Farmacist resident- Farmacie Generala

Câmpean Diana, an II, ULBS

Analiza similaritatii microstructurale.

Aplicarea conceptului de echivalenta farmaceutica extinsa

Studiile de bioechivalenta au fost determinate de apariţia, semnalarea sau posibilitatea apariţiei

ineficientei terapeutice la un medicament, formulat cu aceeaşi substanţă medicamentoasă ca şi produsul
de referinţă, în aceeaşi doză, sub aceeaşi formă farmaceutica şi administrat pe aceeaşi cale de
administrare. Testarea bioechivalentei compara produsul nou (generic), cu cel original (produs
medicamentos de referinta), privind cantitatea de substanta medicamentoasa absorbita si viteza, dupa
administrare. Daca din punctul de vedere al biodisponibilitatii cele doua medicamente nu difera
semnificativ statistic, se apreciaza ca cele doua medicamente sunt bioechivalente si pot fi considerate
interschimbabile.
Studiile de bioechivalenta reprezinta modalitatea de cercetare a doua sau mai multe
medicamente cu acelasi continut in substanta medicamentoasa, care trebuie sa prezinte si echivalenta
terapeutica. Normativele privind studiile de bioechivalenta sunt elaborate in fiecare tara de institutii
autorizate. In Romania, ANMDMR a impus conditiile necesare pentru reproducerea unui medicament
dupa cel original/inovator, pe baza unor reguli stabilite la nivel international. Farmacopeea Europeana,
incepand cu editia a IV-a, include proceduri farmacotehnice pentru comprimate, capsule, pulberi,
supozitoare, aerosoli, preparate semisolide, care pot caracteriza aceste forme farmaceutice, in scopul
realizarii studiilor de bioechivalenta necesare (ex. testul de dizolvare).Ultimele editii ale Farmacopeei
Statelor Unite, au introdus monografii referitoare la biodisponibilitare si bioechivalenta, precum
si protocoalele pentru studiile de bioechivalenta in vivo si testul in vitro de dizolvare la unele substante
(ranitidina, alprazolam, s.a.
Bioinechivalenta poate fi determinata de oricare dintre factorii biofarmaceutici mentionati;
acestia pot fi cauza unei biodisponibilitati diferite, intre produsul testat si cel de referinta.

Exemplul 1.
Marimea particulelor, starea cristalina, polimorfismul, aranjamentul atomilor sau moleculelor, forma
chimica (sare, ester) pot fi cauze ale ineficientei terapeutice; utilizarea unei dimensiuni mai mici a
particulelor sau utilizarea unei sari a unei substante medicamentoase (de natura acida
sau bazica), pot favoriza dizolvarea mai rapida a substantei medicamentoase, urmata de o absorie
crescuta; in ambele cazuri, solubilitatea marita
- absorbtie consecutiva crescuta
- raspunsfarmacologic imediat
- toxicitate diferita
- stabilitate variabila, s.a.
Exemplul 2.
Excipientii (diluanti, aglutinanti, dezagreganti, lubrifianti, s.a.) prezenti in unele forme farmaceutice
solide pentru administrare per os (capsule, comprimate, s.a.), pot
influenta bioechivalenta medicamentelor; instalarea unor reactii de absorbtie reversibile sau nu, intre
substantele medicamentoase si excipienti, poate modifica/micsora, actiunea terapeutica. Exemplude
astfel de excipienti, care pot produce reactii de absorbtie: alginatii, bentonitele, caolinul,substantele
tensioactive, s.a.m.d.

Metode pentru testarea echivalentei terapeutice

Practic, doua produse farmaceutice cu substanta medicamentoasa identica, in acelasi tip de

forma farmaceutica si in doze identice, sunt considerate bioechivalente, daca biodisponibilitatea lor este
diferita intr-un procent nesemnificativ (mai mic de 5%). Pentru ca produsele medicamentoase
multisursa (produse echivalente farmaceutic care pot fi sau nu echivalente terapeutic) sa poata fi
considerate interschimbabile, trebuie sa se demonstreze ca ele sunt echivalente terapeutic. Echivalenta
terapeutica poate fi demonstrata prin urmatoarele metode:
- studii de bioechivalenta in vivo (studii farmacocinetice)
- studii farmacodinamice comparative la om;
- studii clinice comparative;
- studii in vitro (teste de dizolvare)

Alegerea unei metode dintre cele enumerate, pentru punerea in evidenta a echivalentei
terapeutice, depinde de mai multi factori, care tin de caracteristicile substantei medicamentoase, a
formei farmaceutice de prezentare, s.a.m.d. Daca un produs medicamentos realizeaza concentratii
masurabile intr-un lichid biologic accesibil (sange, ser, plasma, urina), sunt preferate studiile de
bioechivalenta in vivo (studii farmacocinetice). Daca medicamentul nu produce concentratii
semnificative,masurabile, intr-un lichid biologic accesibil, sunt necesare studii farmacodinamice
comparative sau studii clinice comparative.
Conform legislatiei in vigoare, studiile de echivalenţă terapeutică nu se impun în urmatoarele
cazuri:
a. produse destinate administrării parenterale (i.v., i.m., s.c.), sub formă de soluţii care conţin aceeaşi
substanta medicamentoasa, în aceeaşi concentraţie şi aceiaşi excipienţi în concentraţii comparabile cu
produsul de referinţă;
b. soluţii pentru administrare orală, care conţin aceeaşi substanta medicamentoasa în aceeaşi
concentraţie cu a produsului de referinţă şi nu conţin nici un excipient cunoscut sau suspectat a
interfera cu tranzitul intestinal sau absorbţia substantei medicamentoase;
c. gaze cu utilizare medicală;
d. pulberi pentru reconstituirea unor soluţii, când soluţia îndeplineşte criteriile de la punctul a. sau b.;
e. produse de uz otic sau oftalmologic sub formă de soluţii apoase care conţin aceeaşi
substantamedicamentoasa, în aceeaşi concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în concentraţii comparabile
cu produsul de referinţă;
f. produse topice sub formă de soluţii apoase care conţin aceleaşi substanta medicamentoasa înaceeaşi
concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în concentraţii comparabile cu produsul de referinţă;
g. produse pentru inhalat sau sprayuri nazale, preparate sub formă de soluţii apoase şi care conţin
aceeaşi substanta medicamentoasa, în aceeaşi concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în concentraţii
comparabile cu produsul de referinţă, fie că se administrează sau nu cu ajutorul aceluiaşi tip de sistem
dozator.
Pentru punctele e, f, g, obligatia producatorului de produs generic este de a dovedi ca utilizeaza
aceiasi excipienti si in concentratii comparabile cu ale produsului de referinta; in caz contrar, se
impune efectuarea de studii in vivo.
Studiile in vivo sunt necesare pentru următoarele forme farmaceutice:

a. forme farmaceutice orale cu cedare imediată, cu acţiune sistemică, când una sau mai multe din
condiţiile următoare sunt îndeplinite:

- indicaţii terapeutice care necesită un răspuns terapeutic cert;

- indice terapeutic mic sau curbă doză
 - efect abruptă;
- farmacocinetică complicată prin: absorbţie variabilă sau incompletă; eliminare
presistemică;metabolizare masivă la primul pasaj hepatic (>70%); proprietăţi fizico-chimice
dezavantajoase (ex.solubilitate mică, instabilitate, modificărimetastabile, permeabilitate redusă);
- ridică probleme de biodisponibilitate;
- proporţie mare a excipienţilor în formulă, faţă de substanta medicamentoasa.

b. produse medicamentoase în forme farmaceutice altele decât cele orale sau parenterale şi care
acţionează prin absorbţie sistemică (ex. supozitoare, sisteme terapeutice transdermice/STT);
c. forme farmaceutice cu cedare modificată, care acţionează prin absorbţie sistemică;
d. produse medicamentoase - combinaţii cu absorbţie sistemică;
e. produse medicamentoase destinate altui uz decât cel sistemic (oral, nazal, ocular, rectal, vaginal,
etc.), prezentate în alte forme farmaceutice decât soluţii; in aceste situaţii, deoarece nu se pot face
studii de bioechivalenta, conceptul de bioechivalenţă nu este aplicabil. Pentru a dovedi echivalenţa
terapeutică, in aceasta situatie, se cer studii clinice comparative sau studii farmacodinamice.

Pentru punctele a-d, determinarea bioechivalentei este in mod obisnuit suficienta pentru a dovedi
eficacitatea si siguranta.

Studii de bioechivalenţă in vivo (studii farmacocinetice)

Protocolul de studiu
Scopul studiului de bioechivalenta: compararea performanţei in vivo a unui
produs medicamentos multi sursă (produs test) cu cea a unui produs medicamentos de
referinţă. Protocolul unui astfel de studiu cuprinde ca etape principale: alegerea subiectilor, evaluarea
bioechivalenţei, raportul de validare. Modelul obişnuit pentru studiile de bioechivalenţă presupune
administrarea produselor test şi referinţă la subiecţi voluntari în două perioade. A doua administrare
este separată de prima printr-un interval a cărui durată trebuie să asigure eliminarea totală a
medicamentului administrat în prima perioadă, înainte de administrarea celui de-al doilea tratament
(wash-out, în care corpul se curăţă de urmele oricărei alte substanţe).
Imediat inainte de administrare si pe parcursul unei perioade de timp post
administrare, trebuie recoltate probe de sange si/sau urina si analizate din punct de vedere a
concentratiei substantei medicamentoase si/sau a unuia sau mai multor metabolite. Cresterile si
scaderile acestor concentratii in functie de timp, pentru fiecare subiect in parte, dau indicatii despre
modul in care substanta medicamentoasa este eliberata din produsul test si de referinta si absorbita in
organism. Pentru a permite efectuarea unor comparatii intre cele doua produse (test si referinta) curbele
concentratie–timp, sunt utilizate pentru calcularea parametrilor farmacocinetici
de interes pentru bioechivalenta.

Alegerea subiecţilor
Lotul de subiecţi ales pentru studii de bioechivalenţă trebuie să fie cât mai omogen; de regula:
voluntari sănătoşi, numar: 18- 24, ambele sexe, vârstă: 18- 55 ani, greutatea corporală în limite normale
(în acord cu tabelele de greutate în funcţie de vârstă acceptate internaţional), de preferat, nefumători şi
fără antecedente în ceea ce priveşte abuzul de alcool sau medicamente, fenotipul şi/sau genotipul
subiecţilor trebuie luat în considerare din raţiuni de siguranţă.

Utilizarea pacienţilor aflaţi în tratament, în locul voluntarilor sănătoşi se acceptă dacă:

- substanta medicamentoas este cunoscută ca având efecte adverse severe;
- efectele farmacologice ale substantei medicamentoase sau riscurile sunt considerate ca
inacceptabile pentru voluntarii sănătoşi.
Inainte, pe tot parcursul studiului si dupa desfasurarea acestuia, se impune, monitorizarea starii
de sanatate a voluntarilor, de catre medicul care conduce studiul clinic, astfel incat aparitia reactiilor
adverse, a efectelor toxice si/sau a unor afectiuni intercurente sa fie inregistrate si sa poata fi luate
masurile corespunzatoare.
Studiile efectuate pe subiecti sanatosi trebuie sa respecte normativele in vigoare privind
“Protectia persoanelor folosite in cercetari biomedicale”.

Ca produs de referinţă este preferat produsul innovator (iniţial) care este cel mai bine studiat din punct
de vedere al eficacităţii şi siguranţei, atât în cadrul studiilor clinice, cât şi în cadrul monitorizării post-
marketing. In anumite situatii, ANMDMR poate recomanda utilizarea ca produs de referinta a unui
produs medicamentos interschimbabil, care a fost autorizat in Romania si a carui calitate, eficacitate si
siguranta au fost demonstrate. Mostrele utilizate în studiile de bioechivalenţă trebuie să fie identice cu
produsul propus pentru obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă; chiar se recomanda, ca mostrele sa fie
prelevate din loturile de fabricatie si daca acest lucru nu este posibil, pot fi folosite loturile pilot.
Dozarea substantei medicamentoase si testul de dizolvare in vitro, pentru produsele test si referinta, se
efectueaza anterior inceperii studiului de bioechivalenta; continutul in substanta medicamentoasa nu
trebuie sa difere intre cele doua produse studiate, cu mai mult de 5%. Evaluarea bioechivalentei se
bazeaza, in general, pe masurarea concentratiei substantei medicamentoase activa farmacologic si a
metabolitului (metabolitilor) sau activ (activi), daca acestia exista. Daca masurarea concentratiilor
substantei medicamentoase este imposibila, pot fi masurate concentratile principalului produs de
biotransformare. În cazul administrări unui precursor medicamentos bioreversibil (pro-drug), se va
măsura componentul activ.
Daca se masoara excretia urinara, substanta determinata trebuie sa reprezinte o fractie
importanta din doza administrata. Masurarea unui metabolit inactiv, in vederea evaluarii
bioechivalentei, se justifica incazuri foarte rare.Parametrii farmacocinetici calculati pentru a determina
marimea si viteza absorbtiei uneisubstante medicametoase, se bazeaza pe profilul concentratie-timp, in
plasma sau urina; intervalulde prelevare a probelor biologice trebuie astfel ales, incat profilul
concentratie-timp sa fie definit in mod adecvat, pentru a permite calcularea parametrilor relevanti
pentru determinarea biodisponibilitatii.

Studii farmacodinamice comparative la om

Determinarile farmacodinamice pot fi efectuate pe voluntari sanatosi sau pacienti si sunt
indicate in urmatoarele situatii:
- cand medicamentul sau metabolitii sai in plasma sau urina nu pot fi determinati cantitativ cu
suficienta acuratete;
- cand masurarea concentratiilor unui medicament nu este relevanta pentru demonstrarea
eficacitatii si sigurantei sale in administrare (de exemplu un produs topic care nu se
absoarbe/sau se absoarbe partial in circulatia sistemica).
Pentru planificarea, desfasurarea si interpretarea rezultatelor unui studiu farmacodinamic, se impun
urmatoarele cerinte:
- parametrul farmacodinamic masurat, trebuie sa fie un effect farmacologic sau terapeutic
relevant din punct de vedere al eficacitatii si/sau sigurantei;
- subiectii la care nu apare efectul scontat, trebuie exclusi din studiu, in baza unui screening
anterior, iar criteriile pe baza carora subiectii sunt incadrati la categoriile “cu raspuns” sau “fara
raspuns”, trebuie declarate in protocol;
- raspunsul trebuie masurat cantitativ, in conditii dublu orb, si trebuie sa poata fi inregistrati
instrumental, permitand monitorizarea, care sa poata inlocui determinarea
concentratiei plasmatice;nici medicamentul test si nici cel de referinta, nu trebuie sa produca un
 raspuns maxim intimpul studiului, intru-cat in acest caz este dificil de observat diferenta dintre
cele doua produse;
- investigarea relatiei doza efect trebuie sa fie o parte a modelului de studiu utilizat;
- metodologia trebuie validata din punct de vedere a preciziei, acuratetei, reproductibilitatiisi
specificitatii.;
- cand se estimeaza un efect placebo important, studiul va cuprinde si o a treia faza-
tratament placebo.

Studiu clinic comparativ

In situatiile in care parametrii farmacodinamici nu pot fi masurati, trebuie efectuat un “Studiu
clinic comparativ”, cu respectarea RBP in studiul clinic

Asadar un produs medicamentos generic nou care, comparat cu produs medicamentos de referinta, are
o biodisponibilitate in afara domeniului de echivalenta acceptat, nu este interschimbabil;
autorizaţia de punere pe piaţă nu poate fi emisă pentru un produs având o biodisponibilitate mai mică în
comparaţie cu produsul de referinţă datorită consecinţelor asupra eficacităţii, respectiv
pentru un produs cu o biodisponibilitate mai mare (suprabiodisponibilitate) din considerente de
siguranţă.

In aceasta situatie, există două opţiuni:

1. produsele suprabiodisponibile vor putea fi acceptate ca interschimbabile cu produsul de
referinţă numai după ce producătorul va face modificările care se impun (excipienţii din
formulă, procesul tehnologic etc.) şi va dovedi bioechivalenţă faţă de produsul de referinţă;

2. un produs suprabiodisponibil poate fi acceptat ca un produs nou (îmbunătăţit), decizie caretrebuie să

fie susţinută de rezultatele studiilor clinice. Un asemenea produs medicamentos nu poatefi acceptat ca
interschimbabil cu produsele existente pe piaţă; el devine, în mod logic, produs de referinţă pentru
viitoarele produse medicamentoase cu o compoziţie identică.

Dezbaterile privind standardizarea produselor de marca/inovatoare, sau a produselor generice, au ca

obiectiv stabilirea unor criterii pentru substantele de uz farmaceutic prescrise in formulari, necesare in
evaluarea comportarii ulterioare in procesul de eliberare, dizolvare ,absorbtie, prezenta in sange (a
substantei nemodificate sau a metabolitului principal) si ineliminarea si realizarea efectului
farmacologic. Respectarea acestor criterii, impuse de toate documentele elaborate in vederea asigurarii
calitatii medicamentelor, va permite demonstrarea echivalentei terapeutice in cazul compararii a doua
formulari echivalente chimic si farmaceutic; astfel, un medicament este echivalent cu un altul, daca
prezinta aceeasi compozitie cantitativa si calitativa in substanta medicamentoasa, aceiasi forma
farmaceutica si a caror bioechivalenta a fostdemonstrata prin studii de biodisponibilitate. Farmacopeea
Europeana stabileste criteriile pe care sa le indeplineasca diferitele medicamente, ca modalitati de
standardizare (care contin informatii relevante asupra substantelor pana la controlul de calitate a
produselor utilizate in terapeutica). Biodisponibilitatea devine un parametru important deoarece
permite compararea mai multor medicamente cu aceeaşi substanţă medicamentoasă si dacă sunt
bioechivalente (prezentând o biodisponibilitate identică), acestea sunt interschimbabile la un bolnav.

Studiile in vitro pentru demonstrarea echivalentei intre doua produse medicamentoase

Studiile in vitro pentru demonstrarea echivalentei intre doua produse medicamentoase, se

cer pentru produse medicamentoase generice care sunt fabricate de acelaşi producător, în acelaşi loc de
producţie, în concentraţii diferite.

Trebuie îndeplinite următoarele condiţii:

- compoziţia calitativă să fie aceeaşi;
- existenţa proporţionalităţii între substanta medicamentoasa şi excipienţi pe de o parte şi între
excipienţi pe de altă parte;
- un studiu de echivalenţă adecvat a fost efectuat pentru cel putin una din
concentraţiile produsului (de obicei din raţiuni de siguranţă este preferată concentratia cea mai
mare);
- farmacocinetica produsului este liniară în domeniul dozelor terapeutice.

Studiile de dizolvare in vitro comparative pot fi utile în demonstrarea echivalenţei între

două produse generice; totuşi, se recomandă ca aplicarea lor pentru acest scop să fie redusă la
minimum. Testul de dizolvare se efectueaza conform prevederilor din farmacopeea in
vigoare, prevederi corelate cu prevederile din Specificatia de Calitate a produsului. Atunci
cand produsul test si produsul de referinta se dizolva, ambele suficient de rapid (mai mult de 80% in
primele 15minute), echivalenta lor in vitro poate avea valoare prezumtiva. Testul de dizolvare in vitro,
ca unica documentatie, pentru demonstrarea echivalentei dintre doua produse, nu este acceptat.Testele
in vitro, trebuie sa se bazeze pe o documentare si o corelare a rezultatelor studiilor invitro/in vivo,
pentru a demonstra echivalenta intre doua produse medicamentoase. Pe parcursul dezvoltarii unui
medicament, testul de dizolvare este folosit ca mijloc pentruidentificarea factorilor dependenti de forma
farmaceutica (formularea si tehnologia de fabricatie),factori cu influenta asupra biodisponibilitatii
produsului medicamentos. Ulterior, testul dedizolvare este folosit in controlul calitatii seriilor pilot sau
de productie, pentru a garanta identitateasi uniformitatea seriilor (profilurile de dizolvare sa ramana
similare cu cele ale seriilor din studiulclinic).Testul de dizolvare este util pentru:demonstrarea
identitatii si uniformitatii produsului medicamentos;obtinerea de informatii asupra produsului testat si
de referintã în studiile de bioechivalentã/biodisponibilitate;demonstrarea similaritãtii între
medicamentele de referintã din diferite tãri;

Corelarea datelor in vitro cu cele in vivo

Stabilirea unei corelatii si a unor metodologii adecvate intre datele obtinute la determinarile in
vitro si cele in vivo (corelarea disponibilitatii in vitro a substantelor medicamentoase
cu biodisponibilitatea acestora), este deosebit de importanta, atat pentru anticiparea comportamentului
in vivo, cat si pentru reducerea timpului alocat si a costurilor aferente. Realizarea acestor corelari
este deosebit de importanta pentru formele farmaceutice cu administrare orala, forma de comprimate de
uz oral fiind cea mai larg utilizata, dar care ridica sicele mai multe probleme in privinta disponibilitatii
biologice a substantelor active. In acest sens, se apeleaza la o serie de proprietăţi fizico-chimice, ale
formelor farmaceutice solide orale (viteza de dizolvare, testul de dezagregare, solubilitatea substanţei
active, s.a.), considerate utile în aprecierea comportamentului în tractul gastro-intestinal (privind modul
de absorbtie, concentratia si viteza cu care se regaseste substanta medicamentoasa in sange sau in alte
lichide biologice). Actiunea biologica a unei substante medicamentoase active incorporata intr-un
comprimat,este conditionata de cedarea sa, in vederea absorbtiei; formularea, alaturi de procesul
tehnologicutilizat, sunt factori decisivi si limitanti, pentru dezagregarea comprimatului si
dizolvareasubstantei active in sucurile gastro-intestinale. In concluzie, testele de dezagregare
oficializate de farmacopeele in vigoare, nu pot garanta si viteza de dizolvare a substantei active dintr-un
comprimat.
Testul de dizolvare se apreciază ca cel mai sensibil şi precis mod de aproximare
al biodisponibilităţii. O corelatie bine definita intre parametrii in vitro si parametrii
biodisponibilitatii, face posibila o predictie privind disponibilitatea in vivo; testarea vitezei de dizolvare
in vitro ofera o indicatie importanta despre disponibilitatea fiziologica (stiind ca dizolvarea substantei
medicamentoase dintr-o forma farmaceutica solida orala este factor limitant al absorbtiei care
determina biodisponibilitatea medicamentului). Se pot corela si alte date in vitro, ca cinetica
de dizolvare, timpul mediu de dizolvare, s.a.m.d., cu parametrii in vivo ca cineticaabsorbtiei substantei
in sange, timpul necesar absorbtiei, s.a.m.d. Astfel, testul dizolvarii in vitro, poate servi ca mijloc de
control al calitatii comprimatelor la nivel de loturi de productie; modificariminore in formulare, sau ale
proceselor tehnologice, determina modificari sensibile si sesizabileale testului de dizolvare. Testul de
dizolvare are o deosebita importanta pentru estimarea influentei profilului dedizolvare a unei substante
medicamentoase asupra biodisponibilitatii si este indicat ca un criteriu de clasificare a substantelor
in “Sistemul de clasificare biofarmaceutica” (BCS). Sistemul de clasificare biofarmaceutica constituie
o baza stiintifica pentru a prevedea absorbtiagastrointestinala a substantei medicamentoase si a
identifica viteza limita un functie proprietatile biofarmaceutice, ca solubilitatea si permeabilitatea
intestinala. Sistemul de clasificare biofarmaceutica este necesar pentru dezvoltarea specificatiilor de
dizolvare in vitro ale unei substante medicamentoase dintr-o forma farmaceutica, cu o eventuala
aproximare a comportariiin vivo (in vederea corelarii datelor obtinute in vitro cu cele in vivo).

Sistemul biofarmaceutic grupeaza substantele in patru categorii, bazate pe caracteristicile desolubilitate

si permeabilitate intestinala si constituie o baza stiintifica pentru corelatia in vitro in vivo.

Clasa I BCS
– cuprinde substante cu solubilitate si permeabilitate inalta, foarte bineabsorbite in organism (ex.
teofilina, propranolol, metoprolol, diltiazem, verapamil, paracetamol,metformin, pseudoefedrina).
Substantele medicamentoase formulate in produse cu eliberare imediata pot prezenta o dizolvare care
depaseste viteza de golire gastrica. In aceasta situatie, oabsorbtie de aprox. 100% poate fi realizata in
conditiile in care cel putin 85% din substanta sedizolva pana in 30 de minute, in vitro; datele de
bioechivalenta in vitro nu mai sunt utile, pentrua realiza comparatia intre produse similare.

Clasa II BCS
– cuprinde substante cu solubilitate redusa si permeabilitate inalta (ex.nifedipina, felodipina,
ketoprofen, griseofulvina, glibenclamid, ketoconazol, carbamazepin, s.a.). Biodisponibilitatea
produselor care contin astfel de substante este limitata de viteza de dizolvare. Corelarea dintre
biodisponobilitatea in vivo - in vitro este posibila, daca viteza de dizolvare in vitro este similara cu cea
in vivo (necesita studii pentru clarificare).
Clasa III BCS
– cuprinde substante cu solubilitate inalta si permeabilitate redusa (ex.ranitidina, cimetidina, captopril,
enalapril, neomicina, aciclovir, alendronat), si la care viteza de absorbtie este limitata de permeabilitate.
Corelarea in vitro-in vivo, depinde de profilul permeabilitatii intestinale, si poate fi asociata cu cea din
Clasa I BCS.

Clasa IV BCS
– cuprinde substante cu solubilitate redusa si permeabilitate redusa (ex.furosemid, tobramicina,
cefuroxim, itraconazol, clortiazida, ciclosporina,), care vor prezenta
o biodisponibilitate foarte redusa, din preparatele orale. Caracteristicile de solubilitate si permeabilitate
ale acestei clase de substante creaza dificultati in formularea produselor, care vor prezenta o mare
variabilitate intre subiecti sau chiar la acelasi subiect.Conform sistemului biofarmaceutic, clasificarea
substantelor medicamentoase in functiede solubilitate, se bazeaza pe doza cea mai mare a unui
produs cu eliberare imediata (immediaterelease-IR). Categoria de solubilitate, este determinata prin
calcularea volumului de mediu apos,necesar si suficient pentru a dizolva cea mai mare doza de
substanta, la un pH de 1-7,5. O substantamedicamentoasa poate fi incadrata ca o substanta cu
solubilitate inalta, in situatia dizolvarii celeimai mari cantitati de substanta intr-un volum ≤ 250 ml (de
altfel, se considera ca volumul de lichid din intestinul subtire variaza intre 50– 1100 ml, cu o valoare
medie de 500 ml, ceea ce facedificil a defini exact volumul de lichid).Volumul de 250 ml este
considerat suficient in determinarile de dizolvare in vitro, acesta fiind volumul unui pahar de
apa, utilizat si indicat la administrarea medicamentelor. Cercetarile biofarmaceutice au scos in evidenta
necesitatea asocierii testelor dedezintegrare a comprimatelor cu acelea ale dizolvarii
substantelor medicamentoase pe care lecontin (mai ales atunci cand solubilitatea in apa a acestora este
redusa), precum si necesitateastandardizarii si oficializarii lor. La corelarea datelor obtinute in vitro cu
cele in vivo, pe langastabilirea principiilor de baza si metodei de lucru si a aparaturii utilizate,
trebuie stabilite sistandardizate si o serie de particularitati legate de sistemul biologic. Corelarile
efectuate in raportcu indivizi sanatosi, sunt limitate in aplicabilitate, atunci cand se raporteaza la
bolnavi.
Bibliografie

1. https://ro.scribd.com/doc/201392892/1-Biofarmacie-CURS-I
2. Mircioiu C, Mircioiu I, Voicu V, Miron D: Dissolution-bioequivalence non-correlations. Basic
Clin Pharmacol Toxicol. 2005 Mar;96(3):262-4
3. Leucuta S., Farmacocinetica în terapia medicamentoasă, 1989
4. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa. Tehnologia farmaceutică (tratat), vol.3.– Ed. Polirom–
Iaşi, 2009.
5. Eugen Diug, Diana Guranda. Biofarmacie şi farmacocinetică. Compendiu., ed. “Universul”,
2009, 143 p