BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTOASA CURS 3.

De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime. Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine noi n anul 1961, tiin numit Biofarmacia. Aceast tiin a fost fondat de J.G. Wagner Biofarmacia studiaz: - relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte; - ct i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic. Biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic cantitatea de substan activ, cedat din form, absorbit, distribuit i care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest proces.

Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena medicamentelor

Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de vedere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, avem urmtoarele tipuri de echivalen: A. Echivalena farmacologic Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic. B. Echivalena chimic Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din aceleai substane medicamentoase. C. Echivalena farmaceutic Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai. D. Echivalena biologic (bioechivalena) Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin aceeai substan n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine n acelai timp. Obiectivul principal n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai substan activ, dar care pot avea auxiliari deosebii). n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice n domeniul subterapeutic. Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau: - fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,serii diferite etc.);

fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul. n urma acestor observaii, s-a infirmat postulatul echivalenei medicamentelor i s-a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechivalena medicamentelor. Dou medicamente sunt bioechivalente dac au aceeai biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic), capabil de efect farmacodinamic la locul de aciune i de viteza cu care se realizeaz acest proces. -

Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena, durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase. n funcie de modul n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume: a. ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie, evident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc. b. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la echilibru (C ss), cnd administrarea se face n doze repetate la substane administrate n boli cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc. c. apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, doxiciclina etc.) d. apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea vitezei de absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc. Exist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate ntre diferitele forme farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se recomand urmtoarele: - nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai n cazul n care medicamentele respective sunt bioechivalente; - nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai substan medicamentoas n cazul n care: substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n cazul n care medicamentele respective sunt utilizate n tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.

Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii

Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii, i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.

Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei medicamentoase n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu: snge, urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite intervale de timp. Rezultatele sunt nscrise pe un grafic cartezian n urmtorul mod:timpul pe abscis;iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe ordonat. Prin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoare curbei Gauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat n figura

n mod similar, criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care variaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de timp, care este reprezentat pe abscis. Reprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei n funcie de timp se poate obine timpul de njumtire. Din reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii [9]: - A.S.C. (aria de sub curb) - latena; - efectul maxim; - timpul efectului maxim; - durata efectului; - concentraia minim eficace; - concentraia maxim eficace; - concentraia medie eficace (C.ss). Determinnd ASC-ul, se afl cantitatea total de substan medicamentoas din organism. Aceast determinare (concentraia plasmatic sau efectul n funcie de timp) se poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate pe ASC prin msurtori efectuate ntre dou intervale de timp. Calcularea ASC se face cu ajutorul urmtoarei relaii:

( C + C n+1 )( t n+1 t n ) ( C + C1 ) ( t1 t 0 ) ASC = 0 + ... + n 2 2

Grafic care prezint modul de determinare a ASC

n graficul din figura sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea concentraiei la diferite intervale de timp i nregistrarea lor pe graficul cartezian. Biodisponibilitatea opereaz cu dou variabile: - cantitate de substan medicamentoas absorbit; - i viteza de absorbie. Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei tipuri i anume: a. Biodisponibilitatea absolut Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care este absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat. Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. Avem ns la ndemn determinarea concentraiei substanei medicamentoase n plasm (circulaia arterial, venoas), tiind c aceast concentraie este n echilibru cu concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune. Pentru determinarea biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt administrare dect intravascular, se ia ca i cale de referin calea intravascular. Calea de referin absolut este calea intraarterial, cale n care este eliminat att primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar. Aceast cale este dificil de abordat datorit unor neajunsuri. De aceea, n mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut, calea intravenoas. Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testri i care se angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma semnrii unui consimmnt informat. Pentru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz urmtoarele relaii: - BD abs. =[cantitatea absorbit din preparatul testat / cantitatea absorbit din preparatul administrat intravenos] x 100; - F = ASC p.o. / ASC i.v. - F = ASC p.o. / ASC i.a. - F = fracie de substan absorbit peroral; - ASC = aria de sub curb; - p.o. = peroral; - i.v. = intravenos; - i.a. = intraarterial. n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot corecta n urmtorul mod: ASC p.o. D F = i .v . ; ASC i .v. D p .o . n care D = doza Valoarea lui F trebuie s fie ct mai aproape de 1. Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1

Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte mare (F>0,9). n continuare sunt prezentate substane medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare i F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar- bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilin, acid valproic etc. Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai mic dect 75% (F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit unor biotransformri, n cazul primului pasaj se impune s fie luate urmtoarele msuri de ordin terapeutic: - alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual; - administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei sanguine a medicamentelor n domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc. Pentru substane medicamentoase cu F<0.75 se impune determinarea detaliat a biodisponibilitii absolute. Exist substane medicamentoase care sufer un prim pasaj puternic la administrarea peroral, ca de exemplu: hormoni polipeptidici (insulin, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc. b. Biodisponibilitatea relativ Pentru determinarea biodisponibilitii relative, se utilizeaz urmtoarele relaii:
BDrel = cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat 100 canttatea absorbita din preparatul standard

BDrel =

ASCT 100 , n care: ASC R

ASCT = aria de sub curb a preparatului testat, ASCR = aria de sub curb a preparatului de referin. Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele situaii: - cnd substana medicamentoas nu poate fi administrat intravascular; - cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei medicamentoase administrate pe dou ci diferite; - cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator (leader - primul produs introdus n terapie). Pentru determinarea biodisponibilitii relative este nevoie, n afar de determinarea ASC (care exprim cantitatea de substan medicamentoas absorbit), i de viteza cu care substana medicamentoas este transferat n circulaia sistemic. Chiar dac dou suprafee ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziie n grafic, datorit modului de realizare a ASC n raport cu timpul. c. Biodisponibilitatea optim Prin determinarea biodisponibilitii optime se evalueaz dou forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate maxim. Scopul determinrii este gsirea formei cu biodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare. n continuare se va prezenta n ordine

descresctoare biodisponibilitatea farmaceutice administrate per os: - soluie apoas; - emulsie U/A; - soluie uleioas; - emulsie A/U; - suspensie apoas; - suspensie uleioas; - pudr; - granule; - comprimate, capsule; - forme cu eliberare prelungit; - forme cu eliberare controlat.

relativ

optimal

diferitelor

forme

Chiar dac, n general, este valabil ordinea prezentat anterior, totui ea prezint relativitate, deoarece este dependent att de substana medicamentoas respectiv, ct i de substanele auxiliare utilizate.

Aspecte privind studiile de biodisponibilitate

Aceste studii sunt obligatorii n numeroase situaii, ca de exemplu: - formularea unor substane active noi; - pentru modificarea formei farmaceutice; - cnd se schimb calea de administrare; - pentru studiul influenei unor factori fiziologici (vrst, sex etc.); - pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc.); - pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, prezente ntr-o form farmaceutic; - pentru studii farmacocinetice; - pentru studii de cronofarmacologie etc. Pentru efectuarea acestor studii se impun cteva reguli care sunt stipulate n protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume: - se stabilete scopul studiului; - se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase - se aleg subieci umani sntoi de vrste apropiate, acelai sex, aceeai greutate i care desfoar activitate asemntoare; - se stabilesc condiiile experimentale (calea de administrare, frecvena prelevrii probelor, tipul alimentaiei etc.).

Factori care influeneaz biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea substanelor medicamentoase este dependent de diferii factori, i anume:factori dependeni de medicament;factori dependeni de organism;factori dependeni de alte condiii.

1.Factori dependeni de medicament

Factorii dependeni de medicament, care influeneaz biodis-ponibilitatea medicamentelor, pot fi mprii n urmtoarele grupe: A)Factori dependeni de substana medicamentoas

n continuare vom prezenta factorii dependeni de substana medicamentoas, care influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i anume: a. Gradul de dispersie a substanei medicamentoase n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu creterea gradului de dispersie. b. Solubilitatea substanelor Dizolvarea substanelor medicamentoase are loc cnd gradul de dispersie crete pn la nivel molecular i substana este solubil n lichidul biologic existent la locul administrrii. Viteza de dizolvare este dependent de anumii factori, care sunt cuprini n urmtoarea relaie: dc V = = Kd S (Cs C ) - relaia lui Noyes - Withney dt Kd = constanta de dizolvare a substanei medicamentoase; S = suprafaa de schimb substan-solvent; Cs = concentraia de saturaie; C = concentraia substanei medicamentoase la timpul t, n volumul total de solvent. Cs depinde de solubilitatea substanei respective. n vivo, C tinde spre zero n raport cu Cs, iar relaia anterioar poate fi scris astfel. dc V = = Kd S Cs dt Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori: - caracteristicile fizice a substanei medicamentoase; - structura chimic a substanei medicamentoase; - pKa (constanta de disociere a substanei) etc. Starea fizic a substanei medicamentoase Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele caracteristici, i anume: Starea amorf, polimorfism sau starea cristalin a substanei -Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai hidrosolubile dect formele cristaline. -Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dect formele polimorfe stabile. Forma hidratat sau anhidr Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai solubil dect forma hidratat. Structura chimic Dizolvarea substanelor n lichidul biologic de la locul administrrii i biodisponibilitatea sunt influenate i de acest parametru. Dizolvarea i biodisponibilitatea pot fi influenate prin urmtoarele modificri structurale, ca de exemplu: Prin formare de srur

Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate mri hidrosolubilitatea prin transformare n sruri, ca de exemplu: - alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n sruri, ca de exemplu: papaverin hidrocloric, atropin sulfuric etc.; - substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se transform n sruri prin reacii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic etc. Prin formarea de sruri nu crete ntotdeauna hidrosolubilitatea. n continuare se va prezenta solubilitatea n ordine descresctoare a diferitelor sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin sodic > penicilin potasic > penicilin calcic > penicilin > procain penicilina > benzatin penicilina Prin formare de esteri Esterificarea este utilizat din diverse motive, ca de exemplu: - mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase (palmitat de cloramfenicol); - pentru a mpiedica degradarea substanei n tractul digestiv (propionat de eritromicin); - pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi); - pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat). Prin modificarea valenei Prin modificarea valenei se poate modifica absorbia, ca de exemplu: Fe 2+ este mai absorbabil dect Fe3+ c. Gradul de disociere Gradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i depinde de diferena dintre pKa-ul substanei i de pH-ul de la locul de administrare. Modificarea pH-ului influeneaz hidrosolubilitatea substanelor n urmtorul mod: - pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi, substanele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea; - pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe, substanele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea; Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul substanelor prin membranele biologice, ca de exemplu: - creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care este mai liposolubil, scznd astfel transferul prin difuziune simpl; - scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate; - pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar defavorizeaz transferul pasiv. Este important gsirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice. d. Mrimea moleculei Influeneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane i implicit biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii apoi pot traversa

odat cu apa substane solubile n ap dependent de raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei respective. e. Doza Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroral mic, ca de exemplu: neostigmina.

Factori dependeni de organism

Factorii dependeni de organism pot fi mprii n dou grupe: - factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare; - i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fiziopatologic etc. In continuare se vor prezenta principalii factori dependeni de organism care influeneaz biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din subgrupele menionate anterior. Tipul de membran biologic Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de membrane biologice: a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofile i neionizabile: - pielea; - mucoasa bucal; - mucoasa gastric; - bariera snge / lichid cefalorahidian; - bariera snge / S.N.C.; - epiteliul tubular renal. b. Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i neionizate i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile i cu molecul avnd greutate molecular relativ mare: - mucoasa intestinului subire; - mucoasa colonului i a rectului; - mucoasa nazal; - mucoasa ocular; - mucoasa vezicii urinare; - bariera snge / lapte. c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile i hidrofile cu greutate molecular mare: - alveolele pulmonare; - capilarele din piele i muchi; - placent; - bariera lichid cefalorahidian / snge; - bariera S.N.C. / snge; - bariera snge / ficat; - bariera ficat / bil.

d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase cu mas molecular relativ foarte mare, chiar pn la 50.000 u.a.m. (uniti atomice de mas): glomerulii renali. pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele absorbante Cantitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este dependent de corelaia ntre pKa i pH. pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este prezentat n continuare. a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv: - pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2; - pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0; - pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2; - pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0; - pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5; - pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5. b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase: - pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2; - pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0; - pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0; - pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii - pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume: la nounscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid asemntor adulilor doar n jurul vrstei de aproximativ trei ani; - pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal; - exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.; - pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul nopii (n timpul somnului), rezultnd acidoz. Numrul de membrane traversate Biodisponibilitatea medicamentelor este dependent att de numrul, ct i de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, exist dou tipuri de ci, care presupun diferene privind tipul i numrul de membrane traversate, i anume: a. Ci naturale.La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou tipuri de membrane, i anume:-epiteliul mucoasei respective;-i endoteliul capilar din esutul subepitelial. b. Ci artificiale.La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii: administrarea sublingual i alveolar. Suprafaa membranei Exist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care absorbia se realizeaz n procent ridicat, ca de exemplu:

- mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m 2; - mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m 2. Timpul de contact Exist locuri de administrare n care timpul de contact cu mucoasa prin care are loc absorbia este mare, ca de exemplu: - calea peroral, la nivelul intestinului; - calea intramuscular; - calea subcutanat etc. Exist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea sau prelungirea acestui timp. n continuare se vor prezenta civa dintre factorii care intervin n modul amintit anterior n cinetica medicamentului, i anume: a. Factori care reduc timpul de contact - la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare; - la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal; - la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.; b. Factori care prelungesc timpul de contact Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul administrrii perorale amintim : prezena alimentelor n tractul digestiv. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar) Acest efect se manifest prin metabolizarea substanei medicamentoase nainte de transferul acesteia n circulaia sistemic, avnd ca rezultat scderea biodisponibilitii. Este ocolit total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de ctre medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac. La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod diferit primul pasaj, i anume: - primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase; - primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea medicamentelor n calea rectal superioar; - primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale peroral. Modul de administrare Este un factor care poate influena biodisponibilitatea n funcie de posologie, i anume: - administrarea prin perfuzare (administrare continu); - administrarea ritmic; - administrare de preparate retard; - administrarea sistemelor terapeutice; - utilizarea terapiei la int etc. Factori fiziologici Aceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii prezeni n: sarcin, alptare, la copii, la btrni sau influena bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc.

n continuare se vor prezenta civa factori care pot determina modificarea biodisponibilitii n cadrul administrrii perorale, i anume: a. Factori care produc modificri ale funciei aparatului digestiv cu repercusiuni asupra biodisponibilitii -Variaii ale pH-ului gastrointestinal pH-ul gastric poate varia n funcie de:vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8;alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul;dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric. -Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbiei, poate avea diferite surse de variaie, i anume: -.Vrsta-n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare dect la adult, fapt care are consecine asupra debitului sanguin local. - Diferite stri patologice, ca:- insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial influeneaz debitul sanguin local. -Alimentaia poate influena debitul sanguin local, n funcie de cantitate i compoziie. - Poziia corpului culcat crete debitul sanguin local. - Medicamentele pot influena debitul sanguin local, ca de exemplu: vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc. -Variaii ale vitezei de golire a stomacului Surse de variaie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, i anume: -fiziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn / veghe etc.); -patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.; Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal. Scderea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca de exemplu: - administrarea de substane medicamentoase antipropulsive; - la nou-nscut; - ingestia de lipide; - administrarea de medicamente antispastice; - n ulcer gastric; - infarct etc. Creterea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n urmtoarele situaii: -ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid) etc. -Variaii ale motilitii intestinale Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu insuficien cardiac etc. Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative, propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic. -Variaii ale primului pasaj Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la rndul lui, depinde de urmtorii factori:

clearance-ul hepatic intrinsec; debitul sanguin hepatic; fraciunea de medicament nelegat plasmatic. Clearance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii anterior. Clearance-ul hepatic poate varia n funcie de anumii factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase. Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt: - ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescnd astfel fraciunea liber plasmatic; - insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conducnd la scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol; - hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile hepatice; - hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile hepatice; - insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor. Interaciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec n urmtorul mod: - medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec; - medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin, contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol) scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic. b. Influena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale n urma cercetrilor, s-au evideniat la om variaii fiziologice legate de bioritm, i anume:activitatea enzimatic la om este maxim la ora 8;viteza de golire a stomacului crete cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora 20 etc. Bioritmul influeneaz biodisponibilitatea prin influena transportului transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasaj. c. Influena sarcinii asupra biodisponibilitii medicamentelor administrate peroral Starea de graviditate influeneaz biodisponibilitatea n urmtorul mod: - n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd scderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%; - scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I. Ca rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele variaii ale biodisponibilitii: - scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a stomacului, duce la scderea biodisponibilitii; - crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul; - absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena pKa-pH. Factori patologici care influeneaz biodisponibilitatea la administrarea peroral Diferite mbolnviri ale aparatului digestiv pot influena procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu: -

hipoclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor acide; hiperclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor bazice; atrofia mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin numit malabsorbie, rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a biodisponibilitii; diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malabsorbie intestinal, diverticulii fiind nite caviti n care se pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dezvolta diferii germeni patogeni; diareea scade biodisponibilitatea etc.;

Factori dependeni de alte condiii

1.Factori dependeni de asocierea medicament - medicament Interaciunile medicament-medicament pot aprea la diferite niveluri (loc de absorbie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interaciuni pot fi de dou feluri: a. Interaciuni directe Dintre interaciunile care se ncadreaz n aceast grup, amintim: - creterea pH-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase, anti H2 (cimetidin), factori favorizani pentru dizolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active; - administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot adsorbi anumite substane medicamentoase; - interaciunea dintre ionii bivaleni, Ca 2+, Mg2+, care formeaz compleci neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase, ca de exemplu cu tetraciclina etc.; b. Interaciuni indirecte Acest tip de interaciuni apar cnd se asociaz medicamente care acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digestiv i cardiovascular, avnd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fluxului sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului etc. n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni indirecte i modul n care aceste interaciuni influeneaz biodisponibilitatea, ca de exemplu: - este sczut viteza de absorbie intestinal de ctre medicamente care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.; - este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele care cresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele (metoclopramid etc.); - biodisponibilitatea este crescut, rezultnd chiar uneori efecte adverse datorate supradozrii, cnd se administreaz medicamente care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocain), scznd astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de extracie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfin, nifedipin, propranolol etc.; - biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhib enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol), scznd astfel clearance-ul hepatic;

biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este sczut de ctre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicin), rezultnd concentraii n domeniul subterapeutic. 2.Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente Prezena alimentelor n tractul digestiv influeneaz negativ biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele mecanisme: - interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic; - prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu suprafaa mucoaselor. Datorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie administrate n intervalele dintre mese, i anume: ncepnd cu dou ore dup mncare i pn la o or naintea mesei urmtoare. Fac excepii de la aceast regul cteva categorii de medicamente: - medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup mncare (sruri de Fe, de K, indometacin etc.); - medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anorexigenele, care se administreaz cu 30 de minute naintea mesei; - medicamentele antiacide, care se administreaz la 30-60 minute dup mncare. Interaciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea: - directe; - indirecte. a. Interaciuni medicamente-alimente directe Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, ca de exemplu: - mecanisme fizico-chimice (absorbie) cu eliminarea digestiv a medicamentelor, interaciuni exercitate de absorbantele aciditii gastrice; - complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina, rezultnd compleci neabsorbabili; - modificarea pH-ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu buturi acidulate; b. Interaciuni indirecte medicament-alimente Acest tip de interaciuni poate avea diferite mecanisme, ca de exemplu: - modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv; - modificarea activitii enzimatice prin inducie sau inhibiie enzimatic. Exemple de alimente care acioneaz n modul prezentat anterior: - buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conducnd la creterea biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele cumarinice etc.; - lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei sanguine locale, crescnd absorbia prin mecanism pasiv; -

glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scznd absorbia prin mecanism pasiv.