sub monitorizarea funcţiei cardiovasculare
Afecţiuni respiratorii
- Pacienţii cu boală cardiacă severă trebuie avertizaţi
să solicite consult medical dacă prezintă dureri
precordiale
Olanzapina Accidente - Ridicarea autorizării în tratamentul psihozelor
cardiovasc. datorită creşterii mortalităţii (x2 comparativ cu
placebo) şi a riscului de accidente cerebrovasculare
(x3)
 Fv în Marea Britanie
 Autoritatea competentă: MHRA (Medicines and Healthcare products
Regulatory Agency- programul "cardul galben" de raportare a RA

 Pacienţii  număr de referinţă pentru identificarea ulterioară a acestuia

 Formularele bază de date a MHRA (MHRA's Adverse Drug Reactions On-

Line Information Tracking - ADROIT)

 Datele : analizate pentru a descoperi o relaţie cuzală între medicamentul

administrat şi RA şi pentru a identifica factorii de risc ce ar putea duce la
apariţia RA

 MHRA trimite medicilor şi farmaciştilor o broşură în care sunt expuse

probleme curente de farmacovigilenţă
 Autorităţi responsabile de FV în Italia, Franţa, Germania

• Italia: : Departamentul de Evaluare a Produselor Medicamentoase şi

Farmacovigilenţă din cadrul Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

• Franţa: Agenţia Franceză de Siguranţă Sanitară a Produselor de Sănătate

(AFSS-APS)

• Germania: Institutul pentru Produse Medicamentoase şi Dispozitive

Medicale (BfArM)
• Temă: Completaţi o fişă de raportare a unei RA grave
(se descarcă fişa de raportare de pe site-ul ANM)
pentru un pacient aflat sub tratament cu un
medicament puternic activ sau nou autorizat (în
ultimii 5 ani)
 Atribuţiunile ANM -urilor în activitatea de FV

măsuri pentru încurajarea medicilor să raporteze CNFV reacţiile adverse

suspectate

solicită medicilor să urmărească raportarea cu prioritate a anumitor reacţii

adverse grave sau neaşteptate suspectate

Informează EMEA asupra reacţiilor adverse grave suspectate

Informează DAPP

În situaţii de urgenţă, poate bloca distribuirea produsului medicamentos

 Atribuţiile Centrelor Naţionale de
Farmacovigilenţă

 Colectează informaţiile
privind supravegherea Evaluează ştiinţific
produselor informaţiile
medicamentoase (în
special de uz uman)

Analizează informaţiile legate de

întrebuinţarea greşită
şi abuzul grav de produse umane
 Obligaţiile DAPP în activitatea de Fvig.

Raportarea către CNFV după maxim 15 zile a reacţiilor adverse grave

aduse în atenţia sa

Activitate continuă de FV
rapoarte periodice de siguranţă (PSUR- periodic safety update report)
rapoarte ale studiilor post-autorizare sponsorizate de companie
(concluzii ale informaţiilor de la investigatori)
 PSUR- (periodic safety update report)
- Sursă importantă de identificare a unor semnale de siguranţă noi şi de
monitorizare a profilului risc-beneficiu
- UE: la 6 luni pentru primii 2 ani de la autorizare, anual pentru următorii
3 ani
- SUA : trimestrial în primii 3 ani apoi anual
- Japonia: raport după supravegherea unei cohorte de sute de pacienţi, 6
luni după autorizare, apoi raport anual

Paşi în evaluarea unui PSUR (Procedura electronică standard Lundbeck)

- introducerea informaţiei asupra reacţiei adverse
- colectarea de date (surse diverse)
- procesarea cazului
- analiza datelor
- revizuirea medicală şi evaluarea riscului
 Training-ul personalului implicat în elaborarea şi
procesarea PSUR
• Product training. Obiectiv: cunoaşterea farmacologiei, mecanismului
de acţiune şi a riscurilor cunoscute pentru produsul medicamentos

• Clinical training. Obiectiv: cunoaşterea caracteristicilor pacienţilor

ţintă pentru produsul respectiv

• Pharmacovigilance training. Obiectiv: înţelegerea conceptelor şi a

metodelor utilizate în studiile de farmacovigilenţă

• MedDRA training. Obiectiv: înţelegerea termenilor din dicţionar

 Articolul 103 din Directiva 2001/83/EC

 DAPP trebuie să aibă o persoană calificată, responsabilă de

farmacovigilenţă, rezident al Spaţiului Economic European

 Responsabilităţile persoanei calificate în FV:

stabilirea şi întreţinerea unui sistem care să asigure colectarea rapidă a
informaţiilor despre RA post-autorizare
pregătirea rapoartelor obligatorii către autorităţile competente
răspunde cererilor autorităţilor asupra informaţiilor necesare evaluării
raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos
 Raportările personalului sanitar

ANM

Centrul OMS DAPP

EMEA

State europene State membre

EMEA şi Centrul internaţional OMS pot solicita

-introducerea RA în prospect
-retragerea de la comercializare
-restrângerea indicaţiilor
Elemente în identificarea şi analiza sistematică
a reacţiilor adverse

Obţinerea informaţiei - raportări individuale sau ale unui grup de

medici sau farmacişti, care sunt colectate de către centrul naţional

Analiza informaţiilor : specialişti ai CNFV, EMEA, OMS

Comunicarea informaţiilor : publicaţii, mijloace mass-media, circulare

 Studii şi metode de farmacovigilenţă
A. Metode de generare a unei ipoteze  detectarea RA neaşteptate
pentru molecule noi
 Notificările spontane
 Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea unui nou
medicament (prescription event monitoring)

B. Metode de testare a unei ipoteze dovedirea unei suspiciuni

 Studii caz-control
 Studii caz-încrucişate
 Studii de cohortă
 Notificările (raportări) spontane

- Formulare Tip: fişa de raportare (România), cardul galben (GB),

MedWatch (SUA)

- realizate de către medici, farmacişti, chiar pacienţi (în unele ţări)

Avantajul metodei: detectarea reacţiilor adverse grave şi neaşteptate (care

nu apar în prospect) pentru toate medicamentele şi pe toată perioada
autorizării
 Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea
unui nou medicament (prescription event monitoring)

- aplicată în Marea Britanie şi Noua Zeelandă

 Identifică R.a. neobservate în cursul studiilor clinice pentru noile

medicamente

 Reţetele cu medicamente noi (după eliberare) Unitatea de Cercetare

a Siguranţei Medicamentului (Drug Safety Research Unit)  elaborează
,,formularul verde,, pe care-l retrimte medicului prescriptor

 Medicul prescriptor monitorizează toate evenimentele eventual apărute

pe perioada monitorizării (inclusiv suprapunerea unei sarcini, decesul,
etc.)
 Studiile caz-control (caz-martor)

Identifică RA şi factorii care contribuie la apariţia RA la bolnavi trataţi (lot

caz) comparativ cu un lot de subiecţi doar susceptibili să dezvolte boala (lot
de control, martor)
Important: designul studiului
Studii pe un număr de până la 1000 cazuri
Permit realizarea unei baze de date cu rapoarte asupra evenimentelor
medicale grave sau a tratamentelor eşuate

Exemple de rezultate obţinute prin studii caz-control

Dovedirea relaţiei de cauzalitate între:
 utilizarea aspirinei la copii şi Sindromul Reye
 utilizarea DES în sarcină şi riscul apariţiei carcinomului vaginal la fete
 utilizarea vitaminelor la gravidă şi protecţia faţă de defectele congenitale de
tub neural
 fumat şi cancerul pulmonar (87% din cazuri apar la fumători)
 Studiile caz-încrucişate (case-crossover studies)

Obiectiv: evaluarea evenimentelor care apar la anumiţi timpi de la

iniţierea tratamentului

Nu se folosesc grupuri de control

Se monitorizează doar frecvenţa evenimentelor nedorite care apar la

un anumit timp cu frecvenţa evenimentelor nedorite care apar la
acelaşi individ, la o nouă expunere şi la un nou timp la acelaşi
Medicament
 Studii de cohortă

Obiectiv: identificarea RA rare (<1/1000 pacienţi)

Costuri ridicate (pentru cele prospective)

A. Prospective : studii simplu orb sau dublu orb

- pe un număr mare de indivizi (cohorta) care se împarte randomizat în
2 grupuri
-se compară efectele nedorite la cohorta expusă ( la medicament) cu
efectele de la cohorta neexpusă (placebo)

B. Retrospective: din baze de date medicale

3. Aspecte de farmacovigilenţă în
condiţii de sarcină
 Consideraţii generale

Pentru noile medicamente nu sunt disponibile teste clinice realizate în

condiţiile unei sarcini
Adeseori apare expunerea neintenţionată la un medicament
(necunoştinţa instalării sarcinii)
Unele boli la gravide necesită tratament obligatoriu (epilepsia, depresia,
astmul, unele boli autoimune, anticoagulante, infecţii)
Ex. Convulsiile epileptice la mamă sunt dăunătoare fătului
 Obiectivele Fvig. la administrarea medicamentelor în
sarcină

 Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive

 Stabilirea unei marje acceptabile de siguranţă pentru

medicamentele indispensabile
 Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial
nocive

A. Informaţii pre-marketing

1. Studiul efectelor toxice pe specii animale (studii preclinice)

- sursa primară de informaţii asupra riscurilor potenţiale
- doar valoare predictivă din cauza diferenţelor de metabolism,
absorbţie, dozaj, cale de administrare (animal/om)

2. Studii clinice – absente (motive etice)

 Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial
nocive
B. Informaţii post-marketing
1. Rapoarte ale unor cazuri clinice: evidenţiază un anumit fenotip la un
nou-născut al carui mamă a suferit o expunere prenatală
Exemplu: embriopatia datorată isotretinoinei

2. Sistemele de raportare centralizată a RA (SCREA): acumularea de

rapoarte asupra malformaţiilor congenitale din mai multe surse
(producători, distribuitori, medici, farmacişti, pacienţi)
Exemple:
- Fetopatii  IEC (110 rapoarte în 1999)
- Antidepresive  hipertensiune pulmonară la nou-născut,
malformaţii cerebrale...
 Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial
nocive
3. Analiza registrelor de sarcină
- detectarea creşterii frecvenţei unor anomalii congenitale majore la
naştere comparativ cu incidenţa acestora în populaţia generală
- permit generarea unei ipoteze pe baza detecţiei ,,semnalelor,, care
atrag atenţia asupra faptului că se raportează un număr de malformaţii
în creştere

Exemple:
Registrul pentru Litiu (Suedia, din 1962)
Registrul pentru fluoxetină
Registrul pentru aciclovir, anti-HIV, citostatice
 Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial
nocive
4. Studii caz-martor asupra defectelor la naştere

4.1. Studii clasice caz-martor de testare a unei ipoteze

- grupurile caz şi martor  analizate comparativ pentru identificarea
factorilor de risc dismorfogen
- studii retrospective pe maxim 1000 cazuri

Exemplu:
- defect congenital: paralizia congenitală a nervului facial /factorul de risc:
Misoprostol trimestrul 1 de sarcină
 Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial
nocive

4.2. Supravegherea controlată continuă de tip caz-martor

- confirmarea/infirmarea unei ipoteze
- sunt studii prospective
- detectează malformaţii majore după expuneri moderate sau reduse
- identificarea cazurilor de malformaţii (interviuri post-natale cu mamele
asupra expunerii)

Exemple:
- confirmarea efectului protector al suplimentării de acid folic la gravidă faţă
de defectele tubilor neurali
- respingerea ipotezei privind asocierea Loratadinei cu anomaliile aparatului
genito-urinar
 Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial
nocive

5. Studii de cohortă mari (zeci, sute de mii de perechi mamă-copil)

- Monitorizează toate naşterile şi expunerile (Ex: Suedia)

Exemplu: identificarea cauzalităţii între palatoschizis şi budesonid

(inhalator)(Suedia, 2000 cazuri identificate)
 Modificări în farmacocinetica
medicamentelor potenţial generatoare de RA

Absorbţia
• Oral →  motilităţii gastrointestinale  golire întârziată a stomacului +
prelungirea timpului de tranzit intestinal   rata de absorbţie în tractul
gastrointestinal
• Intramuscular →  absorbţiei prin vasodilataţie
• Pulmonar →  absorbţia prin  fluxului pulmonar

Pentru majoritatea medicamentelor modificările parametrului absorbţie sunt

puţin relevante clinic
 Modificări în farmacocinetica
medicamentelor potenţial generatoare de RA
Distribuţie
•  V apă din corp (cu cca. 8 l) şi a V intravascular (cca . 40 %)   Vd  
conc. serice a formei biologic active (necesit.  dozelor)

Metabolizare
 Metabolizarea hepatică →  conc. plasmatice

Excreţie
 fluxul sanguin renal (50-80%) şi  rata filtrării glomerulare (40-50%)  
Clearence  conc. med. subterapeutice (necesitatea  dozelor)

Se recomandă determinarea periodică a nivelelor plasmatice pentru

medicamentele cu IT îngust (ex. antiepileptice)
 Transferul materno-fetal al medicamentelor

• difuzie pasivă

• Medicamente care traversează uşor placenta:

- liposolubile
- neionizate
- cu greutate moleculară mică
Riscurile administrării unor medicamente în sarcină

teratogenitate (risc  în trimestrul I)

embriotoxicitate şi fetotoxicitate (trimestrele II şi III)

Factori de risc legaţi de mamă

• Vârsta: < 16 ani sau > 35 de ani
• Boli potenţial teratogene: diabet zaharat, obezitate, hipertensiune arterială
severă, epilepsie

Factori de risc legaţi de făt

• Prezenţa unei enzimopatii
 Riscurile administrării unor medicamente în
sarcină

Factori de risc legaţi de stadiul sarcinii

• Blastogeneza (segmentarea oului - zilele 1-14)  moartea blastocitului
• Embriogeneza (zilele 15-60)  malformaţii congenitale (defecte
morfologice observabile macroscopic în momentul naşterii)
• Fetogeneza (diferenţierea celulară şi maturizarea funcţională a
ţesuturilor  efecte teratogene (malformaţii funcţionale neurologice,
genitale, cardiace, renale..)
Perioadele cu risc maxim din cadrul embriogenezei

Organ/sistem Vulnerabilitate maximă(zile)

SNC 15-25
Inimă 20-40
Ochi 24-42
Membre 20-36
Gonade 37-45
Defecte congenitale
 Reguli generale la utilizarea medicamentelor/ex.
radiologice pe perioada sarcinii
• prudenţă crescută în prescrierea mediamentelor

• se recomandă utilizarea medicamentelor bine cunoscute

• combaterea automedicaţiei

• noile medicamente pot fi administrate numai dacă sunt vitale supravieţuirii

mamei

• evitarea medicamentelor cu mai multe principii active

• evitarea examenelor radiologice pe parcursul primelor 6 luni de sarcină (

incidenţa leucemiei în copilărie)
 Estimarea riscului terapeutic (după FDA)
• Factor de risc A → Medicamente fără risc pe toată durata gestaţiei
(Ex. Peniciline, Cefalosporine)

• Factor de risc B → Nu există dovezi la animale; nu există studii controlate

la femeia însărcinată. Se acceptă utilizarea (ex. Insulinele, Metronidazolul)

• Factor de risc C → Studiile pe animale au arătat efecte dismorfogene

(embriotoxicitate, teratogeneză) însă nu există studii controlate la gravide.
Nu se administrează decât în cazul în care beneficiul potenţial pentru mamă
justifică riscul potenţial pentru făt (Ex. Cotrimoxazol)
 Estimarea riscului terapeutic (după FDA)

• Factor de risc D → dovezi evidente privind riscul pentru fătul uman,

dar beneficiile întrebuinţării la femeia gravidă pot fi acceptate când apare
un risc vital pentru mamă şi nu există alternativă terapeutică (Ex. FQ)

• Factor de risc X → dovezi evidente experimentale şi clinice privind

riscul terapeutic care depăşeşte cu mult beneficiul posibil. Strict interzise
la femeia gravidă (ex. antidiabetice orale, griseofulvina)
 RA asupra fătului la utilizarea antidiabeticelor

Consecinţe ale hiperglicemiei cronice > 150 (trim. 1)

 anomalii fetale (x3) –SNC, cardiace, renale
 avort spontan (x8)
 greutate  la naştere (obezitate ulterioară şi sindroame metabolice)

 Insulinele (risc B)  pasaj placentar redus → fără potenţial teratogen.

Obligatoriu: controale repetate ale glicemiei

 Antidiabeticele de uz oral (risc X)

Sulfonamidele – teratogenitate
Eventual biguanidine (transport placentar redus). Prudenţă!
 RA asupra fătului la utilizarea antiepilepticelor
(risc D sau X)

Crizele epiletice Hipoxie + acidoză  Debit sang. placentar

+ apnee
generalizate
Bradicardie şi moarte fetală
Fenitoina, acidul valproic → teratogene
acidul valproic, carbamazepina → spina bifida (1%)
Trimetadiona (oxazolidindionă, risc X)  anomalii fetale (50% din naşteri;
retrasă)

Mecanismul teratogenităţii: acţiunea radicalilor liberi de oxigen rezultaţi din

metabolizarea anticonvulsivantelor asupra embrionului
- fenitoina şi fenobarbitalul → risc de hemoragie neonatală (Profilactic : vitamină
K1 la mamă până la naşterea sugarului, precum şi imediat după naştere)
Spina bifida
 R.a. asupra fătului la utilizarea antiinfecţioaselor

•Vaccinuri
-antivariolic, antipoliomielitic → viremie tranzitorie la făt

IMPORTANT- evitarea contactului cu:

- virusul rubeolei (avort spontan sau sindrom polimalformativ - cardiopatii,
cataractă, surditate)
- virusul rujeolei (pojar)  avort sau naştere prematură

Acceptate: vaccinurile gripale, antitetanic, antihepatită B, antirabic

 R.a. asupra fătului la utilizarea antiinfecţioaselor

• Antibiotice, chimioterapice

Aminoglicozide  ototoxicitate congenitală

Tetracicline  colorarea şi hipoplazia dentiţiei, inhibarea osificării
Fenicoli  sindrom ,,Grey’’, inhibarea hematopoezei
Sulfamide retard (sfârşitul sarcinii) - icter nuclear
Fq- alterări ale calcefierii osoase şi retardări ale creşterii (risc D)
Metronidazol – hepatotoxicitate (risc B)
Pirazinamida - teratogene la animale
Griseofulvina (risc X) – teratogenitate
• Antiseptice locale
- polividone-iod (ovule)– hipotiroidism fetal
 Medicamente de ales în sarcină

Indicaţii Principiul activ Comentarii

Antiacide Derivaţi ai Al şi Mg A se evita utilizarea în primul trimestru

Antivomitive Doxilamina A se evita metoclopramidul în primul

Dimenhidrinat trimestru
Metoclopramid
Constipaţie Laxative de volum Consum de fibre, apă
(metilceluloză)
Durere şi febră Paracetamol Nu AINS în trimestrul 3. Ocazional, se
poate utiliza ibuprofen în primele 2
trimestre
Candidoză Miconazol, Intravaginal, dacă mucoasa este intactă
vaginală Nistatină
Infecţii Betalactamine, macrolide Fără risc pentru făt
 Fumatul, alcoolul şi sarcina

• Fumatul
-  greutăţii nou-născutului
- risc de avort spontan (nicotina reduce pasajul prin placentă al
aminoacizilor)
-  incidenţa defectelor cardiace congenitale

• Alcoolismul cronic
-  incidenţa defectelor cardiovasculare, cerebrale (microcefalie, retardare
mintală)
- retardarea creşterii intrauterine
 Medicamentele şi alăptarea

• medicamentele liposolubile şi cu moleculă mică trec în laptele matern

• R.A. la sugar: cauzate de slaba capacitate de inactivare şi eliminare a
medicamentului (cumulare)
• risc  la prematuri (≈ 10% din naşteri)
• medicamentele alergizante trec în lapte  sensibilizarea nou născutului
(penicilinele în mod particular)
Tema 4. Aspecte de farmacovigilenţă la
utilizarea contraceptivelor orale
 Tipuri de contraceptive

orale
 contraceptive orale combinate (C.O.C) - combinaţie estro-progestativă)
 contraceptive orale care conţin numai progestativ (minipilula, P.O.P.,
progestativ only pills)
 contraceptive orale de urgenţă (P.C.U.) - asociere estrogen-progestativ
sau numai progestativ

injectabile
 im - progestativ sau combinaţie estrogen-progestativ
subdermice (implante)
 Efecte adverse la utilizarea COC
 Tulburări ale ciclului menstrual
amenoree sau menstre reduse
sângerări intermenstruale

 Efecte asupra aparatului cardiovascular

tromboembolism (estrogen-dependent)
hipertensiune arterială
infarct miocardic

 Efecte cancerigene
 riscul cancerului de sân şi de col cu 20% !!!
↓ riscul de cancer endometrial cu 50%
↓ riscul de cancer ovarian cu ≈ 40%
 riscul de dezvoltare a adenocarcinomului hepatocelular
 Reacţii adverse la utilizarea minipilulei

• cardiovasculare  mai reduse comparativ cu cele ale COC

• tulburări ale ciclului menstrual  mai frecvente

Reacţii adverse la utilizarea contraceptivelor orale de urgenţă

-greaţă, vomă
- fără risc tromboembolic
 Contraindicaţiile contraceptivelor orale

C.O.C. P.O.P. P.C.U

 atecedente sau risc  sângerări genitale  utilizarea
tromboembolic anormale frecventă
 afecţiuni c-vasculare, HTA, afecţiuni maligne ale
diabet cu complicaţii vasculare sânului
 afecţiuni maligne ale sânului  diagnostic sau
 migrene suspiciune de sarcină
 boli hepatice grave
 fumat
 Interacţiunile contraceptivelor orale cu alte
medicamente
• Mecanisme

metabolizarea accelerată a hormonilor prin inducţia sistemului enzimatic

hepatic

↓ cantităţii de steroid liber biologic activ, prin creşterea cantităţii de

globulină transportoare (sex hormone binding globulin=SHBG) – apare de
regulă in hipertiroidism

↓ absorbţiei prin modificarea florei intestinale (antibiotice cu spectru larg)

! În cazul unui tratament intensiv cu antibiotice se recomandă utilizarea unui

contraceptiv oral care să asigure minimum 50 micrograme estrogen
 Exemple de IM

Clasa terap. Reprez. Consecinţe

Anticonvulsivante Barbiturice  efectul contraceptiv prin inducţie
Carbamazepina enzimatică; se recomandă utilizarea
Primidona altei metode contraceptive
Fenitoina
Etosuximid
Antiastmatice Aminofilina  toxicitatea xantinelor prin
Teofilina reducerea metabolizării
! se recomandă monitorizarea
concentraţiilor de teofilină şi
aminofilină
 Exemple de IM
Clasa terap. Reprez. Consecinţe
Antibiotice Rifampicina,  efectul contraceptiv prin inducţie
Rifabutina enzimatică; se recomandă utilizarea
altei metode contraceptive

Tetraciclina,  efectul contraceptiv prin reducerea

Doxiciclina, absorbţiei estrogenilor; se recomandă
utilizarea altei metode contraceptive
Peniciline orale
Cefalosporine orale

 toxicitatea hepatică a antibioticului;

Troleandomicina nu se vor utiliza simultan
 Exemple de IM

Clasa terap. Reprez. Consecinţe

Xantine Cafeina concentraţia serică a cafeinei cu 30-
40% prin scăderea metabolizării
hepatice
Vitamine C  concentraţia estrogenului după 1
gram vitamină C/zi, prin scăderea
metabolizării. Se reduce doza de
vitamină C la 100mg/zi
5. Aspecte de farmacovigilenţă la utilizarea
medicamentelor în pediatrie
 Particularităţi fiziologice ale nou născuţilor şi copiilor
mici implicate în RA
Barierele epiteliale - incomplet formate
Consecinţă : trecerea în circulaţia generală a unor substanţe utilizate topic:
- corticosteroizi
- acid boric
- acid salicilic
- hexaclorofen
- sulfadiazină argentică, etc.
pH-ul gastric - aclorhidria creşte biodisponibilitatea fenobarbitalului şi fenitoinei
 risc de supradozare
Reactivitatea diferită a ţesuturilor ţintă
- barbiturice  excitaţie şi tulburări de comportament
- antihistaminicele de primă generaţie  excitaţie paradoxală la copii
 Particularităţi de metabolizare şi eliminare
generatoare de RA la nou-născuţi şi copii mici

Imaturitate hepatică
- Cl. hepatic  1/3 - 1/2 faţă de adult în primele 3 luni de viaţă
- Metabolizarea  → acumularea medicamentului sub formă activă şi
toxică

Imaturitate renală
- nivele sanguine  şi timpi de înjumătăţire 
- s.m. eliminate renal  dozate cu prudenţă
 Medicamente de ales la copii mici

Indicaţie Principiu activ Comentarii

Antivomitiv Domperidona Traversează bariera hematoencefalică în
mică proporţie

Diaree Loperamida Nu sub 2 ani!. Prima opţiune: dietă şi

prevenirea deshidratării
Inflamaţie Ibuprofen, Naproxen, Alte AINS-uri : ci. sub 12 ani
Propifenazonă
Durere şi febră Paracetamol, Ibuprofen,
Propifenazonă
Congestie Agonişti alfa-adrenergici Ci. sub 2 ani. Nu mai mult de 5 zile
nazală topici
Tuse Dextrometorfan Peste 2 ani
Infecţii Betalactamine,
bacteriene macrolide,
sulfametoxazol
6. Aspecte de FV la utilizarea
medicamentelor la vârstnici
 Bătrâneţea precoce (65-74 ani)

Bătrâneţea intermediară (75-84 ani)

Bătrâneţea înaintată > 85 ani

 Principalele caracteristici de ordin fiziologic ale
îmbătrânirii

•  fluxul sanguin renal

•  clearenceul creatininic
•  masa musculară
•  imunitatea
 Variaţii farmacocinetice la vârtsnici
potenţial generatoare de RA

Proces Alterare Consecinţe

pH gastric Absorbţia
medicamentelor
Absorbţia motilitatea intestinală
suprafaţa de absorbţie Absorbţia activă a
nutrienţilor, mineralelor,
vitaminelor

Masa corporală T1/2 al substanţelor lipofile

Distribuţia Apa corporală
Albumina plasmatică Fracţiunea liberă a M.
Grăsimea corporală
 Variaţii farmacocinetice la vârtsnici
potenţial generatoare de RA

Proces Alterare Consecinţe

Flux sanguin hepatic Metabolismul primului pasaj

Metabolism
Masa hepatică Rata biotransformării

Metabolismul de Fază I
Flux sanguin renal

Excreţia Filtrarea glomerulară Eliminarea renală a

medicamentelor şi metaboliţilor
Secreţia renală
 Medicamente frecvent prescrise

Cardiovasculare
AINS
Analgezice
Psihotrope: antidepresive, neuroleptice
Hipocolesterolemiante
Alzheimer
Parkinson
 Ra la vârstnici
Tip de toxicitate Exemple Obs.
Nod sinusal sau AV Digoxina-Tulburări de conducere Evitarea asocierilor între
Betablocante, inhib. Calciu bradicardizante
nondihidropiridinice (verapamil, Atenţie la hipotensiunea
diltiazem)-bradicardie ortostatică
Amiodarona-bradicardie
Antihipertensive centrale-
bradicardie
IR funcţională (50% Diuretice-tb. hidroelectrolitice Controlul kaliemiei
au origine grave Cl<30ml/min-diuretic de
iatrogenă, 10% sunt ansă (cele tiazidice sunt
fatale: diuretice, ineficiente)
IEC, sartani)
Glaucom, agravarea Betablocante-excepţie Asociere de evitat:
IC, risc de BPOC, metoprolol, bisoprolol, karvediol metoprolol+fluoxetina
syndrom Raynaud
 Ra la vârstnici
Tip de toxicitate Exemple Recomandare
Sindrom parkinsonian Inhibitorii calcici
Edeme Amlodipina Reducerea dozelor
Hipotensiune marcantă Derivaţii nitraţi Ci asocierea cu inhibitorii fos
fodiesterazei, antiHTA

Hipotensiune ortostatică, Antihipertensive Evitarea asocierii cu diuretice ,

sedare centrale levodopa, AD imipraminice,
(clonidina, fenotiazine
alfametildopa)
Risc hemoragic Anticoagulante -Ci asocierea cu AINS,
(heparină, AVK) antiagregante plachetare, AINS
-supravegherea nr. plachete
(2x/săpt.)
-evaluarea funcţiei renale - în IR se
preferă heparinele nefracţionate)
 Ra la vârstnici
Tip de toxicitate Exemple Obs.
Hiponatriemie severă IRSS Provine prin eliberare de
(convulsii) vasopresină

Hemoragii digestive Imipramină, AINS -nu se asociază mai multe ADT

-ADT-eficacitate doar după 4
săptămâni!
-AD imipraminice sunt ci la vârstnici:
efecte anticolinergice)

Hiper sau Amiodarona + IR -reducerea posologiei la jumătate

hipotiroidism + -controlul TSH
colorarea în galben a
pielii
7. Ghid de determinare a rolului unui
medicament în apariţia unei RA
 Stabilirea relaţiei de cauzabilitate

• Dispariţia la oprirea medicaţiei

• Reapariţia la o nouă readministrare
• Relaţionare doză-răspuns
• Absenţa unei etiologii alternative
• Raporări anterioare
• Istoric anterior
 1. Afectare hepatică

• Analize
- Alanin aminotransferaza ALT (SGPT)
- Aspartat aminotransferaza AST (SGOT)
- Fosfataze alcaline
- Bilirubinemia totală şi conjugată

Creşterile valorilor au origine hepatică?

- Da, dacă ALT este crescut
- Da, dacă fosfatazele alcaline sunt crescute (concomitent cu ALT şi
bilirubinemia)
- Nu, dacă numai AST este crescut
Notă: AST
- întâlnită şi în: miocard, muşchi scheletici, rinichi, pancreas, ţesut cerebral, splină
- indicator mai puţin specific al funcţiei hepatice
 Cauze non-medicamentoase sau non-hepatice

• alcoolism SGOT/SGPT >2

• inf. bacteriene (septicemie)
• IC dreaptă (la originea unei congestii hepatice)
• IC stângă sau cădere tensionala (hipoxie hepatică 
transaminasemie crecută brusc care revine rapid la normal)
• atingeri citolitice virale (A, B, C, etc)
• atingere colestatică: obstrucţii căi biliare
 • Existenţa unui icter şi/sau creşterea transaminazelor de peste 2N
şi/sau creşterea fosfatazelor alcaline de mai mult de 1,5N impune

- oprirea tuturor medicamentelor care nu sunt indispensabile

- urmărirea săptămânală a evoluţiei enzimelor hepatice
- căutarea şi a altei cauze: infecţie virală în caz de atingere citolitică
obstrucţie biliară în caz de atingere colestatică
 Tipuri de afectare hepatică

• Citolitică (necroză hepatică) R>5

• Colestatică (obstrucţie căi biliare) R<2
• Mixtă (creşterea concomitentă a transaminazelor şi a fosfatazelor)
2<R<5
• Afectare hepatică acută: anomalii hepatice cu durata sub 3 luni
• Afectare hepatică cronică: anomalii peste 3 luni
 Argumente în favoarea rolului medicamentului
(10% din afectările hepatice)
• Cert - dacă la readministrare RA reapare. Dacă RA implică un risc vital,
nu se acceptă readministrarea
• Probabil- dacă principalele cauze non-medicamentoase au fost excluse
• Exclus:
- altă cauză identificată
- secvenţă cronologică incompatibilă
- debut înaintea administrării M sau
- la mai mult de 15 zile de la oprirea medicaţiei (cazul afectării
citolitice) şi la mai mult de o lună (afectare colestatică)
 2. Afectare hematologică

2.1. Neutropenie şi agranulocitoză

2.2. Trombopenie
2.3. Hipereozinofilie
2.4. Anemie hemolitică
 2.1. Neutropenie şi agranulocitoză
• Neutropenia-PNN sub 1500/mm3 (severă: PNN sub 500/mm3)
• Agranulocitoza: Neutropenie severă asociată cu semne clinice (febră,
alterarea stării generale, ulceraţii bucale)

• Conduită
- oprirea medicaţiei
- căutarea unei infecţii
Argumente în favoarea rolului medicamentului
- Neutropenie izolată, fără atingerea altor linii celulare (celule roşii, plachete)
- Eliminarea cauzelor non-medicamentoase (infecţii virale, bacteriene, toxice
chimice)
Majoritatea neutropeniilor severe, acute, izolate şi reversibile sunt de origine
medicamentoasă
Clase de medicamente : pirazoli, antidepresive, antitiroidiene de sinteză, D-
penicilamina, betalactamine, sulfamide, AINS
 2.2. Trombopenie

• Număr plachete <100.000/mm3 (risc hemoragic <30000)

Dacă există un sindrom hemoragic- purpură trombopenică
Conduită: hemoragie sau risc hemoragic: oprirea medicaţiei

Argumente în favoarea rolului medicamentului (cazuri rare)

-trombopenie în lunile care urmează debutului primului tratament sau în
săptămâna următoare după reintroducerea medicamentului
- se corectează în 6 săptămâni de la oprirea medicaţiei
- au fost eliminate cauze non-medicamentoase: aplazie medulară, hemopatii,
hepatopatii, infecţii HIV, purpura trombopenică autoimună (PTAI-cauza cea
mai frecventă)
 2.3. Hipereozinofilie

• Număr eozinofile > 450/mm3

• Criterii de gravitate - >1500/mm3 mai mult de 6 luni - risc de reacţii
alergice, bronhospasm, edem Quinke

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- excluderea unei parazitoze, dermatite atopice, alergie rinofaringiană sau
respiratorie
- apariţia şi agravarea treptată în săptămânile 2-4 de la debutul medicaţiei
- regresia la oprirea medicaţiei
 2.4. Anemie hemolitică
• Mecanisme de apariţie
1. Autoimună: sub acţiunea medicamentului se produc auto-anticorpi
anti-eritrocitari
2. Imuno-alergică: producerea de anticorpi anti-medicament care după
legare de globulele roşii provoacă liza acestora prin activarea
complementului
3. Prin deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenază sau prin
methemoglobinemie

Caracteristici:
-% hemoglobina < 12 g/100 ml (femeie), 13 g/100ml (bărbat)
-scăderea haptoglobinei
-creşterea fierului seric
 Argumente în favoarea rolului medicamentului în
apariţia anemiei hemolitice
Anemie hemolitică Anemie hemolitică Anemia hemolitică prin
autoimună imuno-alergică deficit de G6PD sau
methemoglobinemie
Instalare progresivă Debut brutal, Debut brutal
Prezenţa auto- hipotensiune, şoc, IRA
anticorpilor anti- Absenţa autoanticorpilor
eritrocitari antieritrocitari
Rar date de Toate sunt Toate medicamentele cu
medicamente (derivaţi medicamentoase caracter oxidant:
de dopamină). (betalactamine, furazolidona,
Majoritatea sunt tetracicline, tolbutamida, nitrofurantoina,
idiopatice chinina, chinidina, nifuroxazid,
rifampicina, sulindac, metronidazol, niridazol,
ibuprofen) sulfametoxazol...
Regresie lentă Spitalizare de urgenţă
 3. Reacţii cutanate

• Sunt cele mai frecvente RA (toxidermii cutanate)

3.1. Urticaria
3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze
3.3. Eritrodermii
3.4. Purpura vasculară
3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă
3.6. Erupţii buloase
 3.1. Urticaria
• Erupţie caracterizată prin papule edematoase, pruriginoase, mobile
şi fugace care durează minute-ore
• Gravitate doar prin localizare (angioedem) sau prin asociere cu
manifestări anafilactice
• Etiologie: produse de contrast ioduraţi, derivate de sânge,
vaccinuri, seroterapie, anestezice, betalactamine, tartrazina
(colorant alimentar)
• Conduită: oprirea mediaţiei, antiH1, adrenalină şi corticosteroizi
(forme grave)
 3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze
• Macule de talie mică (mm), uneori infiltrate (maculopapule) care se
instalează după câteva zile pe un teritoriu important al corpului
• Semne de gravitate: confluenţa leziunilor şi evoluţia spre eritrodermie
• Adult: cauze medicamentoase (10%-săruri de aur, 3-5%-peniciline orale
de grup A, 4%-sulfamide, 2%-antiH2, IEC, AINS
• Copii: cauze virale
• Conduită
- oprirea medicaţiei (risc de evoluţie spre o toxidermie buloasă)
- administrarea de antihistaminice calmează pruritul, nu şi evoluţia
Argumente în favoarea rolului medicamentului
- Apariţia la 5-10 zile de la debutul tratamentului
Factori favorizanţi: HIV, mononucleoza, LLC
 3.3. Eritrodermii
• Afectarea ansamblului tegumentului. Piele infiltrată, eritematoasă
• Prognostic grav (dezechilibru hidroelectrolitic, caloric) – spitalizare
obligatorie
• 5% din toxidermii

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- Excluderea eczemei de contact, a psoriazisului şi limfoamelor T
epidermotrope
- apariţia la 15-30 zile de la debutul tratamentului
Medicamente incriminate:
- antiepileptice (carbamazepina, fenitoina)
- salazopirina
- sulfamide antibacteriene
- pirazoli
- sărurile de aur
- peniciline
 3.4. Purpura vasculară
(alterarea permeab. vaselor)

• Peteşii infiltrate, predominant pe membrele inferioare. Fără echimoze

şi sindrom hemoragic. Plachete, trombocite normale
• 50% - idiopatice
• 40% -infecţioase (purpura streptococică a copilului)
• 10% -medicamentoase: sulfamide, pirazoli, hidantoine, derivaţi de
tiouracil, peniciline
• Argumente în favoarea rolului medicamentului
- apariţia la 7-21 zile de la debutul tratamentului
 3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă

• Reacţie cutanată exagerată după expunere la lumină

• Dată de absorbţia de energie luminoasă de către medicament
- fototoxică sau
- fotoalergică (imunitară)

Argumente în favoarea rolului medicamentului:

- expunere solară recentă
- excluderea unor cauze non-medicamentoase: porfirii, lupus,
fotosensibilitate de contact: parfum, cosmetice...)

Medicamente incriminate: amiodarona, sulfamidele, tetraciclinele, Fq

 3.6. Erupţii buloase
• Leziuni circumscrise (>5mm), în relief, cu conţinut
lichid
• Argument în favoarea rolului medicamentului
-apariţia la 1-3 săptămâni de la debutul tratamentului
Syndromul Lyell-aspect de arsură extinsă. Histologic:
necroză epidermică profundă
• Mortalitate ridicată (>20%)
• Etiologie: sulfamide, barbiturice, carbamazepină,
fenitoină, betalactamine, AINS, paracetamol
Conduită
- oprirea imediată a medicaţiei
- corticoterapia  contraindicată (complicaţii
infecţioase)
Sindromul Stevens Johnson
Leziuni muco-cutanate buloase
Gravitate mai redusă comparativ cu S. Lyell
Medicamente incriminate: idem Syndrom Lyell
 4. Insuficienţă renală acută
• Deteriorarea rapidă a funcţiei renale, cu scăderea debitului filtrării
glomerulare, creşterea creatininemiei (peste 150mmoli/l), uree plasmatică
peste 17mmoli/l
• IRA funcţională şi IRA organică
• Diagnosticare: anurie, dozare clearence creatinină

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- excluderea cauzelor infecţioase, neoplazice, obstrucţii renale
- ameliorarea IR la oprirea tratamentului
- IRA funcţională: Medicamente care antrenează o hipoperfuzie renală
(diuretice) sau care modifică hemodinamica intrarenală (IEC, AINS)
- IRA organică: toxicitate directă (aminoglicozide, citotoxice, amfotericina)

Observaţii- 20% din cazurile din serviciile de nefrologie

- foarte rare în ambulator
 5. Tulburări digestive
5.1. Disfagia şi simptome esofagiene- asociate cu ulceraţii esofagiene
- apariţia durerii la minute-câteva ore după administrare, în special seara la
culcare
- frecvente după capsule, gelule, AINS
- Prevenire: administrarea cu multă apă
- Alte cauze: candidoze esofagiene (post antibioterapie), obstrucţii
esofagiene (fibre laxative la vârstnici)
5.2. Dureri epigastrice-AINS, corticosteroizii la doze mari
5.3. Dureri biliaropancreatice - hipocolesterolemiante, estrogeni,
colestiramina (formare de minicalcului)
5.4. Constipaţie
- Modificatoare directe ale bolului intestinal: hidroxid Al, sucralfat,
colestiramina
- Medicamente cu acţiune pe SN autonom: clonidina, morfinice, atropinice,
antidepresive triciclice, neuroleptice
5.5. Diaree şi colită pseudomembranoasă – Antibiotice
 6. Reacţii adverse respiratorii

- rar medicamentoase
6.1. Dispneea acută
- Laringiană -foarte rar medicamentoasă
- Bronşică (beta 1 blocante non-cardioselective)
6.2. Alveolita pulmonară: bleomicină (10% din pacienţi)
6.3. Tuse : IEC
 7. Anomalii tensionale

7.1. Hipotensiunea arterială

- permanentă sau ortostatică: toate antihipertensivele, derivaţii nitraţi,
fenotiazine, antidepresive imipraminice, IMAO

7.2. Hipertensiunea arterială

- estroprogestative - 5% din femeile tratate
- ciclosporină - 60% din persoanele supuse unui transplant de organe
- mineralocorticoizi + regim bogat în sare
- IMAO + alimente sau băuturi alcoolice (bere, vin)
- antidopaminergice (metoclopramid, sulpiride) în caz de feocromocitom
 8. Reacţii adverse cardiace
8.1. Tulburări de ritm- antiaritmicele, cardiotonice, psihotrope

8.2. Tulburări de conducere - beta-blocante, antiaritmice, inhibitoare de

calciu, digitalice, antracicline

8.3. Afectarea miocardului (cardiopatie ischemică)

- antihipertensive, vasodilatatoare (reducerea debitului sanguin coronarian)
- ergoalcaloizi (inducerea de spasme coronariene)

8.4. Insuficienţa cardiacă

-prin acţiune directă inotrop negativă: beta-blocante, inhibitorii de calciu
non-dihidro-piridinici, antiaritmice
- indirect (prin retenţie hidrosodată): estroprogestative, glucocorticoizi,
AINS-uri.
 9. Reacţii neurologice
9.1. Vertij
- beta1--blocante – prin bradicardie şi hipotensiune ortostatică
- aminoglicozide - afectarea funcţiei periferice vestibulare

9.2. Convulsii
• la epileptici: penicilinele de semisinteză (doze ridicate şi IR),
clorpromazina, lidocaina, izoniazida, litiul
• la non-epileptici - sevraj (benzodiazepine)

9.3. Sindrom parkinsonian – neuroleptice, antidopaminergice

9.4. Tremor – antidepresive, acid valproic