Implicatiile formularii in optimizarea biodisponibilitatii medicamentelor

Tehnologia farmaceutic studiaz noiunile teoretice i practice privind formularea, prepararea (producia), pstrarea i evaluarea biofarmaceutic a medicamentelor Formularea const n selecionarea: caracteristicilor optime fizico-chimice i biofarmaceutice ale substanei medicamentoase, substanelor auxiliare tehnologiilor de realizare a formelor farmaceutice modului de condiionare i pstrare ale medicamentelor n scopul asigurrii unei cedri a substanei active care s realizeze efectul terapeutic. Tehnologiile moderne de preparare a formelor farmaceutice i a sistemelor farmaceutice cu cedare controlat sau transport la int dispun de aparatur cu un nalt grad de automatizare care au consecine asupra calitii medicamentelor privind stabilitatea chimic, caracteristicile fizice i cedarea substanei medicamentoase. Parametrii de baz n evidenierea calitii medicamentului sunt: identitate, puritate, coninut, uniformitate pe doz, stabilitate, inocuitate i, cel mai important parametru relevat de studiile de biofarmacie, cu referire la eficacitatea terapeutic l reprezint biodisponibilitatea.

Importanta biofarmaciei in optimizarea calitii medicamentelor

Termenul de biofarmacie i o definiie a sa a aprut pentru prima dat tiprit ntr-un articol de Wagner JG n 1961. Biofarmacia poate fi definit ca studiul influenei formulrii asupra activitii terapeutice a medicamentului . Biofarmacia - tiina care se ocup cu studiul factorilor ce influeneaz biodisponibilitatea unui medicament la animale i om. Primele referiri despre biodisponibilitate sunt semnalate n unele cercetri de la sfritul sec. XIX. n anul 1945, Oser BL, Melniek D i Hochberg H au semnalat influena adjuvanilor i a formei farmaceutice de condiionare a vitaminelor B1, B2 asupra absorbiei pe cale digestiv. Dup aprox. 15 ani, Garrett ER folosete termenul de biodisponibilitate. Biodisponibilitatea indic cantitatea i viteza cu care o SM dintr-o form farmaceutic este absorbit pentru a atinge concentraia terapeutic activ.

TRANSFORMRILE MEDICAMENTELOR N ORGANISM

1. Faza biofarmaceutic
Eliberarea SM din forma farmaceutic i trecerea ei n soluie. - Cantitatea de SM eliberat la locul de absorbie DISPONIBILITATE FARMACEUTIC Descrierea evoluiei substanei medicamentoase n organism - parametri matematici: Biodisponibilitatea (BD) cantitatea de SM nemodificat care ajunge n circulaia general; Vd - (volumul de distribuie) - volumul n care SM este distribuit uniform la o concentraie egal cu cea plasmatic; T1/2 (timpul de njumtire) timpul n care din cantitatea de SM a disprut din organism. Cl (clearance-ul)- ritmul eliminrii SM n relaie cu concentraia n lichidele biologice.

2.Faza farmacocinetica
ABSORBIA Trecerea SM de la locul de administrare nsnge

DISTRIBUIA Vehicularea SM de ctre snge n tot arborele circulator

METABOLIZAREA Modificarea moleculei iniiale - Metabolii

ELIMINAREA Are loc pe diferite ci (renal, digestiv); se elimin att medicamentul, ct i metaboliii si.

3. Faza farmacodinamic -Faza n care are loc aciunea medicamentului. -Eficiena unei SM depinde de cantitatea care ajunge la locul de aciune i de durata meninerii unei concentraii corespunztoare. -Intensitatea rspunsului biologic depinde n general de concentraia SM n plasm.

T0-T2 timpul necesar atingerii concentraiei maxime; T1-T3- timpul de aciune al medicamentului Cmax maximul concentraiei medicamentoase plasmaticecorespunde efectului terapeutic maxim.

 n anul 1977, Food Drug Administration (FDA) definete biodisponibilitatea: viteza i cantitatea de principiu activ absorbit dintr-un produs medicamentos i care devine disponibil la locul de aciune. n ghidul privind investigarea bioechivalenei, elaborat de Agenia Naional a Medicamentului (ANM) Bucureti, la 25.06.2004, biodisponibilitatea este definit prin cantitatea de substan activ sau entitate activ care se absoarbe din forma farmaceutic i devine disponibil la locul de aciune, precum i prin viteza cu care se realizeaz acestea. Se face diferenierea ntre biodiponibilitate absolut a unei forme farmaceutice date, cnd biodisponibilitatea unei forme farmaceutice este comparat cu aceea obinut n urma administrrii i.v. care este n procent de 100% i biodisponibilitatea relativ care se refer la compararea unei forme farmaceutice (soluie oral) cu alt form farmaceutic (comprimat) administrate pe aceeai cale oral sau pe alt cale non-intravenoas.

 Biodisponibilitatea se determin pe organismul animal sau uman utiliznd elementele farmacocinetice pentru stabilirea valorilor caracteristice fiecrei substane medicamentoase dependent de substanele auxiliare asociate n formulare, forma farmaceutic, tehnologia de obinere i fiziopatologia locului de administrare. Preliminar acestor determinri, medicamentul este caracterizat in vitro disponibilitatea farmaceutic pentru a aprecia cinetica de eliberare a SM din forma farmaceutic n funcie de timp, n condiii de laborator cu aparatur adecvat.

Studiile de biofarmacie au gsit soluii de mbuntire a unor formulri cu ajutorul adjuvanilor sau a unor tehnologii de prelucrare n sisteme cu cedare controlat a cror caracteristic asigur concentraii constante n snge, a unor sisteme de transport la int i alte forme farmaceutice cu o toleran mai bun i efecte secundare diminuate; Cercetrile complexe n domeniul biofarmaciei au condus la concluzii care au contribuit la optimizarea calitii medicamentului n direcia prelungirii aciunii, programarea de concentraii constante de substan activ pe o durat mare de timp, a transportului la nivelul unor organe sau esuturi; Studiile de bioechivalen - modalitatea de cercetare a dou sau mai multe medicamente cu acelai coninut n SM, aceeasi forma, care trebuie s prezinte i echivalen terapeutic;
Farmacopeele, legislaia farmaceutic, au introdus parametrii biofarmaceutici cu consecine n asigurarea eficienei terapeutice: specificaii asupra unor caracteristici fizico-chimice ale SM i ale substanelor auxiliare, condiii de preparare i pstrare, determinri farmacotehnice caracteristice formei farmaceutice, aparatura standard etc.

Farmacopeea Romn ed. a X-a face referiri la substanele auxiliare (excipieni): s nu influeneze defavorabil caracteristicile biofarmaceutice i efectul terapeutic al preparatului i referitor la stabilitate, perioad de valabilitate, productorul poate folosi procedee fizice, fizico-chimice sau chimice pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic, chimic, microbiologic, biofarmaceutic. Agenia European de Evaluare a Medicamentelor (EMEA) din cadrul Uniunii Europene, a stabilit documentele privind bioechivalena a dou produse medicamentoase, respectiv dac sunt echivalente sau alternative farmaceutic, iar biodisponibilitatea lor dup administrare n aceleai doze molare sunt comparabile ntro asemenea msur nct efectele lor, att sub aspectul eficacitii, ct i al siguranei sunt practic similare. Farmacopeea European ediia a IV-a include procedurile farmacotehnice pentru capsule, comprimate, supozitoare, pulberi, preparate semisolide, aerosoli care pot caracteriza aceste forme farmaceutice n scopul aprecierilor necesare n studiile de bioechivalen (testul de dizolvare). Ultimele ediii ale USP au introdus monografii asupra biodisponibilitii i bioechivalenei ca i protocoalele pentru studiile in vivo de bioechivalen i testul in vitro de dizolvare. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, elaboreaz documentele pentru industrie privind studiile de biodisponibilitate i bioechivalen i supravegheaz calitatea medicamentului.

CONCEPEREA MEDICAMENTULUI N VEDEREA REALIZRII UNEI BIODISPONIBILITI OPTIME

Orice produs medicamentos este susinut n existena lui de dou etape : realizarea medicamentului pornind de la substana medicamentoas caracterizat fizico-chimic, farmacologic, cunoscut ca preformulare, urmat de formulare i preparare ntr-o form farmaceutic sau sistem terapeutic printr-o tehnologie adecvat, ambalare i pstrare corespunztoare; obinerea aciunii terapeutice dup administrarea medicamentului printr-o absorbie i biodisponibilitate conform cu obiectivele stabilite n faza de formulare i preparare;

Formularea medicamentului
Formularea - const n alegerea optim:
a caracteristicilor fizico-chimice i farmacologice ale SM, substanelor auxiliare, materialelor de condiionare primar i a parametrilor tehnologiei de obinere a medicamentului (sistem farmaceutic de cedare a substanei active sau transport la int) pentru asigurarea aciunii terapeutice.

Studiile farmacologice prealabile urmresc: o elemente farmacocinetice, o cunoaterea locului i mecanismului de aciune, o stabilesc limita terapeutic, frecvena dozelor, efectele secundare sau toxice etc. Calea de administrare se alege n funcie de:
aciunea terapeutic i biodisponibilitatea SM viteza de debut a aciunii terapeutice, durata tratamentului, numr de doze/zi vrsta bolnavului (copil, adult, btrn) tratament n spital, ambulator, domiciliu

FORMULAREA MEDICAMENTULUI

1.Calea de administrare a medicamentelor

Factor important, de care depinde activitatea terapeutic a SM incluse ntr-o form farmaceutic sau sistem terapeutic. Administrarea medicamentelor se face: Direct la locul lor de aciune (aerosoli, colire, comprimate antiacide, bucofaringiene, laxative). n circulaia general. Calea de administrare impune forma farmaceutic. Pentru aceeai substan, n aceeai doz, calea de administrare influeneaz : perioada de laten i durat care crete de la administrea i.v.< i.m. < s.c. < per os; intensitatea aciunii farmacologice crete n ordinea: per os < s.c. < i.m. < i.v.

Administrarea medicamentelor pe cale oral

Frecvena mare n utilizarea cii orale, ca posibilitate de tratament, este dat de avantaje importante: comoditate i compliana; posibilitatea de autoadministrare, fr ajutorul cadrelor medicale; varietate de formulri adaptate dup vrsta pacientului; aciunea terapeutic poate fi sistemic (imediat, accelerat, prelungit, controlat); absorbia substanei se poate dirija la nivel de stomac (formulri gastrosolubile), intestinul subire (formulri gastrorezistente); aciunea local se realizeaz la nivelul cavitii bucale (preparate dentare, faringiene, etc) mucoasei digestive (pansamente gastrice), intestinale (purgative antiparazitare), colon (antiinflamatoare), mucoasei rectale (hemoroizi, fisuri anale); recomandare n stri cronice i acute; mai puin n urgen la pacieni incontieni, cu vomismente.

Eliberarea i dizolvarea SM din forme farmaceutice convenionale, administrate pe cale oral.

2. Substana medicamentoas
Doza terapeutic - stabilit prin studii farmacologice din faza de preformulare i reprezint cantitatea de SM care provoac efectul terapeutic. Exprimarea relaiei ntre doza util i efectul farmacologic prin formula:

rInv E fDP R rEpr

sugereaz importana unor elemente care pot declana efectul terapeutic (E), elemente cum sunt: D doza administrat, P proprietile fizico-chimice ale substanei medicamentoase, f factor de corecie, rInv rata de invazie (viteza absorbiei i distribuiei), rEpr rata de epurare (viteza de metabolizare i eliminare), R reactivitatea individual.

2. Substana medicamentoas
Forma chimic - parametru biofarmaceutic deosebit de important: necesitatea utilizrii unei sri (complex) ameliorarea nsuirilor farmacocinetice ale SM. Caracteristicile fizice ale unei SM: solubilitate, polimorfism, hidratare, stare cristalin, amorf, mrimea particulelor - cauze ce pot influena BD dintr-o form farmaceutic. Modificarea chimic a moleculei de substan medicamentoas prin obinerea de sruri mbuntete solubilitatea n ap . Solubilitatea substanei medicamentose n ap i lipide este necesar pentru a cunoate coeficientul de repartiie lipide/ap care exprim afinitatea unei molecule pentru lipide sau ap. Constanta de ionizare pKa - reflecta solubilitatea n lichidele biologice. Soluiile apoase ale substanei medicametose (n general electrolii organici slabi) fiind un amestec de ioni i molecule neionizate vor favoriza difuzia prin membrana celular a fraciunii neionizate, dependent de coeficientul de partaj lipide/ap. Mrimea particulelor cauz a unei solubiliti sczute a substanei; n cazul digoxinei prin reducerea mrimii particulelor de la 22 m la 12 m sau la 3,7 m se obin curbe diferite de biodisponibilitate n timp i o eficacitate diferit in funcie de mrimea particulei.

Polimorfismul si forma de cristalizare

Polimorfismul - poate influena solubilitatea, ceea ce va indica modificaia activ n formularea de medicamente. Polimorfismul este ntlnit n clasa sulfamidelor n proporie de 40%, hormonilor steroizi 67%, derivailor barbiturici 63%. n Farmacopeea European sunt prevzute peste 36% SM care prezint polimorfism. n realizarea unor astfel de medicamente se folosesc amestecuri n proporii diferite din doi sau mai muli polimorfi cu condiia de a obine solubilitate i biodisponibilitate a crui efect terapeutic este convenabil n practica medical. Hidraii care se pot forma n timpul cristalizrii substanei medicamentoase n ap sunt cauze de modificare a biodisponibilitii. Formele anhidre sunt mai solubile dect cele hidratate i cu o absorbie mai rapid, motiv pentru care sunt preferate n formularea i prepararea medicamentelor. Exemple de forme anhidre mai solubile dect cele hidratate sunt: succinilsulfatiazolul, cafeina, ampicilina etc. Ampicilina se gsete sub form anhidr i trihidrat. n studiile de dizolvare in vitro ca i n cele de biodisponibilitate la animal i om se constat c ampicilina anhidr este mult mai solubil dect ampicilina trihidrat

n studiile de dizolvare in vitro ca i n cele de biodisponibilitate la animal i om se constat c ampicilina anhidr este mult mai solubil dect ampicilina trihidrat.

Forma farmaceutic
Forma farmaceutic de administrare a unei substane medicamentoase este un parametru biofarmaceutic important n alegerea medicamentului cu o biodisponibilitate favorabil inteniei terapeutice. Succesiunea formelor farmaceutice administrate oral, n funcie de biodisponibilitatea substanei medicamentoase scade de la soluii la comprimate acoperite.

Influena preparatelor orale-forme lichide, semisolide i solide n biodisponibilitatea SM

SOLUII Soluia - forma farmaceutic n care SM este dizolvat din momentul preparrii medicamentului i moleculele sunt disponibile pentru absorbie, imediat dup administrare. n mediul gastric - reacii n care substana poate rmne dizolvat sau sufer transformri care o fac mai puin solubil. Substanele din compoziia medicamentului (conservani, macromolecule, cosolveni) sau din sucul gastric, prezena unor alimente pot favoriza reacii cu SA, formnd noi compui cu alte proprieti: solubilitate, coeficient de partaj, difuziune. Vscozitatea mediului poate influena difuzia substanei; efectul asupra absorbiei depinde de concentraia i de modificrile peristaltismului gastric. Cu o prezentare sub form de pulbere sau granule, preparatele vegetale, instant pentru ceaiuri provin din una sau mai multe preparate din produse vegetale. La administrare sunt destinate realizrii extemporanee a unei soluii pentru uz oral. n acest fel principiile active extrase din plante prin diverse procedee sunt prelucrate n forme solide care asigur stabilitatea fizico-chimic ale acestora. Folosirea unui vehicul uleios pentru substane liposolubile a dovedit o cretere a BD acestora. Astfel de substane sunt avantajate n absorbie de srurile biliare, peristaltismul i pH-ul gastric. BD soluiilor medicamentoase este cea mai mare n raport cu celelalte forme farmaceutice lichide i solide orale avnd substana activ dizolvat la nivel de molecule i ioni disponibili pentru absorbie

EMULSII
Emulsiile administrate pe cale oral cu aciune imediat sunt cele de tip U/A (L/H), avnd substana dizolvat n faza intern sau extern. SM poate ajunge la nivelul membranei celulare pornind din faza intern, cu intervenia emulgatorului (necesar stabilirii emulsiei) i care faciliteaz procesul de absorbie prin eliberarea la interfaa epiteliului. Microparticulele de ulei cu substana liposolubil se comport ca micele, asigurnd eliberarea la interfaa mucus-epiteliu. Absorbia substanei dizolvat n faza extern este influenat de proprietile chimice i fizice ale acesteia, de formularea emulsiei i condiiile fiziologice ale tractului gastro-intestinal. Emulsiile de tip A/U (H/L) acioneaz ca preparate cu aciune prelungit avnd n vedere procesele de difuzie din faza apoas a substanei n cea uleioas, intervenia emulgatorului i transportul n mediul gastric hidrofil cu influene provocate de pH, coninutul alimentar, vscozitatea, peristaltismul gastrointestinal. Emulsiile multiple A/U/A (H/L/H) - preparate cu aciune prelungit; n prim etap, dup administrare, emusiie mutiple transfer substana dizolvat din mediul hidrofil n lipofil pentru a ajunge la o emulsie tip U/A (L/H) din care substana dizolvat n ulei s fie n echilibru cu cea din ap. Aceeai factori vor prelungi timpul necesar pasajului transmembranar pentru a se realiza absorbia, respectiv biodisponibilitatea substanelor ncorporate n emulsii.

SUSPENSII
Suspensia - forma farmaceutic lichid, n care substana medicamentoas este n stare solid, n cea mai mare parte, cu o fraciune dizolvat n faza extern (apoas). Faza solid constituie un rezervor care va menine saturarea fazei continue n msura n care are loc absorbia moleculelor dizolvate. n suspensiile uleioase, substana activ va fi absorbit n funcie de procesul de dizolvare, de difuziune sau particulele solide sunt transferate n lichidul gastric i apoi prin dizolvare sunt disponibile absorbiei. Factorii care pot influena absorbia sunt dependeni de: substana activ (solubilitate, mrimea particulelor, concentraie, polimorfism, densitate, proprietile de suprafa), condiiile de formulare a unei suspensii floculant i defloculant (caracteristici ale fazei externe, prezena substanelor auxiliare ca: ageni de floculare, vscozifiani, tensioactivi, conservani), comportarea n organism.

PULBERI
Pulberea medicamentoas este cea mai simpl form solid dozat , de uz oral locul ei fiind preluat de noi sisteme de condiionare: capsule sau comprimate. Dup administrarea pulberii dozate cu ap (dizolvat sau dispersat n ap anterior administrrii), un rol important n absorbia substanei medicamentoase l are umectarea acesteia, proprietate dependent de caracteristicile fizico-chimice (structura chimic, cristalin, grad de hidratare, mrimea particulelor, interaciuni cu alte substane). Aglomerarea particulelor n formaiuni mai mult sau mai puin voluminoase se datoreaz forelor de adeziune ntre particule, cauzate de absorbia umiditii la suprafaa particulelor. Aglomeratele cu substane puin hidrofile se pot nconjura cu aer, ceea ce diminueaz i mai mult dizolvarea. Pentru a asigura dizolvarea substanelor medicamentoase se respect o anumit granulometrie n care mrimea particulelor s corespund att pulberii care se administreaz oral ct i pentru realizarea altor forme farmaceutice, cu tehnologii mai complicate (comprimate, drajeuri) la care eliberarea i dizolvarea substanei active constituie etapa limitant a procesului de absorbie n organism.

Granulele

Forma farmaceutic solid de uz oral obinut prin aglutinarea unei pulberi i formarea unor aglomerri de particule, egale ca mrime i form (granule - form intermediar n procesul de obinere al comprimatelor). Granulele obinute pe cale umed utilizeaz un aglutinant lichid (sirop simplu, soluie de glucoz sau derivai de celuloz, etc.), iar cele obinute prin compactare utilizeaz, uneori, liani solizi. Transformarea unei pulberi n granule prin intermediul unui aglutinant mrete coeziunea particulelor, confer o mai bun solubilitate a substanei active n lichidul gastric, cu o absorbie i biodisponibilitate crescut. n fiecare etap a procesului de granulare se respect factorii care pot influena principalele caliti necesare granulelor: granulometria pulberii primare, natura i cantitatea substanelor auxiliare (diluant, liant, dezagregant), forma i mrimea granulelor, condiiile de uscare, selectarea granulelor. Formulri speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentru realizarea de suspensie, cu eliberare prelungit sau modificat, formulri care respecta i condiiile de formulare, preparare ale preparatelor efervescente, enterosolubile, suspensiilor, cu aciune prelungit sau controlat. Realizate ca o form solid de prezentare i administrate pacienilor ca soluie (granulele efervescente) sau suspensie fluid (granulele pentru suspensii reconstituibile) se obin avantajele unei absorbii rapide cu biodisponibilitatea substanei active la nivelul preparatelor lichide.

Capsule
Capsulele gelatinoase moi (elastice) i tari (dure) sunt considerate forme farmaceutice solide datorit consistenei nveliului de gelatin; coninutul poate fi lichid (soluie, emulsie, suspensie) sau solid (pulberi, granule, microtablete). Condiiile de administrare (cantitatea de ap, poziia corpului, variaiile inter i intraindividuale ale pH-ului gastric, temperatura i umiditatea, tipul pstrrii) pot fi cauze care prelungesc durata de dizolvare a nveliului de gelatin, ncetinind absorbia substanelor din interiorul capsulei. Capsulele dure se deosebesc de cele moi prin compoziia gelatinei, forma capsulelor, tehnologia de fabricaie, coninutul medicamentos pentru a asigura stabilitatea, curgerea n capsule i dizolvarea. Capsulele prezint un mare avantaj biofarmaceutic: conin substane medicamentoase sub form de pulbere fin ntr-o stare ideal, pentru a forma soluie sau dispersie n lichidul gastrointestinal.

Administrarea capsulelor tari cu un volum de ap presupune c n stomac se mbib, se nmoaie, timp n care are loc n interiorul capsulei accesul lichidului pentru dizolvarea substanelor din interior i migrarea n exterior. Aceast etap care vizeaz desfacerea capsulei i dizolvarea gelatinei depinde de:
comportarea nveliului de gelatin la umectare, dizolvare; interaciunea ntre gelatin i coninutul capsulei care poate afecta umectarea prelungind timpul de desfacere; pH-ul lichidului digestiv i prezena alimentelor; condiiile de pstrare ale capsulelor tari pn la umplere cu SM.

Faza urmtoare se refer la coninutul capsulei care poate fi o pulbere simpl sau compus, granule, microtablete n care SM a fost prelucrat n condiii specifice. Factorii care favorizeaz desfacerea capsulei, dizolvarea i absorbia SM sunt:
granulometria substanei active i auxiliare; capacitatea de umectare sau solubilitatea substanelor; prezena i caracteristicile diluanilor, lubrifianilor, tensioactivilor; volumul de umplere; fora de tasare sau compactare.

MICROCAPSULELE
Microcapsulele, nu reprezint o form farmaceutic, dar prezint importan din punct de vedere biofarmaceutic n meninerea stabilitii substanei active i asigurarea eliberrii programate necesar preparatelor cu aciune modificat prelungit, controlat, la int. Eforturile deosebite n descoperirea de noi molecule anticanceroase au fost nsoite de cunoaterea mai bun a farmacocineticii substanelor antitumorale, a interaciunilor biochimice, cilor de administrare i formelor farmaceutice. n acest sens cercetrile farmacocinetice au avut ca obiective: - scderea toxicitii agenilor anticanceroi; - specificitatea de aciune n zona tumoral; - utilizarea unor ci de administrare (intracavitar, intraarterial); - noi forme de administrare ale substanelor anticanceroase (perfuzii cu minipompe portabile); - asocierea de tehnici terapeutice (chimioterapia intraarterial cu embolizarea chimioembolizarea). Chimioembolizarea scop: obstruarea arterelor i arteriolelor ce irig tumoarea cu ajutorul unei suspensii de particule care vehiculeaz agentul tumoral. Microparticulele utilizate n chimioembolizare: - biodegradabile (gelatina, serum albumina reticulat) - nebiodegradabile (etilceluloz, alcool polivinilic).

COMPRIMATE
Comprimatele - utilizate cu cea mai mare frecven dintre formele farmaceutice orale pentru aciuni terapeutice diferite: imediat, eliberare i absorbie accelerat, aciune prelungit sau o cedare cu vitez controlat n vederea realizrii unei concentraii constante de substan activ n snge timp de 24 ore, zile, sptmni. Comprimatele convenionale cu aciune imediat (imediately release I.R.) reprezint un sistem fizic solid n care SM, dispersat omogen, va fi eliberat i dizolvat n organism dependent de factorii de formulare, preparare i administrare

comprimat

dezintegrare

macroparticule granule agreagte DIZOLVARE

dezagregare

particule microparticule

SUBSTANA MEDICAMENTOAS DIZOLVAT ABSORBIE SUBSTANA MEDICAMENTOAS N SNGE

Efectele formulrii asupra dizolvrii i biodisponibilitii substanei medicamentoase din comprimat

Gradul de dizolvare i BD substanei medicamentoase din comprimate influenate de substane cu rol: diluant, liant, dezagregant, lubrifiant, colorant, de nveliul de acoperire necesar n scopul conservrii, dirijarea substanei active la nivelul intestinului, prelungirii aciunii, etc. Diluanii - selecionai pentru a ndeplini i alte funcii sau a se evita posibile intervenii n absorbie. Bentonita i caolinul utilizate n formularea comprimatelor cu vitamine au sczut BD prin absorbia ntre diluant i substana activ. n cazul tetraciclinei asociat cu sulfat de calciu, fosfat de calciu se formeaz un complex cu ionul de calciu, neabsorbabil. BD este sczut la asocierea tetracilinei cu produse lactate, diminund eficiena antibioticului. Diluanii hidrosolubili - pentru a hidrofiliza substanele greu solubile i a favoriza dizolvarea i absorbia.

Lianii - caracterizai pentru fiecare caz n parte fr a se putea utiliza o regul general. Se stabilete natura i concentraia cu avantaje n umectare, dezagregare, dizolvare, stabilitate, etc. Dezagreganii faciliteaz umectarea i ptrunderea apei n interiorule comprimatului cu eficacitate influenat de tipul de substan, mecanism de aciune, concentraie. Includerea agentului dezagregant n faza de granulare sau asociat granulelor va avea consecine n dezagregarea comprimatelor la nivel de agregate sau particule i apoi n dizolvarea particulelor. Lubrifianii - natura hidrofob (stearat de magneziu, talc); prezint caracteristici necesare n procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor, dar au dovedit unele efecte negative care ncetinesc viteza de dizolvare. Stearatul de magneziu n funcie de mrimea particulelor, concentraie poate forma un film hidrofob n jurul particulelor de substan activ ce frneaz procesul de dizolvare i absorbie. Asocierea cu substane hidrofilizante (lauril sulfat de sodiu, benzoat de sodiu) mbuntete dizolvarea i crete biodisponibilitatea.

Influena factorilor tehnologici asupra eliberrii i dizolvrii SM din comprimate

Metoda comprimrii directe pot influenta negativ dizolvarea i absorbia SM: - lianii n stare de pulbere sau agenii de curgere au influenat viteza de dezagregare i dizolvare n cazul SA puin solubile n ap. Asocierea de substane hidrofile (amidon, Avicel) faciliteaz, ptrunderea apei n interiorul comprimatului i dizolvarea substanei active. Amidonul modificat poate mbunti i coeziunea particulelor, diminund friabilitatea comprimatelor realizate cu amidon puin compresibil. Metoda obinerii comprimatelor prin intermediul operaiei de granulare (uscat sau umed) utilizeaz pentru comprimare granule ale cror caliti (granulometrie, coeziune, curgere) favorizeaz procesul de comprimare i ale cror proprieti (porozitatea, hidrofilia) asigur dezintegrarea, dezagregarea i dizolvarea SM. Modul i condiiile de granulare vor influena duritatea i porozitatea granulelor. Prin granularea uscat (compactare) - favorizat dezintegrarea rapid n aglomerri i apoi dezagregare n particule ce se vor dizolva uor.

COMPRIMATE ACOPERITE
Acoperirea comprimatelor utilizeaz tehnologii i substane diferite fiind necesar deoarece: protejeaz substana medicamentoas contra agenilor externi; rezolv unele incompatibiliti ntre dou substane; mascheaz gustul neplcut; amelioreaz aspectul estetic; dirijeaz absorbia substanei la nivel de intestin, gastrorezistent, evitnd pH-ul acid i enzimele digestive care pot degrada substanele medicamentoase; eliberare prelungit a substanei active cu o dezvoltare care realizeaz o absorbie n mod constant o perioad de timp de 10-12 ore. Drajefierea cu zahr este una dintre cele mai vechi metode de acoperire ale comprimatelor;Straturile succesive ce acoper nucleul (comprimatul) sunt alctuite din substane insolubile (adsorbante, gume, rezine, zaharoz, substane grase) care alaturi de tehnologia de acoperire diminueaz considerabil penetrarea apei comparativ cu un comprimat neacoperit. Acoperirea comprimatelor cu pelicule (comprimate filmate) n cazul comprimatelor gastrosolubile are ca scop protecia acestora, dizolvarea filmului n mediu gastric i difuzia SM n mediul biologic. Comprimatele acoperite sunt apreciate asemntor comprimatelor neacoperite, pentru absorbia rapid a substanei medicamentoase i a biodisponibilitii corespunztoare.

Absorbia i biodisponibilitatea substanelor medicamentoase administrate pe cale rectal

Indiferent de tipul de aciune al supozitoarelor, eliberarea i dizolvarea substanei are loc dup topirea excipientului la 36-37C (excipieni lipofili), sau dizolvarea excipientului (hidrofili), apoi, prin transfer n lichidul rectal, s se dizolve i s devin disponibil absorbiei. Factorii de care depind aceste etape cu exprimarea biodisponibilitii substanei active, sunt determinai de: - substana medicamentoas; - excipieni i ali adjuvani; - tehnologia de fabricaie; - condiiile fiziopatologice ale locului de administrare.

Forma farmaceutica
n terapia cutanat, din varietatea de forme farmaceutice utilizate se poate indica medicamentul care prezint i alte caliti obinute prin excipienii din formulare sau existena unor promotori de absorbie n raport cu stadiul mbolnvirii, simptomele leziunilor, tipul de piele etc. Aciunea n profunzime crete de la pulberi, suspensii fluide, soluii, hidrogel emulsie U/A, paste, hidrogel emulsie A/U, lipogel. Coninutul n ap confer formelor farmaceutice o aciune rcoritoare oprind inflamaia. Absorbia SM crete n msura n care exist o faz uleioas i este favorizat penetraia n profunzime prin pansamente ocluzive.

4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A MEDICAMENTULUI

Tehnologia de preparare a formei farmaceutice este un factor biofarmaceutic important n asigurarea biodisponibilitii optime. Optimizarea absorbiei fenilbutazonei din comprimate a urmrit acoperirea prin dou metode. Procedeul de acoperire a nucleului de fenilbutazon prin drajefiere sau filmare conduce la viteze de dizolvare i cantiti de substan n snge diferite.

4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A MEDICAMENTULUI

Comprimatele cu fenobarbital obinute cu gelatin ca liant, n dou concentraii (2 i 4%), la presiuni de comprimare diferite, 6,5 i 10 uniti Strong Cobb au fost supuse testului de dizolvare. n cazul unei presiuni de comprimare ridicate va crete duritatea comprimatelor i scade viteza de dizolvare a fenobarbitalului. Coninutul de gelatin va avea acelai efect asupra dizolvrii fenobarbitalului.

Conditiile de pastrare
Condiiile de pstrare pot modifica coninutul de 0,5 g nitroglicerin din comprimate urmrind temperatura de pstrare (20 C i 40 C) i ambalarea.

5. CONDIII DE ADMINISTRARE N ORGANISMUL UMAN

Condiiile de administrare de ctre pacient: vrst, sex, alte afeciuni asociate, frecvena administrrii medicamentului, poziia de nghiire a formelor farmacetuice solide orale, cantitatea de ap, interaciuni cu alte medicamente sau alimente, etc., sunt elemente care produc modificri ale BD substanei medicamentoase. Medicamentele absorbante utilizate n afeciuni gastrice (hiperaciditate, reflux esofagian), pot reduce absorbia unei alte substanei medicamentoase prin legarea n tractul gastrointestinal. Alimentele, sucurile, pot influena BD substanei medicamentoase n condiiile administrrii pe stomacul gol sau dup ingestia de alimente. n literatur sunt citate substane ale a cror absorbie i eficacitate poate fi marcat de procesele fiziologice din stomac n timpul ingestiei de alimente ca: schimbarea valorii pHului, volumul secreiei lichidului gastric, motilitate, temperatur, timpul digestiei