Elemente de biofarmacie

Importanta biofarmaciei in optimizarea calităţii

medicamentelor
BIOFARMACIA (lb. greaca, bios = viata)

 ramura moderna a stiintelor farmaceutice

 urmareste optimizarea efectului terapeutic al SM prin formularea
unor medicamente cu biodisponibilitate(BD) imbunatatita in functie de
proprietatile farmacocinetice ale SM si de caracteristicile individuale
ale organismului.
 stabileste relatiile dintre proprietatile fizico-chimice ale SM, ale
formelor farmaceutice si efectele obervate asupra orgnismului
 studiaza factorii fiziologici susceptibili de a modifica efectul
terapeutic.

 Scopul cercetarilor biofarmaceutice – obtinerea de medicamente

 cu efecte terapeutice optime
 toleranta ameliorata
 eliminarea efectelor secundare nedorite
• Conceptul de biofarmacie s-a conturat dintr-o întrepătrundere de
elemente, apartinând în special disciplinelor ştiinţifice din domeniul
ştiinţelor farmaceutice: tehnologia farmaceutică şi farmacologia.

• Tehnologia farmaceutică studiază noţiunile teoretice şi practice

privind formularea, prepararea (producţia), evaluarea
biofarmaceutică a medicamentelor.

Formularea constă în selecţionarea:

• caracteristicilor optime fizico-chimice şi biofarmaceutice ale
substanţei medicamentoase, substanţelor auxiliare
• tehnologiilor de realizare a formelor farmaceutice
• modului de condiţionare şi păstrare ale medicamentelor în scopul
asigurării unei cedări a substanţei active care să realizeze efectul
terapeutic.
• Tehnologiile moderne de preparare a formelor farmaceutice
şi a sistemelor farmaceutice cu cedare controlată sau
transport la ţintă dispun de aparatură cu un înalt grad de
automatizare care au consecinţe asupra calităţii
medicamentelor privind stabilitatea chimică, caracteristicile
fizice şi cedarea substanţei medicamentoase.
• Aprecierea calităţii, în contextul general al al evoluţiei
medicamentului, se realizează în fazele succesive ale
procesului tehnologic de realizare a acestuia.
• Parametrii de bază în evidenţierea calităţii medicamentului
sunt: identitate, puritate, conţinut, uniformitate pe doză,
stabilitate, inocuitate şi, cel mai important parametru
relevat de studiile de biofarmacie, cu referire la
eficacitatea terapeutică îl reprezintă biodisponibilitatea.
• Paralel cu aportul tehnologiei farmaceutice în definirea
biofarmaciei, farmacologia, prin farmacocinetică şi
farmacodinamie, îşi aduce deosebita contribuţie la evaluarea
răspunsului terapeutic după administrarea medicamentului în
organism.
• Farmacocinetica – lb greaca pharmakon =
medicament
• Scop – determinarea timpului parcurs de
medicament dupa administrare pana la aparitia
efectului terapuetic
- determinarea concentratiei de medicament
(metaboliti) in lichidele biologice, tesuturi
- determinarea raspunsului farmacologic
 1847 – Buchanan – anestezia cu eter
 cantitatea de anestezic de la nivel cerebral
influenteaza profunzimea efectului narcotic si depinde
de concentratia arteriala, dar si de puterea de inhalare
a pacientului

 1939 – 1950 – Dominquez (SUA) – a introdus

conceptul de volum de distributie = volumul ipotetic
al fluidelor organismului in care se dizolva substanta
medicamentoasa
Biofarmacia - studiul influenţei formulării asupra activităţii
terapeutice a medicamentului finit.

Biofarmacia - studiază relaţia dintre natura şi intensitatea

efectelor biologice, observate la animale şi om şi următorii
factori:
 modificările chimice ale substanţei medicamentoase
(esteri, săruri, complex)
 caracteristici fizice (mărimea particulelor, suprafaţa
specifică a substanţei medicamentoase disponibilă pentru
absorbţie etc.)
 influenţa substanţelor auxiliare în formulare
 tipul sistemului de distribuţie a substanţei
medicamentoase în fomă de dozare (formă farmaceutică
clasică, cu acţiune prelungită, eliberare controlată) în
vederea administării
 tehnologia de realizare a medicamentului
 factorii fiziopatologici care pot influenţa medicamentul în
organism
Termenul de biofarmacie şi o definiţie a sa a apărut pentru prima
dată tipărit într-un articol de J. Wagner în 1961 -
Biopharmaceutics: Absorption Aspects

Biofarmacia - ştiinţa care se ocupă cu studiul factorilor ce

influenţează biodisponibilitatea unui medicament la animale şi om.
Primele referiri despre biodisponibilitate sunt semnalate în unele
cercetări de la sfârşitul sec. XIX.
În anul 1945, Oser BL, Melniek D şi Hochberg H au semnalat
influenţa adjuvanţilor şi a formei farmaceutice de condiţionare a
vitaminelor B1, B2 asupra absorbţiei pe cale digestivă.
După aprox. 15 ani, Garrett ER foloseşte termenul de
biodisponibilitate.
Biodisponibilitatea reprezintă concentraţia de substanţă
medicamentoasă nemodificată existentă prin formarea curbei
plasmatice ca urmare a corelaţiei între nivelul substanţei în sânge
şi acţiunea terapeutică.
 Franta 1948 – 1956 – studii de cinetica - acid uric, arsenic,
sulf, sodiu,salicilati, chinina, sulfizoxazol – aplicatii in
terapeutica.
 SUA 1949 – publicarea primului articol care a evidentiat
interactiunea dintre medicamente si proteinele plasmatice
 Germania 1950 – relatia dintre doza de medicament si
raspunsul faramcologic
 1954 – publicarea primului articol referitor la faramcocinetica
fenobarbitalului (doza, acumulare, toleranta, excretia)  timp
de eliminare de 2-6 zile
 Alte studii:
 cinetica de eliminare a glucozei din sange in timpul si dupa
administrarea iv
 viteza de absorbtie a apei din stomac si intestinul subtire,
primele cercetari de farmacocinetica
 1957 – 1960 – studii de farmacocinetica ale medicamentelor
administrate la nivel rectal
 1959 – SUA
 – demonstrarea relatiei dintre viteza de dizolvare si absorbtia
substantelor medicamentoase
 - ipoteza coeficientului de repartitie lipide/apa
 - influenta pH-ului asupra absorbtiei SM la nivel gastro-
intestinal
 1967 – 1969 – se evidentiaza prin numeroase articole teoretice:
 noi metode de determinare a biodisponibilitatii medicamentelor (Wagner 1967)
 Relatia dintre concentratia SM si cantitatea decelata in organism (Gibaldi 1969)
 influenta caii de administrare asupra ASC
• Reprezentarea grafică a concentraţiei de substanţă în sânge, în
funcţie de timp, formează curba plasmatică care permite
evaluarea ariei de sub curbă (ASC).
• Biodisponibilitatea indică deci, cantitatea şi viteza cu care o SM
dintr-o formă farmaceutică este absorbită pentru a atinge
concentraţia terapeutică activă.
• În anul 1977, Food Drug Administration (FDA) defineşte
biodisponibilitatea: “ viteza şi cantitatea de principiu activ
absorbit dintr-un produs medicamentos şi care devine disponibil
la locul de acţiune”.
• Determinarea biodisponibilităţii în compartimentul central
reprezintă biodisponibilitatea sistemică şi cea efectuată la
locul de acţiune este biodisponibilitate în biofază.
• Determinarea biodiponibilităţii unei SM dintr-o formă
farmaceutică în compartimentul central este realizată în
practică şi se efectuează în mod curent.
• În situaţiile în care:
 SM este puternic legată de proteine
 acţionează prin metaboliţi care se formează lent
 când locul de acţiune este un compartiment tisular,
profund, în care substanţa activă pătrunde încet,
concentraţiile sanguine nu mai sunt legate direct de acţiunea
medicamentoasă; se preferă determinarea biodisponibilităţii
prin măsurarea unui efect farmacologic: presiunea sangvină,
presiunea intraoculară, mărimea pupilei etc.
• În ghidul privind investigarea bioechivalenţei, elaborat de
Agenţia Naţională a Medicamentului (ANM) Bucureşti, la
25.06.2004, biodisponibilitatea este definită prin cantitatea de
substanţă activă sau entitate activă care se absoarbe din forma
farmaceutică şi devine disponibilă la locul de acţiune, precum şi
prin viteza cu care se realizează acestea.

• “Biodiponibilitate absolută” a unei forme farmaceutice date -

biodisponibilitatea unei forme farmaceutice este comparată
cu aceea obţinută în urma administrării i.v. care este în
procent de 100%;
• “Biodisponibilitate relativă” - se referă la compararea unei
forme farmaceutice (soluţie orală) cu altă formă
farmaceutică (comprimat) administrate pe aceeaşi cale orală
sau pe altă cale non-intravenoasă.
• Biodisponibilitatea se determină pe organismul
animal sau uman utilizând elementele
farmacocinetice pentru stabilirea valorilor
caracteristice fiecărei substanţe medicamentoase
dependent de substanţele auxiliare asociate în
formulare, forma farmaceutică, tehnologia de
obţinere şi fiziopatologia locului de administrare.
• Preliminar acestor determinări, medicamentul este
caracterizat in vitro – disponibilitatea
farmaceutică – pentru a aprecia cinetica de
eliberare a SM din forma farmaceutică în funcţie
de timp, în condiţii de laborator cu aparatură
adecvată.
 Importanţa biofarmaciei - obiective legate de
formularea, prepararea, conservarea medicamentului şi
condiţiile de utilizare în scopul eficienţei şi siguranţei
propuse:
• Optimizarea biodisponibilităţii SM dintr-o formă farmaceutică;
• Studiile de biofarmacie au găsit soluţii de îmbunătăţire a unor
formulări cu ajutorul adjuvanţilor sau a unor tehnologii de
prelucrare în sisteme cu cedare controlată a căror
caracteristică asigură concentraţii constante în sânge, a unor
sisteme de transport la ţintă şi alte forme farmaceutice cu o
toleranţă mai bună şi efecte secundare diminuate;
• Dezvoltarea industriei farmaceutice a impus aplicarea
cunoştinţelor de biofarmacie în toate fazele de realizare a unui
medicament pentru a asigura exigenţele de calitate impuse
acestora;
• Cercetările complexe în domeniul biofarmaciei au condus la
concluzii care au contribuit la optimizarea calităţii
medicamentului în direcţia prelungirii acţiunii, programarea de
concentraţii constante de substanţă activă pe o durată mare de
timp, a transportului la nivelul unor organe sau ţesuturi;
• Studiile de bioechivalenţă - modalitatea de cercetare a două sau mai
multe medicamente cu acelaşi conţinut în SM care trebuie să
prezinte şi echivalenţă terapeutică;
• Noţiunea de biodisponibilitate a SM dintr-un medicament a apărut ca
urmare a inechivalenţei terapeutice între specialităţi considerate
identice privind SM, doza unitară şi forma farmaceutică; numeroase
medicamente echivalente chimic şi farmaceutic s-au dovedit
ineficiente sau au manifestat efecte toxice, reacţii secundare cu
intensitate crescută.
• Farmacopeele, legislaţia farmaceutică, au introdus parametrii
biofarmaceutici cu consecinţe în asigurarea eficienţei terapeutice:
specificaţii asupra unor caracteristici fizico-chimice ale SM şi ale
substanţelor auxiliare, condiţii de preparare şi păstrare, determinări
farmacotehnice caracteristice formei farmaceutice, aparatura
standard etc.
• Farmacopeea Română ed. a X-a face referiri la substanţele
auxiliare (excipienţi): “să nu influenţeze defavorabil
caracteristicile biofarmaceutice şi efectul terapeutic al
preparatului” şi referitor la stabilitate, perioadă de
valabilitate, “producătorul poate folosi procedee fizice, fizico-
chimice sau chimice pentru a asigura stabilitatea fizico-chimică,
chimică, microbiologică, biofarmaceutică”.
• Agenţia Europeană a Medicamentelor (EMA) din cadrul Uniunii
Europene, a stabilit documentele privind bioechivalenţa a două
produse medicamentoase, respectiv dacă sunt echivalente sau
alternative farmaceutic, iar biodisponibilitatile lor după
administrare în aceleaşi doze molare sunt comparabile într-o
asemenea măsură încât efectele lor, atât sub aspectul
eficacităţii, cât şi al siguranţei sunt practic similare.
• Farmacopeea Europeană ediţia include procedurile farmacotehnice
pentru capsule, comprimate, supozitoare, pulberi, preparate
semisolide, aerosoli care pot caracteriza aceste forme farmaceutice
în scopul aprecierilor necesare în studiile de bioechivalenţă (testul de
dizolvare).
• Ultimele ediţii ale USP au introdus monografii asupra
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei ca şi protocoalele pentru studiile
in vivo de bioechivalenţă şi testul in vitro de dizolvare.
• U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and
Research, elaborează documentele pentru industrie privind studiile
de biodisponibilitate şi bioechivalenţă şi supraveghează calitatea
medicamentului.
• Cunostintele de biofarmacie oferã noi dimensiuni în activitatea de
farmacie în scopul:
– utilizãrii eficiente si rationale a medicamentelor, în functie de
fiziopatologia locului de administrare si vârstei pacientului;
– cunoasterii elementelor necesare asupra medicatiei, a modului
de administrare (volum de apã , pozitia corpului), timpul optim,
asocierea cu alte medicamente si alimente.
• Diversitatea preparatelor farmaceutice oferã farmacistului
posibilitatea sã intervinã în alegerea tipului de medicament de
calitate si la pret rezonabil.
• Interventia farmacistului este posibilã si în relatia cu furnizorul de
medicamente, pentru a selecta produsele echivalente farmaceutic si
a cãror bioechivalentã este garantatã printr-o biodisponibilitate
optimã.
• Farmacistul, pe lângã functia de preparator si distribuitor de
medicamente, devine un sfãtuitor al pacientului în utilizarea corectã
a medicamentelor.
• În România, primele studii de biofarmacie au fost elaborate de
cercetãtori farmacisti, care au evidentiat actiunea terapeuticã
necesarã în functie de unele calitãti ale substantei medicamentoase,
tehnica de preparare, conditiile de pãstrare si utilizare.
• În cercetarea stiintificã se remarcã Cruceanu I., Ionescu Stoian P.,
Stãnescu V., Leucuta S. si altii.
• Pe baza unei experiente vaste în domeniul cercetãrii
biodisponibilitãtii substantelor medicamentoase din preparatele
farmaceutice, profesorul Leucuta Sorin este autorul unor remarcabile
tratate si lucrãri de cercetare în domeniu, înfiintând primul laborator
de studii de bioechivalentã a medicamentelor din Romania.
• Învãtãmântul farmaceutic a introdus cursuri speciale de
biofarmacie, începând cu
– Facultatea de Farmacie Cluj-Napoca (1974),
– Facultatea de Farmacie Iasi (1982),
– Facultatea de Farmacie Bucuresti(1985).
• În conditiile actuale ale dezvoltãrii stiintelor farmaceutice,
cercetarea la nivelul industriei farmaceutice sau în centre
de cercetare trebuie sã respecte criteriile de calitate în
conformitate cu normativele europene sau stabilite de
institutii care urmãresc aceste aspecte, în scopul
mentinerii stãrii de sãnãtate si prevenire a bolilor prin
medicamente eficiente.
 BIBLIOGRAFIE
• Sorin Leucuta – Farmacocinetica in terapia
medicamentoasa, Editura Medicala, Bucuresti,
1989.
• Sorin Leucuta – Biofarmacie si farmacocinetica,
Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2002.
• Carmen Gafitanu, Eliza Gafitanu, Monica Cretan
Stamate – Elemente de biofarmacie, Editura Pim,
Iasi, 2009.