Model

Subiecte pentru examenul oral de Biofarmacie, anul IV, semestru II

1. Structura membranelor biologice
Membranele contin proteine, lipide, glucide, ioni si apa. Glucidele fiind atasate proteinelor si lipidelor,
membranele pot fi considerate structure glicoproteice si glicolipidice.
Datorita faptului ca substantele lipofile patrund mai usor prin membranele celulare, primele studii asupra
naturii acestora au aratat ca ele sunt de natura lipidica. Ulterior, prin elucidarea naturii chimice a lipidelor din
compozitia membranelor, au aparut diferite modele de reprezentare. Se stie astazi ca in compozitia moleculelor
lipidice intra fosfolipide, sfingolipide si steroli. Fosfolipidele au o structura amfifila si o plasare orientate in
membrane, formand un strat dublu, cu gruparile hidrofile spre suprafata externa si cu lanturile acizilor grasi,
hidrofobe, in interior. Suprafata externa a celulelor poseda de asemenea si un strat difuz de glicolipide. O
fractiune din membrane este alcatuita din proteine.
Unul dintre modelele propuise au fost cele trilamelare. Se admit cvasiunim modelul fluid, in mozaic lipido
proteic, propus de Singer si !icholson.
"onform acestui model, suprafata membranelor este compusa din fosfolipide strans impachetate intro
structura de cristal lichi, orientate cu gruparile lipofile spre interior si cu cele hidrofile spre exterior, alcatuind o
matrita lipidica in dublu strat, in care se gasesc dispersate proteine extrinseci care se pot deplasa pe ambele fete,
precum si intrinseci, cu posibilitatea unei difuzii laterale lente. #roteinele in configuratii specifice actioneaza ca
elemente structurale cu rol determinat pentru functia celulei. Unele fac contactul cu mediul apos de pe ambele
fete ale membranei si au rol in transportul specializat. Desi exista o organizare structurala, stratul dublu lipidic
poseda si o anumita fluiditate. $ceasta fluiditate permite, spre exemplu, fenomenul de pinocitoza. %n structura
membranei exista si enzime precum si receptori pentru diferiti stimuli.
2. Epiteliul
Suprafetele externe ale organismului si suprafetele interne ale organelor cavitare sunt acoperite de epiteliu.
"elulele din care sunt constituie epiteliile pot fi diferite, dand nastere unui tesut epitelial pavimentos, cubic,
prismatic, cilindric etc, avand o asezare unistratificata sau multistratificata. Sub orice epiteliu se gaseste tesut
con&unctiv, bogat in vase. Separarea dintre ele are loc printro membrana bazala.
'piteliul nu este un strat continuu ci poseda diferite tipuri de &onctiuni( &onctiuni stranse, &onctiuni largi,
desmozomi.
)onctiunile stranse se formeaza intre proteine specifice ale doua membrane invecinate care fac un contact
direct prin spatiul intercelular. Se prezinta ca niste suvite intermembranare care asigura unirea dintre celule sub
forma unor centuri. *a nivelul &onctiunilor stranse nu mai ramane vreun spatiu intercelular, distanta dintre
celule la acest nivel fiind de cca + angstromi. 'xistenta &onctiunilor stranse este de o importanta deosebita
pentru mentinerea unei functii selective bariera. $stfel, la nivelul epiteliului intestinului subtire, se asigura
mentinerea continutului intestinal in lumen, dar celulele pot sa pompeze anumiti compusi nutritivi in lichidul
extracelular de unde sunt absorbiti in sange. )onctiunile stranse actioneaza ca bariere pentru difuzie in stratul
dublu lipidic, impiedicand transportul proteinelor la nivelul membranei apicale si unesc celulele invecinate
printrun strat continuu de celule printre care nu pot trece nici moleculele mici.
)onctiunile largi sunt mai raspandite intre celule, fiind caracterizate de regiuni in care membranele celulare
sunt separate prin spatii largi, de +, nm. %n aceste spatii exista insa filamente citoplasamtice care permit
transferul intre celule. *a acest nivel pot trece molecule pana la -+.. daltoni, dar cele cu marime mai mare sunt
-
oprite. $cesti pori permit deci trecerea unor macromolecule /ioni anorganici, glucide, aminoacizi etc0 dar
impiedica trecerea macromoleculelor.
Desmozomii sunt prezenti in tesuturi si asigura unor grupe de celule sa functioneze ca unitati structurale.
#rezenta lor este mai insemnata in tesuturi care sunt supuse unui stres mecanic /tesut muscular cardiac, epiteliu
cutanat etc0.
3. Mucusul
Ma&oritatea epiteliilor prin care are loc absorbtia sunt acoperite cu mucus. $cesta este alcatuit dintro
polizaharida cu molecula mare numita mucina alcatuita din subunitati de 1...... daltoni sau mai mari. 'ste
alcatuita dintrun lant proteic constituit din cca 2.. aminoacizi bogati in seringa, prolina si treonina. *anturile
laterale se oligozaharide sunt legate prin resturi hidroxilice. Oligozaharidele contin cca -2 resturi intre !
acetilgalactozamina, galactoza, fructoza si acidul !acetilneuraminic. "ontine cca 314 apa.
Mucusul are rol protector si lubrifiant. $re o grosime de pana la 5.. microni. #rin proprietatile sale
vascoelastice actioneaza ca o bariera mecanica dar poate, de asemenea, sa se deplaseze. #articulele cu
dimensiuni mai mici decat grosimea sa pot fi retinute si deplasate odata cu deplasarea acestuia. Moleculele mici
difuzeaza usor prin mucus, in timp ce moleculele mai mari raman o perioada mai lunga in contact cu mucoasa.
%n acest fel, unele particule sau sisteme microparticulate bioadezive pot sa adere de epiteli perioade mai lungi
de timp, pana ce are loc detasarea mucusului datorita turnoverului sau relativ rapid.
4. ifu!ia pasi"a
Difuziunea simpla(
la nivelul complexului lipoproteic membranar 6
trec usor medicametele liposolubile si neionizate6
are loc dupa gradientul de concentratie fara consum de energie6
este in functie de gradul de ionizare si deci de relatia dintre p7 si p8 precum si de constanta de
permeabilitate6
conform legii % a lui Fic9, in difuzia pasiva sensul transferului este de la compartimentul mai concentrat
spre cel mai putin concentrat in substanta care difuzeaza.
tratare prin teoria p8partitiei : considerea ca moleculele SM acizi sau baze slabe sunt usor ionizabile. %n
functie de valoarea p7a /constanta de ionizare0 a acidului sau bazei slabe si a p8ului mediului incon&urator,
ionizarea are loc intro masura mai mare sau mai mica. Formele neionizate fiind mai putin ploare se absorb mai
usor prin membranele biologice, care sunt preponderent lipofile. %n plus, conteaza si coeficientul de partitie
lipide;apa. "u cat acesta e mai mare, cu atat solubilitatea in lipide este mai mare, ceea ce ofera premisa pentru o
absorbtie mai mare.
#. ifu!ia facilitata
Difuziunea facilitata(
se efectueaza cu sisteme de transport6
dupa gradientul de concentratie sau electric 6
nu se consuma energie .
'xista situatii cand fluxul nu mai este proportional cu diferenta de activitate chimica. Fluxul creste mai lent
la inceput, apoi mai rapid decat in cazul difuziei simple, pentr ca la diferente mari de activitate sa prezinta
saturatie.
%onii nu pot traversa membrana lipofita dar pot fi transportati prin canalele de transport hidrofil, facilitat de
prezenta proteinelor in stratul dublu lipidic. <ransferul se face conform gradientului de concetratie, dar prezenta
unui transportor determina fenomenul de saturatie si competitie pentru acesta. !u necesita energie.
+
$. %ransportul acti"
<ransportul activ(
necesita sisteme transport 6
are loc cu consum de energie6
este limitat in unitate de timp6
functioneaza de regula contra gradientului de concentratie sau potentialului electric6
trec substantele ionizate si cu masa moleculara mare 6
se caracterizeaza printro specificitate sterica6
permite competitia carausilor.
Se realizeaza impotriva gradientului de concentratie. Spre deosebire de transportul pasiv, in cazul
transportului active este nevoie de o pomba care sa considerat initial a fi un caraus, un transportor /o enzima0
care face naveta de pe o fata spre alta a membrane si necesita energie din partea organismului. 'nergia poate fi
furnizata prin hidroliza $<# sub actiunea unei enzime, $<#aza. <ermenul de pompa este mai corespunzator,
deoarece deplasarea carausului prin stratul lipidic este putin probabila. <ransportul activ este caracterizat prin
dependenta de energie, este saturabil, prezinta specificate, este supus competitiei pentru transportor, viteza nu
depinde de concentratie. Se regaseste in procese in care intervin enzime( metabolizare, absorbtie, excretie.
&. 'inocito!a. (agocito!a.
moleculele mari pot fi absorbite cu o eficienta redusa prin fenomenul de endocitoza. $cesta poate fi
impartit in pinocitoza si fagocitoza. #inocitoza reprezinta procesul in care o picatura de lichid este incon&urata
printro invaginare a membranei care in final se internalizeaza ca o vezicula intracelulara. "ontinutul acesteia
poate fi evacuat in citosol. %n fagocitoza are loc transferul transmembranar si eventual transcelular al unor
macromolecule /toxina botulinica avand 3...... daltoni0 sau particule solide. $bsorbtia orala a unor vaccinuri
sau polipeptide implica endocitoza.
). %ranscito!a
<ranscitoza reprezinta un proces de interes ma&or pentru transportul la anumite regiuni tinta. 'a este
importanta deoarece lumenul vaselor este incon&urat de celule endoteliale care fac o demarcare intre
compartimentul vascular si extravascular. %n timp ce moleculele mici beneficiaza de transfer transmembranar la
nivelul patului capilar sistemic, moleculele mari sau particulele pot scapa din sistemul vascular doar prin
endoteliul fenestrat /ficat, maduva osoasa, placile #e=er din intestin0. #osibilitatea unui transport prin celulele
endoteliale prin fenomenul transcitozei ar implica endocitoza mediata de receptori si transcitoza
transendoteliala care ar fi de interes pentru proteine medicamentoase.
*. +alea intercelulara.
%ntre celule exista legaturi stranse care nu sunt insa sudate, ci permit trecerea apei, electrolitilor si a unor
molecule mici, cu sau fara sarcina electrica. Marimea >porilor? la nivelul tractului gastrointestinal permite, spre
exemplui, trecerea unor polietilenglicoli cu diferite mase moleculare, oligozaharide si chiar peptide mici.
*a nivelul vaselor capilare exista spatii mici, care permit moleculelor cu dimensiuni inferioare la cca ,. nm
sa paraseasca compartimentul vascular si sa treaca in circulatia limfatica de unde se pot orienta apoi in
circulatia generala.
%n concluzie, absorbtia SM este dependenta de factori comuni( mucusul hidrofil, membranele hidrofobe,
procesele de transport si &onctiunile celulare. $ceste bariere fiziologice fata de absorbtia SM pot avea o
prevalenta diferita la nivelul diferitelor formatiuni anatomice /organe0 care constituie locuri de absorbtie.
,
1,. -natomia si fi!iologia ca"itatii orale
+a"itatea bucala.
- @estibul, cavitate propriuzisa6
- $nterior( buzele si orificiul bucal6
- #osterior( istmul bucofaringian si uvula6
- *ateral( obra&ii6
- %nferior( planseul bucal6
- Superior( palat dur, palat moale si uvule6
- "ontinut( limba si dintii.
Bu!ele / falduri musculomembranoase6
- $x central6
- @ersant extern( epiteliu stratificat 9eratinizat6 foliculi pilosi, glande sebacee, sudoripare6
- @ersant intern( epiteliu stratificat scuamos ne9eratinizat6 orificiile glandelor salivare minore labiale6
- Aosul buzelor6
- "omisuri( glande sebacee.
Mucoasa bucala.
- Bone functionale( de acoperire, masticatorii /palat dur, gingie0 si specializata /limba dorsal06
- 'piteliu : stratificat, scuamos, ne9eratinizat6 para9etaroza6
- *amina proprie( tesut con&unctiv lax, vase sangvine, fibre nervoase, fibre elastic, colagene, limfocite.
- Submucoasa( numai in zonele cu mucoasa de acoperire /salivare minore, plexuri vasculare0.
0bra!ul : mucoasa bucala de acoperire /intern06
- Submucoasa cu glande salivare minore6
- <esut adipos lobulat /bula Cichat06
- Muschiul buccinator6
- #iele faciala /derm, epiderm0.
1imba : papile foliate, glande salivare, serioase, fascicule de fibre musculare.
2landele sali"are.
a. Submandibulare6 b. #arotide6 c. Sublinguale
'arotida : cea mai mare, pereche6
- #redominant seroasa6
- Ducte intercalate, lungi6
- Secretie apoasa3
- #arotina( mentine troficitatea smaltului dentar6
- #rodusul de secretie( ductul Stenon, in cavitatea bucala.
Submandibulara : glanda pereche6
- #redominant mixta6
- Ducte intercalate de dimensiuni medii6
- Cogata in tesut limfoid6
- Ductul principal( Dharton, orificii in vecinatatea frenului lingual.
Sublinguala.
- Multipla, predominant mucoasa6
- #arenchim( acini mucosi, rar, micsti6
- Ducte intercalate foarte scurte6
- Duct principal( unic( Cartholin6 multiplu( Aivinius.
*a nivelul cavitatii bucale se disting + regiuni( vestibulul bucal si cavitatea bucala propriuzisa.
E
Cuzele si obra&ii formeaza peretele anterolateral al vestibulului bucal, peretele posteromedial fiind format
din arcadele dentare si gingie. #eretele superior al cavitatii bucale este format din palatal dur si palatul moale
sau valul palatin. Mucoasa valului palatin este aderenta de muschi si se continua cu mocasa regiunilor
invecinate. #e planseul cavitatii bucale se afla limba si glanda sublinguala. %n spatele cavitatii bucale se afla
amigdalele, mari colectii de tesut limfoid, cu rol in combaterea infectiilor.
Mucoasa bucala este umeda, relativ neteda, roz. 'a se imparte in epiteliul oral, membrana bazala care leaga
epiteliul din tesutul con&unctiv, lamina proprie care acopera tesutul conectiv glandular, vase de sange si nervi.
$ceste tesuturi formeaza un strat de muschi pe oase.
<esutul epitelial al mucoasei orale este compus din celule scuamoase stratificate. %n cazul palatului si limbii
sunt celule epiteliale cheratinizate, in timp ce la nivelul obra&ilor sunt mai elastice si necheratinizate.
Mucoasa bucala are o mare concentrare de vase. Sistemul venos se varsa in &ugulara interna. "apilarele
limfatice sunt prezente in lamina proprie.
11. -bsorbtia substantelor medicamentoase prin mucoasa bucala
$dministrarea bucala se refera la plasarea medicamentului intre mucoasa bucala si gingie, sau la
administrarea sublinguala, ambele modalitati urmarind o absorbtie sistemica a SM.
"alea bucala se foloseste si pt actiune locala( cpr pt supt, gargarisme, ape de gura, etc.
"avitatea bucala se comporta ca o bariera lipofila fata de patrunderea SM.
SM care se absorb usor la acest nivel sunt substante cu coeficient de distributie lipide;apa mare.
Fenomenul principal de transport la acest nivel este difuzia pasiva /ex( nitroglicerina0.
$bsorbtia prin alte mecanisme este nesemnificativa la nivel bucal.
$bsorbtia bucala este dezavanta&ata de unii factori fiind o absorbtie pasiva, SM polare nu se absorb usor.
Secretia salivara puternica poate spala rapid continutul medicamentos al ff.
Gustul neplacut al unor medicamente impiedica folosirea acestei cai de administrare pentru ele.
$bsorbtia SM nepolare este rapida dar nu se poate realiza in concentratii plasmatice prelungite in timp.
@iteza de dizolvare a SM depinde de pozitia medicamentului in cavitatea bucala fiind mai mare in
apropierea glandelor salivare.
#osibilitati de crestere a absorbtiei la nivel bucal(
- Utilizarea promotorilor /acceleratorilor0 de absorbtie6
- Utilizarea precursorilor medicamentosi cu proprietati lipofile crescute6
- Folosirea inhibitorilor enzimelor implicate in degradarea SM inaintea absorbtiei.
12. Medicamente administrate bucal
nitratii organici /nitroglicerina, dinitratul de isosorbid06
4 steroi!ii 5deoxicorticosterona, testosterona, metiltestosterona63
4 analge!ice morfinomimetice 5morfina, petidina63
4 blocanti ai canalelor de calciu 5nifedipina, "erapamil6.
!itratii organici /nitroglicerina, dinitratul de isosorbid0 se absorb rapid. !itroglicerina administrata in
solutie alcoolica in doze de pana la 1 mg se absoarbe in ,.5. de secunde, mai rapid decat are loc absorbtia in
plasturi /S<<0. %n cazul administrarii nitratilor se cunoaste instalarea efectului de toleranta. <erapia prelungita
cu nitroglicerina administrata bucal sau transdermic poate conduce la un astfel de efect. $dministrarea bucala a
nitroglicerinei produce un efect profilactic al crizelor de angina pectorala mai prelungit decat dupa administrare
sublinguala, datorita unei durate mai mari de actiune. #entru tratamentul crizelor, ambele cai de administrare
sunt comparabile ca efect, dar in general se prefera calea sublinguala. %n acest caz este important ca
medicamentul, de obicei un comprimat, trebuie sa se dezagrege intrun timp foarte scurt. /sub ,1 minute0.
1
Steroizii se pot absorbi bine pe cale bucala. eoxicorticosterona se absoarbe dar sunt necesare doze triple
fata de calea i.m. testosterona si metiltestosterona se absorb mai bine decat dupa administrarea perorala. %n
cazul metiltestosteronei exista un efect al primului pasa& heatic insemnat, incat medicamentul administrat per os
are biodisponibilitate redusa. $dministrarea bucala este eficienta, dar este important ca dezagregarea
comprimatului sa fie lenta, pentru a elibera treptat hormonul, cerinta motivata de solubilitatea redusa in apa a
acestuia. Daca dezagregarea este rapida, absorbtia bucala este insuficienta, iar prin inghitire nu se va putea evita
efectul primului pasa& hepatic si micsorarea biodisponibilitatii. De aceea dezagregarea comprimatelor cu
metiltestosterona ar trebui sa se se prelungeasca pana la ,.E1 minute, comprimatul fiind plasat intre gingie si
mucoasa bucala. O alternativa a acestui mod de administrare lar putea constitui administrarea orala cu doze
superioare celei care determina saturarea enzimelor de metabolizare /cca -. mg0 la care sa se adauge doza
terapeutica dorita /cel putin -. mg hormon0, deci, in total, +. mg metiltestosterona.
13. 'roduse medicamentoase utili!ate in ca"itatea bucala
#roduse medicamentoase utilizate in cavitatea bucala(
- +omprimate sublinguale3
- 'roduse farmaceutice bioade!i"e bucale3
- $ceste preparate, de obicei comprimate, contin pe langa SM si excipienti care dupa imbibare manifesta
o adeziune crescuta fata de mucoasa, prelungind stationarea la locul de aplicare in scopul exercitarii unui efect
de mai lunga durata. $stfel de excipienti sunt acidul poliacrilic /"arbopol0, tragacantha,
hidroxipropilmetilceluloza etc. O astfel de medicatie este posibila cu nitroglicerina, produsul fiind plasat intre
buza si gingie, sau intre gingie si mucoasa obrazului. "edarea SM poate prezenta variatii intre subiecti, ea fiind
mai mare in cazul in care acestia vorbesc mai mult, fapt care creste eroziunea comprimatului.
- (ormulari masticabile : destinate celor care nu pot inghiti comprimatele6
- Se pot utiliza comprimate de mestecat, destinate administrarii unor medicamente in cazul in care
pacientii nu pot inghiti comprimatele. %n aceste cazuri se formuleaza comprimate cu rezistenta mecanica mai
mica, avand excipienti cu gust placut, edulcoranti necariogeni /manitol0, edulcoranti sintetici si aromatizanti.
"a substante medicamentoase se pot asocia unele care nu au indice terapeutic mic /vitamina ", acid
acetilsalicilic etc.0. aceste medicamente sunt de fapt medicamente perorale cu actiune generala.
- +omprimate pentru supt : actiune locala la nivelul cavitatii bucale, de obicei antispetica /ambazona,
borat de fenilmercur, uleiuri volatile etc.0.
- Sunt comprimate cu actiune locala la nivelul cavitatii bucale, de obicei antiseptica /ambazona, borat
fenilmercuric, uleiuri volatile, anestezice locale, antibiotice de uz oral etc.0. se formuleaza cu excipienti placuti
la gust, dar care sa confere o rezistenta mecanica mare si un timp de dezagregare prelungit. Se pot folosi in
acelasi scop si pastile, obtinute prin turnarea in matrite a unor formulari pe baza de zahar /asemanatoare
bomboanelor dropsuri0.
14. -natomia stomacului
Stomacul poate fi impartit in patru regiuni anatomice( fundul stomacului /fornix0, corpul, antrul /antrul
piloric0 si pilorul /canalul piloric care se termina cu orificiul piloric0.
Suprafata mucoasei stomacale este acoperita de celule epiteliale cilindrice care au rol secretor. Mucoasa
gastrica are numeroase cute la suprafata carora se afla orificii in care se deschid glandele gastrice. "elulele
principale ale fundului stomacului secreta pepsinogen6 celulele marginale /parietale0 secreta acid clorhidric6
celulele mucoase secreta mucus6 celulele G secreta gastrina.
Mucusul este alcatuit din galactoza, !acetilglucozamina si fructoza.
Musculatura stomacului este compusa din muschi longitudinali, circulari si oblici.
5
1#. (i!iologia stomacului
Stomacul proximal produce contractii succesive care determina evacuarea lichidelor. "ontractiile fundului
stomacului exercita presiuni asupra continutului pe care il deplaseaza spre stomacul distal. $ntrul regleaza
evacuarea materiilor solide.
Secretia gastrica este influentata de alimente. *a un adult, aportul zilnic de alimente si apa este de ,E 9g la
care se adauga 1 * de lichide din saliva, suc gastric, suc pancreatic etc. $ctivitatea secretorie incepe cu o faza
cefalica, initiata de gandul la mancare, mirosul si gustul acesteia. !ervul vag stimuleaza celulele parietale care
cresc productia de gastrina. %n continutul stomacal, dupa digestia proteinelor si inhibarea secretiei de gastrina,
p8ul stomacal creste.
Motilitatea gastrica este asigurata de musculatura gastrica. Motilitatea gastrica pe stomacul gol este
caracterizata de patru faze. 'le se repeta tot la + ore pana la ingerarea de alimente. %n faza inati, exista o
perioada de liniste cu durata de E.5. de minute, cu rare contractii. Faza a +a, cu durata asemanatoare, consta in
contractii intermitente care cresc gradat in intensitate si frecventa pe masura ce faza inainteaza in timp. Faza a
,a este scurta dar intensa, cu contractii regulate care dureaza E5 minute. %n aceasta faza se elimina alimentele
solide si fragmentele nedigerate. Faza a Ea este o perioada scurta de tranzitie catre faza intai, linistita.
$limentele influenteaza motilitatea gastrica. %n timp ce lichidele sunt evacuate prin presiunea contractiilor
lente ale stomacului proximal, antrul este responsabil de micsorarea marimii particulelor digerabile si
deplasarea lor spre duoden. #articulele mai mari sunt retropropulsate in antru de unde vor fi deplasate dupa
micsorarea marimii, din nou in duoden cu urmatoarea unda peristaltica.
'vacuarea gastrica este influentata de diferiti factori( compozitia chimului gastric6 micsorarea vitezei de
evacuare gastrica este produsa de acizi grasi, mono si digliceride. *ichidele la temperatura corpului parasesc
stomacul mai rapid decat cele mai calde sau mai reci. @olumele mai mari de lichide sunt evacuate mai rapid
decat volumele mai mici. Femeile au o viteza de evacuare gastrica mai mica decat barbatii.
1$. +omportamentul produselor medicamentoase in stomac.
$bsorbtia SM din produsele farmaceutice care au in a&uns in stomac depinde in mare masura de prezenta
alimentelor in stomac.
Medicamentele lichide se elimina din stomac in cca - ora. Daca se administreaza un pranz cu ,. de minute
inaintea administrarii, rezidenta gastrica poate creste pana la mai mult de + ore.
$dministrarea pe stomacul gol de doze unitare sub forma de comprimate sau capsule care nu se dezagrega
in stomac, sufera din partea acestuia tratamentul fata de materialele nedigerabile, fara valoarea calorica, iar
rezidenta lor gastrica este variabila, intre 1 minute si , ore.
Daca medicamentele se vor administra cu un pranz usor, evacuarea gastrica devine mai previzibila si are
loc in +, ore. Daca medicamentul se administreaza cu un pranz consistent, poate ramane in stomac pana la -+
ore.
#rodusele medicamentoase sub forma de microparticule /pelete, microsfere0 se elimina sub forma unor
serii de bolus. Se vor evacua mai lent in prezenta alimentelor.
'vacuarea medicamentelor din stomac depinde si de modul in care acestea se dezagrega si se disperseaza
in stomac.
Forme farmaceutice flotabile, gonflabile...
#rezenta alimentelor in stomac poate influenta p8ul, vascozitatea, volumul continutului stomacal si
implicit dezagregarea, distribuirea medicamentului si dizolvarea SM precum si absorbtia sa. #rodusele
medicamentoase care se administreaza in doze unitare, pe stomacul gol, au un timp de sedere in stomac extrem
de variabil, de la cateva minute la , ore. Formele unitare mari /comprimate, dra&euri0 administrate pe stomacul
gol prezinta o mare variabilitate a evacuarii gastrice care creste si mai mult la formele enterosolubile. Devi
F
evacuarea gastrica a medicamentelor administrate pe stomacul gol pare a fi variabila. %n schimb, administrarea
dozelor unitare cu un pranz usor poate face ca evacuarea gastrica sa fie mult mai reproductibila. Marimea
pranzului si valoarea sa calorica pot influenta evacuarea gastrica a medicamentelor, prin prelungirea sa si pot
determina diferente in biodisponibilitate.
1&. -natomia intestinului subtire
%ntestinul subtire este partea tubului digestiv care se intinde de la pilor pana la valvula ileocecala. *ung de
15 m, el se subimparte in duoden, &e&un si ileon.
Duodenul este prima parte a intestinului subtire, se intinde de la pilor pana la flexura dudeno&e&unala, avand
o lungime de +.,. cm. )e&unul si ileonul reprezinta partea mobila a intestinului subtire si se intind de la flexura
duodeno&e&unala la valvula ileocecala. )e&unul are o lugime de +,1 m iar ileonul are o lungime de ,,1 m. %ntre
&e&un si ileon nu exista o delimitare precisa.
Duodenul prezinta o tunica seroasa, o tunica musculara, o tunica submucoasa continand si glandele
Crunner si o tunica mucoasa. )e&unul are un perete mai subtire decat duodenul si are un numar mai de vili decat
ileonul. %n ileon sunt mai numerosi foliculii limfatici /placile #e=er0.
Mucoasa intestinului subtire este alcatuita din seroasa, tunica musculara, submucoasa si mucoasa. Mucoasa
este acoperita de epiteliu, dintrun singur strat de celule epiteliale cilindrice sau enterocite. 'l acopera criptele si
vilii.
Mucoasa intestinului subtire are o suprafata mare, care este crescuta mult de cute sau plici circulare sau
valvule conivente ale lui 7erc9ring, de vili si microvili /marginea in perie0 si are o marime de cca +.. metri
patrati la un adult.
#licile 7erc9ring cresc suprafata cu un factor de ,. Sunt dezvoltate mai ales in duoden si &e&un si patrund in
lumen cu cca 2 mm. Suprafata membranei mucoase a intestinului subtire poseda cca 1 milioane de vili, fiecare
cu o lungime de .,1- mm. Fiecare vil contine o arteriola, o venula si un canal limfatic terminal numit lacteal
sau chilifer.
Fiecare enterocit are aproape -... microvili care se proiecteaza in lumenul intestinal. Membrana care
formeaza microvili este bogata in proteine, colesterol, glicolipide si contine enzime.
"irculatia sangvina gastrointestinala reprezinta vascularizatia regionala sistemica cea mai mare. @asele
&e&unului si ileonului deriva din artera mezenterica superioara. Sangele din intestinul subtire este orientat spre
vena hepatica porta care conduce sangele in ficat.
1). (i!iologia intestinului subtire.
Functiile principale ale intestinului subtire sunt de amestecare a alimentelor cu enzime spre a usura
digestia, amestecarea continutului intestinal cu secretiile intestinale spre a face posibila absorbtia si pentru a
directiona materialele neabsorbite spre intestinul gros.
Motilitatea intestinala are un rol important in absorbtie. 'a se caracterizeaza prin grupe de -, contractii
secventiale separate de 1E. secunde de inactivitate. !umarul de contractii este determinat de natura fizica si
chimica a alimentelor. 8idratii de carbon stimuleaza cel mai mare numar de contractii, iar numarul lor descreste
sub influenta proteinelor si lipidelor. <ipul contractiilor este de segmentare si peristaltice. #eristaltismul
intestinal este o continuare a celui gastric. Faza % este lipsita de activitate, faza a %%a demareaza activitatea, faza
a %%%a este perioada de activitate intensa dupa care in faza %@ activitatea inceteaza. $ctivitatea interdigestiva
dureaza cca -1. de minute6 cand un complex a&unge in ileon altul incepe in duoden. %ntensitatea undei scade
spre ileon.
%n intestinul subtire are loc digestia si absorbtia elementelor nutritive.
1*. -bsorbtia substantelor medicamentoase in intestinul subtire.
2
$bsorbtia in intestinul subtire are loc prin marginea in perie a suprafetei luminale. @aloarea p8ului din
intestinul subtire determina gradul de ionizare al SM, forma neionizata fiind absorbtia prin difuzie pasiva.
@aloarea p8ului luminal este aprox F. *a acest p8 ar fi de asteptat sa se absoarba acizii slabi datorita
ionizarii puternice. <otusi, in realitate, are loc si abosribtia lor. Un element de explicare a absorbtiei intestinale
il reprezinta transferul intestinal de solvent. %ntestinul absoarbe aprox -. * de apa pe zi si elimina prin fecale
doar -..+.. m*. Fluxul apei prin membrana se crede ca favorizeaza absorbtia acizilor si bazelor slave.
#rezenta alimentelor poate influenta absorbtia SM. $limentele pot creste, micsora sau intarzia absorbtia
SM. #rezenta chimu9ui reduce difuzia luminala spre membrana absorbanta. $numiti componenti farmacologic
activi din alimente pot interactiona cu SM influentand absorbtia lor. $bsorbtia sau interactiunile cu micsorarea
solubilitatii SM reduc viteza de absorbtie si marimea CD. $limentele cu continut bogat de grasimi pot creste
absorbtia unor SM greu absorbabile, prin declansarea unui aport sporit de bila, care are proprietati umectante si
de solubilizare micelara.
<impul de tranzit intestinal este diferit, dependent de tipul formei farmaceutice si de prezenta alimentelor.
Modificarea p8ului urinar dupa administrarea de alimente poate influenta ionizarea acizilor si bazelor
slabe si implicit eliminarea lor.
CD SM administrate pe cale orala este influentata puternic de proprietatile fizicochimice ale SM si ale
produsului medicamentos. Ff administrate obisnuit pe aceasta cale orala sunt comprimate, capsule si granule.
#e langa aceste forme cu cedare rapida, imediata, exista si produse medicamentoase cu cedare prelungita, in
care eliberarea SM se face gradual, pe o lunga perioada de timp, mentinand concentratii plasmatice
medicamentoase prelungite si un efect prelungit.
%n concluzie, tranzitul intestinal este in &ur de E ore, mai scurt decat se credea. Desi SM se pot absorbi in
duoden, trecerea lor la acest nivel este rapida ceea ce face ca absorbtia in acest segment sa fie nesemnificativa.
%ntestinul subtire este locul de predilectie pentru absorbtia cea mai insemnata a celor mai multe SM. Stagnarea
medicamentelor neabsorbite in &onctiunea ileocecala este foarte variabila. #rezenta alimentelor determina
interactiuni cu SM, ceea ce complica fenomenul absorbtiei.
2,. -natomia intestinului gros.
- %ntestinul gros este a +a parte a intestinului, continuand intestinul subtire.
- Dimensiuni( -,5 m lungime6 este mai lung la vegetarieni6
- Diametrul maxim il are cecul( F cm si scade progresiv, a&ungand la ,,,1 cm la nivelul sigmoidului,
ampula rectala avand, din nou, un diametru mare.
- Organ intraabdominal, avand forma literei U inversat, formand , laturi ale unui patrulater iar in aria
patrulaterului se gaseste intestinul subtire6
- %ntestinul gros se imparte in(
"ec6
"olon ascendent6
"olon transvers6
"olon descendent6
"olon sigmoid6
Aect.
Structura : peretele intestinului gros este mai subtire decat al intestinului subtire. 'ste format din E tunici(
-. <unica seroasa : seroasa peritoneala se comporta diferit pe diversele segmente ale intestinului gros6
- #e segmentele mobile seroasa inveleste toate fetele respectivelor portiuni6
3
- *a nivelul portiunilor fixe, seroasa inveleste doar fata anterioara si fetele laterale, in timp ce fata
posterioara nu este invelita de peritoneu, fata posterioara fiind retroperitoneala.
+. <unica musculara
- 'ste formata din + straturi muscular(
Un strat extern cu fibre longitudinale care sunt condensate in cele , tenii. %ntre cele , tenii exista fibre
longitudinale dar foarte rare6
Un strat intern din fibre circulare.
,. <unica mucoasa
- "uloare albicioasacenusie6
- !u are plici circulare si nici vilozitati intestinale6
- "ontine numerosi foliculi limfatici solitari6
- "ontine glande *ieber9uhn.
21. (i!iologia intestinului gros.
Functiile intestinului gros(
a. Secretorie6
b. De absorbtie6
c. Motorie.
a. Functia secretorie : consta in producerea de mucus, cu rol in formarea materiilor fecale si inaintarea
acestora spre a fi eliminate6
Cacteriile simbionte din intestinul gros sintetizeaza vitamina 7 /anticoagulant06
%n intestinul gros, sub actiunea actiunea florei bacteriene simbionte au loc procese de fermentatie si
putrefactie a resturilor nedigerate /glucide si proteine0.
- (ermentatia are loc in cecum, colonul ascendent si &umatatea dreapta a colonului transvers6
- Se realizeaza sub actiunea bacteriilor aerobe6
- Glucidele nedigerate /celuloza0 sunt degradate pana la acizi organici /acetic, lactic, butiric0 si gaze
/metan, "O+ si 8+0.
- 'utrefactia are loc in &umatatea stanga a colonului trasnvers, colonul descendent si colonul sigmoid6
- Se realizeaza de catre bacterii anaerobe6
- #roteinele nedigerate sunt degradate in aminoacizi care vor fi dezaminati si decarboxilati rezultand
amine /putresceina, cadaverina0 si gaze /8+S, mercaptani0 amoniac /ce trece in sange a&ungand la ficat pentru a
fi detoxifiat0.
b. Functia de absorbtie : se absoarbe apa, electrolitii, cantitati mici de glucoza, vitamine /C, 706
c. Functia motorie : miscari peristaltice, segmentare, tonice.
%n urma proceselor desfasurate la acest nivel rezulta materiile fecale /contin resturi alimentare nedigerate,
celule intestinale descuamate, apa, fosfati, saruri de calciu, magneziu, mucus, leucocite, bacterii simbionte0.
Defecatia : este un reflex vegetativ neconditionat pana la -E-1 luni, dupa care devine un reflex vegetativ
conditionat, coordonat de centrii medulari /S+S10 si controlat de centrii corticali.
22. %ran!itul medicamentelor prin colon.
<ranzitul intestinal variaza intre .,11 zile /atat la acelasi individ cat si la indivizi diferiti06
"ea mai mare variabilitate a tranzitului intestinal se datoreaza tranzitului de la nivelul colonului6
Dupa mancare apare o crestere a activitatii pulsatile si contractile din colon care este in stransa
concordanta cu valoarea calorica a mesei.
-.
$limentele si, in mod particular, fibrele alimentare &oaca un rol important in absorbtia s.m. in colon6
@egetarienii prezinta o absorbtie diferita a medicamentelor comparativ cu cei care au o alimentatie saraca
in fibre6
Fibrele alimentare au rolul de a micsora timpul de tranzit gastrointestinal.
23. +edarea si absorbtia substantelor medicamentoase in colon.
Dintre toate segmentele colonului, cea mai buna absorbtie pentru SM o are colonul ascendent6
Se poate considera, la modul general, ca absorbtia celor mai multe SM este mai buna la nivelul intestinului
subtire decat in colon6
<ratamentul unor afectiuni ale colonului proximal nu se poate realiza prin administrarea medicamentelor
pe cale rectala. "hiar daca se administreaza SM sub forma de clisma, doar o cantitate foarte mica a&unge la
acest nivel6
Dupa cedarea SM in lumenul colonului, aceasta poate suferi un proces de metabolizare sub influenta
enzimelor bacteriene de la acest nivel6
$ceasta metabolizare poate sa duca fie la inactivarea unor SM, fie la activarea altora6
24. -dministrarea rectala a medicamentelor
- $vanta&e(
Utila pentru pacientii in stare de inconstienta6
Utila in cazul unor medicamente cu gust sau miros neplacut6
Utila daca SM se degradeaza in mediul acid gastric6
Utila daca se doreste o reducere a efectului primului pasa& hepatic in cazul SM.
<ratamentul colonului prin administrare rectala(
- Se folosesc(
a. Microclisme medicamentoase /eneme06
b. Spumele medicamentoase aplicate rectal.
- 'xista cercetari care dovedesc absorbtii bune rectale pentru substante precum( morfina, 5
mercaptopurina, salbutamol etc.6
- !ifedipina in baze de supozitor constituie din polietilonglicoli sa absorbit rapid, realizand concentratii
plasmatice utile in tratament de urgenta antihipertensiv.
Situatii care oot influenta absorbtia SM din colon(
- Starea de boala la nivelul intestinului poate influenta absorbtia din colon a SM6
- Diareea produce modificari in continutul de electroliti din lumenul colonului, ceea ce duce la
modificarea p8ului si a absorbtiei6
- Diareea scade durata tranzitului ceea ce conduce la diminuarea absorbtiei6
- O scadere a duratei tranzitului este defavorabila efectului complet al medicamentelor cu cedare
prelungita.
Studiile privind absorbtia rectala a SM au aratat ca administrarea pe aceasta cale este o alternativa practica
fata de calea orala, asa cum este in cazul anticonvulsivantelor /diazepam0, analgezicelor narcotice si
nenarcotice, a teofilinei, antiemeticelor etc6
%n anumite cazuri, administrarea rectala poate fi o alternativa a caii intravenoase sau a altor cai parenterale
de administrare a medicamentelor.
Formularea medicamentelor rectale /natura bazei de supozitor, compozitia microclismelor etc.0
influenteaza profilul concentratiilor medicamentoase plasmatice6
--
Aelatia intre formulare si CD sa demonstrat clar pentru diazepam, paracetamol, indometacin, metadona
etc.
$dministrarea concomitenta a unor acceleratori /promotori0 ai absorbtiei reprezinta o alta abordare pentru
modificarea absorbtiei rectale dar in acest sens mai sunt necesare studii in ceea ce priveste eficienta si siguranta.
$dministrarea unor SM cu sisteme de cedare controlata cum sunt pompele osmotice sau unele hidrogeluir,
poate fi o modalitate de a imbunatati profilul concentratiilor medicamentoase plasmatice(
Sau facut progrese in evaluarea actiunii iritante locale prin administrarea rectala a medicamentelor.
Medicatia pe termen lung cu ergotamina sau acid acetilsalicilic pe cale rectala, poate provoca ulceratii. De
aceea formularea trebuie sa aiba in vedere acest aspect al terapiei pe cale rectala.
2#. Structura pielii.
'pidermul
'pidermul este alcatuit dintrun epiteliu stratificat si pavimentos, cornificat, celulele sale fiind in
permanenta regenerare. 'l este lipsit de vase sangvine, nutritia celulelor are loc prin difuzarea limfei
interstitiale din derm, prin intermediul membranei bazale si prin spatiile inguste /de cca -. milimicroni0, care
separa intre ele celulele vitale ale acestui strat. 'pidermul este un protector mecanic contra pierderilor de apa
din straturile profunde ale pielii si impiedica patrunderea microbilor in ele. "elulele epidermului se impart,
dupa origine, aspect microscopic si functii, in + linii distincte( 9eratinocitele, care constituie marea ma&oritate a
masei celulare si melanocitele care sunt mai putin numeroase.
Dermul sau corionul este stratul dispus sub epiderm, mai gros si format din tesut con&unctiv. 'ste alcatuit
din + straturi( a0 stratul papilar superficial, spre membrana bazala, format din tesut con&unctiv, fibroblasti,
melanoblasti, fibre elastice si de reticulina, capilare sangvine si receptori nervosi6 b0 stratul reticular sau
profund care continua tesutul con&unctiv al stratului precedent, este bogat in fascicule de fibre colagene si lame
elastice care dau rezistenta pielii. Dermul contine glande sebacee, canale de excretie ale glandelor sudoripare,
partea dinspre suprafata a foliculilor pilosi, reteaua vasculara si receptori nervosi.
"onstituie scheletul rezistent con&unctivofibros al pielii. 'l este separat /si totodata reunit0 de epiderm prin
membrana ba!ala.
Membrana ba!ala este alcatuita dintro impletire de fibre epidermice si dermice. 'a indeplineste o functie
de filtru selectiv pentru substantele provenite din derm si care servesc la nutritia epidermului, dar constituie si a
+a bariera pentru substantele ce ar putea patrunde din epiderm.
8ipodermul : este stratul care separa pielea de straturile subiacente. 'l este alcauti din lobuli de celule
grase /lipocite0 continand trigliceride, cu rol de rezerva nutritiva si de izolator termic si mecanic. $cesti lobuli
sunt separati prin septuri con&unctive in care se gasesc vase si nervi. O structura tegumentara mai deosebita este
linia apocrina. 'a se intinde de la axila in regiunea mamelonara si coboara convergent lateral spre perineu. 'ste
alcatuita din aglomerari celulare clare ce, structural, se apropie de culele glandulare mamare. %n aceasta
acceptiune, glanda mamara poate fi privita ca o glanda apocrina enorma cu o structura corelata cu functia sa
secretorie.
2$. %ra"ersarea pielii de catre substantele medicamentoase.
- $plicarea medicamentelor pe piele urmareste atingerea diferitelor regiuni ale acesteia sau absorbtia
percutanata avand ca obiectiv concentratii terapeutice plasmatice6
- 'fectele de suprafata se rezuma fie la protectia pielii fata de noxele externe, fie la tratamente alea unor
afectiuni /infectii0 superficiale, fie actiunea unor deodorante /actiune asupra celulelor microbiene impiedicand
descompunerea lor0.
Forme adezive cutanate
-+
- Sunt produse destinate a fi aplicate pe piele6
- "lasificare(
Forme adezive nemedicamentoase /pentru a fixa materialul de pansament : emplaste cauciucate sau
pentru a izola;prote&a pielea : pansamente adezive, gelatine06
Forme adezive medicamentoase : pentru actiune locala si sistemica 5S%%6.
2&. Sisteme terapeutice transdermice. Structura. Exemple.
Sisteme terapeutice transdermice
Sistemele terapeutice transdermice sunt dispozitive care servesc ca suport sau vehicul pentru una sau mai
multe substante medicamentoase, destinate a fi aplicate pe piele pe un loc delimitat, in vederea eliberarii SM cu
viteza constanta pentru a realiza o actiune sistemica.
$cestea sunt alcatuite dintrun rezervor medicamentos acoperit de un strat impermeabil, iar pe partea opusa
o membrana polimerica sintetica avand o porozitate cunoscuta si un film adeziv pentru fixare pe tegument.
- 'xemple( Sisteme cu rezervor si membrana6
- Sisteme matrita /monolitice06
- Sisteme cu rezervor multilamelar6
- Sisteme microcompartimentate /microrezervoare0.
"limara #lasturi menopauza, !itroderm <<S.
2). Structura anatomica a oc7iului.
$natomia ochiului( cornee, umoarea apoasa, iris, cristalin, umoarea vitroasa6
<unicile ochiului(
- Sclerotica : membrana externa, de culoare alba, sidefie, fibroasa si rezistenta6
- 8"eea( uveea anterioara si uveea posterioara. Uveea anterioara GH corpul ciliar si irisul6
- "orpul ciliar( muschii ciliari si procesele ciliare6
- %risul( membrana situata vertical in fata cristalinului este colorata diferit6
- Uveea posterioara G coroida GH formeaza corpul ciliar6
- 9etina : strat de celule fotosensibile situate pe partea interna a peretelui globului ocular6
- Aaza de lumina GH retina GH nervul optic GH conduce impulsurile prin chiasma optica GH centrul optic
din creier6
- Aetina : celule fotosensibile care receptioneaza lumina transformando in impuls nervos /celule cu
conuri si celule cu bastonase06
- "elulele interneuronale /bipolare si orizontale0 GH transmit impulsul nervos de la celulele senzitive
numai in zona retinei6
$paratul lacrimal( glande lacrimale si aparatul de drena&
- #unctele lacrimale, superior si inferior6
- "analiculele lacrimale6
- Sacul lacrimal6
- "analul lacrimonazal GH dreneaza lacrimile in nas.
*ichidul lacrimal(
- Saruri6
- Glucoza6
- $lti compusi organici6
- #roteine aproximativ .,F46
-,
- *izozim.
"ompozitia lichidului lacrimal(
- *acrimile au , straturi(
Mucusul GH la exteriorul ochiului formand un strat de care filmul lacrimal sa adere6
Stratul mi&lociu apos( 324 apa, !a"l, proteine si alte componente6
Stratul lipidic exterior GH film uleios, impiedica evaporarea.
"orneea
- $lcatuita din tesuturi suprapuse, lipsite de vascularizatie6
- Grosime( cca .,1 mm in regiunea centrala6
- Sase tesuturi esentiale( epiteliul, membrana bazala, membrana CoIman, stroma, membrana Descematov
si endoteliul.
@ascularizatia ochiului
- $rtera oftalmica( artera centrala a retinei, ramurile ciliare anterioare si posterioare6
- @ena oftalmica( vena oftalmica superioara care dreneaza regiunile superioare ale orbitei, pleoapelor si
fruntii6
- @ena oftalmica inferiioara care dreneaza regiunile inferioare ale orbitei, pleoapelor6
- $nastomoze cu vena angulara si plexul ptericoid.
Functiile globului ocular
- Globul ocular : mediu refringent, capabil sa genereze 5. de dioptrii6 e format din(
"orneea6
Umoarea apoasa(
"ristalinul6
"orpul vitros.
2*. 'ermeabilitatea si biodisponibilitatea oculara.
Carierele succesive ale epiteliului, epiteliul, stroma si endoteliul reprezinta dificultati pentru absorbtia prin
cornee. SM trebuie sa posede un grad ridicat de lipofilie spre a traversa epiteliul lipofil, dar si ung rad de
hidrofilie spre a strabate stroma hidrofila, deci un coeficient de repartitie intermediar6 endoteliul nu este practic
limitant de viteza. SM ionizabile vor patrunde mai usor prin epiteliul lipofil in forma neionizata. %n stroma, o
parte a acesteia va ioniza si va fi in echilibru cu fractiunea neionizata6 fractiunea ionizata se este deplasata usor,
iar la nivelul endoteliului, fractiunea neionizata va traversa membrana, substanta a&ungand astfel in umoarea
apoasa a segementului anterior al ochiului.
'xista factori care pot diminua concentratia SM din cantitatea instilata( cinetica SM in sacul con&unctival
este influentata de volumul medicamentului in&ectat, cantitatea maxima care poate fi retinuta fiind de ,.
microlitri.
$dministrarea sistemica se poate face si pe cale generala. SM va a&unge cu sangele in iris si corpul ciliar.
Factori tehnologici care pot influenta CD oculara a medicamentelor aplicate local(
- $legerea SM : se absorb mai bine cele cu coeficient de parta& lipide;apa mai mare6
- %nstilarea unor colire hipotonice sau hipertonice poate determina o iritare care declanseaza reflexul de
lacrimare6
- @aloarea p8ului lacrimilor este de FF,E6 un p8 sub 5,5 si unul peste 3 produc iritatie6
-E
- @ascozitatea lacrimilor : vascozitatea solutiilor oftalmice este adeseori mai mare pentru a prelungi
contactul cu corneea, dar vascozitatea nu poate fi prea mare pentru a nu produce dificultati de vedere6
- "onservantii : in exces pot avea efecte nedorite, iritante sau chiar descuamante6
- $legerea tipului de forma farmaceutica : colirele, solutii sau suspensii, au contact scurt cu corneea6 in
cazul unguentelor, cedarea se prelungeste dar se recomanda folosirea lor doar noaptea deoarece produc
tulburari de vedere6 implantele rigide asigura cedarea cu viteza constanta timp de o saptamana6
- "alea de administrare : in mod obisnuit se foloseste administrarea topica /picaturi, unguente06 calea
sistemica /perorala sau in&ectabila0 si in&ectarea intraoculara.
%n concluzie, absorbtia SM aplicate in sacul con&unctival, prin cornee, este dependenta de numerosi factori
fiziologici si de formulare a medicamentului, iar CD oculara este mica. $dministrarea frecventa sau folosirea
unor noi sisteme de administrare cu cedare controlata cresc CD oculara a medicamentelor aplicate pe cornee.
3,. -natomia si fi!iologia ca"itatii na!ale.
"avitatea nazala este formata din cele doua fose nazale care comunica cu exteriorul prin nari si cu faringele
prin + orificii numite coane6 Fosele nazale comunica si cu mici cavitati, pline cu aer, sapate in oasele din &ur,
numite sinusuri.
Fozele nazale sunt despartite de septul nazal si sunt captusite de mucoasa nazala.
Mucoasa nazala inveleste intreaga suprafata interna a cavitatilor nazale. Morfofunctional prezinta doua
regiuni distinct( mucoasa respiratorie cu o intindere mai mare si mucoasa olfactiva cu o suprafata foarte redusa.
Mucoasa respiratorie are un strat profund, lamina proprie mucoasei si un strat superficial, epiteliul
respirator al mucoasei nazale. Stratul profund are o bogata retea de vase sangvine si glande. 'piteliul respirator
este cilindric, stratificat, prevazut cu cili vibratili, cu rol in expulzarea particulelor de praf care au patruns in
cavitatea nazala prin clearanceul nazal realizat impreuna cu mucusul. *a nivelul coanelor, epiteliul respirator
se continua cu epiteliul mucoasei faringiene. Mucoasa nazala este umeda, datorita secretiei glandelor
mucoseroase pe care le contine.
Mucoasa olfactiva, la nivelul cornetului superior si partea superioara a septului nazal este un tip de epiteliu
senzorial care formeaza organul de receptie al analizatorului olfactiv al scoartei cerebrale.
Sistemul mucociliar are rol in pregatirea higrometrica a aerului inhalat, dar si in captarea unor particule si
microorganisme din aerul inhalat, sau dizolvarea poluantilor gazosi si eliminarea acestora spre caile digestive.
"apacitatea de autoepurare a nasului se numeste clearance nazal. 'purarea este legata de cantitatea si calitatea
mucusului si de miscarea cililor. Mucusul este mai consistent in partea superioara si mai fluid la baza. Cataile
cililor deplaseaza acest strat asemanator unei benzi rulante. Miscarea cililor este automata, se mentine fara o
conexiune vasculara sau nervoasa cu restul organismului. 'ste coordonata in spatiu si timp. #e o anumita
suprafata toti cilii bat in aceeasi directie /miscare sincrona0. #e o arie mai larga se constata batai sau unde
metacrone.
31. Medicamente aplicate pe mucoasa na!ala.
Medicamente aplicate pe mucoasa nazala(
- <ratamentul unor alergii locale /cromoglicat06
- $ctiune decongestiva /efedrina06
- $ctiune antiinfectioasa /neomicina0.
- Sunt cele care, dupa administrarea perorala, pot fi inactivate in tubul digestiv sau prin efectul primului
pasa& hepatic6
- %n aceasta categorie intra peptidele6
-1
- Sau facut studii care au dovedit o buna absorbtie sistemica dupa administrarea nazala in cazul
propranololului, progesteronului, xilinei, nircadipinei, metoprololului, ergotaminei etc.6
#eptidele
- #eptidele sunt polimeri scurti formati prin legarea, intro anumita ordine, a mai multor aminoacizi.
*egatura dintre + aminoacizi se numeste legatura peptidica.
#rogesteronul
- #rogesteronul este unul dintre hormonii vitali pentru femei, &oaca un rol esential in stimularea
metabolismului si controleaza activitatile hormonile. !ivelul scazut de progesteron sau deficienta de
progesteron poate duce la complicatii severe6
- #rogesteronul &oaca un rol vital si in mentinerea sarcinii. 'ste produs de femei in timpul ciclului
menstrual.
!ircadipina
- Clocant al canalelor de calciu care inhiba intrarea calciului in celulele musculaturii netede vasculare
generand efecte vasodilatatoare prin relaxarea musculaturii. Clocheaza intrarea calciului la nivelul miocitelor
cardiace generand efect inotrop negativ.
'rgotamina
- 'ste alcaloidul polipeptidic prezent in procentul cel mai mare in cornul secarei /"laviceps purpurea0.
- Grupa ergotaminei este formata din diferiti alcaloizi, denumiti in functie de restul de aminoacid grefat
pe nucelul de baza.
- $re actiune vascoconstrictoare mai ales asupra vaselor coronare, periferice, cerebrale actioneaza asupra
receptorilor adrenergici si serotoninergici. $re actiune deprimanta asupra centrului respirator, vasomotor,
termoreglator, determina cresterea tensiunii arteriale. %n asociere cu cafeina, biodisponibilitatea ergotaminei
creste de circa ,.. de ori. $ceasta proprietate este utilizata in combaterea crizelor de migrena.
Medicamente administrate nazal pentru actiune sistemica
- Deoarece mucoasa nazala are o capacitate redusa de metabolizare se pot administra peptide pe aceasta
cale6
- Sa constatat o buna absorbtie pentru interferon, hormonul luteinizant si petida natriuretica6
- %nsulina si calcitonina au dat raspunsuri variabile.
- #rezenta unor acceleratori de absorbtie a condus la cresterea semnificativa a absorbtiei in unele cazuri
/ex( saruri biliare06
- "alea nazala se dovedeste astfel o cale de alternativa pentru administrarea unor medicamente, pentru
care solutiile de pana in prezent ca forme farmaceutice si cai de administrare care nu sunt cele mai
corespunzatoare.
<ipurile de preparate farmaceutice utilizate local
- Sunt picaturile pentru nas si aerosolii6
- O picaturia dintro solutie nu acopera integral suprafata mucoasei absorbante dar un exces /peste -..
microlitri0 se elimina prin inghitire6
- $dministrarea de aerosol /o apasare pe buton sau doua0 ofera o distributie locala buna.
-5
32. Structura sistemului pulmonar
$paratul respirator : este alcatuit din + parti principale(
-. "aile aeriene superioare( conductele prin care aerul atmosferic este introdus in plamani si apoi eliminat(
nas, faringe, larginge6
+. "alea pumonara( trahee, bronhii si plamani cu diferite nivele( bronhiole, alveole pulmonare.
<ractul respirator poate fi impartit in doua zone distincte( zona de conducere si zona de schimb. Bona de
conducere cuprinde ansamblul cailor aeriene de la trahee la bronhiolele terminale. Bona de schimb corespunde
acinului pulmonar cuprinzand bronhiolele respiratorii de ordinul -, + sau ,, canalele alveolare si sacii alveolari
si se prezinta ca niste canale in care se deschid alveole.
#lamanii Aeprezinta principalele organe ale aparatuluin respirator si sunt situati in cavitatea toracica,
deasupra diafragmului. $u forma unor &umatati de con sectionat de la varf spre baza, masa medie a celor +
plamani fiind de -,.. g.
#lamanii prezinta baza usor concava asezata pe diafragma si care, prin intermediul diagramului, la
dreapta este in raport cu lobul drept al ficatului, iar la stanga cu lobul stang al ficatului, cu fundul stomacului si
cu splina.
Structura plamanului
- 'ste cea a unei glande tubuloacinoase, fiind formate dintrun sistem de canale aeriene si dintro
multitudine de saci.
*a nivelul cavitatii nazale, nasofaringelui, laringelui, traheei si bronhiilor exista un epiteliu
pseudostratificat, ciliat, cilindric.
Cronhiile au prezente glande mucoase si serioase. Cronhiolele poseda celule cubice cu cili si fara cili si
celule fara glande.
%n ductul alveolar si alveole, epiteliul este scuamos cu o grosime de .,-.,1 microni.
#eretii tractului respirator sunt acoperiti de o patura de mucus cu o grosime de cca 1 micrometri.
@ascularizatia plamanilor
- #lamanul are o dubla vascularizatie( functionala si nutritiva6
- @ascularizatia functionala realizeaza schimburile gazoase si este reprezentata de trunchiul pulmonar si
venele pulmonare care alcatuiesc mica circulatie.
- @ascularizatia nutritiva face parte din marea circulatie si este reprezentata de arterele si venele bronsice.
33. (unctiile sistemului pulmonar
$paratul respirator este alcatuit din(
$paratul respirator : este format din totalitatea organelor care contribuie la realizarea schimburilor de gaze
dintre organism si mediul extern. %n plus, prin partea superioara a cavitatii nazale la nivelul mucoasei olfactive
se percepe mirosul, iar laringele, un alt segment al aparatului respirator, datorita corzilor vocale inferioare
realizeaza fonatia.
- "aile respiratorii : organe care au rol in vehicularea aerului6 cavitatea nazala si faringele formeaza caile
respiratorii superioare, iar laringele, traheea si bronhiile : caile respiratorii inferioare6
- #lamanii : organe la nivelul carora au loc schimbul de gaze /oxigen si dioxid de carbon0.
Bona de conducere reprezentata de ansamblul cailor aeriene de la trahee la bronhiolele terminale a&uta la
filtrarea, umezirea si incalzirea aerului inspirat.
Aespiratia
- Aeprezinta una din functiile esentiale ale organismelor vii, in general, functie prin care se realizeaza
aportul de oxigen din aerul ambiant pana la nivelul celular, in paralel cu eliminarea in atmosfera a dioxidului de
carbon realizat din metabolismul celular. $ceasta functie complexa se realizeaza cu participarea unor sistem
morfofunctionale in mai multe etape strans corelate intro stricta succesiune. $cestea sunt( ventilatia
-F
pulmonara, difuziunea si schimbul de gaze la nivelul membranei alveolocapilare, transportul gazelor in sange
si respiratia celulara.
@entilatia pulmonara
- 'ste procesul prin care se realizeaza circulatia alternativa a aerului intre mediul ambiant si alveolele
pulmonare, antrenand astfel patrunderea aerului bogat in oxigen catre alveole si eliminarea dioxidului de carbon
catre exterior.
Miscarile ventilatorii
- "irculatia alternativa a aerului se realizeaza ca urmare a variatiilor ciclice ale volumului cutiei toracice
urmate defel de miscarea in acelasi sens a plamanului care este solidarizat de aceasta prin intermediul foitelor
pleurale. @ariatiile ciclice ale volumului aparatului toracopulmonar se realizeaza in cursul a doua miscari de
sens opus, definite ca miscarea insiratorie si miscarea expiratorie.
@olumele si capacitatile pulmonare
- %n cursul miscarilor ventilatorii, patrund si ies din plamani cantitati de aer a caror marime este in functie
de talia persoanei, de varsta, de sex, de postura etc si a caror cuantificare poate aduce informatii asupra
integritatii aparatului toracopulmonar. 'valuarea volumelor se face prin spirometrie si mai ales prin
spirografie6 spirometria se efectueaza cu a&utorul spirometrelor.
*a nivelul plamanilor exista procese biochimice doarece la acest nivel se gasesc toate enzimele prezente in
ficat, dar in cantitati mai mici. *a nivelul plamanilor pot avea loc( sinteza de prostaglandine, conversia
angiotensinei % la angiotensina %%, cedarea histaminei si preluarea dupa inactivare.
34. (actori care influentea!a depunerea particulelor medicamentoase in plamani.
Depunerea particulelor de aerosoli in aparatul respirator este influentata de numerosi factori(
-. #arametrii fizicochimici ai SM(
- Forma6
- Marime6
- Diametru6
- Densitate6
- Sarcina electrica.
+. #arametri farmaceuticotehnologici(
- Forma farmaceutica6
- p86
- doza de SM6
- promotor6
- distributia marimii particulei.
,. Factori anatomofiziologici(
- Umiditate6
- Stari patologice si caracteristicile respiratiei.
$supra particulelor actioneaza , mecanisme importante de transport(
- %mpactul datorat inertiei particulelor6
- Sedimentarea particulelor datorata fortelor gravitationale6
- Difuziunea legata de miscarea broInioana a moleculelor de gaz incon&uratoare.
-2
Depunerea aerosolilor este dependenta si de variabilele fiziologice(
- @iteza respiratiei este de circa -1 pe minut, iar reducerea vitezei creste depunerea in plamani6
- $fectiunile pulmonare pot sa influenteze si ele pastrunderea, depunerea in plamani a particulelor(
infectiile microbiene micsoreaza volumul de aer inspirat6 bronsitele, astmul, produc tuse si modificari in ritmul
respirator cardiac6
- Aetinerea respiratiei favorizeaza depunerea particulelor mici.
3#. -bsorbtia substantelor medicamentoase administrate pe cale pulmonara.
$erosoli cu administrare pulmonara
- S$, in urma pulverizarii, are suprafata de contact marita, deci eficacitate terapeutica crescuta6
- $dministrare comoda, practica, facila, fara risc de contaminare manuala6
- Se pot administra doze terapeutice reduce /centigrame, miligrame06
- CD este buna : reducem dozele6
- #ermite tratamentul ambulatoriu6
- Se evita pasa&ul gastric si hepatic6
- Sedimenteaza lent6
- Dorma activa este stabila ca aerosol6
- Se resorb rapid prin epiteliul respirator6
- #ot strabate un strat subtire de lichid fara a se dizolva.
Metabolizarea SM in plamani
- Dupa depunerea in plamani, unele SM pot fi metabolizate6
- %zoprenalina poate fi metabolizata ,.46
- %soetarina, alt medicament simpatomimetic, are o metabolizare similara6
- <erbutalina nu se metabolizeaza in plamani /in timp ce dupa administrarea orala sufera un important
efect al primului pasa& hepatic06
- !ici cromoglicatul nu se metabolizeaza la nivel pulmonar.
Farmacocinetica medicamentelor administrate ca aerosoli pulmonari
- 'ste importanta pentru alegerea medicatiei6
- %n cazul glucocorticoizilor pentru inhalatie este nevoie ca sa posede o actiune topica mai mare in caile
respiratorii si o inactivare rapida dupa absorbtie sistemica sau dupa absorbtie gastrointestinala6
- Glucocorticoizi precum prednisolona si dexametazona nu pot fi utilizati ca medicamente de inhalatie.
%n scopul eliberarii medicamentului sub forma de aerosol se folosesc(
-. Aecipiente presurizate de conditionare si preparare a aerosolilor, unele cu valva dozatoare6
+. !ebulizatoare6
,. %nhalatoare pentru pulberi.
Aecipientele presurizate
- Folosesc drept propulsori hidrocarburi fluorurate si clorurate6
- $stazi se impun restrictii privind utilizarea lor, recomandarile U' si $!MDM fiind de inlocuire treptata
a lor deoarece sunt implicati in teoria deteriorarii stratului de ozon din atmosfera pamantului6
- $lternativa o poate constitui folosirea inhalatoarelor de pulberi, sau inlocuirea cu alti propulsori care sa
nu prezinte riscul de mai sus.
-3
%nhalatoarele pentru pulberi
- $u un dispozitiv tubular, cu un rotor actionat prin aspirare cu gura de catre pacient, care fluidizeaza o
pulbere medicamentoasa plasata in locasul de aerosolizare al dispozitivului.
Dispozitivele presurizate de aerosolizare
- %n cazul acestora este importanta constructia valvei care este responsabila de marimea particulelor
produse si forma &etului de particule eliminat la apasarea pe buton6
- Un dispozitiv suplimentar aplicat la iesirea aerosolului, un prelungitor /spacer0, permite depunerea dupa
formare a picaturilor mai mari, orientand spre caile respiratorii ale pacientului un aerosol cu o polidispersie mai
redusa a particulelor si de finete dorita.
Formularea medicamentelor presurizate de aerosolizare
- <rebuie sa asigure solubilitatea SM si a substantelor a&utatoare in propulsor, emulsionarea
concentratului sau suspendarea particulelor medicamentoase in propulsor6
- %n cazul pulberilor de aerosolizare, SM micronizata se disperseaza pentru diluare intrun excipient inert
/lactoza0 si se conditioneaza in capsule gelatinoase al caror continut se plaseaza in inhalator in momentul in
care se administreaza doza.
%ndicatiile aerosolilor
- $erosolii sunt indicati in(
-. Coli pulmonare /traheite, bronsita cronica, bronsita astmatiforma, bronsiolite, astm bronsic, emfizem
pulmonar06
+. $fectiuni OA* /sinuzite, rinofaringite, laringite, amigdalite0.
$ctiunea medicamentoasa a aerosolilor
- $ctiunea este in functie de SM folosita(
-. @asoconstrictoare /adrenalina, efedrina06 vasodilatatoare( miofilina, nitrit de sodiu6
+. Cronhodilatatoare( aminofilina6
,. $ntiinflamatoare si antiinfectioase : antibiotice6
E. $ntialergica6
1. Sedativa.
Modul de utilizare al aerosolilor
- #entru a realiza un contact cantitativ optim cu celulele epiteliului bronisc este important un inspir
profund si apoi oprirea respiratiei pentru -.-1 secunde, permitand astfel fixarea particulelor aerosolului la
nivelul mucoasei.
- 'ste necesara, de asemenea, adoptarea ulterioara a unui ritm respirator lent care sa mareasca timpul de
tranzit si de retentie al substantei active inhalate.
Medicamentele utilizate sub forma de aerosoli in astmul bronsic sunt(
a. $drenergice inhalante(
- Cetaadrenergice neselective( orciprenalinum6
- Ceta+adrenergice selective( salbutamol, terbutalina, feneterolum6
- $drenergice si alte antihistaminice( feneterolum, salmeterol si alte antihistaminice.
b. $lte antihistaminice inhalante(
+.
- Glucocorticoizi( beclometazona, fluticazona, budesonid, mometazona6
- $nticolinergice( tiotropiu6
- $ntialergice fara steroizi( acidul cromoglicic.
c. $drenergice de uz sistemic(
- $lfa si beta adrenergice( clorhidrat de efedrina6
- Ceta + adrenergice selective( salbutamol, terbulatina6
d. $lte antiastmatice sistemice(
- Jantine( <eofilina /<eotard0.
3$. +aile de administrare parenterala a medicamentelor. Enumerare.
Sunt reprezentate de calea intravasculara /intravenoasa sau intraarteriala0 si extravasculara, mai obisnuite
fiind calea intramusculara si subcutanata, dar, pe langa acestea, se folosesc si altele( intraspinala, intratecala,
intracisternala, peridurala, intraarticulara, intracardiaca, intrapleurala, intraarticulara, intradermala,
intraperitoneala etc.
3&. +alea intra"enoasa.+aracteri!are. -specte biofarmaceutice.
"alea intravenoasa este utilizata pentru a in&ecta direct intro vena solutia medicamentoasa apoasa spre a
obtine un efect rapid si previzibil sau pentru a evita iritarea altor tesuturi. Se pot administra solutii in&ectabile in
volume mici, incet sau se pot administra volume mari de solutii perfuzabile.
Solutia in&ectiei administrata i.v. realizeaza imediat in sange o concetratie maxima doarece amestecarea cu
sangele are loc in cca E minute. #rin administrare i.v. intreaga doza a medicamentului este biodisponibila.
Aiscuri( iritatie, realizarea unor concentratii mari la organul tinta si instalarea socului medicamentos,
dificultatea contracararii unui efect nedorit sau a unui efect toxic prin supradozare cu exceptia administrarii
unui antidot, daca acesta exista.
Durata actiunii medicamentului depinde de marimea dozei si de proprietatile farmacocinetice ale SM.
<impul de in&umatatire al SM depinde de structura sa chimica si de faptul ca eliminarea este un proces de
ordinul %, si nu de marimea dozei.
*ocul de administrare este in venele proximale mari, cum sunt cele ale bratelor.
#erfuzarea i.v. de cantitati mari de lichide /-..-... m*0 se face pentru reechilibrare hidroelecrolitica,
acidobazica, inlocuirea unui volum de lichid pierdut /inlocuitori de plasma0, nutritie parenterala etc.
3). -dministrarea intraarteriala. +aracteri!are. -specte biofarmaceutice.
$dministrarea intraarteriala este tot o cale de administrare directa in circulatia sistemica, dar este mult mai
periculoasa si este mult mai rar folosita. 'a se foloseste uneori in clinica, la pacienti la care plasarea cateterului
se face sub observare radiologica, dupa descoperirea arterei. 'fectul medicamentos este instantaneu.
3*. +alea intramusculara. +aracteri!are. -specte biofarmaceutice.
$dministrarea i.m. este a +a in urma caii intravasculare in ceea ce priveste rapiditatea manifestarii
raspunsului. %n&ectiile se fac de obicei in muschii gluteal, deltoid sau vastul lateral. Se in&ecteaza volume de
medicament intre -1 m*, rar -. m*.
Aiscuri( iritarea muschiului sau a terminatiilor nervoase, mai ales din cauza unor tehnici de administrare
necorespunzatoare.
#e cale i.m. se administreaza ma&oritatea tipurilor de medicamente in&ectabile( solutii apoase sau uleioase,
suspensii apoase sau uleioase, emulsii ulei in apa sau apa in ulei, solutii sau suspensii obtinute extempore din
pulberi destinate prepararii de medicamente in&ectabile.
+-
Dupa administrare in muschii striati se formeaza un depozit medicamentos la locul in&ectarii, din care se
cedeaza SM care se absoarbe apoi in circulatia generala. $bsorbtia se face deci cu viteze diferite in functie de
tipul de sistem dispers medicamentos, fiind mai rapida din solutii si mai lenta din suspensii. "oncentratia
maxima plasmatica apare la -+ ore dupa in&ectarea dozei. $lti factori care pot influenta viteza absorbtiei
depind de vascozitatea preparatului administrat, concentratia SM si marimea particulelor in cazul suspensiilor,
natura vehiculului, volumul de medicament in&ectat, circulatia capilara sangvina din tesut etc.
4,. +alea subcutanata. +aracteri!are. -specte biofarmaceutice.
$dministrarea s.c. se face la nivelul tesutului s.c., sub piele, unde se gaseste plexurile subpapilar si
subdermic ale pielii, care conduc sangele din capilare direct in sistemul venos. *ocurile administrarii( cele mai
multe portiuni ale bratelor si picioarelor precum si abdomenul.
Se in&ecteaza cantitati mici de medicament, de pana la - m*, max + m*. SM administrate pe aceasta cale se
absorb cu o viteza mai mica decat cele administrate i.v. sau i.m. si marimea absorbtiei poate fi si ea mai mica.
'xista cazuri cand se admnistreaza s.c. solutii de glucoza sau electroliti in cantitati de +1.-... m*.
$ceasta abordare se face cand venele nu mai pot fi folosite pentru administrare. 'xista riscul iritarii tesutului.
#reluarea lichidului in circulatie se face mai dificil, de aceea se asociaza cu hialuronidaza pentru a creste
absorbtia si a reduce distensia tesutului.
41. -lte cai parenterale. Enumerare. +aracteri!are.
- %ntratecal : se foloseste pentru administrarea medicamentelor in lichidul cerebrospinal, in spatiul
subarahnoid. Se administreaza -+ m*, dupa ce in prealabil sa scoc acelasi volum de lichid cerebrospinal, spre
a nu crea o presiune asupra radacinii nervilor spinali6
- %ntracisternal : in&ectare direct in regiunea caudala a creierului, in cisterna intracraniala, intre cerebel si
medulla oblongata6
- 'pidural /peridural0 : in&ectare in afara membranei durale, in canalele spinal si caudal6
- %ntradura : in membrana durala, pentru anestezie durala6
- %ntraarticular : intro articulatie, de obicei pentru efect local /antiinflamator06
- %ntracardiac : in&ectie direct in inima /stimularea cu epinefrina in atac sever de cord06
- %ntrapleural : in cavitatea pleurala sau plamani6
- %ntradermic : in piele, in cazul testelor de alergie.
42. Vasele sanguine. +aracteri!are.
@asele sangvine formeaza o componenta a sistemului circulator sangvin. 'le sunt reprezentate de artere
/ vasele care transporta sangele de la inima spre tesuturi0, de capilare /la nivelul carora se realizeaza
schimburile dintre sange si tesuturi0 si de vene /vasele care transporta sangele de la tesuturi spre inima0.
@asele micii circulatii sau pulmonare. Mica circulatie incepe de la ventriculul drept de unde sangele venos
este transportat la plamani prin arterele pulmonare si este adus in atriul stang prin venele pulmonare.
@asele marii circulatii. Marea circulatie incepe in ventriculul stang cu artera aorta, prin ramurile careia
transporta sangele arterial in toate partile corpului. Din reteaua capilara, sangele venos este adus, prin sistemul
venelor cave superioare si inferioare, in atriul drept.
Dpdv al alcatuirii, sistemul cardivascular are o alcatuire unitara avand peretele format din , straturi
principale( intima, medie si adventice.
$rterele, al caror calibru descreste de la inima spre reteaua capilara, se impart in mari, mi&locii si mici sau
arteriole. @enele, al caror calibru creste de la capilare la inima, se impart in venule, vene mi&locii si vene mari.
++
%ntima este stratul intern al peretelui vascular si este alcatuita din endoteliu /un strat de celule turtite0, sub
endoteliu se gaseste un strat con&unctiv cu substanta fundamentala bogata in mucopolizaharide, si membrna
elastica interna.
Media este o tunica cu structura diferita in functie de tipul de vase /fibre elastice sau fibre musculare0.
$dventicea este formata din tesut con&unctiv cu fibre colagene si fibre elastice.
"apilarele sunt in &ur de 1 milioane. #eretele capilar este alcatuit din endoteliu, membrana bazala si
periteliu.
43. (actori biofarmaceutici la administrarea parenterala a medicamentelor. 're!entare
generala.
Factori biofarmaceutici la administrarea parenterala a medicamentelor
- administrarea unei solutii in&ectabile direct in sange pe cale i.v. este urmata de procesele de distributie,
metabolizare si excretie6
- concentratia SM la locul actiunii farmacologice este proportionala /nu necesar egala0 cu concentratia in
plasma6
- factorii care influenteaza concentratia SM in plasma influenteaza concentratia la locul actiunii.
Factorii cei mai importanti care determina concentratia medicamentoasa in plasma sunt(
-. modul de administrare a medicamentului6
+. preluarea sa de catre tesuturile organismului6
,. eliminarea SM din organism.
$ceste procese includ( absorbtia SM /exceptie administrarea i.v.0, distributia, metabolizarea, excretia, adica
farmacocinetica SM in organism.
- %nteractiunea cu receptorii biologici specifici reprezinta etapa farmacologica a actiunii medicamentului,
care va conduce la efectul clinic al acestuia6
- %n cazul administrarii i.v. medicamentul este introdus direct in circulatia generala fara a avea loc un
proces de absorbtie. !ivelul concentratiilor plasmatice depinde de marimea dozei si viteza de in&ectare. Daca se
administreaza o doza rapid /bolus0, concentratia maxima se atinge imediat dupa terminarea in&ectarii. $poi
concentratia plasmatica scade progresiv, ca urmare a distributiei in tesutuir si in organe si a eliminarii prin
metabolizare si;sau excretie urinara.
%n cazul administrarii i.m. sau s.c.(
- $re loc absorbtia s.m. in sange, concentratia creste treptat pana a&unge la un maxim /"max0 dupa un
timp <max dupa care scade treptat pana la eliminare completa in cazul in care nu se administreaza o noua doza6
- "urba concentratiei plasmatice difera de cea observata dupa administrare i.v. deoarece in ultimul caz
concentratia plasmatica a&unge la valoarea maxima imediat dupa in&ectare apoi scade exponential deoarece
lipseste etapa absorbtiei.
$lte caracterisitici ale in&ectarii i.m. si s.c.(
- #rocesul absorbtiei poate fi influentat de diferiti factori fiziologici si farmaceutici ceea ce face ca
profilul absorbitiei sa difere, antrenand dupa el modificarea nivelului plasmatic medicamentos6
- $cesti factori pot influenta atat viteza de absorbtie cat si marimea absorbtiei6
- %ntrea calea %M si cea S" exista diferente fiziologice care determina o absorbtie mai rapida in cazul caii
%M /flux sangvin mai mare06
- Factorii farmaceutici depinde de tipul formei farmaceutice si de proprietatile fizicochimice ale SM.
44. Etapele absorbtiei substantei medicamentoase din forma farmaceutica administrata i.m.
sau s.c. in sange
Modelul absorbtiei SM din forma farmaceutica administrata i.m. sau s.c. in sange(
+,
- 'tapa -( cedarea SM din forma farmaceutica in lichidul biologic6
- 'tapa +( difuzeaza SM din forma farmaceutica din lichidul biologic la membrana absorbanta6
- 'tapa ,( transferul SM din membrana biologica in sange6
- 'tapa E( transportul SM prin sange.
4#. -bsorbtia "aginala. -specte biofarmaceutice.
$bsorbtia vaginala
- %n trecut, administrarea pe cale vaginala a unor medicamente a fost facuta fara a avea in vedere
posibilitatea absorbtiei SM prin epiteliul vaginal /pentru actiune exclusiv localaKK06
- Studiile recente au dovedit ca administrarea vaginala a unor medicamente determina o absorbtie in
circulatia sistemica a unor SM, surprinzator de mare /steroizi, hormoni sexuali06
- Sa constatat ca secretia ciclica de hormoni estrogeni in ciclul ovarian induce variatii in histologia,
biochimia si fiziologia vaginului, prin urmare mucoasa vaginala poate suferi variatii ciclice si in
comportamentul la permeabilitatea fata de SM6
- @aloarea p8ului normal este de E1 si este determinat de acidul lactic format din glicogen sub influenta
bacilului Doderlein. "antitatile de glicogen sunt influentate de estrogeni6 lumenul vaginal este o zona nesterila,
aici existand specii de *actobacillus, Cacteroides, Staph=lococcus epidermidis, bacterii partial patogene.
4$. -specte anatomice si fi!iologice ale "aginului.
- 'ste un conduct musculomembranos, median, nepereche, extensibil si elastic avand rol in timpul
actului sexual si servind drept canal de trecere a fatului.
- Structura vaginului cuprinde , tunici(
<unica externa sau adventicea, bogata in vase de sange /vene06
Medie sau musculara, formata din fibre musculare netede6
%nterna sau mucoasa vaginala, se continua in partea inferioara in mucoasa vulvara, in partea superioara
cu mucoasa colului uterin.
- @aloarea p8ului normal este de E1. Sub influenta unui estrogen, celulele mature din stratul superficial
care contin cantitati mari de glicogen, acesta este metabolizat la acid lactic in canalul vaginal pe care il mentine
la un p8 acid. @aloarea p8ului acid este reglata si de productia de alti hormone ovarieni. *umenul vaginal este
o zona nesterila, printre microorganismele prezente numaranduse specii de *actobacillus, Cacteroides,
Staph=lococcus epidermidis, bacteria potential patogene.
- $ctivitatea sexual diminueaza in timpul fazei luteale, iar aceasta este insotita si de actiunea progesterone
asupra vaginului6 estradiolul are de asemenea actiune asupra mucoasei vaginale6
- %n conditii de nestimulare, vaginul consta intrun spatiu luminal potential, formand un tub colapsat.
Stratul muscular este capabil de contractare dar si de o enorma dilatare. $numite variatii pot avea loc si ca
urmare a excitarii sexuale. $ceste variatii pot avea unele consecinte asupra rezidentei pe termen lung a inelelor
contraceptive intravaginale.
4&. -bsorbtia si efectul medicamentos la ni"el "aginal.
- Dupa aplicarea unui medicament sau a unui inel medicamentos intravaginal au loc o serie de procese de
cedare a SM si de absorbtie6
- "edarea din produsul farmaceutic sau sistemul de cedare, repartitia apoi difuzia prin fluidul secretiei
vaginale, preluarea si apoi patrunderea prin mucoasa vaginala, apoi transportul si distribuitia medicamentelor
absorbite in sangele sau limfa circulanta pana la locul actiunii6
- %n scopul studierii permeabilitatii vaginale se folosesc modele similare cu cel uman dintre care cele mai
utilizate fiind iepurele si maimuta6
+E
- #ermeabilitatea membranei este proportionala cu cresterea lipofiliei compusilor studiati. %n cazul
compusilor ionizabili, coeficientul de permeabilitate depinde de p8, forma neionizata avand o permeabilitate
mai mare6
- %n literatura exista numeroase exemple care arata absorbtia sistemica semnificativa dupa administrare
vaginala6
- $stfel, administrarea de estrogeni pentru terapia de substitutie a aratat o absorbtie corespunzatoare(
estrona, -Fbetaestradiol, estriol. 'strogenii sau folosit cu succes in tratamentul deficientei de estrogeni
postmenopauza6
- #rogesterona se absoarbe bine dupa administrare vaginala sub forma de supozitoare. !ivelul plasmatic
creste rapid, a&ungand la un maxim dupa aproximativ , ore de la administrare6
- Dintre SM antimicrobiene sa cercetat absorbtia penicilinei administrata pe cale vaginala in supozitoare,
care conduce la niveluri terapeutice6
- %n schimb, administrarea vaginala sub forma de creme a econazolului, miconazolului, clotrimazolului,
nu a condus la niveluri semnificative in circulatia generala.
4). -specte anatomice si fi!iologice ale uterului.
Organ muscular cavitar median nepereche in care se dezvolta fatul care la sfarsitul sarcinii este expulzat la
exterior impreuna cu anexele sale, are forma unui trunchi de con, turtit anteroposterior cu varful orientat in &os,
prezinta in partea mi&locie o ingustare /istm0 care il separa in corpul uterin si col uterin.
#eretele uterin are , straturi. 'ndometrul este stratul interior al peretelui uterin si este o membrane
mucoasa. "onsta dintrun epiteliu marginal si tesut conectiv.
Miometrul este al doilea strat, subtire, muscular, din fibre muscular netede intrun tesut conectiv.
#eritoneul acopera suprafata externa a uterului si este legat de cavitatea pelviana prin ligamente strabatute
de arterele uterine.
8istologic, ciclul menstrual are doua faze( primele -E zile /cu incepere din prima zi in care apare
sangerarea0 este faza foliculara si urmatoarele -E zile, faza luteala. %n faza foliculara se secreta estradiol din
ovar iar foliculul ovarian creste si se deplaseaza la suprafata ovarului. Ovulatia se manifesta normal in ziua -E.
%n faza urmatoare, luteala, corpul luteal este active initial, apoi degenereaza inaintea urmatoarei mentruatii.
'stradiolul cat si progesterone sunt metabolizati de ficat. 'stradiolul se transforma in estrona, estriol si alti
metabolite si se excreta in urina. #rogesteronul se metabolizeaza la pregnandiol care se excreta glucuronidat.
4*. ispo!iti"e intrauterine.
- Dispozitivele intrauterine contraceptive sunt folosite pentru controlul fertilitatii6
- Folosirea lor este o alternativa la pilulele contraceptive orale la femeile care acuza reactii adverse la
utilizarea lor6
- 'ficienta dispozitivelor intrauterine depinde si de marimea suprafetei lor de contact cu uterul. Din
pacate aceasta favorizeaza iritarea, sangerarea si eliminarea sau scoaterea lor.
- "uprul este citotoxic in concentratii suficient de mari6
- %onul de cupru este un inhibitor al -Fbeta estradiolului6
- "uprul este cedat continuu prin ionizare si chelatare. "antitatea cedata pe zi este de aproximativ -.
micrograme6
- "oncentratia cuprului in lichidul uterin influenteaza efectul contraceptiv6
- Un alt tip de dispozitiv intrauterin este cel care contine hormoni. Un astfel de dispozitiv este cel cu
progesterona6
+1
- Dispozitivul comercializat #rogestasert cedeaza 51 microni pe zi. "edarea cu viteza constanta dureaza
aproximativ - an6
- #rogesterona se elimina din organism prin metabolizare. De aceea actiunea fertilizanta poate fi asigurata
doar de doze mari de progesterona sau de administrarea de levonorgestrel, un analog sintetic care rezista
metabolismului hepatic6
- Dupa administrare, progesterona se elibereaza local, apoi este absorbita in circulatia generala si urmeaza
apoi procesele farmacocinetice6
- "oncentratiile uterine cu progesterona cresc iar efectul contraceptiv sa dovedit clinic6
- Sau cercetat si fabricat si sisteme intrauterine de tip matrita, nonbiodegradabile sau biodegradabile cu
progesterona.
#,. Biofarmacia. efinitie. E"olutie.
Studiaza masura si cinetica eliberarii principiului acti" din forma farmaceutica /0 precum si absorbtia
acestuia in corelatie cu factorii de tehnica farmaceutica, fizicochimici si fiziologici la nivelul caii de
administrare. #rin extensie studiul in vitro privind eliberarea din forma farmaceutica avand in vedere corelarea
acestuia cu fenomenele in vivo, apartine tot de domeniul biofarmaciei.
#1. (armacocinetica4 definitie
Se ocupa, dupa cum arata si numele /farmacon medicament si 9inetos miscare0 cu studiul fenomenelor de
transfer al medicamentelor in organism si in principal cu studiul evolutiei concentratiei acestora in sange.
Fazele principale ale evolutiei medicamentului in organism sunt(
-bsorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea. Se vorbeste despre lantul Leliberare : absorbtie
metabolizare eliminare.? /1-ME : liberation, absorbtion, distribution, metabolism0.
#2. (armacocinetica clinica /definitie
Domeniul este de importanta maxima pentru farmacist pentru aceea ca, in ultimele doua decenii a aparut o
noua specialitate farmaceutica : Lfarmacie clinica?. Farmacistul clinician este acela care individualizeaza
tratamentul medicamentos in functie de anumiti parametri generali ai pacientului /greutate, varsta,sex0, de unii
parametri fiziologici sau fiziopatologici /in general gradul de afectare al rinichiului si al ficatului0 si, atunci
cand se dispune si de concetratia medicamentului la unul sau mai multe momente date, de parametrii
farmacocinetici individuali. Un caz special il prezinta medicamentele care sunt metabolizate diferit in functie de
particularitati genetice in tipul si cantitatea de enzime ale pacientului
%n acelasi context, medicul poate individualiza tratamentul in functie de stadiul bolii, stabilind limitele
inferioara si superioara optime pentru concentratiile plasmatice ale medicamentului in functie de balanta intre
eficienta si siguranta asociate medicamentului, bolnavului si bolii.
#3. 9olul farmacistului clinician in sistemul de sanatate.
Farmacistul clinician este acela care individualizeaza tratamentul medicamentos in functie de anumiti
parametri generali ai pacientului /greutate, varsta,sex0, de unii parametri fiziologici sau fiziopatologici /in
general gradul de afectare al rinichiului si al ficatului0 si, atunci cand se dispune si de concetratia
medicamentului la unul sau mai multe momente date, de parametrii farmacocinetici individuali.
#4. +aile de administrare ale medicamentelor4 pre!entare generala.
+5
%n functie de proprietatile si scopul administrarii substantele medicamentoase pot fi introduse in organism
pe diferite cai.De caile de administrare depinde (viteza evolutiei efectului ,expresia si durata lui in cazuri
particulare calea de administrare determina caracteristicele actiunii medicamentelor.
"aile existente de administrare deobicei se subdivid in(enterale/prin tubul digestive 0 si parenterale
/ocolind tubul digestiv0.
enterale(perorala,bucala,sublinguala,rectala
parenterale caile in&ectabile /cu ingestia tegumentelor 0(subcutanata, intramusculara, iv, intraarteriala,
intrasternala, intraperitoneala,subarahnoidiana, intraosoasa,samd.
$lte cai (inhalatorie,cutanata,nazala,con&unctivala,vaginala,uretrala,colonica.
Fiecare din caile mentionate are avanta&ele si dezavanta&ele sale .
##. %ransportul substantelor medicamentoase prin membrane biologice.
@iteza si plenitudinea absorbtiei medicamentelor,traversarea barierelor biologice depind atit de
medicament cat si de organism.
medicament Organism
structura chimica
masa/greutatea 0 moleculara
solubilitatea in apa si grasimi
constanta de ionizare /p7a0
afinitatea pentru tesut
concentratia plasmatica si interstitiala
p8ul mediului
presiunea hidrostatica
gradul de vascularizare a tesutului
tipul membrane sau barierei biologice
starea si permeabilitatea capilarelor
masa tesutului
<ransportul prin memebrana se efectueaza(
-.foarte usor trec moleculele cu coeficient de repartitie lipide;apa mare
+.usor trec substantele cu( masa moleculara mica ,lipofilie mare,nedisociate.
,.greu trec substante cu masa moleculara mare, cuplate cu proteinele, ionizate /disociate0.
Membranele &oaca un rol important in viata celulelor, ele determinand absorbtia,distributia si eliminarea
medicamentului in organism si sunt tinta principal actiuniii multor preparate farmacologice.De aici reiese
marele interes pe care il manifesta farmacologia fata de interactiunea medicamentelor cu structurile
membranare.
#$. %ipurile de transport prin membrane.
<ipurile de transport prin membrane(
pasiv specializat
filtrare
difuziune simpla
transport active
difuziune de schimb
difuziune facilitate
pinocitoza
#articularitatile tipurilor de transport prin membrane
Filtrarea(
prin pori sau disconuitati ale membranei lipidice, umplute cu apa6
presupune un flux al apei determinat de diferentele de presiune hidrostatica si osmotica6
are loc dupa gradientul de concentratie sau electrochimic 6
penetreaza medicamentele hidrosolubile cu masa moleculara mica/ sub -1. daltoni0 prin epiteliu mucoasei
gastrointestinale,epidermis, dar mai mare /,. ...0 prin endoteliu capilarelor.
+F
Difuziunea simpla(
la nivelul complexului lipoproteic membranar 6
trec usor medicametele liposolubile si neionizate6
are loc dupa gradientul de concentratie fara consum de energie6
este in functie de gradul de ionizare si deci de relatia dintre p7 si p8 precum si de constanta de
permiabilitate6
<ransportul activ(
necesita sisteme transport 6
are loc cu consum de energie6
este limitat in unitate de timp6
functioneaza de regula contra gradientului de concentratie sau potentialului electric6
trec substantele ionizate si cu masa moleculara mare 6
se caracterizeaza printro specificitate sterica.
Difuziunea facilitata(
se efectueaza cu sisteme de transport6
dupa gradientul de concentratie sau electric 6
nu se consuma energie .
Difuziunea de schimb (
transportul in celula a unei substante,iar din celula a alteia,folosind acelasi sistem transportor .
#inocitoza (
inglobarea de catre celula a picaturii ce contine substanta dizolvata cu formarea veziculei ce se detaseaza
de membrana si se deplaseza in citoplasma
are loc cu consum de energie.
#&. (actorii ce influentea!a transportul s.m. prin membrane si bariere biologice
Dependenti de substanta medicamentoasa(
structura chimica
masa moleculara
constanta/ p7a0 si gradul de ionizare
liposolubilitatea
doza si concentratie
Dependenti de membrana(
tipul membrane
lipidele
porii
sistemele active de transport
polarizarea
starea fiziologica si patologica.
Dependenti de mediul de pe cele doua suprafete ale membranei (
p8ul mediului
+2
proteine
vascularizarea si debitul sanguin
alte substante.
#). Exemple de bariere biologice.
'eretele capilarului / este o membranM tipicM lipoidoporosM prin care se efectueazM schimbul de
substanNe dintre Nesuturi /mediul interstiNial0 Oi sPnge. #eretele capilarului este cea mai uOor permeabilM barierM
pentru substanNele medicamentoase. Qn cazurile de patologie /boala actinicM, inflamaNie0, factorii umorali
/histamina, serotonina O.a.0, permeabilitatea brusc creOte.
Mucoasa gastric: ;i intestinal: propriuzis este reprezentatM de stratul de epiteliu Oi peretele
capilarului. $ceastM barierM se comportM ca o membranM lipidicM tipicM care desparte douM medii p8
considerabil diferit. *egile trecerii medicamentelor au fost menNionate mai sus.
'ielea prezintM una din cele mai complexe bariere Oi se comportM, Rn principiu, ca o barierM lipidicM
puternicM. SubstanNele hidrosolubile aproape cM nu se absorb prin piele. #ermeabilitatea pielii pentru substanNele
liposolubile este direct proporNionalM cu solubilitatea lor Rn grMsimi. #roprietMNi liposolubile posedM unele
substanNe toxice de rMzboi cu acNiune neuroparaliticM. SubstanNele lipofile, aproximativ cu aceeaOi vitezM
pMtrund prin membrana epidermului, pereNii folicului pilos Oi mai activ al glandelor sebacee. Mai bine se absorb
substanNele acide.
Cariera hematoencefalica, bariera placentare, epiteliul glandelor mamare.
#*. Bariera 7emato4encefalica4 caracteri!are
Cariera hematoencefalicM este cea mai complexM barierM din punct de vedere anatomic Oi fiziologic.
#ermeabilitatea acestei bariere determinM gradul de acNiune centralM a medicamentelor, prezentRnd astfel un
interes deosebit pentru farmacologie. "ompuOii polari pMtrund greu prin bariera hematoencefalicM. Moleculele
liposolubile pMtrund uOor Rn encefal. QnsM existM sectoare mici ale creierului /neurohipofiza, epifiza, hipotalamus
etc.0 unde bariera este, practic, penitrabilM pentru metaboliNi, macromolecule Oi medicamente. <rebuie de mai
menNionat cM Rn unele stMri patologice /inflamaNia meningelor, Oocul traumatic, boala actinicM etc.0
permeabilitatea C8' creOte Rn general, Oi pentru medicamente Rn special. Qn S!" se deosebesc RncM urmMtoarele
bariere( substanNa encefalului Oi licvorul cefalorahidian6 Oi licvor Oi sPnge. DupM particularitMNi sunt analogice
C8', RnsM suprafaNa de schimb este de +, ori mai mare.
$,. Bariera placentara.4 caracteri!are.
Cariera placentarM se prezintM ca o barierM biologicM complexM. *a Rnceputul graviditMNii este foarte
poroasM /pMtrund Oi eritrocite06 mai tPrziu ea se RntMreOte RntrucPtva Oi capMtM toate proprietMNile de membranM
lipidicM cu transport activ al metaboliNilor. #reparatele farmacologice uOor penetreazM aceastM barierM. Unele
preparate pot chiar sM se concentreze Rn organismul fMtului /digitoxina, izoniazida depMOind de -,1+ ori0. $lte
preparate /antibioticele penicilina, streptomicina, de asemeni, cafeina0 se determinM Rn sPngele fMtului Rn
cantitMNi mai mici /1.F.40 decPt Rn sPngele mamei.
$1. Epiteliul glandelor mamare4 caracteri!are.
'piteliul glandelor mamare se comportM ca o membranM lipidicM care desparte sPngele cu un p8 foarte
stabil /F,E0 de lapte, aciditatea cMruia e mai variabilM /p8G 5,1 : F,.0. Qn aceste condiNii epiteliul este mai
permeabil pentru medicamentele bazice care se pot concentra Rn lapte. De aceea alcaloizii Oi alte substanNe
medicamentoase cu caracter bazic se administreazM mamelor care alMpteazM copiii cu mare prudenNM.
$2. istribuirea medicamentelor in organism4 pre!entare generala.
+3
#e masura resorbtiei in sange,substantele medicamentoase se supun unei distributii neuniforme in organe
si tesuturi,deseori complexe,ce influenteaza semnificativ intensitatea si durata actiunii curative si toxice.
Distribuirea include(
<ransportul in sange :transportarea medicamentelor de la nivelul capilarelor caii de absorbtie la nivelul
capilarelor tesutului de actiune.
Difuziunea in tesuturi trecerea medicamentelor din compartimentul intravascular in(
%nterstitial prin membrana capilara
%ntracelular prin membrana celulara
Distribuirea propriuzisa :distribuirea in compartimente hidrice /intravascular, intercelular, intracelular0
si tesuturi/uniforma,selectiva, bifazica0.
Fixarea in tesuturi :stocare,legarea cu proteinele /plasmatice si tisulare 0 si cu substraturi receptoare.
$3. %ransportul s.m. in sange.
SM pot fi transportate in plasma sub forma libera, dizolvata in plasma sau sub forma legata de proteinele
plasmatice /de depozit0.
#utine medicamente realizeaza concentratii semnificative in elementele figurate6 ex(
$ntimalaricele se distribuie intens in hematii6
"iclosporina $ se distribuie in elementele figurate /hematii S leucocite0 si in plasma6
#etidina se distribuie in plasma si in eritrocite /mai intens la tineri0.
$4. 9olul fractiilor libera si cuplata din sange.
Aolul fractiilor libera si cuplata
Fractia libera (
responsabila de efectul farmacologic
capabila sa penetreze prin membranele si barierele fiziologice
se supune biotransformarii
se poate elimina mai rapid
,.
determina o latenta mai mica, o potenta mai mare si o durata mai scurta de actiune
Fractia cuplata(
esteinactiva farmacologic
reprezinta un depozit sanguin /echilibru dinamic cu fractia libera 0
latenta si durata de actiune mare
intensitatea efectului redusa
se metabolizeaza si se elimina mai greu
limiteaza procesele de difuziune prin membranele si barierele fiziologice si distributia
creste hidrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu consecinte positive.
poate capata proprietati antigenice
la proportia de cuplare cu proteinele peste 3.4 se pot constata interactiuni medicamentoase.
capacitatea sangelui de a lega medicamente semnificativ scade in patologia ficatului,combustiii mari,
diferite hipoproteinemii s.a.
Fractia libera difuzeaza in faza apoasa a organismului. Distribuirea sa mai departe a preparatului depinde
de liposolubiliatea si afinitatea lui tisulara. Substantele cu liposolubilitate ma&ora treptat se redistribuie in
grasimile depozitelor adipoase cu circulatie sanguine lenta,formand rezerva adipoasa.Unele preparate poseda o
afinitate chimica selectiva fata de anumite organe,tesuturi si sunt capabile sa formeze in ele rezerva tisulara /de
ex. "oncentratia unor glicozide cardiace in miocard e de E-. ori mai mare decat cea plasmatica0.%n intregime
distribuirea medicamentelor se supune acelorasi legi care au fost mentionate mai sus.
$#. %ransformarile c7imice ale substantelor medicamentoase in organism.
#roblemei biotransformarii medicamentelor,substantelor toxice si in general a xenobioticelor actualmente
acorda o atentie deosebita nu numai farmacologii,dar si toxicologii,oncologii,ingienistii,etc.$ceasta se explica
prin aceea ca in ultimii ani drastic sa inrautatit starea ecologica.*egile biotransformarii medicamentului sunt
universal si au aplicabilitate de aseamenea si pentru substante toxice.
Scopul strategic al biotransformarii este transformarea substantelor heterogene si potential periculoase
pentru organism in substante destul de hidrosolubile ca aceastea cat mai repede sa se elimine cu urina /calea
principala0 bila,transpiratie,s.a.
,-
@iteza individuala de biotransformare a unui si acelasi medicament poate sa difere de 5 si mai multe ori la
persoanele cu ficatul sanatos.#rocesele de detoxifiere sunt afectate foarte mult la bolnavii cu patologia acestui
organ /hepatitele acute si cronice,ciroza0.%n tratamentul obisnuit /dozele,ritmul administrarii0al acestor bolnavi
preparatele se retin usor in organism si are loc cu evolutia excesiva a reactiilor farmacologice si toxice.
$$. Epurarea medicamentelor4 pre!entare generala.
,+
$&. +aile si mecanismele de eliminare ale s.m. din organism.
Substanta medicamentoasa,metabolitii lor, con&ugatii se elimina pe diferite cai insa rolul hotarator in
asigurarea procesului de eliminare il au rinichii."irca 3.4 din substanta medicamentoasa se elimina
prepoderent prin rinichi .
"aile de eliminare(
-. #rin urina(
filtrare glomerulara
secretie tubulara
resorbtie tubulara
+. #rin cale digestiva(
secretia salivara
mucoasa gastrica
bila
rectal
,. #rin calea respiratorie(
secretie nazala
secretie bronsica
epiteliu alveolar
E. #rin lapte(
secretia laptelui
1. "utanata
secretie sudoripara
descuamarea celulelor epidermisului/cornoase etc.0
glandele sebacee
,,
$). Eliminarea renala a s.m.
Mecanismele de eliminare si resorbtie
"aracterizarea(
-.filtrare glomerulara :substantele hidrosolubile
+.secretie tubulara ( pasivasubstantele liposolubile
activasubstante cu structuri speciale prin intermediul sistemelor membranare
active, nespecifice, specializate pentru acizi si baze
,.reabsorbtia tubulara (pasiva substantele nedisociate la p8ul urinei /E,1F,10
activacu a&utorul sistemelor membranare activesubstantele ionizate sau
macromoleculare
Factorii ce influenteaza
diureza :volumul de urina eliminat ce variaza in dependenta de fluxul renal, starea de hidratare a
organismului si cea functionala a rinichilor,varsta.
p8ul urinei influentiaza gradul de ionizare si respectiv procesul de reabsorbtie tubulara.Substantele
bazice se elimina la un p8 acid iar cele acide la un p8 bazic
mecanismul de eliminare : eliminarea cea mai intensa se constata prin secretia tubulara iar reabsorbtia
tubulara dimpotriva se opune proceselor de excretie.
distributia in sectoarele hidrice : viteza de eliminare este invers proportionala cu numarul de sectoare
hidrice in care se distribuie preparatul si cu @d al acestuia.
cuplarea cu proteinele : cu cat mai intens se cupleaza cu proteinele tisulare si plasmatice, cu atat mai lent
se elimina.
varsta : se constanta diminuarea fuctiei renale la varstnici
starile patologice : in insuficienta renala,cardiaca, hiper;hipotensiune arteriala, starea de deshidratare si
utilizarea concomitenta a altor medicamente.
$*. Eliminarea s.m. pe cale digesti"a.
Mecanismele eliminarii (
-.Secretia salivara
#articularitati (studiul profilului farmacocinetic
monitorizarea farmacoterapiei cu determinarea concentratiei medicamentului /la
copii 0 sau formei libere necuplate cu proteinele plasmatice
test de diagnostic a starii circulatiei sanguine
Substante( #b, 8g, metale grele, alcool etilic, uree /metabolizare defectuoasa a substantelor proteice0
+.#rin mucoasa gastrica (
#articularitati( prin difuziune simpla
posibilitatea participariii in ciclul enterogastric cu prelungirea duratei de actiune
posibilitatea diminuarii simptomelor intoxicatiei prin spalaturi gastrice .
Substante( substante bazice nedisociate la p8 F,E al plasmei
,.#rin bila
eliminarea la nivelul hepatocitului prin mecanisme fiziologice active
posibilitatea participarii la ciclul enterohepatic
,E
tratamentul afectiunilor biliare /infectiilor 0
pentru efectuarea unor metode de diagnostic /colecistografia 0
acumularea medicamentului in perioada de concentrare a bilei in vezica biliara, in perioada dintre mese
posibilitatea unor efecte toxice in obstructia biliara
realizarea de concentratii mari si prelungirea <-;+
Se elimina( acizi, baze, glucuronocon&ugati, hidrati de carbon.
Aectala (
eliminarea substantelor reabsorbite la administrare orala ;cele eliminate prin bila
insolubile /carbune,ulei de parafina, 0 antiacide /saruri de bismut,caolin0sulfamide intestinale
solubile dar ce nu se absorb /aminoglicozidele , MgSOE0
&,. Eliminarea s.m. prin calea respiratorie.
Mecanisme(
prin secretie nazala
prin secretia glandelor bronsice
prin epiteliul alveolar
Substantele eliminate (
ioduri
volatile si sublimabile /expectorante0
anestezice gazoase si volatile
#articularitati(
efect pozitiv in cazul expectorantelor
efect nedorit de congestive pulmonara sau iritatia mucoaselor
&1. Eliminarea s.m. pe cale cutanata.
Mecanisme(
#rin secretia glandelor sudoripare si sebacee
prin descuamarea tesuturilor pielii/celule cornoase0
Substante eliminate(
substante volatile, uree, ioduri, arsen, metale grele si griseofulvina.
#articularitati(
efect pozitiv in tratamentul dermatomicozelor
depistarea unor compusi in piele,par indeosebi in intoxicatii
&2. Eliminarea s.m. prin lactatie.
Mecanisme(
*a nivelul epiteliului glandelor mamare/laptele are un p8 mai acid ca plasma 5,+5,50
#articularitati(
cale nedorita
efecte farmacodinamince si toxice la sugar
Substante eliminate(
Substante bazice(
alcool
alcaloizi/cafeina, nicotina,codeina, morfina, atropina0
,1
bromuri, sedative6
#urgative/fenoftaleina0
antiepileptica/fenitoina,fenobarbital0
&3. -"anta<ele aerosolilor.
$sigura o administrare comoda la nivelul arborelui respirator, acceptata de pacienti6
Substantele active evita bariera hepatica si actiunea sucurilor digestive6
$bsorbtia medicamentelor pe cale transpulmonara este comparabila cu cea obtinuta pe cale parenterala.
Substantele medicamentoase ca aerosoli administrate la acest nivel vor fi utilizate in foze reduse fata de alte cai
de administrare.
Dispozitivele corespunzatoare pot asigura si o dozare exacta a medicamentului6
%n functie de marimea particulelor substantei active, se poate diri&a nivelul de penetratie in arborele
respirator /fose nazale, faringe, laringe, trahee, bronhii, bronhiole, canale alveole si alveole pulmonare06
"onstituie o forma de administrare directa a substantelor medicamentoase pe piele si mucoase6
Medicamentul nu se poate contamina in sistemul de dispozitive in care este conditionat.
&4. e!a"anta<ele aerosolilor.
Dezavanta&ul aerosolilor este determinat de dispozitivele in care se face conditionarea primara, ce cuprind
si sistemul de pulverizare a medicamentului. $cest dispozitiv va ridica pretul medicamentului6
$numite tipuri de aparate necesita personal calificat pentru functionarea si intretinerea acestor dispozitive.
&#. +lasificarea aerosolilor.
- Se poate face in functie de diverse criterii( marimea particulelor, numarul fazelor in sistemul eterogen,
modul de administrare, metoda de preparare.
$. %n functie de diametrul particulelor fazei dispersate aerosolii sunt(
-. $erosoli adevarati, cu diametrul particulelor de .,.11 microni6 sunt destinati administrarii
transpulmonara6
+. #seudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 1 microni, destinati pielii si
mucoaselor6 acest tip de aerosoli va utiliza ca medii de dispersie nu numai aer ci si hidrocarburi fluorurate, azot
etc.
C. %n functie de numarul fazelor componente, aerosolii sunt(
-. $erosoli bifazici, in care o faza interna este dispersata in cea externa /solid;gaz sau lichid;gaz06
$erosolii bifazici sunt constituiti dintro solutie a componentelor active in propulsorul lichid sau vaporii
acestuia. Solventul este alcatuit din gazul propulsor sau dintrun amestec format din gazul propulsor si unii
cosolventi( alcool, propilenglicol, #'G6
+. $erosoli trifazici la care se adauga o faza nemiscibila cu cele doua componente, avand un continut cu
cele , stari de agregare /gaz;lichid;solid sau + lichide nemiscibile si gaz06
Sistemele trifazice sunt alcatuite dintro suspensie sau emulsie a componentelor active asociata cu gazul
propulsor, realizanduse in primul caz cele trei faze din solid, lichid, faz, iar in cazul emulsiilor, cele trei faze
sunt formate din lichidele nemiscibile si gaz.
". Dupa modul de aplicare, aerosolii pot fi considerati(
-. $erosoli de uz intern : cei inhalati si care isi exercita actiunea la nivelul cailor respiratorii6
+. $erosoli de uz extern : sunt cei aplicati pe piele si mucoase /nazala, bucala, vaginala, auriculara0.
,5
D. $erosoli naturali si artificiali(
- $erosoli naturali care sunt mai frecvent intalniti la mare sau la munte6
- $erosoli artificiali care sunt produsi de aparate, care se bazeaza pe folosirea aerului comprimat, la o
presiune mai mare de +, atmosfere, care disperseaza fin, in microparticule, mediul lichid, respectiv substanta
chimica, pe care am introduso in aparat si pe care dorim sa o inhalam. Din punct de vedere al accesibilitatii,
obtinerea si folosirea aerosolilor artificiali este mult mai facila, singurul impediment ar fi achizionarea unui
aparat de aerosolizare.
&$. Vasculari!atia plamanilor.
#lamanul are o dubla vascularizatie( functionala si nutritiva6
@ascularizatia functionala realizeaza schimburile gazoase si este reprezentata de trunchiul pulmonar si
venele pulmonare care alcatuiesc mica circulatie.
@ascularizatia nutritiva face parte din marea circulatie si este reprezentata de arterele si venele bronsice.
&&. Ventilatia pulmonara.
'ste procesul prin care se realizeaza circulatia alternativa a aerului intre mediul ambiant si alveolele
pulmonar, antrenand astfel patrunderea aerului bogat in oxigen catre alveole si eliminarea dioxidului de carbon
catre exterior.
&). Miscarile "entilatorii.
"irculatia alternativa a aerului se realizeaza ca urmare a variatiilor ciclice ale volumului cutiei toracice
urmate difel de miscarea in acelasi sens a plamanului care este solidarizat de aceasta prin intermediul foitelor
pleurale. @ariatiile ciclice ale volumului aparatului toracopulmonar se realizeaza in cursul a doua miscari de
sens opus, definite ca miscarea insiratorie si miscarea expiratorie.
&*. Volumele si capacitatile pulmonare.
%n cursul miscarilor ventilatorii, patrund si ies din plamani cantitati de aer a caror marime este in functie de
talia persoanei, de varsta, de sex, de postura etc si a caror cuantificare poate aduce informatii asupra integritatii
aparatului toracopulmonar. 'valuarea volumelor se face prin spirometrie si mai ales prin spirografie6
spirometria se efectueaza cu a&utorul spirometrelor.
),. Sterilitatea. efinitie. (orme farmaceutice sterile.
'ste o exigenta fundamentala pentru a evita infectarea la administrarea medicamentului prin in&ectare6
Starea sterila este definita prin absenta de microorganisme vii si nu este posibila decat in cazul unor masuri
de protectie6
Formele farmaceutice parenterale sunt preparate printro metoda care asigura sterilitatea si evita prezenta
de contaminanti, pirogene cat si dezvoltarea de mici organisme numita metoda aseptica.
'xemple( picaturi oftalmice, unguente oftalmice, in&ectii i.v., perfuzii etc.
)1. +e este metoda aseptica=
$sepsia G ansamblu de masuri utilizate pentru a impiedica aportul exogen de microorganisme sau virisuri
intrun organism viu, mediu inert, preparat medicamentos. 'ste realizata printro serie de metode fizice si
chimice cat si printro serie de precautii din care se evita patrunderea microorganismelor.
Formele farmaceutice parenterale sunt preparate printro metoda care asigura sterilitatea si evita prezenta
de contaminanti, pirogene cat si dezvoltarea de mici organisme numita metoda aseptica.
,F
)2. (ormularea medicamentelor in<ectabile.
%n formularea preparatelor in&ectabile se va tine seama de calea de administrare6
%n functie de calea de administrare se alege si forma farmaceutica a medicamentului ce urmeaza a fi
in&ectat( solutii, suspensii, emulsii, pulberi, natura vehicolului si p8.
- #entru perfuzii trebuie respectate aceleasi exigente privind componentele /S$ si auxiliare0 ca si la
solutiile in&ectabile.
#repararea perfuziilor
- *a preparare se iau precautiile necesare pentru asigurarea stabilitatii fizicochimice, microbiologice si
biologice. S$ se dizolva sau se emulsioneaza in apa pentru preparate in&ectabile si solutia, respectiv emulsia se
completeaza la volumul specificat /m;v0.
- Dpdv tehnologic, prepararea este asemanatoare solutiilor in&ectabile6
- Solutiile perfuzabile hipotonice se izotonizeaza.
- *a prepararea perfuziilor nu se admite adaos de solutii tampon pentru a&ustarea p8ului sau conservanti
antimicrobieni6
- p8ul solutiilor perfuzabile trebuie sa fie aproape de neutralitate daca nu se prevede altfel6
- continutul in S$ se exprima in unitati de masa pentru -... m* solutie, in milimoli pe -... m* solutie
sau miliechivalenti /m'T;*0 pe -... m* solutie. "ontinutul in substante energetice se exprima uneori in calorii
/cal0.
)3. 'reparate perfu!abile4 a"anta<e.
- $dministrarea perfuziilor prezinta urmatoarele avanta&e(
- $u multiple utilizari /tratament medicamentos, alimentatie parenterala etc06
- #roduc efect sistemic direct6
- Aeprezinta un mi&loc eficace de tratament pentru volnavii in stari de inconstienta6
- 'fect rapid.
)4. 'reparate perfu!abile4 de!a"anta<e.
- $dministrarea presupune personal calificat6
- $dministrarea se poate face sub stricta supraveghere medicala6
- Datorita volumului mare administrat pot produce tulburari cardiovasculare sau alte complicatii6
- #ret de cost ridicat6
- Aisc de septicemie, hepatita etc in cazul administrarii incorecte.
)#. Emulsii parenterale4 caracteri!are generala.
'mulsii parenterale : sunt forme eterogene /U;$0 care contin o faza interna lipofila /ulei de soia, bumbac,
susan in procent de -.+.40, emulgatori /lecitina, polisorbati0 si o faza externa hidrofila /apa0. %n modul acesta
sunt prelucrate lipidele care au valoare energetica mai mare decat glucidele si proteinele. *a preparare se impun
exigente si anume( particuelel faei interne sa nu depaseasca 1 microni. %n cazul nerespectarii acestor prevederi,
pot aparea complicatii grave /chiar embolii grasoase. %n afara de importanta lipidelor ca aport ridicat de calorii,
emulsiile parenterale U;$ prezinta avanta&ul ca sunt lipsite de efecte osmotice si nu irita endoteliul venos.
$dministrarea emulsiilor parenterale trebuie sa se faca incet si nu trebuie facuta timp indelungat. %ndustria
produce emulsii parenterale tipizate sub diferite denumiri comerciale.
,2
)$. Ec7i"alenta farmacologica.
'ste cand exista doua forme farmaceutice care contin substante diferite, dar care sunt capabile sa produca
acelasi efect farmacodinamic.
)&. Ec7i"alenta c7imica.
'ste prezenta la doua forme farmaceutice diferite, dar care contin aceleasi doze din aceleasi substante
medicamentoase.
)). Ec7i"alenta farmaceutica.
'ste cand exista doua forme identice cu aceleasi doze de substanta activa, dar care pot diferi din punct de
vedere al auxiliarilor utilizati.
)*. Ec7i"alenta biologica 5bioec7i"alenta6.
'ste cand exista doua forme identice sau diferite care contin aceeasi substanta in cantitati identice si care
administrate pe aceeasi cale realizeaza aceleasi concentratii sangvine in acelasi timp.
*,. 8tilitatea cunoasterii biodisponibilitatii din punct de "edere farmacoterapic.
@ariaNii ale biodisponibilitMNii medicamentelor pot fi rezultatul
modificMrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu( latenNa, durata Oi intensitatea efectului
terapeutic, cleareanceul etc., cu consecinNe asupra efectului terapeutic al substanNelor medicamentoase.
Qn funcNie de modul Rn care sunt afectaNi parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmMtoarele situaNii, Oi
anume(
a. RntPrzierea efectului terapeutic prin scMderea vitezei de absorbNie, evident mai ales la substanNe
medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu( analgezice, hipnotice etc.
b. diminuarea efectului terapeutic prin scMderea cantitMNii de substanNM absorbitM Oi diminuarea
concentraNiei sanguine la echilibru /"
ss
0, cPnd administrarea se face Rn doze repetate la substanNe administrate Rn
boli cronice, ca de exemplu( antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.
c. apariNia unor efecte adverse locale datoritM scMderii vitezei de absorbNie prin creOterea timpului de
stagnare la locul administrMrii /tetraciclina, doxiciclina etc.0
d. apariNia unor efecte adverse sistemice prin supradozare /creOterea vitezei de absorbNie0, mai ales la
medicamente cu indice terapeutic scMzut, ca de exemplu( digoxina, fenitoina etc.
'xistM substanNe medicamentoase la care diferenNa de biodisponibilitate Rntre diferitele forme
este mare, ca de exemplu( digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc.
DatoritM problemelor legate de fluctuaNii ale biodisponibilitMNii diferitelor forme farmaceutice, conNinPnd
aceeaOi substanNM activM, se recomandM urmMtoarele(
Rnlocuirea de cMtre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai Rn cazul Rn
care medicamentele respective sunt bioechivalente6
nu este recomandatM substituirea diferitelor medicamente, chiar dacM conNin aceeaOi substanNM
medicamentoasM Rn cazul Rn care( substanNa medicamentoasM conNinutM are indice terapeutic mic, medicamentul
este o formM retard, substanNa medicamentoasM are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic Oi Rn
cazul Rn care medicamentele respective sunt utilizate Rn tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca
de exemplu( cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.
*1. Biodisponibilitatea absoluta.
'ste reprezentatM de cantitatea de substanNM medicamentoasM care este absorbitM Oi distribuitM de la locul
administrMrii Rn teritoriul afectat.
,3
Determinarea concentraNiei substanNei medicamentoase Rn biofazM este de cele mai multe ori foarte
dificil de determinat sau chiar imposibil. $vem RnsM la RndemPnM determinarea concentraNiei substanNei
medicamentoase Rn plasmM /circulaNia arterialM, venoasM0, Otiind cM aceastM concentraNie este Rn echilibru cu
concentraNia substanNei medicamentoase la locul de acNiune. #entru determinarea biodisponibilitMNii absolute, a
unei forme farmaceutice cu o altM administrare decPt intravascularM, se ia ca Oi cale de referinNM calea
intravascularM. "alea de referinNM absolutM este calea intraarterialM, cale Rn care este eliminat atPt primul pasa&
intestinal, hepatic Oi pulmonar. $ceastM cale este dificil de abordat datoritM unor nea&unsuri. De aceea, Rn mod
frecvent se utilizeazM, ca Oi cale de referinNM absolutM, calea intravenoasM.
Ciodisponibilitatea se determinM pe un anumit numMr de indivizi, care corespund din punct de vedere
fiziologic pentru asemenea testMri Oi care se anga&eazM sM respecte condiNiile impuse de studiu, Rn urma semnMrii
unui consimNMmPnt informat.
#entru determinarea biodisponibilitMNii absolute se utilizeazM urmMtoarele relaNii(
CD abs. GUcantitatea absorbitM din preparatul testat ; cantitatea absorbitM din preparatul administrat
intravenosV x -..6
F G $S" p.o. ; $S" i.v. U3V6
F G $S" p.o. ; $S" i.a. U3V6
F G fracNie de substanNM absorbitM peroral6
$S" G aria de sub curbM6
p.o. G peroral6
i.v. G intravenos6
i.a. G intraarterial.
Qn situaNia Rn care nu se pot utiliza aceleaOi doze pentru ambele cMi Oi pentru substanNe
medicamentoase cu farmacocineticM liniarM, formulele anterioare se pot corecta Rn urmMtorul mod(
. .
. .
. .
. .
o p
v i
v i
o p
D
D
ASC
ASC
F =
6 U3V
Rn care D G doza
@aloarea lui F trebuie sM fie cPt mai aproape de -.
@ariaNii acceptabile ale lui F sunt Rntre .,F1-
'xistM medicamente cu biodisponibilitate absolutM per os foarte mare /FH.,30. Qn continuare sunt prezentate
substanNe medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare Oi FH.,3 ca de exemplu( amoxicilina,
cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilinM, acid
valproic etc.
"Pnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolutM este mai micM decPt F14 /FW .,F10, datoritM
unei absorbNii incomplete sau datoritM unor biotransformMri, Rn cazul primului pasa& se impune sM fie luate
urmMtoarele mMsuri de ordin terapeutic(
alegerea altei cMi de administrare, ca de exemplu Rn cazul( nitroglicerinei, izoprenalinei, care se
administreazM sublingual6
administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraNiei sanguine a medicamentelor Rn
domeniul terapeutic, ca de exemplu( oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.
#entru substanNe medicamentoase cu FW..F1 se impune determinarea detaliatM a
biodisponibilitMNii absolute.
'xistM substanNe medicamentoase care suferM un prim pasa& puternic la administrarea peroralM, ca
de exemplu( hormoni polipeptidici /insulinM, $"<80, hormoni steroizi sexuali /testosteroniV etc.
*2. Biodisponibilitatea relati"a.
E.
#entru determinarea biodisponibilitMNii relative, se utilizeazM urmMtoarele relaNii(
-..
standard preparatul din absorbita canttatea
testat preparatul din absorbita substanta de cantitatea
=
rel
BD

-.. =
R
T
rel
ASC
ASC
BD
, Rn care(
$S"
<
G aria de sub curbM a preparatului testat,
$S"
A
G aria de sub curbM a preparatului de referinNM.
Ciodisponibilitatea relativM se determinM Rn urmMtoarele situaNii(
cPnd substanNa medicamentoasM nu poate fi administratM intravascular6
cPnd se evalueazM biodisponibilitatea unei substanNei medicamentoase administrate pe douM cMi diferite6
cPnd se studiazM biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator /leader
primul produs introdus Rn terapie0.
#entru determinarea biodisponibilitMNii relative este nevoie, Rn afarM de determinarea $S" /care
exprimM cantitatea de substanNM medicamentoasM absorbitM0, Oi de viteza cu care substanNa medicamentoasM este
transferatM Rn circulaNia sistemicM.
"hiar dacM douM suprafeNe $S" sunt egale, ele pot diferi ca poziNie Rn grafic, datoritM modului de
realizare a $S" Rn raport cu timpul.
*3. Biodisponibilitatea optima.
#rin determinarea biodisponibilitMNii optime se evalueazM douM forme farmaceutice, dintre care una este
forma de referinNM cu biodisponibilitate maximM. Scopul determinMrii este gMsirea formei cu biodisponibilitate
optimM pentru o anumitM cale de administrare. Qn continuare se va prezenta Rn ordine descrescMtoare
biodisponibilitatea relativM optimalM a diferitelor forme farmaceutice administrate per os(
soluNie apoasM6
emulsie U;$6
soluNie uleioasM6
emulsie $;U6
suspensie apoasM6
suspensie uleioasM6
pudrM6
granule6
comprimate, capsule6
forme cu eliberare prelungitM6
forme cu eliberare controlatM.
"hiar dacM, Rn general, este valabilM ordinea prezentatM anterior, totuOi ea prezintM relativitate,
deoarece este dependentM atPt de substanNa medicamentoasM respectivM, cPt Oi de substanNele auxiliare utilizate.
*4. (actorii care influentea!a biodisponibilitatea.
Factori care influenteaza CD(
- Factori dependenti de medicament6
- Factori dependenti de organism6
- Factori dependenti de alte conditii.
E-
-. Factori dependenti de medicament, care influenteaza CD medicamentelor pot fi imparitit in urmatoarele
grupe(
Factori dependenti de SM6
Factori dependenti de forma farmaceutica
$. Factori dependenti de SM(
a. Gradul de dispersie al SM
- %n general, viteza de dizolvare si absorbtia creste proportional cu cresterea gradului de dispersie6
b. Solubilitatea substantelor
- Dizolvarea SM are loc cand gradul de dispersie creste pana la nivel molecular si substanta este solubila
in lichidul biologic existen la locul administrarii.
+. Factori dependenti de organism
#ot fi impartiti in + grupe(
Factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare6
Factori specifici pentru o anumita cale de administrare, stare fiziopatologica etc.
,. Factori dependenti de alte conditii
$. Factori dependenti de asocierea medicamentmedicament
- %nteractiunile medicamentmedicament pot aparea la diferite niveluri /loc de absorbtie, la nivelul
etapelor farmacocinetice etc.0. $cest tip de interactiuni pot fi de + feluri(
a. %nteractiuni directe
- Dintre interactiunile care se incadreaza in aceasta grupa, amintim(
"resterea p8ului gastric de catre antiacide sau de catre antiulceroase, anti 8+ /cimetidina0, factori
favorizanti pentru dizolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor S$6
$dministrarea de adsorbanti cum sunt caolinul, carbunele, pot adsorbi anumite SM6
%nteractiunea dintre ionii bivalenti "a+X, Mg+X, care formeaza complecsi neabsorbabili cu anumite SM,
ca de exemplu cu tetraciclina.
b. %nteractiuni indirecte
- $cest tip de interactiuni apar cand se asociaza medicamente care actioneaza asupra unor functii ale
aparatului digestiv si cardiovascular, avand repercursiuni asupra( clearenceului hepatic, fluxului sangvin
hepatic si asupra vitezei de golire a stomacului.
C. Factori dependenti de interactiuni medicamentalimente
- #rezenta alimentelor in tractul digestiv influenteaza negativ CD medicamentelor administrate peroral
prin urmatoarele mecanisme(
%nteractiuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic6
#rin reducerea contactului SM cu suprafata mucoaselor6
- Datorita acestui fapt se recomanda ca medicamentele sa fie administrate in intervalul dintre mese si
anume( incepand cu + ore dupa mancare si pana la o ora inaintea mesei urmatoare.
- Fac exceptii de la aceasta regula cateva categorii de alimente(
Medicamente iritante pentru mucoasa, care se administreaza dupa mancare /saruri de Fe, de 7,
indometacin etc06
Medicamente cu indicatii speciale, cum sunt( anorexigenele, care se administreaza cu ,. de minute
inaintea mesei6
Medicamente antiacide care se administreaza la ,.5. de minute dupa masa.
E+
*#. Modelul monocompartimental.
Qn mod convenNional, pentru acest tip de model se considerM organismul ca un singur compartiment,
deziderat realizat la substanNe medicamentoase care se distribuie uniform Rn toate compartimentele hidrice.
$cest compartiment este caracterizat prin doi parametri(
volumul compartimentului /volumul de distribuNie.06
Oi concentraNia substanNei medicamentoase Rn interiorul comparti mentului.
DacM organismul este format dintrun singur compartiment, atunci epurarea este singurul proces prin care
scade concentraNia medicamentului. $ceastM afirmaNie este prezentatM Rn figura nr. ,.-1
$bsorbNie
Ka
"ompartiment
"entral

Ke
'liminare
*$. Modelul bicompartimental
Ma&oritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru care este necesar un model mai complex
decPt cel monocompartimental.
DistribuNia Rn sPnge Oi Nesuturi nu este instantanee.
Modelul bicompartimental are un compartiment central /spaNiul i.v.0 X unele Nesuturi Rn care substanNa
medicamentoasM difuzeazM rapid Oi un compartiment periferic format din restul Nesuturilor, cu care
compartimentul central este Rn echilibru.
$bsorbNie
7a
"ompartiment
"entral
7-6+ "ompartiment
#eriferic
7e 7+6-
'liminare
E,
Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic icompartimental
Qntre compartimentul central Oi cel periferic pot exista, din punct de vedere al instalMrii echilibrului,
douM situaNii, Oi anume(
echilibrare rapidM /Rn acest caz fiind vorba de un compartiment periferic superficial0,
echilibrare lentM /Rn acest caz fiind vorba de un compartiment periferic profund0.
*&. Modelul multicompartimental.
#entru substanNele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru evidenNierea eliminMrii substanNei
medicamentoase Rn secreNia lactatM se utilizeazM modelul multicompartimental pentru studiul cineticii acestora
Rn diferite Nesuturi.
*). (ormulari masticabile4 aspecte biofarmaceutice.
Se pot utiliza comprimate de mestecat, destinate administrarii unor medicamente in cazul in care pacientii
nu pot inghiti comprimatele. %n aceste cazuri se formuleaza comprimate cu rezistenta mecanica mai mica, avand
excipienti cu gust placut, edulcoranti necariogeni /manitol0, edulcoranti sintetici si aromatizanti. "a substante
medicamentoase se pot asocia unele care nu au indice terapeutic mic /vitamina ", acid acetilsalicilic etc.0.
aceste medicamente sunt de fapt medicamente perorale cu actiune generala.
**. +omprimate pentru supt4 aspecte biofarmaceutice.
Sunt comprimate cu actiune locala la nivelul cavitatii bucale, de obicei antiseptica /ambazona, borat
fenilmercuric, uleiuri volatile, anestezice locale, antibiotice de uz oral etc.0. se formuleaza cu excipienti placuti
la gust, dar care sa confere o rezistenta mecanica mare si un timp de dezagregare prelungit. Se pot folosi in
acelasi scop si pastile, obtinute prin turnarea in matrite a unor formulari pe baza de zahar /asemanatoare
bomboanelor dropsuri0.
1,,. +omprimat bioade!i" aplicabil pe mucoasa bucala4 caracteri!are.
$ceste preparate, de obicei comprimate, contin pe langa SM si excipienti care dupa imbibare manifesta o
adeziune crescuta fata de mucoasa, prelungind stationarea la locul de aplicare in scopul exercitarii unui efect de
mai lunga durata. $stfel de excipienti sunt acidul poliacrilic /"arbopol0, tragacantha, hidroxipropilmetilceluloza
etc. O astfel de medicatie este posibila cu nitroglicerina, produsul fiind plasat intre buza si gingie, sau intre
gingie si mucoasa obrazului. "edarea SM poate prezenta variatii intre subiecti, ea fiind mai mare in cazul in
care acestia vorbesc mai mult, fapt care creste eroziunea comprimatului.
O alta formulare a unui comprimat bioadeziv a fost cea comercializata in )aponia, continand fie un
corticosteroid, dexametazona, pentru aplicare pe afte, fie cu prostaglandina #GD+alfa pentru indepartarea
ortodontica a dintilor sau cu lidocaina, ca anestezic local. %n aceste cazuri comprimatul este constituit din +
straturi( unul cu polimer bioadeziv impreuna cu SM, iar cel deal doilea alcatuit dintrun excipient inert,
lactoza, spre a usura aplicarea la locul de actiune. Dupa o presare cu degetul a comprimatului pe locul dorit, are
loc imbibarea polimerului bioadeziv care mentine apoi produsul medicamentos atasat pe mucoasa, o perioada
mai lunga.
O formulare bioadeziva continand un corticosteroid /acetat de hidrocortizona0 si un antibiotic sau
chimioterapic /sulfat de neomicina, metronidazol, tetraciclina0 sa preparat prin incorporarea acestora impreuna
cu polimeri bioadezivi /acid poliacrilic, hidroxipropilceluloza, polivinilpirolidona etc.0 intro baza anhidra
lipofila. Dupa aplicarea produsului in cavitati hemoragice dupa interventii de chirurgie maxilofaciala, in
special in care exista dificultatea formarii si pastrarii cheagului de sange, acest preparat a dovedit o prelungita
EE
adeziune si efecte antimicrobiene si antiinflamatorii notabile. #reparatul sa dovedit un sistem bioadeziv
protector alveolar la pacienti expusi alveolitei postextractionale uscate.
1,1. +um influentea!a motilitatea intestinala absorbtia s.m. in intestinul subtire =
Motilitatea intestinala are un rol important in absorbtie. 'a se caracterizeaza prin grupe de -, contractii
secventiale separate de 1E. secunde de inactivitate. !umarul de contractii este determinat de natura fizica si
chimica a alimentelor. 8idratii de carbon stimuleaza cel mai mare numar de contractii, iar numarul lor descreste
sub influenta proteinelor si lipidelor. <ipul contractiilor este de segmentare si peristaltice. #eristaltismul
intestinal este o continuare a celui gastric. Faza % este lipsita de activitate, faza a %%a demareaza activitatea, faza
a %%%a este perioada de activitate intensa dupa care in faza %@ activitatea inceteaza. $ctivitatea interdigestiva
dureaza cca -1. de minute6 cand un complex a&unge in ileon altul incepe in duoden. %ntensitatea undei scade
spre ileon.
1,2. Exemple de contaminanti alimentari.
#esticide, DD<, lindan, aldrin, dieldrin. Daca a&ung in organism pot determina inductie enzimatica. %n
consecinta pot micsora concentratiile plasmatice ale fenobarbitalului, difenilhidantoinei. $lcoolul poate micsora
timpul de in&umatatire al tolbutamidei.
1,3. Exemple de in7ibitori de momoaminooxida!a.
#argilina, fenelzina, nialamida, tranilcipromina, izocarboxazid.
1,4. Exemple de alimente cu caracter acid.
#roduse animaliere /carne, oua, branza06 vegetale /arahide, nuci06 fructe /afine, prune06 cereale si derivate
/paine, macaroane, pra&ituri0.
1,#. Exemple de alimente cu caracter alcalin.
#roduse lactate /lapte, smantana, unt06 fructe uscate /castane, migdale, nuci de cocos06 vegetale /toate
felurile, exceptie porumb, linte06 fructe /toate tipurile exceptie prune, afine0.
1,$. +e repre!inta > sindromul restaurantelor c7ine!esti ? =
Utilizarea excesiva a unui aditiv alimentar, glutamatul *monosodic, existent in concentrate uscate pentru
supe, poate conduce la dureri de cap, senzatie de arsuri la extremitati, presiune faciala, dureri pseudoanginoase
etc. />sindromul restaurantelor chinezesti? in care produsul se foloseste in mod curent0. 'fectul pare a fi legat
de o hiponatremie severa.
1,&. +are sunt alimentele care pot modifica timpul de protrombina =
$limentele de origine vegetala pot avea repercursiuni in terapia anticoagulanta. #roduse vegetale de tipul
spanac, varza etc., pot modifica timpul de protrombina al unor pacienti stabilizati cu o terapie anticoagulanta,
datorita continutului bogat de vitamina 7 al acestor vegetale.
1,). +are sunt bacteriile anaerobe existente la ni"elul colonului =
"ele mai importante bacterii anaerobe sunt Cacteroides sp. si Cifidobacterium.
E1
1,*. +are sunt bacteriile aerobe existente la ni"elul colonului =
'scherichia coli, enterococi si *actobacillus.
11,. (orme farmaceutice utili!ate in tratamentul colonului prin administrare rectala.
<ratamentul colonului prin administrare rectala(
- Se folosesc(
c. Microclisme medicamentoase /eneme06
d. Spumele medicamentoase aplicate rectal.
- 'xista cercetari care dovedesc absorbtii bune rectale pentru substante precum( morfina, 5
mercaptopurina, salbutamol etc.6
- !ifedipina in baze de supozitor constituie din polietilenglicoli sa absorbit rapid, realizand concentratii
plasmatice utile in tratament de urgenta antihipertensiv.
111. +aracteri!area glandelor sudoripare.
Glandele sudoripare sunt tubuloase, cu partea secretorie in forma de tub incolacit /glomerul secretor0
situata in stratul subcutanat sau in stratul profund al dermului. %n corp sunt cca , milioane de astfel de glande.
Secretia lor contine 334 apa si alti componenti minori, are un p8 de aproximativ 1.
112. +aracteri!area glandelor sebacee.
Glandele sebacee anexate radacinii parului sunt de tip acinos, situate in derm, cu dimensiuni .,++ mm.
#rodusul de secretie, sebum, se elimina la radacina parului si suprafata pielii printrun canal excretor scurt.
Sebumul contine trigliceride, esteri grasi, scualen, esteri de colesterol si colesterol. *ipidele mentin un p8 de
cca 1 la suprafata pielii.
113. Exemple de acceleratori de penetrare ai pielii.
<ensioactivii se pare ca determina o hidratare dar si o modificare conformationala a proteinelor prin care se
explica efectul lor de promotori ai transportului cutanat. *aurilsulfatul de sodiu, cel mai puternic tensioactiv,
denatureaza proteinele, produce o hidratare suplimentara ceea ce usureaza transferul, dar aplicat in produse un
timp mai indelungat are efecte iritante.
"ea mai importanta clasa de acceleratori de penetrare este cea care fluidizeaza canalele lipidice.
Dimetilsulfoxidul, decilmetilsulfoxidul si $zona /azacicloalcan+ona0 actioneaza astfel. <otusi, DMSO desi
bun solvent, are actiune iritanta. #ropilenglicolul singur sau asociat cu $zona are efecte favorabile asupra
absorbtiei.
114. (actori care duc la cresterea absorbtiei s.m. prin piele.
@arsta pielii determina un grad diferit de penetrare. *a nou nascuti stratul cornos nu este pe deplin
dezvoltat, deci este posibila o absorbtie mai rapida si mai intensa. 'fectul poate fi favorabil pentru absorbtia
unor SM, dar poate determina chiar si intoxicatii /hexaclorofen in concentratii mari0. *a adulti si batrani stratul
cornos este mai putin hidratat, ceea ce duce la cresterea functiei bariera.
Aegiunea anatomica pe care se aplica preparatul medicamentos are grosimi diferite si determina absorbtia
cu viteze diferite. Bona plantara, palmara este o bariera mai puternica pentru absorbtie decat zona anterioara a
bratelor, zona auriculara, zona presternala, spatele.
#reparatele oclusive pot creste semnificativ absorbtia in multe cazuri. Un unguent gras impiedica
perspiratia, apa se acumuleaza in stratul cornos, creste hidratarea acestuia, ceea ce conduce la cresterea
permeabilitatii atat pentru substantele polare cat si cele nepolare.
E5
"resterea temperaturii creste agitatia termica, difuzia moleculelor SM si transportul lor, modificand
totodata si fiziologia pielii /fluxul sangvin0, contribuind prin cresterea sa la cresterea absorbtiei cutanate.
Starea de boala poate influenta absorbtia cutanata. %nflamatia, dermatitele, cresc penetrarea chiar daca
epiteliul nu este lezat.
11#. Structura sistemului transdermic ade!i" cu cedare controlata prin difu!ie.
#rogresele in formularea formelor farmaceutice cutanate destinate absorbtiei sistemice o reprezinta
sistemele terapeutice transdermice. $cestea sunt alcatuite dintrun rezervor medicamentos acoperit de un strat
impermeabil, iar pe partea opusa o membrana polimerica sintetica avand o porozitate cunoscuta si un film
adeziv pentru fixare pe tegument.
%n alte sisteme terapeutice transdermice nu exista o membrana poroasa care sa controleze viteza de cedare
ci aceasta este determinata de formularea matritei in care sa incorporat substanta medicamentoasa. "edarea
este controlata prin difuzie.
11$. Structura corneei.
"orneea cuprinde mai multe tesuturi suprapuse, diferentiate si lipsite de vascularizatie. !utritia sa se face
prin imbibare in lichidele incon&uratoare. %n regiunea centrala are o grosime de .,1 mm. De la exterior spre
interior cuprinde( epiteliul, membrana CoIman, stroma, membrana Descemet si endoteliul.
'piteliul este de natura lipofila si este format din mai multe randuri de celule, constituind cca -.4 din
grosimea corneei. Se regenereaza rapid. Stroma este de natura hidrofila si reprezinta cca 3.4 din grosimea
corneei.
Se compune din lamele de colagen paralele unele fata de altele. Stroma este separata de epiteliu prin
membrana CoIman si de endoteliu prin membrana Descemet, ambele formate din colagen. 'ndoteliul este un
strat monocelular, avand un caracter lipofil ca si endoteliul. 'ste totusi mult mai permeabil decat epiteliul,
reprezentand o bariera slaba. 'ndoteliul este in contact cu umoarea apoasa a camerei anterioare.
11&. +aracteri!area in<ectiilor subcon<uncti"ale.
%n&ectiile subcon&unctivale se fac in capsula <enon. "oncentratii terapeutice nu se pot realiza in segmentul
posterior prin administrare topica;subcon&unctivala, necesitand in&ectii retrobulbare.
Solutiile in&ectabile si perfuzabile isi au rolul in tratamentul intraocular, mai ales in timpul interventiilor
chirurgicale pe ochi.
11). +aracteri!area colirelor 4 aspecte biofarmaceutice.
- Se folosesc frecvent6
- Sunt ieftine6
- Durata actiunii este mica6
- !ecesita administrari frecvente6
- CD este mica.
11*. 8nguentele oftalmice4 aspecte biofarmaceutice.
- Se prepara din excipienti sterilizati, netoxici, inerti, avand in asociere si emulgatori spre a favoriza
contactul cu moacasa hidrofila6
- #roduc dificultati in vedere si de aceea se aplica pe timpul noptii6
- $u avanta&ul unei durate prelungite de contact cu corneea.
EF
12,. -lergia la polen si influenta asupra absorbtiei s.m. la ni"el na!al.
$lergia la polen se manifesta printro rinoree si un clearance al mucusului mai rapid /,5 minute0, probabil
si prin alcalinizarea secretiei nazale care creste activitatea ciliara.
121. Substantele medicamentoase si ad<u"antii folositi in picaturile pentru nas4 aspecte
biofarmaceutice.
Medicamentele administrate in afectiuni locale in nas sunt destinate in principal tratamentului unor alergii
nazale /cromoglicat0, pentru actiune decongestiva /efedrina0 si cu actiune antiinfectioasa /neomicina0.
Medicamentele administrate nazal pentru actiune sistemica sunt cele care dupa administrare perorala pot fi
inactivate in tubul digestiv sau prin efectul primului pasa& hepatic. %n aceasta categorie intra peptidele. Sau
facut studii care au dovedit o absorbtie sistemica buna dupa administrarea nazala a propranololului,
progesteronei, en9efalinelor, xilinei, nicardipinei, metoprololului, ergotaminei etc.
Deoarece mucoasa nazala are o capacitate de metabolizare redusa, se pot administra peptide pe aceasta
cale. Sa constatat o buna absorbtie a hormonului luteininizant de cedare /*8A80, peptidei natriuretice,
interferonului etc. %nsulina, calcitonina au dat raspunsuri variabile. #rezenta unor acceleratori de absorbtie a
condus la o crestere semnificativa a absorbtiei in aceste cazuri /saruri biliare, deoxicolat de sodiu0. "alea nazala
se dovedeste astfel o cale alternativa pentru administrarea unor medicamente, pentru care solutiile de pana in
prezent ca forme farmaceutice si cai de administrare nu sunt cele mai corespunzatoare.
#rezenta agentilor de crestere a vascozitatii in picaturile pentru nas duce la o micsorare a clearanceului
solutiei aplicate, fara ca aceasta sa fie puternic semnificativa. %n schimb, aplicarea unor produse bioadezive
determina o stationare prelungita, cu posibilitatea unei cresteri a biodisponibilitatii sistemice.
122. %ipurile de preparate faramaceutice utili!ate local la ni"el na!al.
<ipurile de preparate farmaceutice utilizate local
- Sunt picaturile pentru nas si aerosolii6
- O picatura dintro solutie nu acopera integral suprafata mucoasei absorbante dar un exces /peste -..
microlitri0 se elimina prin inghitire6
- $dministrarea de aerosol /o apasare pe buton sau doua0 ofera o distributie locala buna.
123. +aracteri!area mucoasei na!ale. Substante care se absorb prin mucoasa na!ala.
Mucoasa nazala inveleste intreaga suprafata interna a cavitatilor nazale. Morfofunctional prezinta doua
regiuni distinct( mucoasa respiratorie cu o intindere mai mare si mucoasa olfactiva cu o suprafata foarte redusa.
Mucoasa respiratorie are un strat profund, lamina proprie mucoasei si un strat superficial, epiteliul
respirator al mucoasei nazale. Stratul profund are o bogata retea de vase sangvine si glande. 'piteliul respirator
este cilindric, stratificat, prevazut cu cili vibratili, cu rol in expulzarea particulelor de praf care au patruns in
cavitatea nazala prin clearanceul nazal realizat impreuna cu mucusul. *a nivelul coanelor, epiteliul respirator
se continua cu epiteliul mucoasei faringiene. Mucoasa nazala este umeda, datorita secretiei glandelor
mucoseroase pe care le contine.
Mucoasa olfactiva, la nivelul cornetului superior si partea superioara a septului nazal este un tip de epiteliu
senzorial care formeaza organul de receptie al analizatorului olfactiv al scoartei cerebrale.
Medicamente aplicate pe mucoasa nazala(
- <ratamentul unor alergii locale /cromoglicat06
- $ctiune decongestiva /efedrina06
- $ctiune antiinfectioasa /neomicina0.
E2
- Sunt cele care, dupa administrarea perorala, pot fi inactivate in tubul digestiv sau prin efectul primului
pasa& hepatic6
- %n aceasta categorie intra peptidele6
- Sau facut studii care au dovedit o buna absorbtie sistemica dupa administrarea nazala in cazul
propranololului, progesteronului, xilinei, nircadipinei, metoprololului, ergotaminei etc.6
124. +aracteri!area dispo!iti"ului presuri!at de conditionare si preparare a unui aerosol de
in7alare.
%n scopul eliberarii medicamentului sub forma de aerosol se folosesc(
E. Aecipiente presurizate de conditionare si preparare a aerosolilor, unele cu valva dozatoare6
1. !ebulizatoare6
5. %nhalatoare pentru pulberi.
Aecipientele presurizate
- Folosesc drept propulsori hidrocarburi fluorurate si clorurate6
- $stazi se impun restrictii privind utilizarea lor, recomandarile U' si $!MDM fiind de inlocuire treptata
a lor deoarece sunt implicati in teoria deteriorarii stratului de ozon din atmosfera pamantului6
- $lternativa o poate constitui folosirea inhalatoarelor de pulberi, sau inlocuirea cu alti propulsori care sa
nu prezinte riscul de mai sus.
%nhalatoarele pentru pulberi
- $u un dispozitiv tubular, cu un rotor actionat prin aspirare cu gura de catre pacient, care fluidizeaza o
pulbere medicamentoasa plasata in locasul de aerosolizare al dispozitivului.
Dispozitivele presurizate de aerosolizare
- %n cazul acestora este importanta constructia valvei care este responsabila de marimea particulelor
produse si forma &etului de particule eliminat la apasarea pe buton6
- Un dispozitiv suplimentar aplicat la iesirea aerosolului, un prelungitor /spacer0, permite depunerea dupa
formare a picaturilor mai mari, orientand spre caile respiratorii ale pacientului un aerosol cu o polidispersie mai
redusa a particulelor si de finete dorita.
12#. Structura sistemului terapeutic intrauterin 'rogestasert.
- Dispozitivul comercializat #rogestasert cedeaza 51 micrograme pe zi. "edarea cu viteza constanta
dureaza aproximativ - an6
- #rogesterona se elimina din organism prin metabolizare. De aceea actiunea fertilizanta poate fi asigurata
doar de doze mari de progesterona sau de administrarea de levonorgestrel, un analog sintetic care rezista
metabolismului hepatic6
- Dupa administrare, progesterona se elibereaza local, apoi este absorbita in circulatia generala si urmeaza
apoi procesele farmacocinetice6
- "oncentratiile uterine cu progesterona cresc iar efectul contraceptiv sa dovedit clinic6
- Sau cercetat si fabricat si sisteme intrauterine de tip matrita, nonbiodegradabile sau biodegradabile cu
progesterona.
12$. +aracteri!area glandelor sali"are.
Glandele salivare(
E3
b. Submandibulare6 b. #arotide6 c. Sublinguale
#arotida : cea mai mare, pereche6
- #redominant seroasa6
- Ducte intercalate, lungi6
- Secretie apoasa3
- #arotina( mentine troficitatea smaltului dentar6
- #rodusul de secretie( ductul Stenon, in cavitatea bucala.
Submandibulara : glanda pereche6
- #redominant mixta6
- Ducte intercalate de dimensiuni medii6
- Cogata in tesut limfoid6
- Ductul principal( Dharton, orificii in vecinatatea frenului lingual.
Sublinguala(
- Multipla, predominant mucoasa6
- #arenchim( acini mucosi, rar, micsti6
- Ducte intercalate foarte scurte6
- Duct principal( unic( Cartholin6 multiplu( Aivinius.
Glandele salivare mici sunt situate in sau sub mucoasa orala. Glanda parotid si submaxilara produc o saliva
apoasa, in timp ce glandele sublinguale produs mai ales o saliva vascoasa. "antitatea de saliva produsa intro zi
este de cca - litru. Debitul este de .,1 m*;min dar in caz de stimulare a&unge la F m*;min. Saliva este hipotona
/--.-+. mOsm;*0 si are p8 intre 5,+F,5, dar in &urul dintilor poate sa scada la p8G,E din cauza actiunii
bacteriilor asupra glucidelor.
12&. %esutul epitelial al mucoasei orale4 caracteri!are.
<esutul epitelial al mucoasei orale este compus din celule scuamoase stratificate. %n cazul palatului si limbii
sunt celule epiteliale cheratinizate, in timp ce la nivelul obra&ilor sunt mai elastice si necheratinizate.
12). +um poate fi masurata absorbtia bucala=
$bsorbtia bucala poate fi masurata. Metoda clasica consta in administrarea unei solutii medicamentoase in
gura subiectului, iar dupa mentinerea solutiei o anumita perioada de timp, se goleste si se recolteaza, gura se
clateste, iar cantitatea de SM neabsorbita se determina cantitativ. 'xista unele nea&unsuri, determinate de faptul
ca profilul concentratiilor absorbite in functie de timp se realizeaza din experimente separate, de posibilitatea
inghitirii sau de schimbari in fluxul salivar.
12*. +ompo!itia sali"ei.
%n compozitia salivei, pe langa apa intra o glicoproteina numita mucina, ioni, enzime( amilaza, ptialina
/care incep hidroliza poliglucidelor0 si lipaza /care hidrolizeaza trigliceridele0. Saliva contine lizozim, o enzima
bactericida. #rezenta sa precum si a fluxului salivar scade concentratia bacteriilor prezente in gura care pot
distruge tesutul si forma carii.
13,. +aracteri!area modului in care se absorb nitratii organici la ni"el sublingual si prin piele.
1.
!itratii organici /nitroglicerina, dinitratul de isosorbid0 se absorb rapid. !itroglicerina administrata in
solutie alcoolica in doze de pana la 1 mg se absoarbe in ,.5. de secunde, mai rapid decat are loc absorbtia in
plasturi /S<<0. %n cazul administrarii nitratilor se cunoaste instalarea efectului de toleranta. <erapia prelungita
cu nitroglicerina administrata bucal sau transdermic poate conduce la un astfel de efect. $dministrarea bucala a
nitroglicerinei produce un efect profilactic al crizelor de angina pectorala mai prelungit decat dupa administrare
sublinguala, datorita unei durate mai mari de actiune. #entru tratamentul crizelor, ambele cai de administrare
sunt comparabile ca efect, dar in general se prefera calea sublinguala. %n acest caz este important ca
medicamentul, de obicei un comprimat, trebuie sa se dezagrege intrun timp foarte scurt. /sub ,1 minute0.
131. Exemple de steroi!i care se absorb bine pe cale bucala.
Steroizii se pot absorbi bine pe cale bucala. eoxicorticosterona se absoarbe dar sunt necesare doze triple
fata de calea i.m. testosterona si metiltestosterona se absorb mai bine decat dupa administrarea perorala. %n
cazul metiltestosteronei exista un efect al primului pasa& heatic insemnat, incat medicamentul administrat per os
are biodisponibilitate redusa. $dministrarea bucala este eficienta, dar este important ca dezagregarea
comprimatului sa fie lenta, pentru a elibera treptat hormonul, cerinta motivata de solubilitatea redusa in apa a
acestuia. Daca dezagregarea este rapida, absorbtia bucala este insuficienta, iar prin inghitire nu se va putea evita
efectul primului pasa& hepatic si micsorarea biodisponibilitatii. De aceea dezagregarea comprimatelor cu
metiltestosterona ar trebui sa se se prelungeasca pana la ,.E1 minute, comprimatul fiind plasat intre gingie si
mucoasa bucala. O alternativa a acestui mod de administrare lar putea constitui administrarea orala cu doze
superioare celei care determina saturarea enzimelor de metabolizare /cca -. mg0 la care sa se adauge doza
terapeutica dorita /cel putin -. mg hormon0, deci, in total, +. mg metiltestosterona.
132. +ompo!itia mucusului stomacal.
Mucusul este alcatuit din galactoza, !acetilglucozamina si fructoza. 'l prote&eaza mucoasa gastrica fata
de autodigestia din pepsina si acid clorhidric. Se regenereaza continuu, turnoverul de la producere la digestie
fiind de E1 ore.
133. (orme farmaceutice flotabile4 aspecte biofarmaceutice.
Forme farmaceutice cu retentie gastrica prelungita pot fi cele care asigura flotarea pe continutul gastric
fluid. $cest obiectiv este avanta&os pentru produsele care contin SM acizi slabi solubili in apa. Sau preparat
astfel de forme farmaceutice, capsule sau comprimate cu un continut de polimeri hidrodispersabili cu densitate
mai mica decat apa si care se imbiba si floteaza in stomac /alginat de sodiu, hidroxipropilmetilceluloza etc.0.
%ntrucat simpla flotare nu garanteaza remanenta gastrica, in lipsa bioadeziunii, intarzierea evacuarii gastrice este
posibila doar dupa administrarea acestor preparate in prezenta alimentelor. 'vacuarea gastrica a acestor forme
farmaceutice unitare, flotabile sau neflotabile se faca dupa cca + ore la subiectii la ca sau administrat pe
stomacul gol, dar dupa cca E ore daca administrarea lor sa facut impreuna cu alimente. "apsulele flotabile
raman in stomac atata vreme cat alimentele sunt prezente in stomac. $dministrate pe stomacul gol raman sub +
ore in stomac in timp ce cu un pranz evacuarea lor poate intarzia pana la -+ ore /F3 ore0. $dministrarea de -.
m* a unui lichid antireflux /Gaviscon lichid0 pe stomacul gol sa evacuat in cca +. minute6 administrarea sa cu
,. de minute inaintea unui pranz usor a prelungit sederea in stomac peste , ore.
Studii de biodisponibilitate a oxprenololului din comprimate flotabile cu oxprenolol administrate pe
stomacul gol la voluntari sanatosi a condus la niveluri medicamentoase plasmatice asemenatoare cu cele
obtinute dupa administrarea unor comprimate cu oxprenolol cu cedare rapida. %n schimb, daca administrarea
comprimatelor flotabile sa facut cu alimente, CD oxprenololului a fost crescuta semnificativ.
134. Sisteme farmaceutice gonflabile4 aspecte biofarmaceutice.
1-
Sistemele farmaceutice gonflabile reprezinta o modalitate de a creste rezidenta gastrica. $cest fapt se poate
realiza prin aceea ca prin imbibare si umflare diametrul lor crescut nu le permite sa treaca prin pilor.
13#. +aracteri!area mucoasei intestinului subtire.
Mucoasa intestinului subtire este alcatuita din seroasa, tunica musculara, submucoasa si mucoasa. Mucoasa
este acoperita de epiteliu, dintrun singur strat de celule epiteliale cilindrice sau enterocite. 'l acopera criptele si
vilii.
Mucoasa intestinului subtire are o suprafata mare, care este crescuta mult de cute sau plici circulare sau
valvule conivente ale lui 7erc9ring, de vili si microvili /marginea in perie0 si are o marime de cca +.. metri
patrati la un adult.
#licile 7erc9ring cresc suprafata cu un factor de ,. Sunt dezvoltate mai ales in duoden si &e&un si patrund in
lumen cu cca 2 mm. Suprafata membranei mucoase a intestinului subtire poseda cca 1 milioane de vili, fiecare
cu o lungime de .,1- mm. Fiecare vil contine o arteriola, o venula si un canal limfatic terminal numit lacteal
sau chilifer.
Fiecare enterocit are aproape -... microvili care se proiecteaza in lumenul intestinal. Membrana care
formeaza microvili este bogata in proteine, colesterol, glicolipide si contine enzime.
13$. +ompo!itia sucului intestinal.5intestinul subtire6.
Sucul intestinal produs de glandele intestinale are o compozitie similara cu lichidul extracelular in privinta
compozitiei in electroliti /cantitati crescute de ioni de sodiu, clor, cantitati moderate de ioni de bicarbonat,
cantitati reduse de ioni de potasiu, calciu, magneziu, fosfat si de ioni ai acizilor organici0. $re p8GF,12 si o
enzima, enteropeptidaza care transforma tripsinogenul in tripsina.
13&. Secretia pancreatica4 pre!entare generala.
Secretia pancreatica provine din pancreas, care secreta cca - litru de suc pe zi. Sucul pancreatic contine un
lichid alcalin si enzime. 'ste izotonic cu lichidul extracelulare. "ontine ma&oritatea enzimelor care digera
alimentele. #roteazele sunt secretate ca precursori inactivi care se convertesc in forma activa in lumen. $milaza
si lipaza pancreatica sunt secretate insa in forma activa. Secretia fazei apoase si a componentei alcaline este
reglata de p8ul chimului care a&unge in intestin din stomac. Secretia pancreatica este reglata de cantitatea de
grasimi si proteine care a&ung in duoden.
13). Secretia biliara4 pre!entare generala.
Secretia biliara provine din ficat. <oate celulele hepatice formeaza cotinuu mici cantitati de bila care este
secretata in canaliculele biliare care se colecteaza si concentreaza in vezicula biliara. Cila se formeaza intro
cantitate de F..-+.. m* pe zi. "ontine acizi biliari, fosfolipide /lecitina0, colesterol si bilirubina. Sodiul si
potasiul se gasesc in aceleasi proportii ca si in plasma, dar concentratiile de clor si bicarbonat sunt mai mici.
Sarurile biliare sunt derivati de colesterol. $cidul cholic si chenodeoxicholic sunt sintetizati in ficat. $cizii
biliari sunt slab absorbiti in intestinul subtire proximal dar se absorb printrun proces activ in ileonul terminal.
Dupa absorbtie, acizii biliari sunt resecretati in bila. $cest proces se numeste recirculare enterohepatica.
Sarurile biliare au actiuni importante( emulsioneaza grasimile din alimente prin reducerea tensiunii interfaciale
producand o dispersare a picaturilor de grasimi in apa si a&uta la absorbtia acizilor grasi, monogliceridelor,
colesterolului si altor lipide din tractul intestinal prin incorporare in micele. "el mai important pigment al bilei
este bilirubina. #rin formarea sa are loc cel mai important mi&loc de eliminare a hemului rezultat din degradarea
hemoglobinei.
1+
13*. 'rincipalii componenti alimentari. +aracteri!are.
#rincipalii componenti alimentari sunt glucidele, proteinele si grasimile.
Dintre glucide, in alimentatie intra in principal amidonul /cu doua polizaharide importante : amiloza si
amilopectina0 glucoza si lactoza. 8idratii de carbon nedigerati /celuloza0 reprezinta fibrele alimentare.
$milazele salivare si pancreatice incep hidroliza amidonului la un p8 apropiat de cel neutru. $milaza salivara
isi inceteaza activitatea in stomac. Digestia poliglucidelor are loc in principal in duoden prin prezenta unor
cantitati mari de amilaza secretata de pancreas. Oligozaharidele care rezulta din digestie se formeaza inainte ca
chimul sa a&unga in &e&un. #rodusii de digestie sunt maltoza si maltrioza. "arbohidratii se absorb in regiunea
proximala a intestinului subtire si sunt absorbiti inainte de a a&unge in ileon. Dizaharidele sunt digerate la
monozaharide de catre enzimele marginii in perie iar absorbtia urmeaza hidrolizei. Glucoza se absoarbe rapid si
complet prin difuzie pasiva si transport activ totodata.
Digestia proteinelor are loc in principal in intestinul subtire sub influenta enzimelor proteolitice ale
secretiei pancreatice. Din stomac ele a&ung in duoden mai ales sub forma de polipeptide mari. Sub atacul
enzimelor pancreatice, tripsina si chimotripsina sunt transformate in polipetide mici, apoi
carboxipolipeptidazele le hidrolizeaza pana la aminoacizi. Membrana in perie contine diferite enzime pentru
hidroliza polipeptidelor mici care au mai ramas. $minoacizii se absorb apoi. $minoacizii naturali sunt sub
forma izomerilor * si sunt transportati impotriva gradientului de concentratie printrun mecanism activ in
prezenta de transportor. "antitati foarte mici de proteine ar putea sa se absoarba intacte.
Grasimile alimentare contin trigliceride compuse din glicerol si acizi grasi. 'xista si cantitati reduse de
colesterol, fosfolipide si esteri de colesterol in chim. Grasimile sunt emulsionate de sarurile biliare fiind astfel
supuse mai usor actiunii enzimelor digestive. <rigliceridele sunt hidrolizate la monogliceride si acizi grasi de
catre lipaza sucului pancreatic si lipaza celulelor epiteliale intestinale. $cizii grasi cu lant scurt si mediu se
absorb pasiv prin epiteliu in sange. $cizii grasi cu lant lung si monogliceridele raman in micele si sunt
internalizate de epiteliu. 'le se reasambleaza in trigliceride in celula si se excreta in limfa sub forma de mici
picaturi numite chilomicroni cu marimea de .,- microni.
14,. Efectul alimentelor asupra biodisponibilitatii medicamentelor.
'fectul alimentelor asupra CD SM poate avea cauze diferite(
-. $limentele influenteaza absorbtia6
+. Unele componente nutritive din alimente pot influenta metabolizarea medicamentelor6
,. $limentele pot modifica excretia renala a SM6
E. Unele substante farmacologic active din alimente pot modifica raspunsul unor SM care se administreaza
concomitent.
141. Exemple de substante farmacologic acti"e din alimente.
Substantele farmacologic active din alimente pot fi diferite(
-. $limente de origine vegetala sau animala pot contine( 1hidroxitriptamina /ananas, banane06 ,, E
dihidroxifenilalanina /fasole06 oxalati /spanac etc.06 tiramina /branzeturi fermentate0 etc.6
+. $limente de origine marina( neurotoxine in pesti otravitori6
,. $ditivi alimentari( conservanti, antioxidanti, sechestranti, tensioactivi, agenti de maturare, coloranti,
edulcoranti etc.6
E. "ontaminati in alimente( micotoxine, toxine bacteriene, antibiotice, pesticide etc.6
1. $pa si bauturile alcoolice si nealcoolice( metale, xantine, alcool etc.
142. +e medicamente se recomanda a se administra concomitent cu alimente sau lapte=
1,
%ndometacin, fenitoina, fenilbutazona, nitrofurantoina, steroizii, clorura de potasiu, aminofilina, sarurile de
fier etc. /au actiune iritanta asupra mucoasei gastrice0.
143. %oxicocinetica4 definitie
$d literam se ocupa de cinetica toxinelor in organism dar, in masura in care, in functie de doza, un
medicament poate fi si toxic sau chiar foarte toxic, toxicocinetica si farmacocinetica se suprapun. $tunci cand
corelam efectele toxice ale unui medicament cu concentratia sa in sange, putem spune in egala masura ca facem
toxocinetica si farmacocinetica. Metodele de lucrur sunt aceleasi, diferind doar scopul urmarit prin aplicarea
acestor metode.
144. %oxicologia clinica / definitie
Se ocupa de probleme in principal cu problemele de tratament al intoxicatilor. $ici, pe langa metodele
generale de reanimare si terapie intensiva, valabile pentru grupe mari de toxice,, se adauga si metode de
tratament Lantidotic? specifice pentru fiecare tip de toxic.dat fiind capacitatea de adaptare a daunatorilor si
mi&loacele de combatere a lor sunt in continua schimbare.
<rebuie mentionat ca, la fel ca la medicamente /in special la antibiotice0, cu cat compusii utilizati sunt mai
activi, cu atat si toxicitatea lor pentru organismul uman este mai mare. *egatura stransa intre toxicologia
clinica si toxicocinetica este legata de faptul ca tratamentul antidotic trebuie corelat cu concentratia toxicului
in sange sau la nivelul unor organe cu tropism crescut pentru toxic.
14#. Istoricul biofarmaciei.
Se accepta ca farmacocinetica incepe cu doua articole ale lui <orsten <heorell care a publicat in -3,F doua
lucrari despre cinetica distributiei substantelor administrate in corp. termenul de farmacocinetica se pare ca a
fost introdus de F.8. Dost in -31, iar cel de biofarmacie de catre ). Dagner care a scris o carte fundametnala in
-3F- : L Ciopharmac= Y
Cazele matematice ale domeniului au fost puse de catre $ldo Aesigno si Giorgio Segre a caror carte
ramane a fi pe deplin inteleasa in intregime probabil in secolul urmator. <raducerea ei in engleza ?Drug and
<racer 7inetics? este o carte fundamentala in ingineria chimica
%ntre cei care siau adus contributii importante in farmacocinetica mentionam pe *oo Aiegelman, Gerhard
*eviY di SU. %n ceea ce priveste sutdiile de farmacocinetica legate de evaluarea bioechivalentei
medicamentelor o contributie importanta ii revine lui @inod Shah.
*a capitolul biofarmacie o contributie fundamentala a avuto <a9eru 8iguchi, singura lege teoretica in
domeniu, Llegea radacinii patrate? purtand numele lui.
%n Aomania primele articole de biofarmacie si farmacocinetica au fost scris de prof. !icolae Conciocat,
ilustru chimist, fizician si matematician in -352 in -352 iar din interiorul lumii farmaceutice domeniul a fost
introduc de prof. Sorin *eucuta, incepand in anul -3F-
14$. (a!a farmacodinamica4 caracteri!are
Faza in care are loc actiunea medicamentului6
'ficienta unei SM depinde de cantitatea care a&unge la locul de actiune si de durata mentinerii unei
concentratii corespunzatoare6
%ntensitatea raspunsului biologic depinde in general de concentratia SM in plasma.
Faza farmacodinamica are doua etape(
-. Fixarea moleculeor de S$ pe substratul reactiv6
+. Declansarea actiunii farmacodinamice.
1E
Declansarea modificarii biologice locale /actiunea primara0 se manifesta apoi la nivel de tesut, organ,
organism /actiune farmacodinamica0. $ceasta faza face obiectul farmacodinamiei.
14&. +onstanta de ioni!are
"onstanta de ionizare /p7a0 : reflecta solubilitatea in lichidele biologice6 solutiile apoase ale SM /in
general, electroliti organici slabi0 fiind un amestec de ioni si molecule neionizate care vor favoriza difuzia prin
membrana celulara a fractiunii neionizate, dependent de coeficientul de parta& lipide;apa6
14). Solubilitatea4 definita cantitati".
%n termeni cantitativi reprezinta concentratia de substanta medicamentoasa intro solutie saturata, la o
anumita temperatura.
14*. 'olimorfismul si forma de cristali!are 4aspecte biofarmaceutice.
#olimorfismul : poate influenta solubilitatea, ceea ce va indica modificatia activa in formularea de
medicamente6
#olimorfismul este intalnit in clasa sulfamidelor in proportie de E.4, hormonii steroizi 5F4, derivatilor
barbiturici 5,4. %n '# sunt prevazute peste ,54 SM care prezinta polimorfism.
%n realizarea unor astfel de medicamente, se folosesc amestecuri in proportii diferite din + sau mai multi
polimorfi cu conditia de a obtine solubilitate si CD a fiecarui efect therapeutic este convenabil in practica
medicala.
8idratii care se pot forma in timpul cristalizarii SM in apa sunt cause de modificarea CD.
Formele anhidre sunt mai solubile decat cele hidratate si cu absorbtie mai rapida, motiv pentru care se
prefer in formularea si prepararea medicamentelor. 'xemple de forme anhidre mai solubile decat cele hidratate
sunt( succinilsulfatiazolul, cafeina si ampicilina6
$mpicilina se gaseste sub forma anhidra si trihidrat. %n studiile de dizolvare in vitro si in cele de CD la
animal si om se constata ca ampicilina anhidra este mult mai solubila decat ampicilina trihidrat.
1#,. Emulsii4 aspecte biofarmaceutice.
'mulsii : emulsiile administrate pe cale orala cu actiune imediata sunt cele de tip U;$, avand substanta
dizolvata in faza interna sau externa.
SM poate a&unge la nivelul membranei celulare pornind din faza interna cu interventia emulgatorului
/necesar stabilirii emulsiei0 si care faciliteaza procesul de absorbtie prin eliminarea la interfata epiteliului.
Microparticulele de ulei cu substanta liposolubila se comporta ca micele, asigurand eliberarea la interfata
mucusepiteliu.
$bsorbtia substantei dizolvata in faza externa este influentata de proprietati chimice si fizice ale acesteia,
de formularea emulsiei si conditiile fiziologice ale tractului gastrointestinal.
'mulsiile de tip $;U actioneaza ca preparate cu actiune prelungita avand in vedere procesele de difuzie
prin faza apoasa a substantei in cea uleioasa, interventia emulgatorului si transportul in mediul gastric, hidrofil,
cu influente provocate de p8, continut alimentar, vascozitate, peristaltismul gastrointestinal.
'mulsiile multiple $;U;$ preparate cu actiune prelungita6 in prima etapa, dupa administrare, emulsiile
multiple transfera substanta dizolvata din mediul hidrofil in lipofil pentru a a&unge la o emulsie de tip U;$ din
care substanta dizolvata in ulei sa fie in echilibru cu cea din apa. $ceeasi factori vor prelungi timpul necesar
pasa&ului transmembranar pentru a se realiza absorbtia, respectiv CD substantelor incorporate in emulsii.
1#1. Solutii medicamentoase4 aspecte biofarmaceutice.
11
Solutii : solutia G ff in care SM este dizolvata in momentul prepararii medicamentului si moleculele sunt
disponibile pt absorbtie, imediat dupa administrare.
%n mediul gastric : reactii in care substanta poate ramane dizolvata sau sufera transformari care o fac mai
putin solubila.
Substantele din compozitia medicamentului /conservanti, macromolecule, cosolventi0 sau din sucul gastric,
prezenta unor alimente pot favoriza reactii cu S$ formand noi compusi si cu alte proprietati( proprietati,
solubilitate, coeficient de parta&, difuziune.
@ascozitatea mediului poate influenta difuzia substantei, efectul asupra absorbtiei depinde de concentratia
si de modificarile peristaltismului gastric.
"u o prezentare sub forma de pulbere sau granule, preparatele vegetale, instant pt ceaiuri, provin din una
sau mai multe preparate din produse vegetale. *a administrare sunt destinate realizarii extempore a unei solutii
pentru uz oral.
%n acest fel principiile active extrase din plante prin diverse procedee sunt prelucrate in forme solide care
asigura stabilitatea fizicochimica ale acestora.
Folosirea unui vehicul uleios pentru substante insolubile a dovedit o crestere a CD a acestora. $stfel de
substante sunt avanta&ate in absorbtie de sarurile biliare, peristaltismul si p8ul gastric.
CD solutiilor medicamentoase este cea mai mare in raport cu celelalte forme farmaceutice lichide si solide
orale avand S$ dizolvata la nivel de molecule si ioni disponibili pt absorbtie.
1#2. Suspensii 4aspecte biofarmaceutice.
Suspensii : suspensia e forma farmaceutica lichida in care SM este in stare solida, in cea mai mare parte,
cu o fractiune dizolvata in faza externa /apoasa0. Faza solida constituie un rezervor care va mentine saturarea
fazei continue in masura in care are loc absorbtia moleculelor dizolvate.
%n suspensiile uleioase, S$ va fi absorbita in functie de procesul de dizolvare, de difuziune sau particulele
solide sunt transferate in lichidul gastric si, apoi, prin dizolvare, sunt disponibile absorbtiei.
Factori care pot influenta absorbtia sunt dependenti de(
- S$ /solubilitate, marimea particulelor, concentratie, polimorfism, densitate, proprietati de suprafata06
- "onditii de formulare a unei suspensii floculanta si defloculanta /caracteristici ale fazei externe,
prezenta substantelor auxiliare ca( agenti de floculare, vascozifianti, tensioactivi si conservanti0.
- "omportarea in organism.
1#3. 'ulberi 4aspecte biofarmaceutice.
#ulberi : pulberea medicamentoasa este cea mai simpla forma solida dozata de uz oral locul ei fiind preluat
de noi sisteme de conditionare, capsule sau comprimate.
- Dupa administrarea pulberii dozate cu apa /dizolvate sau dispersate in apa0 anterior administrarii un rol
important in absorbtia substantei medicamentoase il are umectarea acesteia, proprietate dependenta de
caracteristicile fizicochimice /structura chimica, cristalina, grad de hidratare, marimea particulelor, interactiuni
cu alte substante0.
- $glomerarea particulelor in formatiuni mai mult sau mai putin voluminoase se datoreaza fortelor de
adeziune intre particule cauzate de absorbtia umiditatii la suprafata particulelor.
- $glomeratele cu substantele putin hidrofile se pot incon&ura cu aer, ceea ce diminueaza si mai mult
dizolvarea.
- #entru a asigura dizolvarea substantelor medicamentoase, se respecta o anumita granulometrie in care
marimea particulelor sa corespunda atat pulberii care se administreaza oral cat si pentru realizarea altor forme
farmaceutice cu tehnologii mai complicate /crp, dra&euri0 la care eliberarea si dizolvarea SM costituie etapa
limitanta a procesului de absorbtie in organism.
15
1#4. 2ranule 4aspecte biofarmaceutice.
Granulele : ff solida, de uz oral obtinuta prin aglutinarea unei pulberi si formarea unor aglomerari de
particule egale ca marime si forma /granule : forma intermediara in procesul de obtinere al comprimatelor0.
- Granulele obtinute pe cale umeda utilizeaza un aglutinant lichid /sirop simplu, solutie de glucoza sau
derivati de celuloza etc.0 iar cele obtinute prin compactare utilizeaza uneori lianti solizi.
- <ransformarea unei pulberi in granule prin intermediul unui aglutinant mareste coeziunea particulelor,
confera o mai multa solubilitatea S$ in lichidul gastric, cu o absorbtie si CD crescute.
- Fiecare etapa a procesului de granulare se respecta factorii care pot influenta principalele calitati
necesare granulelor, granulometria pulberii primare, natura si cantitatea subst auxiliare, forma si marimea
granulelor, conditiile de uscare si selectarea granulelor.
- Formulari speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentru realizarea de suspensii cu
eliberare prelungita sau modificata, formulari care respecta si conditiile de formulare, preparare ale preparatelor
efervescente, enterosolubile, suspensiilor cu actiune prelungita sau controlata.
- Aealizate ca o forma solida de prezentare si administrate pacientilor ca solutii /granulele efervescente0
sau suspensie fluida /granulele pentru suspensii reconstituibile0 se obtine avanta&ele unei absorbtii rapide cu CD
S$ la nivelul preparatelor lichide.
1##. +apsule4 aspecte biofarmaceutice.
"apsule : cps gelatinoase, moi /elastice0 si tari /dure0 sunt considerate ff solide datorita consistentei
invelisului de gelatina, continutul poate fi lichid /solutii, emulsii, suspensii0 sau solid /pulberi, granule,
microtablete0.
"onditiile de administrare /cantitatea de apa, pozitia corpului, variatiile intra si interindividuale ale p8ului
gastric, temperatura si umiditatea, timpul pastrarii0 pot fi cauze care prelungesc durata de dizolvare a invelisului
de gelatina, incetinind absorbtia substantelor in interiorul capsulei.
"ps dure se deosebesc de cele moi prin compozitia gelatinei, forma cps, tehnologia de fabricatia, continutul
medicamentos pt a asigura stabilitatea, curgerea in cps si dizolvarea.
"ps prezinta un mare avanta& biofarmaceutic( contin SM sub forma de pulbere fina intro stare ideala pt a
forma solutie sau dispersie in lichidul gastrointestinal.
1F
$dministrarea capsulelor tari cu un volum de apM presupune cM Rn stomac se RmbibM, se Rnmoaie, timp Rn
care are loc Rn interiorul capsulei accesul lichidului pentru dizolvarea substanNelor din interior Oi migrarea Rn
exterior.
$ceastM etapM care vizeazM desfacerea capsulei Oi dizolvarea gelatinei depinde de( comportarea RnveliOului
de gelatinM la umectare, dizolvare6
interacNiunea Rntre gelatinM Oi conNinutul capsulei care poate afecta umectarea prelungind timpul de
desfacere6
p8ul lichidului digestiv Oi prezenNa alimentelor6
condiNiile de pMstrare ale capsulelor tari pPnM la umplere cu SM.
Faza urmMtoare se referM la conNinutul capsulei care poate fi o pulbere simplM sau compusM, granule,
microtablete Rn care SM a fost prelucratM Rn condiNii specifice.
Factorii care favorizeazM desfacerea capsulei, dizolvarea Oi absorbNia SM sunt(
granulometria substanNei active Oi auxiliare6
capacitatea de umectare sau solubilitatea substanNelor6
prezenNa Oi caracteristicile diluanNilor, lubrifianNilor, tensioactivilor6
volumul de umplere6
forNa de tasare sau compactare.
1#$. +omprimate4 aspecte biofarmaceutice.
"omprimatele : utilizate cu cea mai mare frecventa dintre ff orale pentru actiuni terapeutice diferite(
imediata, eliberare si absorbtie accelerata, actiune prelungita sau o cedare cu viteza controlata in vederea
realizarii unei concentratii constante de S$ in sange timp de +Eh, zile, saptamani.
"omprimatele conventionale, cu actiune imediat /imediatl= release : %.A.0 reprezinta un sistem fizic solid
in care SM dispersata omogen, va fi eliberata si dizolvata in organism dependent de factorii de formulare,
preparare si administrare.
"omprimat prin dezintegrare rezulta macroparticule, granule, agregate care prin deagregare rezulta
particule
Gradul de dizolvare Oi CD substanNei medicamentoase din comprimate influenNate de substanNe cu rol(
diluant, liant, dezagregant, lubrifiant, colorant, de RnveliOul de acoperire necesar Rn scopul conservMrii, diri&area
substanNei active la nivelul intestinului, prelungirii acNiunii, etc.
iluan@ii 4 selecNionaNi pentru a Rndeplini Oi alte funcNii sau a se evita posibile intervenNii Rn absorbNie.
12
Centonita Oi caolinul utilizate Rn formularea comprimatelor cu vitamine au scMzut CD prin
absorbNia Rntre diluant Oi substanNa activM.
Qn cazul tetraciclinei asociatM cu sulfat de calciu, fosfat de calciu se formeazM un complex cu
ionul de calciu, neabsorbabil. CD este scMzutM la asocierea tetracilinei cu produse lactate, diminuPnd eficienNa
antibioticului.
DiluanNii hidrosolubili pentru a hidrofiliza substanNele greu solubile Oi a favoriza dizolvarea Oi
absorbNia.
1ian@ii caracterizaNi pentru fiecare caz Rn parte fMrM a se putea utiliza o regulM generalM.
Se stabileOte natura Oi concentraNia cu avanta&e Rn umectare, dezagregare, dizolvare, stabilitate, etc.
e!agregan@ii faciliteazM umectarea Oi pMtrunderea apei Rn interiorule comprimatului cu eficacitate
influenNatM de tipul de substanNM, mecanism de acNiune, concentraNie.
%ncluderea agentului dezagregant Rn faza de granulare sau asociat granulelor va avea consecinNe Rn
dezagregarea comprimatelor la nivel de agregate sau particule Oi apoi Rn dizolvarea particulelor.
1ubrifian@ii natura hidrofobM /stearat de magneziu, talc06 prezintM caracteristici necesare Rn procesul
tehnologic de fabricaNie al comprimatelor, dar au dovedit unele efecte negative care Rncetinesc viteza de
dizolvare.
Stearatul de magneziu Rn funcNie de mMrimea particulelor, concentraNie poate forma un film hidrofob Rn
&urul particulelor de substanNM activM ce frPneazM procesul de dizolvare Oi absorbNie.
$socierea cu substanNe hidrofilizante /lauril sulfat de sodiu, benzoat de sodiu0 RmbunMtMNeOte dizolvarea
Oi creOte biodisponibilitatea.
Influen@a factorilor te7nologici asupra eliber:rii ;i di!ol":rii SM din comprimate
Metoda comprim:rii directe pot influenta negativ dizolvarea Oi absorbNia SM(
lianNii Rn stare de pulbere sau agenNii de curgere au influenNat viteza de dezagregare Oi dizolvare Rn
cazul S$ puNin solubile Rn apM.
$socierea de substanNe hidrofile /amidon, $vicel0 faciliteazM, pMtrunderea apei Rn interiorul
comprimatului Oi dizolvarea substanNei active.
$midonul modificat poate RmbunMtMNi Oi coeziunea particulelor, diminuPnd friabilitatea comprimatelor
realizate cu amidon puNin compresibil.
Metoda ob@inerii comprimatelor prin intermediul opera@iei de granulare /uscatM sau umedM0
utilizeazM pentru comprimare granule ale cMror calitMNi /granulometrie, coeziune, curgere0 favorizeazM procesul
de comprimare Oi ale cMror proprietMNi /porozitatea, hidrofilia0 asigurM dezintegrarea, dezagregarea Oi dizolvarea
SM. Modul Oi condiNiile de granulare vor influenNa duritatea Oi porozitatea granulelor.
'rin granularea uscat: 5compactare6 favorizatM dezintegrarea rapidM Rn aglomerMri Oi apoi
dezagregare Rn particule ce se vor dizolva uOor.
+0M'9IM-%E -+0'E9I%E
$coperirea comprimatelor utilizeazM tehnologii Oi substanNe diferite fiind
necesarM deoarece(
prote&eazM substanNa medicamentoasM contra agenNilor externi6
rezolvM unele incompatibilitMNi Rntre douM substanNe6
mascheazM gustul neplMcut6
amelioreazM aspectul estetic6
diri&eazM absorbNia substanNei la nivel de intestin, gastrorezistent, evitPnd p8ul
acid Oi enzimele digestive care pot degrada substanNele medicamentoase6
eliberare prelungitM a substanNei active cu o dezvoltare care realizeazM o absorbNie
Rn mod constant o perioadM de timp de -.-+ ore.
13
Dra&efierea cu zahMr este una dintre cele mai vechi metode de acoperire ale comprimatelor6Straturile
succesive ce acoperM nucleul /comprimatul0 sunt alcMtuite din substanNe insolubile /adsorbante, gume, rezine,
zaharozM, substanNe grase0 care alaturi de tehnologia de acoperire diminueazM considerabil penetrarea apei
comparativ cu un comprimat neacoperit.
$coperirea comprimatelor cu pelicule /comprimate filmate0 Rn cazul comprimatelor gastrosolubile are ca
scop protecNia acestora, dizolvarea filmului Rn mediu gastric Oi difuzia SM Rn mediul biologic.
"omprimatele acoperite sunt apreciate asemMnMtor comprimatelor neacoperite, pentru absorbNia rapidM a
substanNei medicamentoase Oi a biodisponibilitMNii corespunzMtoare.
+0AIBII E -MIAIS%9-9E CA 092-AISM81 8M-A
+ondi@iile de administrare de c:tre pacient ( vPrstM, sex, alte afecNiuni asociate, frecvenNa administrMrii
medicamentului, poziNia de RnghiNire a formelor farmacetuice solide orale, cantitatea de apM, interacNiuni cu alte
medicamente sau alimente, etc., sunt elemente care produc modificMri ale CD substanNei medicamentoase.
Medicamentele absorbante utilizate Rn afecNiuni gastrice /hiperaciditate, reflux esofagian0, pot reduce
absorbNia unei alte substanNei medicamentoase prin legarea Rn tractul gastrointestinal.
Alimentele! "ucurile! pot influenNa CD substanNei medicamentoase Rn condiNiile administrMrii pe stomacul
gol sau dupM ingestia de alimente.
Qn literaturM sunt citate substanNe ale a cMror absorbNie Oi eficacitate poate fi marcatM de procesele
fiziologice din stomac Rn timpul ingestiei de alimente ca( schimbarea valorii p8ului, volumul secreNiei
lichidului gastric, motilitate, temperaturM, timpul digestiei
1#&. Suprafata pielii.
Suprafata pielii nu este uniforma, pe ea fiind prezente orificii, cute si proeminente. Orificiile sunt de +
tipuri( unele sunt mari, conducand in cavitatile naturale /gura, nas etc.0 iar altele sunt mici, de abia vizibile cu
ochiul liber, dar bine vizibile cu lupa. Ultimele raspund fie foliculilor pilosi /din acestea rasar fire de par0, fie
glandelor sudoripare ecrine /pori0.
<oate orificiile, dar mai ales cele mari, precum si cele foliculare, sunt intens populate de microbi, fenomen
ce explica frecventa mare a foliculitelor. Orificiile foliculare reprezinta totodata si locul unde absorbtia
percutanta a apei, electrolitilor, medicamentelor /unguente, creme etc.0 si altor substante, este maxima. "utele
pielii sunt de + feluri( congenitale /sau structurale0 si functionale, ultimele aparand odata cu imbatranirea pielii
si scaderea elasticitatii.
"utele structurale sunt fie cute mari /plica axilara, inghinala etc.0 fie microcute. "utele mari au unele
particularitati fiziopatologice ca( umiditatea mai mare fata de restul pielii, un p8 alcalin sau neutru, pilozitate
mai accentuata. Datorita acestor caractere, ele pot prezenta unele imbolnaviri specifice ca( micoze, fisuri etc.
"utele mici sau microcutele sunt prezente pe toata suprafata pielii reunind orificiile porilor6 ele determina
astfel mici suprafete romboidale care constituie expresia unei elasticitati normale. $ceste microcute dispar la
nivelul cicatricelor, in starile de atrofie epidermica sau de scleroza dermica /sclerodermice0. *a nivelul
palmelor microcutele sunt asezate in linii arcuate dispuse paralel, realizand amprentele, cu caractere
transmisibile ereditar, importante pentru identificarea &uridica a individului. "restele dintre cute, dispuse de
asemenea in linii paralele, prezinta pe ele orificiile porilor sudoripari. "utele functionale se constituie ca urmare
a scaderii elasticitatii cutanate si a contractiilor musculare /riduri0.
1#). +uloarea pielii.
"uloarea pielii depinde de ( cantitatea de pigment melanic care confera nuante de la pielea alba /lipsa
pigmentului0, pana la cea neagra /excesul de melanina0. "antitatea de melanina este determinata genetic, dar
variatiile culorii pielii, dupa latitudinea geografica /de la pol la ecuator0, arata si o adaptare. Melanina variaza
intre anumite limite si in functie de expunerea la razele U@.
5.
Gradul de vascularizatie capilara determina nuanta rozrosie. @ascularizatia mai abundenta a fetei produce
si anumite particularitati morbide regionale( bolile congestive ale fetei sunt mai numeroase. "uloarea pielii
depinde si de cantitatea de hemoglobina /paloarea in anemii0. #ielea copiilor mici este bogat vascularizata si
mai subtire, motiv pentru care este roz.
1#*. 2rosimea pielii.
Grosimea pielii influenteaza culoarea ei( pielea copiilor mici este mai subtire si e roz, pielea de pe palme si
talpi are o culoare galbuie datorita stratului cornos /9eratinei0 mai ales in conditii de hiper9eratoza. $bundenta
9eratohialinei /strat granulos0 confera pielii o culoare alba.
Grosimea pielii variaza dupa regiuni( e subtire pe fata, frunte, organe genitale, este mai groasa pe toracele
anterior, abdomen si marile pliuri. Grosimea creste la spate si pe suprafetele extensorice ale membrelor, cea mai
groasa e la palme si talpi. Dintre straturile pielii epidermul este cel mai subtire /intre .,., si - mm0, dermul este
mai gros /are intre .,1+ mm la fata, + mm pe torace0 iar hipodermul are variatii mari regionale.
1$,. pD4ul pielii4 aspecte generale.
p8ul pielii. %n general, pielea are un p8 G 1,1. p8ul pielii variaza usor in functie de zona, aciditatea este
mai pronuntata la axile si mucoasele intime si este usor diferita in functie de varsta. p8ul pielii normale este
unul usor acid.
1$1. ermul4 descriere.
Dermul : constituie scheletul rezistent con&unctivofibros al pielii. 'l este separat /si totodata reunit0 de
epiderm prin membrana ba!ala.
Membrana ba!ala este alcatuita dintro impletire de fibre epidermice si dermice. 'a indeplineste o functie
de filtru selectiv pentru substantele provenite din derm si care servesc la nutritia epidermului, dar constituie si a
+a bariera pentru substantele ce ar putea patrunde din epiderm.
1$2. Dipodermul4 descriere.
8ipodermul : este stratul care separa pielea de straturile subiacente. 'l este alcauti din lobuli de celule
grase /lipocite0 continand trigliceride, cu rol de rezerva nutritiva si de izolator termic si mecanic. $cesti lobuli
sunt separati prin septuri con&unctive in care se gasesc vase si nervi. O structura tegumentara mai deosebita este
linia apocrina. 'a se intinde de la axila in regiunea mamelonara si coboara convergent lateral spre perineu. 'ste
alcatuita din aglomerari celulare clare ce, structural, se apropie de culele glandulare mamare. %n aceasta
acceptiune, glanda mamara poate fi privita ca o glanda apocrina enorma cu o structura corelata cu functia sa
secretorie.
1$3. (orme ade!i"e cutanate.
Forme adezive cutanate
- Sunt produse destinate a fi aplicate pe piele6
- "lasificare(
Forme adezive nemedicamentoase /pentru a fixa materialul de pansament : emplaste cauciucate sau
pentru a izola;prote&a pielea : pansamente adezive, gelatine06
Forme adezive medicamentoase : pentru actiune locala si sistemica 5S%%6.
1$4. -"anta<ele formelor farmaceutice cu eliberare modificata 5piele6.
Se elimina degradarea substantelor sub influenta sucului gastric6
5-
Se evita influenta variabilelor fiziologice din traiectul tubului digestiv si efectele primului pasa& hepatic6
'ste o posibilitate de aplicare in cazul substantelor cu timp de in&umatatire scurt sau indice terapeutic
scazut6
Se evita inconvenientul administratii pe cale i.v.6
#ermit oprirea tratamentului in orice moment6
#ermite pastrarea actiunii terapeutice pe timpul unei perioade mai lungi de timp6
Aeducerea incidentei si severitatii efectelor adverse sistemice6
'liberarea si difuzia substantelor active se produce dupa o cinetica bine definita.
1$#. e!a"anta<ele formelor farmaceutice cu eliberare modificata 5piele6.
!u se aplica pentru substante care necesita concentratii plasmatice ridicate sau nu sunt tolerate pe piele6
Substantele care asigura o buna absorbtie transdermica si actioneaza sistemic in concentratii mici sunt in
numar restrans comparativ cu alte cai de administrare : scopolamina, nitroglicerina, nicotina, progesteron,
estradiol, clonidina0.
1$$. +lasificarea S%% in functie de te7nologia de obtinere.
- Sisteme cu rezervor si membrana6
- Sisteme matrita /monolitice06
- Sisteme cu rezervor multilamelar6
- Sisteme microcompartimentate /microrezervoare0.
1$&. Sisteme cu re!er"or si membrana4 descriere
"omponente( folie impermeabila de plastic metalizat6
- Aezervor cu o concentratie determinata substantei medicamentoase dizolvata /in etanol0, suspendata in
lichide vascoase /ulei de silicon0 sau dispersata cu un polimer solid /poliizobutilena06
- O membrana cu proprietati speciale de permeabilitate( poate fi poroasa sau neporoasa6
- Strat adeziv pe suprafata externa a membranei, compatibil cu SM6 hipoalergenic si presosensibil.
1$). Sisteme cu re!er"or si membrana4 exemple.
- Scopolamina pentru actiune in raul de miscare de , zile6
- !itroglicerina pentru o actiune de prevenire a atacului de angina pectorala pe o perioada de +Eh6
- "lonidina administrata in 8<$ cu actiune de F zile6
- 'stradiol recomandat in menopauza cu actiune de ,E zile.
1$*. Sisteme matrita 5monolitice64 descriere si exemple.
"omponente(
- Folie impermeabila6
- Folie ocluziva de aluminiu6
- Aezervor cu o dispersie a SM intro matrita de polimer hidrofil sau lipofil cu suprafata si grosimea bine
determinate6
- #olimerul adeziv nu participa la eliberarea S$ ci formeaza o pelicula adeziva in &urul rezervorului6
- 'xemple( nitroglicerina cu un timp de actiune constanta de +Eh.
5+
1&,. Sisteme cu re!er"or multilamelar4 descriere si exemple.
"omponente(
- Folie impermeabila de plastic metalizat6
- Aezervor cu mai multe straturi in care concentratia de SM scade catre zona de aplicare pe piele
/rezervorul cel mai departe de piele are concentratia mai mare06 prin difuzie scade concentratia initiala a
substantei, gradientul de concentratie realizat va propulsa moleculele S$ spre locul de absorbtie6
- Strat adeziv6
- 'xemplu( nitroglicerina
1&1. Sisteme microcompartimentate 5microre!er"oare64 descriere.
"omponente(
- Folie ocluziva6
- Strat adeziv6
- Matrita de polimer cu rezervoare microscopice de SM.
1&2. +limara plasturi menopau!a.
"ompozitie( "limara : plasture de -+,1 cm
+
continand +,3 mg estradiol intro matrita acrilata adeziva6
"limara forte : plasture de +1 cm
+
continand F,2 mg estradiol intro matrice acrilata adeziva.
$ctiune terapeutica : inceperea perioadei climacterice este caracterizata prin aparitia unei scaderi din ce in
ce mai pronuntate a productiei de estrogeni ovarieni. $ceasta conduce la o deficienta estrogenica in organismul
femeii care da nastere la diverse tulburari si dereglari ale starii generale de bine pana cand organismul se
adapteaza singur la scaderea productiei de estrogeni. Deficitul de estrogeni si simptomele sale caracteristicie
perioadei climacterice sunt reduse rapid si sigur prin administrarea regulata a hormonilor deficienti. #lasturele
"limara creste estradiolul sangvin. $&unge in circulatia sangvina prin piele /transdermic0 si conduce la un nivel
hormonal constant.
%ndicatii : terapie de substitie estrogenica la pacientele cu tulburari datorate climacteriului natural sau
indus chirurgical /doar pentru afectiuni necanceroase0 de ex. Simptome vasomotorii /bufeuri, transpirarii0,
tulburari de somn, atrofii cauzate de insuficienta productiei de estrogeni endogeni.
1&3. Aitroderm %%S.
"ompozitie : S$( -,+,,propanetriol trinitrat /nitroglicerina0 +1 mg /!itroderm <<S 10 si 1. mg
/!itroderm <<S -.0. 'xcipienti( dimeticona, silica aerogel, silicon adeziv medical.
%ndicatii : tratamentul profilactic al crizelor de angina pectorala6
$ctiune( vasodilatator coronarian si antianginos.
$ctiune terapeutica( provoaca @D coronariana ameliorand aprovizionarea cu sange a miocardului
ischemic6 provoaca @D sistemica, indeosebi venoasa dar si arteriolara /la doze mari0 micsorand presarcina si
postsarcina, ceea ce usureaza munca inimii si scade consumul de oxigen al miocardului6 dozele mari
diminueaza presiunea arteriala. #entru adiministrarea perlinguala efectul apare in +1 minute si dureaza -.,.
minute6 pentru aplicarea pe piele efectul apare in +.5. min si dureaza ,5 ore6 in cazul introducerii i.v. efectul
este imediat si dispare repede dupa oprirea perfuziei.
1&4. (ormularea medicamentelor oftalmice.
(ormularea medicamentelor oftalmice.
- pD4ul3
5,
- ideal GH p8 echivalent cu cel al lacrimilor /F,E06
- p8ul dorit trebuie optimizat pentru stabilitate6
- p8 G E3.
- %onicitatea G presiune osmotica exercitata de sarurile din solutiile apoase6
- #resiunea osmotica a lichidului apos intraocular6
- %zotonicitatea G foarte importanta in cazul solutiilor intraoculare.
- 1impiditatea : solutiile oftalmice nu contin ingrediente nedizolvate sau particule straine6
- Filtrare6
- "onditii aseptice.
- Vasco!itatea : solutiile si suspensiile oftalmice pot contine polimeri care sa le confere vascozitate si sa
prelungeasca timpul de contact cu corneea6
- #olimerii hidrofili utilizati( metilceluloza, hidroximetilceluloza, hidroxietilceluloza, alcool polivinilic
etc.
- Substante acti"e( clasificate in clase farmacologice6 ne intereseaza(
Stabilitatea6
Aeactiile de degradare fizicochimice, exemple6
<oleranta pe mucoasa oftalmica.
- Substante auxiliare( substante care a&usteaza p8ul, sisteme tampon6
- $ntioxidanti, chelatanti6
- "onservanti6
- %zotonizanti6
- $genti de crestere a vascozitatii.
1&#. 'reparate oftalmice moderne4 obiecti"e.
#reparate oftalmice moderne : obiective
- "resterea CD(
a. $genti de vascozitate(
- Strategie importanta a cercetarilor recente din domeniul preparatelor oftalmice6
#olimeri hidrofili( derivati de celuloza, #@$, acid poliacrilic6
$vanta&e( formularea de solutii care se pot administra prin picurare, preparare usoara, prelungirea
remanentei6
Dezavanta&e( efectul asupra CD a fost minimal la om, semnificatie clinica modesta;buna.
b. Geluri(
- Ma&oritatea agentilor de vascozitate fomreaza geluri la concetratii mari in apa6
- $vanta&e(
#relungirea remanentei6
Aeducerea expunerii sistemice6
- Dezavanta&e(
"restere limitata a CD6
Aeducerea numarului de administrari6
Aeduc complianta pacientului(
#ilopine 8S gel /$lcon06 <imoptic /Merc906
c. #rodroguri
- "resterea permeabilitatii corneei prin modificarea hidrofiliei sau lipofiliei medicamentului.
5E
'liberarea controlata a SM
a. !anoparticule(
- *atex pilocarpinaacetoftalat de celuloza /pilocarpina absorbita pe particule care au fost suspendate intr
o solutie apoasa /p8GE.1006
- #iloplex : dispersie apoasa polimerica de pilocarpina sub forma de sare si copolimerul de acid acrilic
laurilmetacrilat.
b. %mplanturi
-. %mplanturi biodegradabile(
- Fabricate din polimeri hidrofobici dar biodegradabili6
- SM este eliberata prin eroziunea suprafetei implanului6
+. %mplanturi solubile(
- $u la baza polimeri hidrofili solubili in apa6
- #acri"ert.
1&$. -neste!ice in7alatorii4 aspecte biofarmaceutice si exemple.
- $gentii anestezici inhalatori sunt un grup de substante cu structuri si proprietati comune /exceptie
protoxidul de azot0 cu acelasi mecanism de actiune care au capacitatea de a mentine anestezia /componenta de
hipnoza in special0 si, uneori, de a o induce.
8alotan /"+8Cr"lF,0 : este o hidrocarbura halogenata cu fluor, introdus in medicina in anul -315(
- #roprietati fizice(
- #unctul de fierbere( 1..+"6
- Densitatea( -.252 g;cm cub /la +. de grade06
- Solubilitate( ,,E1 mg;m*6
- Greutate moleculara( -31,236
- "oeficientul de partitie creier;sange( -,36
- !u este inflamabil sau exploziv.
'nfluran /",8+"lF1O06
- 'fluranul este folosit pentru inducerea si mentinerea anesteziei generale in timpul interventiei
chirurgicale, de asemenea, pentru analgezie in timpul nasterii.
- #roprietati fizice(
- #unctul de fierbere( 15,1"6
- Solubilitate( practic insolubil /1,5+. mg;*06
- Greutate moleculara( -2,,3F6
- <oxicitate( 1,E m*;9g6
- "oeficient de partitie creier;sange( -,,
- @olatil
%sofluran /",8+"lF1O06
- %sofluran este un izomer structural al enfluranului6
- !u este inflamabil6
- <oxicitate mica6
- #rezinta un miros intepator de eter6
- "oeficient de partitie creier;sange : satisfacator.
- Greutate moleculara mica6
51
- #unct de fierbere( E2,1 "6
Desfluran /",8+F5O06
- Miros intepator de eter6
- $gent incolor, neinflamabil6
- "oef de partitie creier;sange( -,, : satisfacator6
- Greutate moleculara mica6
- Densitate supraunitara6
- #unct de fierbere scazut G ++,2"6
- $re un coeficient de partitie gaz;sange scazut /.,E+0 asemanator protoxidului de azot6 inducerea
anesteziei este foarte rapida teoretic insa este limitata de mirosul intepator.
Sevofluranul /"E8,FFO0
- Densitate supraunitara6
- Greutate moleculara( +..,.1 /mica06
- #unct de fierbere( 12,5"6
- "oeficient de partitie creier;sange( -,F6
- 'ste neinflamabil6
- $re un miros placut6
- %n prezenta apei sau absorbantelor de "O+ sufera reactii de hidroliza6
Singurul anestezic gazos folosit la momentul actual este protoxidul de azot?
- $socierea anestezicelor volatile cu !+O6 avanta&e6
- Aeduce necesarul de anestezic volatil /cu aproximativ 1.406
- $pare efectul celui deal doilea gaz( administrarea de !+O in concentratie crescuta accelereaza rata
preluarii unui al doilea gaz /anestezic volatil administrat concomitent0.
$nestezice inhalatorii volatile care se folosesc in medicina(
- 8alotanul, enfluranul, isofluranul, sevofluranul si desfluranul care sunt lichide la temperatura camerei,
solubile in sange si in apa, au greutati moleculare similiare si nu sunt inflamabile sau explozibile.
55